Angusta - tablett (25mcg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Angusta 25 mikrogrammi tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mikrogrammi misoprostooli.

INN. Misoprostolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Valge katmata ovaalse kujuga tablett mõõtudega 7,5 x 4,5 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teine külg on sile. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Sünnituse esilekutsumine.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Angusta soovitatav annustamisskeem on 25 mikrogrammi suu kaudu iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel vastavalt haigla ravipraktikale. Maksimaalne annus on 200 mikrogrammi 24 tunni jooksul.

Misoprostoolil võib esineda sünergistlik/aditiivne toime oksütotsiiniga. Pärast 5 poolväärtusaja möödumist (3,75 tundi) on misoprostoolhappe kontsentratsioon plasmas vähene, vt lõik 5.2. Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsientide erirühmad

Neeru-või maksakahjustusega rasedatel tuleb kaaluda madalama annuse kasutamist või pikemaid annustamisintervalle (vt lõik 5.2).

Lapsed

Angusta kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel rasedatel ei ole kliiniliste uuringute käigus tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

•Angusta’t tohib manustada vaid koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks ning enne ravimi kasutamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.

•Angusta’t tuleb manustada suukaudselt klaasitäie veega.

Vastunäidustused

Angusta on vastunäidustatud juhul kui:

−esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

−sünnitegevus on juba alanud;

−enne sünnitegevuse esilekutsumist esineb kahtlus või on teada, et loode on ohus (nt ebaõnnestunud non-stress või stresstest, lootevesi sisaldab mekooniumi, diagnoositud või anamneesis esinevad ohutunnused lootele);

−kui patsiendile antakse emaka kontraktsiooni stimuleerivaid ravimeid ja/või teisi sünnitegevust indutseerivaid ravimeid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);

−esineb kahtlus või on tõendeid emakaarmi kohta, mis on tingitud varasemast emaka või emakakaela operatsioonist, nt keiserlõikest;

−esineb emaka anomaaliaid (nt kahesarveline emakas), mille tõttu on vaginaalne sünnitus välistatud;

−esineb placenta praevia või on esinenud pärast selle raseduse 24. rasedusnädalat emaka seletamatu verejooks;

−vale looteasendi (malpresentatsioon) korral, mille tõttu on vaginaalne sünnitus vastunäidustatud;

−patsiendil esineb neerupuudulikkus (GFR <15 ml/min/1,73 m).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Angusta’t tohib manustada vaid koolitatud sünnitusosakonna personal haiglatingimustes, kus on olemas vahendid loote ja emaka pidevaks jälgimiseks ning enne ravimi kasutamist tuleb hoolikalt hinnata emakakaela seisundit.

Angusta võib põhjustada tugevat emaka hüperstimulatsiooni.

Kui emaka kontraktsioonid on pikaajalised või ülemäärased või sünnituse käigus tekib kliiniline oht emale või lapsele, ei tohi uut Angusta tabletti manustada. Juhul kui ülemäärased kontraktsioonid jätkuvad, tuleb alustada ravi vastavalt kohalikele ravijuhenditele.

Preeklampsiaga rasedatel tuleb välistada võimalik või teadaolev oht lootele (vt lõik 4.3). Misoprostooli kasutamise kohta raske preeklampsia korral, mida iseloomustab hemolüütiline aneemia, maksaensüümide suurenenud aktiivsus, vereliistakute vähesus (HELLP sündroom), muu lõpporgani kahjustus või kesknärvisüsteemi leid, v.a kerge peavalu, on andmed piiratud hulgal või puuduvad.

Koorionamnioniidi korral on vajalik kiire sünnitus. Arst teeb vajalikud otsused antibiootikumravi, sünnituse esilekutsumise või keiserlõike vajaduse osas.

