Aprepitant sandoz - kõvakapsel (80mg/125mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aprepitant Sandoz, 125 mg, kõvakapslid + Aprepitant Sandoz, 80 mg, kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aprepitant Sandoz, 80 mg, kõvakapsel

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg aprepitanti.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kapsel sisaldab 80 mg sahharoosi.

Aprepitant Sandoz, 125 mg, kõvakapsel

Üks kõvakapsel sisaldab 125 mg aprepitanti.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kapsel sisaldab 125 mg sahharoosi.

INN. Aprepitantum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Aprepitant Sandoz 80 mg, kõvakapsel

Läbipaistmatu, želatiinist kõvakapsel suurusega 2, valge kapslikeha ja valge kapslikaanega, sisaldab valgeid kuni valkjaid graanuleid.

Aprepitant Sandoz 125 mg, kõvakapsel

Läbipaistmatu, želatiinist kõvakapsel suurusega 1, valge kapslikeha ja roosa kapslikaanega, sisaldab valgeid kuni valkjaid graanuleid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tugevalt või mõõdukalt emetogeense vähivastase keemiaraviga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamine täiskasvanutel ning noorukitel alates 12 aasta vanusest.

Aprepitanti manustatakse kombinatsioonravi osana (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

1. Aprepitant Sandozt antakse kolme päeva jooksul osana raviskeemist, kuhu kuuluvad kortikosteroid ja 5-HT antagonist. Soovitatav annus on 1. päeval 125 mg Aprepitant Sandozt üks kord ööpäevas suu

kaudu üks tund enne keemiaravi algust ja 80 mg Aprepitant Sandozt üks kord ööpäevas suu kaudu 2. ja 3. päeva hommikul.

Emetogeense vähivastase keemiaraviga seotud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks täiskasvanutel soovitatakse järgmisi raviskeeme.

Raviskeem tugevalt emetogeense keemiaravi korral

Deksametasooni tuleb 1. päeval manustada 30 minutit enne keemiaravi ja 2. kuni 4. päeva hommikul. Deksametasooni annuse juures on arvestatud toimeainete koostoimetega.

Raviskeem mõõdukalt emetogeense keemiaravi korral

Deksametasooni tuleb 1. päeval manustada 30 minutit enne keemiaravi. Deksametasooni annuse juures on arvestatud toimeainete koostoimetega.

Lapsed

Noorukid (vanuses 12…17 aastat)

1. Aprepitant Sandozt antakse kolme päeva jooksul raviskeemi osana, mis sisaldab 5-HT antagonisti. Aprepitant Sandoze kapslite soovitatav annus on 1. päeval 125 mg suu kaudu, 2. ja 3. päeval 80 mg suu kaudu. Aprepitant Sandozt manustatakse 1., 2. ja 3. päeval 1 tund enne keemiaravi suu kaudu. Kui 2. ja 3. päeval keemiaravi ei toimu, tuleb Aprepitant Sandozt manustada hommikul. Teavet valitud 5- HT3 antagonisti sobiva annuse kohta vaadake ravimi omaduste kokkuvõttest. Kui koos Aprepitant Sandozega manustatakse kortikosteroidi, näiteks deksametasooni, peab manustatava kortikosteroidi annus olema tavapärasest 50% väiksem (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Alla 12-aastastel lastel ei ole Aprepitant Sandoz 80 mg ja 125 mg kapslite ohutus ja efektiivsus tõestatud. Andmed puuduvad. Teavet sobiva annustamise kohta imikutel, väikelastel ja lastel 6 kuu vanuses kuni 12-aastaseks saamiseni lugege suukaudse suspensiooni pulbri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Üldine

1. Andmed ravimi efektiivsuse kohta kasutamisel kombinatsioonis teiste kortikosteroidide ja 5-HT antagonistidega on piiratud. Lisateavet koos kortikosteroididega manustamise kohta vt lõik 4.5. Teavet koosmanustatava 5-HT antagonisti kohta lugege ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientide erirühmad

Eakad (> 65-aastased)

Eakatel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Sugu

Soo alusel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ja hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb Aprepitant Sandozt kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Kõvakapslid tuleb alla neelata tervelt. Aprepitanti võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Pimosiidi, terfenadiini, astemisooli või tsisapriidiga koosmanustamine (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Keskmise raskusega kuni raske maksakahjustusega patsiendid

Keskmise raskusega maksakahjustusega patsientide kohta on andmed piiratud ja raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Nendel patsientidel tuleb aprepitanti kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

CYP3A4-ga seotud koostoimed

Aprepitanti tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samal ajal suukaudselt manustatavaid ravimeid, mille toimeained metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 vahendusel ning mis on kitsa terapeutilise ulatusega, näiteks tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, tungaltera alkaloidi derivaadid, fentanüül ja kinidiin (vt lõik 4,5). Lisaks on vajalik eriline ettevaatus manustamisel koos irinotekaaniga, sest selle kombinatsiooni kasutamisel võib toksilisus tugevneda.

Koosmanustamine varfariiniga (CYP2C9 substraat)

Pidevat varfariinravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal aprepitandiga ja 14 päeva jooksul pärast iga 3- päevast ravikuuri aprepitandiga hoolikalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalised Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus võib aprepitandi manustamise ajal ja 28 päeva pärast seda olla väiksem. Ravi ajal aprepitandiga ja kaks kuud pärast viimast aprepitandi annust tuleb lisaks kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5).

Aprepitant Sandoze kapslid sisaldavad sahharoosi.

Seda ravimit ei tohi võtta patsiendid, kellel on mõni harvaesinev pärilik haigus, näiteks fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sukraasi-isomaltaasi vaegus.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Aprepitant on ensüümi CYP3A4 substraat, mõõdukas inhibiitor ja indutseerija. Aprepitant on ka ensüümi CYP2C9 indutseerija. Ravi ajal aprepitandiga on CYP3A4 pärsitud. Pärast ravi lõppu põhjustab aprepitant CYP2C9, CYP3A4 mööduva kerge indutseerimise ja glükuronisatsiooni. Aprepitandil ei paista olevat koostoimeid transportvalk P-glükoproteiiniga, millele viitab koostoimete puudumine aprepitandi ja digoksiini vahel.

Aprepitandi mõju teiste toimeainete farmakokineetikale

CYP3A4 inhibeerimine

CYP3A4 mõõduka inhibiitorina võib aprepitant samal ajal manustatud CYP3A4 poolt metaboliseeritavate toimeainete plasmakontsentratsiooni suurendada. 3-päevase ravi jooksul aprepitandiga võib suukaudselt manustatud CYP3A4 substraadi koguekspositsioon suureneda kuni ligikaudu kolm korda; aprepitandi mõju intravenoosselt manustatud CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsioonidele on eeldatavasti väiksem. Aprepitanti ei tohi kasutada samal ajal pimosiidi, terfenadiini, astemisooli ega tsisapriidiga (vt lõik 4.3). Aprepitandi CYP3A4 inhibeeriv toime võib suurendada nende toimeainete plasmakontsentratsiooni ning põhjustada võimalikke raskeid või eluohtlikke reaktsioone. Aprepitandi ja peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise vahemikuga toimeainete, nagu tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, alfentaniil, diergotamiin, ergotamiin, fentanüül ja kinidiin samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid

Deksametasoon

Suukaudse deksametasooni tavapärast annust tuleb ligikaudu 50% võrra vähendada, kui seda manustatakse koos aprepitandi 125 mg + 80 mg raviskeemiga. Keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes arvestati deksametasooni annuse valikul toimeainete koostoimeid (vt lõik 4.2). Raviskeemi korral, kus 125 mg aprepitanti manustati raviskeemi 1. päeval koos 20 mg suukaudse deksametasooniga ja 2. kuni 5. päeval 80 mg aprepitanti ööpäevas koos 8 mg suukaudse deksametasooniga, suurenes CYP3A4 substraadi deksametasooni AUC 1. ja 5. päeval 2,2 korda.

Metüülprednisoloon

Kui kasutatakse aprepitandi 125 mg + 80 mg raviskeemi, tuleb metüülprednisolooni intravenoosset tavapärast annust vähendada ligikaudu 25% ja suukaudset tavapärast annust ligikaudu 50%. Raviskeemi korral, kus esimesel päeval manustati 125 mg aprepitanti koos 125 mg veenisisese metüülprednisolooniga ning teisel ja kolmandal päeval aprepitanti annuses 80 mg/ööpäevas koos 40 mg suukaudse metüülprednisolooniga, suurenes CYP3A4 substraadi metüülprednisolooni AUC esimesel päeval 1,3 korda ja kolmandal päeval 2,5 korda.

Metüülprednisolooni püsiravi ajal võib metüülprednisolooni AUC väheneda kahe nädala jooksul pärast aprepitandi manustamise alustamist aprepitandi CYP3A4 indutseeriva toime tõttu. See toime võib tugevamalt avalduda suukaudse metüülprednisolooni kasutamisel.

Kemoterapeutikumid

Farmakokineetika uuringutes ei mõjutanud aprepitant, manustatuna raviskeemina 125 mg 1. päeval ning 80 mg ööpäevas 2. ja 3. päeval, 1. päeval intravenoosselt manustatud dotsetakseeli ega 1. või 8. päeval intravenoosselt manustatud vinorelbiini farmakokineetikat. Kuna aprepitandi mõju suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide farmakokineetikale on suurem kui aprepitandi mõju intravenoosselt manustatud CYP3A4 substraatidele, ei saa välistada koostoimeid suukaudselt manustatavate kemoterapeutikumidega, mis metaboliseeritakse peamiselt või osaliselt CYP3A4 vahendusel (nt etoposiid, vinorelbiin). Patsientide puhul, kes saavad peamiselt või osaliselt CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavaid ravimeid, tuleb olla ettevaatlik ja vajalikuks võib osutuda lisajälgimine (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on aprepitandi ja ifosfamiidi koosmanustamisel on teatatud neurotoksilisuse juhtudest, mis on ifosfamiidi võimalik kõrvaltoime.

Immunosupressandid

3-päevase keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) vastase raviskeemi ajal on oodata CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate immunosupressantide (nt tsüklosporiin, takroliimus, everoliimus ja siroliimus) ekspositsiooni mööduvat mõõdukat suurenemist, millele järgneb kerge vähenemine. Arvestades 3-päevase raviskeemi lühikest kestust ja ajast sõltuvaid piiratud muutusi ekspositsioonis, ei soovitata 3-päevase aprepitandiga koosmanustamise ajal immunosupressandi annust vähendada.

Midasolaam

Manustades aprepitanti (125 mg + 80 mg) koos midasolaami või teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate bensodiasepiinidega (alprasolaam, triasolaam), tuleb arvestada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemise võimalike toimetega.

Aprepitanti toimel suurenes CYP3A4 tundliku substraadi midasolaami AUC 2,3 korda esimesel päeval ja 3,3 korda viiendal päeval, kui 2 mg midasolaami manustati ühekordse suukaudse annusena 1. ja 5. päeval ning aprepitanti manustati esimesel päeval annuses 125 mg ning teisel kuni viiendal päeval annuses 80 mg/ööpäevas.

Ühes teises uuringus, kus midasolaami manustati intravenoosselt, manustati aprepitanti 1. päeval 125 mg ning 2. ja 3. päeval 80 mg ööpäevas ning midasolaami 2 mg intravenoosselt enne 3-päevase aprepitantravi alustamist ning 4., 8. ja 15. päeval. Aprepitant suurendas midasolaami AUC-d 4. päeval 25% ja vähendas midasolaami AUC-d 8. päeval 19% ja 15. päeval 4%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Kolmandas uuringus manustati lisaks intravenoossele ja suukaudsele midasolaamile ka aprepitanti 1. päeval 125 mg ning 2. ja 3. päeval 80 mg ööpäevas koos 32 mg ondansetrooniga 1. päeval ja 12 mg deksametasooniga 1. päeval ja 8 mg deksametasooniga 2. kuni 4. päeval. See kombinatsioon (s.t aprepitant, ondansetroon ja deksametasoon) vähendas suukaudse midasolaami AUC-d 6. päeval 16%, 8. päeval 9%, 15. päeval 7% ja 22. päeval 17%. Neid toimeid ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Intravenoosselt manustatava midasolaami ja aprepitandiga tehti üks lisauuring. 2 mg midasolaami manustati intravenoosselt üks tund pärast aprepitandi 125 mg suukaudse üksikannuse manustamist. Plasmas suurenes midasolaami AUC 1,5 korda. Seda toimet ei peetud kliiniliselt tähtsaks.

Indutseerimine

Kahe nädala jooksul pärast ravi alustamist ja ravi võib aprepitant CYP2C9, CYP3A4 ja glükuronisatsiooni kerge indutseerijana põhjustada nende radade kaudu elimineeritavate substraatide plasmakontsentratsiooni vähenemist. See toime võib ilmneda alles pärast 3-päevase aprepitantravi lõppu. CYP2C9 ja CYP3A4 substraatide korral on indutseerimine mööduv ja maksimaalne toime avaldub 3…5 päeva pärast 3-päevase aprepitantravi lõppu. See toime püsib mõne päeva, seejärel nõrgeneb aegamööda ja on kaks nädalat pärast ravi aprepitandiga kliiniliselt ebaoluline. Kui seitsme päeva jooksul on manustatud suu kaudu 80 mg aprepitanti, on täheldatud ka kerget glükuronisatsiooni induktsiooni. Puuduvad andmed toime kohta CYP2C8 ja CYP2C19 aktiivsusele. Kui sellel perioodil manustatakse varfariini, atsenokumarooli, tolbutamiidi, fenütoiini või teisi teadaolevalt CYP2C9 vahendusel metaboliseeritavaid toimeaineid, tuleb olla ettevaatlik.

Varfariin

Pidevat varfariinravi saavatel patsientidel tuleb ravi ajal aprepitandiga ja 2 nädala jooksul pärast iga keemiaravist tingitud iivelduse ning oksendamise vastast 3-päevast ravikuuri aprepitandiga hoolikalt jälgida protrombiini aega (INR) (vt lõik 4.4). Kui pideval varfariinravil stabiliseeritud tervetele isikutele manustati aprepitanti 1. päeval annuses 125 mg ning 2. ja 3. päeval annuses 80 mg ööpäevas, ei täheldatud aprepitandi toimet 3. päeval määratud R(+) või S(–)-varfariini plasma AUC-le; S(–)- varfariini (mis on CYP2C9 substraat) minimaalne kontsentratsioon siiski vähenes 34%, millega viis päeva pärast aprepitantravi lõppu kaasnes INR-i väärtuse vähenemine 14% võrra.

Tolbutamiid

Kui tolbutamiidi 500 mg suukaudne üksikannus manustati enne 3-päevase aprepitandiga raviskeemi alustamist ja 4., 8. ning 15. päeval, vähendas aprepitant manustatuna 1. päeval annuses 125 mg ja 2.

kuni 3. päeval annuses 80 mg ööpäevas tolbutamiidi (mis on CYP2C9 substraat) AUC-d 4. päeval 23% võrra, 8. päeval 28% võrra ja 15. päeval 15% võrra.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus võib aprepitandi manustamise ajal ja 28 päeva pärast seda olla väiksem. Ravi ajal aprepitandiga ja kaks kuud pärast viimast aprepitandi annust tuleb lisaks kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Kliinilises uuringus manustati 1. päevast kuni 21. päevani etünüülöstradiooli ja noretindrooni sisaldava suukaudse kontratseptiivi üksikannuseid koos aprepitandiga annustes 125 mg 8. päeval ja 80 mg ööpäevas 9. ja 10. Päeval, koos 32 mg intravenoosse ondansetrooniga 8. päeval ning koos 12 mg suukaudse deksametasooniga 8. päeval ja 8 mg ööpäevas 9., 10. ja 11. päeval. Selle uuringu 9. kuni 21. päevani vähenes etünüülöstradiooli minimaalne kontsentratsioon 64%, noretindrooni minimaalne kontsentratsioon 60%.

-HT antagonistid

Kliinilistes koostoime uuringutes ei olnud aprepitandil kliiniliselt olulist toimet ondansetrooni, granisetrooni ega hüdrodolasetrooni (dolasetrooni aktiivne metaboliit) farmakokineetikale.

Teiste ravimite toime aprepitandi farmakokineetikale

Aprepitandi manustamisel koos CYP3A4 aktiivsust inhibeerivate toimeainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon ja proteaasi inhibiitorid) tuleb olla ettevaatlik, sest kombinatsiooni tulemusel on oodata aprepitandi plasmakontsentratsiooni mitmekordset suurenemist (vt lõik 4.4).

Vältida tuleb aprepitandi manustamist koos toimeainetega, mis CYP3A4 aktiivsust tugevalt indutseerivad (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal), sest kombinatsiooni tulemusel väheneb aprepitandi plasmakontsentratsioon, mille tõttu võib aprepitandi efektiivsus väheneda. Aprepitandi manustamine koos liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete ravimitega ei ole soovitatav.

Ketokonasool

Kui tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli (400 mg ööpäevas) 10-päevase ravi ajal manustati 5. päeval üksikannusena 125 mg aprepitanti, suurenes aprepitandi AUC ligikaudu 5 korda ja aprepitandi keskmine lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 3 korda.

Rifampitsiin

Kui tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg ööpäevas) 14-päevase ravi ajal manustati 9. päeval üksikannusena 375 mg aprepitanti, vähenes aprepitandi AUC ligikaudu 91% ja aprepitandi keskmine lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 68%.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on tehtud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased meetodid meestele ja naistele

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus võib aprepitandi manustamise ajal ja 28 päeva pärast seda olla väiksem. Ravi ajal aprepitandiga ja kaks kuud pärast viimast aprepitandi annust tuleb lisaks kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed aprepitandi kasutamise kohta raseduse ajal. Aprepitandi võimalikku reproduktsioonitoksilisust ei ole täielikult iseloomustatud, sest loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada inimesel annustega 125 mg või 80 mg saavutatavast terapeutilisest kontsentratsioonist suuremaid ravimikontsentratsioone. Need katsed ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet

rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Neurokiniini regulatsiooni muutuste võimalik mõju reproduktsioonile ei ole teada. Aprepitanti ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud siis, kui see on hädavajalik.

Imetamine

Aprepitant eritub lakteerivate rottide piima. Ei ole teada, kas aprepitant eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole imetamine ravi ajal aprepitandiga soovitatav.

Fertiilsus

Aprepitandi võimalikke toimeid fertiilsusele ei ole täielikult iseloomustatud, sest loomkatsetes ei olnud võimalik saavutada inimeste terapeutilisest ekspositsioonist suuremaid ekspositsiooni väärtusi. Need fertiilsuse uuringud ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet paaritumisvõimele, sigimisvõimele, embrüo/loote arengule ega spermatosoidide arvule ja liikuvusele (lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Aprepitandil võib olla kerge mõju autojuhtimise, jalgrattaga sõitmise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast aprepitandi manustamist võib tekkida pearinglus ja väsimus (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Aprepitandi ohutusprofiili hinnati rohkem kui 50 uuringus ligikaudu 6500 täiskasvanul ning kahes keskses pediaatrilises kliinilises uuringus 184 lapsel ja noorukil.

Tugevalt emetogeenset keemiaravi saanud täiskasvanutel kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat raviskeemi kui standardravi saavatel patsientidel, olid luksumine (4,6% versus 2,9%), suurenenud alaniini aminotransferaasi (ALAT) sisaldus (2,8% versus 1,1%), düspepsia (2,6% versus 2,0%), kõhukinnisus (2,4% versus 2,0%), peavalu (2,0% versus 1,8%), ja vähenenud söögiisu (2,0% versus 0,5%). Mõõdukalt emetogeenset keemiaravi saanud patsientidel kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoime, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat raviskeemi kui standardravi saavatel patsientidel, oli väsimus (1,4% versus 0,9%).

Emetogeenset vähivastast keemiaravi saanud lastel kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli suurem aprepitanti sisaldavat raviskeemi kui kontrollravi saavatel patsientidel, olid luksumine (3,3% versus 0,0%) ja õhetus (1,1% versus 0,0%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tugevalt emetogeense keemiaravi ja mõõdukalt emetogeense keemiaravi uuringute koondanalüüsis täheldati täiskasvanutel või lapspatsientidel või turuletulekujärgses kasutuses järgmisi kõrvaltoimeid aprepitandi korral sagedamini kui standardravi korral. Tabelis toodud sageduskategooriad põhinevad täiskasvanutega tehtud uuringutel; lastel täheldatud esinemissagedused olid sarnased või väiksemad, välja arvatud tabelis näidatud juhtudel. Mõningaid täiskasvanute rühmas harvem esinevaid kõrvaltoimeid laste uuringutes ei täheldatud.

Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

† Esimesel viiel päeval pärast keemiaravi olid iiveldus ja oksendamine efektiivsuse parameetriteks, kõrvaltoimetena registreeriti neid alles pärast seda.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Täiskasvanutel oli kõrvaltoimete profiil nii tugevalt kui ka mõõdukalt emetogeense mitmetsüklilise (kuni kuus lisatsüklit) keemiaravi uuringutes üldiselt sarnane nendega, mida täheldati 1. tsüklis.

Täiendavas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus 1169-l täiskasvanud patsiendil, kes said aprepitanti ja tugevalt emetogeenset keemiaravi, oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane teistes aprepitandiga tehtud tugevalt emetogeense keemiaravi uuringutes täheldatuga.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti aprepitandiga operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise (postoperative nausea and vomiting, PONV) vastu, täheldati lisaks järgmisi kõrvaltoimeid, seejuures suurema esinemissagedusega kui ondansetrooniga: ülakõhuvalu, ebanormaalsed soolehääled, kõhukinnisus*, düsartria, düspnoe, hüpesteesia, unetus, mioos, iiveldus, sensoorsed häired, ebamugavustunne kõhus, subiileus*, vähenenud nägemisteravus, vilisev hingamine.

* Registreeritud patsientidel, kes võtavad aprepitanti suuremas annuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb ravi aprepitandiga katkestada ning rakendada üldtoetavat ravi ja jälgimist. Aprepitandi antiemeetilise toime tõttu ei pruugi ravimite abil oksendamise esilekutsumine olla efektiivne.

Aprepitant ei ole hemodialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, ATC-kood: A04AD12

Aprepitant on inimese substants P neurokiniin 1 (NK1) retseptorite selektiivne suure afiinsusega antagonist.

Aprepitandi 3-päevane raviskeem täiskasvanutel

1. Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis hõlmasid kokku 1094 täiskasvanud patsienti, kes said tsisplatiini > 70 mg/m2 sisaldavat keemiaravi, võrreldi aprepitandi kombinatsiooni ondansetrooni/deksametasooniga (vt lõik 4.2) ja standardset raviskeemi (platseebo pluss 32 mg ondansetrooni intravenoosselt 1. päeval, pluss 20 mg deksametasooni suu kaudu 1. päeval ja 8 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas 2. kuni 4. päeval). Kuigi kliinilistes uuringutes kasutati ondansetrooni annust 32 mg intravenoosselt, ei ole see enam soovitatav annus. Teavet valitud 5-HT antagonisti sobiva annuse kohta vaadake ravimi omaduste kokkuvõttest.

Efektiivsust hinnati järgmise liitnäitaja alusel: täielik ravivastus peamiselt 1. tsükli kestel (määratletud kui oksendamisepisoodide puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine). Tulemusi hinnati kummaski uuringus eraldi ja kahes uuringus kombineeritult.

Tabelis 1 on kokkuvõte kombineeritud analüüsil saadud peamistest uuringu tulemustest.

Tabel 1.

Tugevalt emetogeenset kemoteraapiat saavate ravivastusega patsientide protsent ravirühma ja -faasi järgi – 1. tsükkel

Täielik ravivastus (ei oksendanud, ei vajanud sümptomaatilist ravi)

INDIVIDUAALSED NÄITAJAD

Ei oksendanud (oksendamisepisoodide puudumine olenemata sellest, kas sümptomaatilist ravi kasutati või mitte)

* Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid soo ja samaaegse keemiaravi järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis.

† Aprepitanti sisaldava raviskeemi ühe patsiendi kohta olid andmed ainult ägedast faasist ning ta arvati välja kogu perioodi ja hilisfaasi analüüsist; standardraviskeemi ühe patsiendi kohta olid andmed ainult hilisfaasist ning ta arvati välja kogu perioodi ja ägeda faasi analüüsist.

Joonisel 1 on Kaplan-Meieri kõverana näidatud kombineeritud analüüsis saadud eeldatav aeg esimese oksendamiseni.

Joonis 1

Tugevalt emetogeenset keemiaravi saavate, oksendamisepisooditeta täiskasvanud patsientide protsent

– 1. tsükkel

Statistiliselt olulisi erinevusi efektiivsuses täheldati ka mõlemas uuringus eraldi.

Samas kahes kliinilises uuringus jätkati 851 täiskasvanud patsiendiga mitmetsüklilist (kuni viis keemiaravi lisatsüklit) jätku-uuringut. Aprepitanti sisaldava raviskeemi efektiivsus püsis selgelt kõigi tsüklite kestel.

1. Ühes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, mis hõlmas kokku 866 täiskasvanud patsienti (864 naist, 2 meest), kes said tsüklofosfamiidi 750…1500 mg/m2 või tsüklofosfamiidi 500…1500 mg/m2 ja doksorubitsiini (≤ 60 mg/m) või epirubitsiini (≤ 100 mg/m) sisaldavat keemiaravi, võrreldi aprepitandi kombinatsiooni ondansetrooni/deksametasooniga (vt lõik 4.2) ja standardset raviskeemi [platseebo pluss 8 mg ondansetrooni suu kaudu (1. päeval kaks korda ööpäevas ning 2. ja 3. päeval iga 12 tunni järel) pluss 20 mg deksametasooni suu kaudu 1. päeval].

Efektiivsust hinnati järgmise liitnäitaja alusel: täielik ravivastus peamiselt 1. tsükli kestel (määratletud kui oksendamisepisoodide puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine).

Tabelis 2 on kokkuvõte uuringu peamistest tulemustest.

Tabel 2

Ravivastusega täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja -faasi järgi – 1. tsükkel Mõõdukalt emetogeenne keemiaravi

Täielik ravivastus (ei oksendanud, ei vajanud sümptomaatilist ravi)

INDIVIDUAALSED NÄITAJAD

Ei oksendanud (oksendamisepisoodide puudumine olenemata sellest, kas sümptomaatilist ravi kasutati või mitte)

• * Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid vanuserühma (< 55aastased, > 55aastased) ja uuringurühma järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis.

† Aprepitanti sisaldava raviskeemi ühe patsiendi kohta olid andmed ainult ägedast faasist ning ta arvati välja kogu perioodi ja hilisfaasi analüüsist.

Samas kliinilises uuringus jätkati 744 täiskasvanud patsiendiga mitmetsüklilist (kuni kolm keemiaravi lisatsüklit) jätku-uuringut. Aprepitanti sisaldava raviskeemi efektiivsus püsis selgelt kõigi tsüklite kestel.

Teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus võrreldi aprepitanti sisaldavat raviskeemi standardraviga 848-l täiskasvanud patsiendil (652 naist, 196 meest), kes said keemiaravi, mis sisaldas mis tahes annuses intravenoosset oksaliplatiini, karboplatiini, epirubitsiini, idarubitsiini, ifosfamiidi, irinotekaani, daunorubitsiini, doksorubitsiini; intravenoosset tsüklofosfamiidi (< 1500 mg/m); või intravenoosset tsütarabiini (> 1 g/m). Aprepitanti sisaldaval raviskeemil patsiendid said keemiaravi erinevat tüüpi kasvajate vastu, sealhulgas moodustas 52% rinnanäärmevähk; 21% seedetrakti vähkkasvaja, sealhulgas kolorektaalvähk; 13% kopsu vähkkasvaja ja 6% günekoloogilised vähkkasvajad. Võrreldi aprepitanti sisaldavat raviskeemi kombinatsioonis ondansetrooni/deksametasooniga (vt lõik 4.2) ja standardravi (platseebo koos 8 mg suukaudse ondansetrooniga (1. päeval kaks korda ööpäevas ning 2. ja 3. päeval iga 12 tunni järel) pluss 20 mg suukaudset deksametasooni 1. päeval).

Efektiivsust hinnati järgmiste esmaste ja peamiste teiseste tulemusnäitajate alusel. Oksendamise puudumine kogu perioodil (0…120 tundi pärast keemiaravi), aprepitanti sisaldava raviskeemi ohutuse ja talutavuse hindamine keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) korral, ja täielik ravivastus (määratletud kui oksendamise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine) kogu perioodil (0…120 tundi pärast keemiaravi). Lisaks hinnati uurimusliku tulemusnäitajana märkimisväärse iivelduse puudumist kogu perioodil (0…120 tundi pärast keemiaravi) ning post hoc analüüsil ägedas ja hilisfaasis.

Tabelis 3 on kokkuvõte uuringu peamistest tulemustest.

Tabel 3

Ravivastusega täiskasvanud patsientide protsent ravirühma ja -faasi järgi 2. uuringus – 1. tsükkel Mõõdukalt emetogeenne keemiaravi

Ei oksendanud (oksendamisepisoodide puudumine olenemata sellest, kas sümptomaatilist ravi kasutati või mitte)

* Usaldusintervallide arvutamisel ei kohandatud neid soo ja piirkonna järgi, mida võeti arvesse riskisuhete ja logistiliste mudelite esmases analüüsis.

Aprepitanti sisaldava kombinatsioonravi kasu kogu uuringupopulatsioonis tulenes peamiselt neil patsientidel täheldatud tulemustest, kellel standardraviga ei saavutatud sümptomite üle piisavat kontrolli, näiteks naistel, isegi kui tulemused olid arvuliselt paremad vaatamata vanusele, kasvaja tüübile või soole. Täielik ravivastus aprepitanti sisaldavale raviskeemile ja standardravile saavutati vastavalt 209/324 (65%) ja 161/320 (50%) naistest ning 83/101 (82%) ja 68/87 (78%) meestest.

Lapsed

Randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus, mis hõlmas 302 mõõdukalt või tugevalt emetogeenset keemiaravi saavat last ja noorukit (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat), võrreldi aprepitanti sisaldavat raviskeemi kontrollraviskeemiga keemiaravist tingitud iivelduse ja oksendamise ennetamisel. Aprepitanti sisaldava raviskeemi efektiivsust hinnati ühes tsüklis (1. tsükkel). Järgmistes tsüklites (2. kuni 6. valikuline tsükkel) oli patsientidel võimalus saada aprepitanti avatult, aga nendes valikulistes tsüklites efektiivsust ei hinnatud. Aprepitanti sisaldav raviskeem 12...17 aasta vanustel noorukitel (n = 47) hõlmas aprepitandi kapslite suukaudset manustamist annuses 125 mg 1. päeval ja annuses 80 mg ööpäevas 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Aprepitanti sisaldav raviskeem 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 105) hõlmas aprepitandi suukaudse suspensiooni manustamist annuses 3,0 mg/kg (kuni 125 mg) suu kaudu 1. päeval ja annuses 2,0 mg/kg (kuni 80 mg) 2. ja 3. päeval kombinatsioonis 1. päeval manustatud ondansetrooniga. Kontrollravi skeem 12...17 aasta vanustel noorukitel (n = 48) ja 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustel lastel (n = 102) sisaldas aprepitandi platseebo manustamist 1., 2. ja 3. päeval kombinatsioonis ondansetrooniga 1. päeval. 1 tund ja 30 minutit enne keemiaravi alustamist manustati vastavalt aprepitanti või platseebot ja ondansetrooni. Mõlema vanuserühma lapspatsientidele oli lubatud arsti äranägemisel manustada antiemeetilise raviskeemi osana intravenoosset deksametasooni.

Aprepitanti saavatel lastel oli vajalik deksametasooni annuse vähendamine (50%). Kontrollravimit sisaldaval raviskeemil lastel ei olnud annuse vähendamine vajalik. 1. tsüklis kasutas raviskeemi osana deksametasooni 29% aprepitanti sisaldaval raviskeemil ja 28% kontrollravimit sisaldaval raviskeemil lapspatsientidest.

Aprepitandi oksendamisvastast toimet hinnati 5-päevase (120 tundi) perioodi kestel alates keemiaravi 1. päevast. Esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus 1. tsükli hilisfaasis (25…120 tundi pärast keemiaravi alustamist). Tabelis 4 on kokkuvõte uuringu peamistest tulemustest.

Tabel 4

Täieliku ravivastusega ja oksendamisepisoodideta laste arv (%) ravirühma ja -faasi järgi – 1. tsükkel (ravikavatsuslik rühm)

* Täielik ravivastus = oksendamise või öökimise puudumine ja sümptomaatilise ravi mittekasutamine.

†p < 0,01 võrreldes kontrollravimit sisaldava raviskeemiga ‡p < 0,05 võrreldes kontrollravimit sisaldava raviskeemiga

§ Oksendamise puudumine = oksendamise või öökimise puudumine

n/m = soovitud ravivastusega patsientide arv / ajapunktis hõlmatud patsientide arv. Äge faas: 0…24 tundi pärast keemiaravi alustamist.

Hilisfaas: 25 kuni 120 tundi pärast keemiaravi alustamist. Kogu periood: 0…120 tundi pärast keemiaravi alustamist.

Pärast keemiaravi alustamist oli hinnanguline aeg esimese oksendamiseni aprepitanti sisaldava raviskeemi korral pikem (hinnanguline mediaanaeg esimese oksendamiseni oli 94,5 tundi) kui kontrollravimit sisaldava raviskeemiga (hinnanguline mediaanaeg esimese oksendamiseni oli 26,0 tundi), nagu on kujutatud Kaplan-Meieri kõveratel joonisel 2.

Joonis 2

Aeg esimese oksendamisepisoodini keemiaravi manustamise algusest – lapsed, kogu periood, 1. tsükkel (ravikavatsuslik rühm)

Patsientide protsent

Aprepitanti sisaldavravi (n = 152)

Kontrollravi(n=150)

Aeg (tundides) esimese kemoteraapia manustamisest

Efektiivsuse analüüs 1. tsükli alampopulatsioonides näitas, et hoolimata vanuserühmast, soost, deksametasooni kasutamisest antiemeetilise profülaktika eesmärgil ja keemiaravi emetogeensusest hoidis aprepitanti sisaldav raviskeem, kui täieliku ravivastuse tulemusnäitaja, sümptomid paremini kontrolli all kui kontrollravi.

Farmakokineetilised omadused

Aprepitandi farmakokineetika on mittelineaarne. Nii kliirens kui ka absoluutne biosaadavus vähenevad annuse suurenedes.

Imendumine

Aprepitandi keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 80 mg kapsli puhul 67% ja 125 mg kapsli puhul 59%. Aprepitandi keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabus ligikaudu 4 tunniga (tmax). Kapsli suukaudsel manustamisel koos ligikaudu 800 Kcal sisaldava tavapärase hommikusöögiga suurenes aprepitandi AUC kuni 40%. Seda suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

1. Aprepitandi farmakokineetika on kogu kliinilises annusevahemikus mittelineaarne. Tervetel noortel täiskasvanutel ületas AUC0–oo suurenemine 26% võrra annusega proportsionaalset suurenemist 80 mg ja 125 mg täiskõhuga manustatud üksikannuste vahel.
2. Pärast aprepitandi 125 mg üksikannuse suukaudset manustamist 1. päeval ja 80 mg manustamist üks kord ööpäevas 2. ja 3. päeval oli AUC0-24h (keskmine ± standardhälve) 1. ja 3. päeval vastavalt 19,6 ±2,5 µg·h/ml ja 21,2 ±6,3 µg·h/ml. Cmax oli 1. ja 3. päeval vastavalt 1,6 ±0,36 µg/ml ja 1,4 ±0,22 µg/ml.

Jaotumine

Aprepitandi seonduvus plasmavalkudega on suur, keskmiselt 97%. Aprepitandi näiva jaotusruumala geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsiooni faasis (Vdss) on inimesel ligikaudu 66 l.

Biotransformatsioon

Tervetele noortele täiskasvanutele 100 mg C]-fosaprepitandi[ (aprepitandi eelravim) ühekordse intravenoosse manustamise järgselt moodustab aprepitant plasmas 72 tunni jooksul ligikaudu 19% radioaktiivsusest, mis näitab märkimisväärset metaboliitide sisaldust plasmas. Inimese plasmas on kindlaks tehtud kaksteist aprepitandi metaboliiti. Aprepitandi metabolism toimub suurel määral morfoliintsükli ja selle kõrvalahelate oksüdatsiooni teel ning selle käigus tekkinud metaboliidid on väheaktiivsed. Inimese maksa mikrosoomidel tehtud in vitro uuringutes on ilmnenud, et aprepitant metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel ning võimalik, et ka CYP1A2 ja CYP2C19 vähese kaasabiga.

Eritumine

Aprepitant ei eritu muutumatul kujul uriiniga. Metaboliidid erituvad uriiniga ja sapi kaudu roojaga. Pärast C]-fosaprepitandi[ (aprepitandi eelravim) ühekordse 100 mg annuse intravenoosset manustamist tervetele isikutele leiti 57% radioaktiivsusest uriinis ja 45% roojas.

Aprepitandi plasmakliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes, jäädes terapeutiliste annuste kasutamisel vahemikku ligikaudu 60…72 ml/min. Lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 9…13 tundi.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad

Pärast aprepitandi 125 mg üksikannuse suukaudset manustamist 1. päeval ja 80 mg manustamist üks kord ööpäevas 2. kuni 5. päeval oli aprepitandi 0–24AUC h eakatel (> 65 aasta vanustel) 1. päeval 21% suurem ja 5. päeval 36% suurem kui noorematel täiskasvanutel. Cmax oli eakatel 1. päeval 10% ja 5. päeval 24% suurem kui noorematel täiskasvanutel. Neid erinevusi ei loeta kliiniliselt olulisteks. Eakatel patsientidel ei ole vaja aprepitandi annust kohandada.

Sugu

Pärast aprepitandi ühekordse 125 mg annuse suukaudset manustamist on aprepitandi Cmax naistel 16% suurem kui meestel. Aprepitandi poolväärtusaeg on naistel 25% lühem kui meestel, tmax saabub ligikaudu samal ajal. Nendel erinevustel ei arvata olevat kliinilist tähendust. Soo alusel ei ole vaja aprepitandi annust kohandada.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustus (Child-Pugh' klass A) ei mõjuta aprepitandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi keskmise raskusega maksakahjustuse (Child-Pugh' klass B) mõju kohta aprepitandi farmakokineetikale.

Kliinilised ja farmakokineetilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pugh' klass C) puuduvad.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl < 30 ml/min) ja dialüüsi vajavatele lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidele manustati ühekordne 240 mg annus aprepitanti.

1. Tervete isikutega võrreldes vähenes raske neerukahjustusega patsientidel kogu (vaba ja valkudega seondunud) aprepitandi AUC0-o 21% ja Cmax suurenes 32%. Hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel vähenes aprepitandi kogu AUC0–∞ 42% ja Cmax vähenes 32%. Aprepitandi valkudega seonduvuse mõõduka vähenemise tõttu neeruhaigusega patsientidel ei muutunud farmakoloogiliselt aktiivse vaba aprepitandi AUC neerukahjustusega patsientidel oluliselt võrreldes tervete isikutega. 4 või 48 tundi pärast ravimi manustamist tehtud hemodialüüsil ei olnud olulist mõju aprepitandi farmakokineetikale; dialüsaadist leiti alla 0,2% annusest.

Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole vaja aprepitandi annust kohandada.

Lapsed

Noorukitele (vanuses 12…17 aastat) 3-päevase raviskeemi osana manustatud aprepitandi kapslitega (125+80+80 mg) saavutati 1. päeval enamikul patsientidest 0–24AUC h üle 17 µg•h/ml, 2. ja 3. päeva õhtul määratud kontsentratsioonid (Cmin) olid üle 0,4 µg/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaanväärtus (Cmax) oli 1. päeval ligikaudu 1,3 µg/ml ning see saavutati ligikaudu 4 tunniga. 6 kuu kuni alla 12 aasta vanustele patsientidele 3-päevase raviskeemi osana aprepitandi suukaudse suspensiooni pulbri manustamisel (3/2/2 mg/kg) saavutati 1. päeval enamikul patsientidest 0–24AUC h üle 17 µg•h/ml, 2. ja 3. päeva õhtul määratud kontsentratsioonid (Cmin) olid üle 0,1 µg/ml.

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaanväärtus (Cmax) oli 1. päeval ligikaudu 1,2 µg/ml ning see saavutati 5…7 tunniga.

Aprepitandi farmakokineetika populatsioonianalüüs lapspatsientidel (vanuses 6 kuud kuni 17 aastat) viitab, et sugu ega rass ei mõjuta aprepitandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Seos kontsentratsiooni ja toime vahel

Väga spetsiifilise NK1-retseptorite märkainega tehtud positronemissioontomograafilised (PET) uuringud tervetel noortel meestel on näidanud, et aprepitandi ajju tungimine ja NK1-retseptorite hõivamine sõltub annusest ja plasmakontsentratsioonist. Täiskasvanutel aprepitandi 3-päevase raviskeemiga saavutatud plasmakontsentratsiooni juures hõivatakse eeldatavasti rohkem kui 95% aju NK1-retseptoritest.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kuid tuleb märkida, et närilistel saavutatud süsteemne ekspositsioon oli samasugune või isegi väiksem kui inimestel annusega 125 mg või 80 mg saavutatav terapeutiline ekspositsioon. Kuigi inimesel kasutatavate ekspositsiooni väärtuste juures ei täheldatud reproduktsiooniuuringutes mingeid kõrvaltoimeid, ei ole loomadel kasutatud ekspositsiooni väärtused piisavad, et adekvaatselt hinnata riski inimesele.

Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel, keda raviti aprepitandiga 10. kuni 63. postnataalsel päeval, viis aprepitant alates annusest 250 mg/kg kaks korda ööpäevas emasloomadel tupe varasema avanemiseni ja isasloomadel alates annusest 10 mg/kg kaks korda ööpäevas eesnaha hilinenud eraldumiseni. Kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Raviga seotud toimeid paaritumisele, sigimisvõimele ega embrüote/loodete elulemusele ei ilmenud, samuti ei leitud reproduktiivorganite patoloogilisi muutusi. Juveniilse toksilisuse uuringus koertel, kes said ravi 14. kuni 42. postnataalsel päeval, täheldati isasloomadel annusega 6 mg/kg ööpäevas munandite kaalu ja Leydigi rakkude suuruse vähenemist ning emasloomadel alates annusest 4 mg/kg ööpäevas emaka suuremat kaalu, emaka ja emakakaela hüpertroofiat ja tupekudede turset. Aprepitandi kliiniliselt olulise ekspositsiooni piire ei tuvastatud. Lühiajalise ravikuurina ja soovitatud annustega raviskeemi kasutamisel peetakse nende leidude kliinilist olulisust vähe tõenäoliseks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Sahharoos

Mikrokristallilise tselluloosi graanulid 500 (E460)

Hüdroksüpropüültselluloos (HPC-SL) (E463)

Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest (125 mg)

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kapsli kest (80 mg)

Želatiin Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Aprepitant Sandoz 125 mg kõvakapslid +Aprepitant Sandoz 80 mg, kõvakapslid

Alumiinium-OPA/Alu/PVC blisterpakend, milles on üks 125 mg kapsel. Alumiinium-OPA/Alu/PVC blisterpakend, milles on kaks 80 mg kapslit.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2018