Misoprostooli kasutamise kohta naistel, kelle lootekott on rebenenud rohkem kui 48 tundi enne misoprostooli manustamist, andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Misoprostoolil võib esineda sünergistlik/aditiivne toime oksütotsiiniga. Samaaegne kasutamine koos oksütotsiiniga on vastunäidustatud. Vt lõik 4.3. Angusta elimineeritakse 4 tunni jooksul. Vt lõik 5.2. Enne oksütotsiini manustamist on soovitatav oodata vähemalt 4 tundi pärast viimase Angusta annuse manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Misoprostooli kasutamise kohta mitmikraseduste korral kliinilised andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Misoprostooli kasutamise kohta arvukate korduvsünnituste korral kliinilised andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Misoprostooli kasutamise kohta enne 37.rasedusnädalat andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vt lõik 4.6).

Angusta’t tohib kasutada vaid juhul, kui sünnituse esilekutsumine on kliiniliselt näidustatud.

Misoprostooli kasutamise kohta rasedatel naistel, kellel on emakakaela küpsus modifitseeritud Bishopi skaala järgi (mBS) > 6, andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Füsioloogilise või farmakoloogilise meetodi abil esile kutsutud sünnitustel on patsientidel kirjeldatud sünnitusjärgse dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni suurenenud riski.

Neeru-või maksakahjustusega rasedatel tuleb kaaluda madalama annuse kasutamist või pikemaid annustamisintervalle (vt lõik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid Angusta’ga ei ole läbi viidud.

Oksütotsiini või teiste sünnitegevust indutseerivate ravimite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud võimaliku suurenenud uterotoonilise toime tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.2).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Rottidega läbi viidud fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringutes on tõendeid, et misoprostool võib avaldada toimet implantatsioonile ja resorptsioonile. Siiski ei ole see oluline Angusta näidustusejärgse kasutamise korral hilises raseduse staadiumis.

Rasedus

Angusta’t on uuritud rasedatel ≥ 37. rasedusnädalast.

Angusta’t tohib kasutada ainult enne 37. rasedusnädalat, kui see on meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4).

Rasedatele naistele, kellel plaanitakse Angusta’ga sünnitegevust esile kutsuda, manustatakse misoprostooli madalas annuses lühikese aja jooksul raseduse lõpus. Seega, võimalik toksilisus raseduse ajal, sh teratogeensus, on ebatõenäoline.

Imetamine

Misoprostoolhappe koguseid, mis erituvad ternespiima või rinnapiima pärast Angusta kasutamist, ei ole uuritud.

Misoprostooli on tuvastatud rinnapiimas pärast misoprostooli tablettide suukaudset manustamist.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et suukaudselt manustatud misoprostool (annustes 600 mikrogrammi ja 200 mikrogrammi) eritub rinnapiima koguses, mille tase tõuseb ja langeb väga kiiresti. Misoprostoolhappe maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas saavutati 1 tunni jooksul pärast manustamist ning see oli vastavalt 7,6 pg/ml (% CV 37%) ja 20,9 pg/ml (% CV 62%) pärast 200 mikrogrammi ja 600 mikrogrammi ühekordset manustamist. Misoprostoolhape püsib ebaolulisel määral ema plasmas 5 poolestusaja jooksul (3,75 tundi), rinnapiimas on kogused veelgi väiksemad. Imetamist tohib alustada 4 tundi pärast Angusta viimase annuse manustamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis loetletud kõrvaltoimetest on teatatud 41 uuringu käigus, kus misoprostooli manustati suukaudselt 3152-le naisele annustes 20…25 mikrogrammi iga 2 tunni järel või 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel. Samuti on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi eriloaga kasutamise

programmi raames, mille käigus manustati Angusta’t sünnitegevuse esilekutsumiseks ligikaudu 29000-le naisele.

1)Kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi eriloaga kasutamise programmi raames Taani, Norra ja Soome haiglates, mille käigus manustati Angusta’t sünnitegevuse esilekutsumiseks ligikaudu 29000-le naisele.

2)Iiveldust esines sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja väga sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

3)Oksendamist esines sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja väga sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

4)Emaka ületoonusest teatati nii koos loote südame löögisageduse muutustega kui ilma.

5)Sünnitusjärgne verejooks esines väga sageli 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

6)Apgari madalat hinnet esines aeg-ajalt 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

7)Loote südame löögisageduse häiretest teatati seoses emaka ületoonusega.

Emaka ületoonust koos loote südame löögisageduse muutustega esines aeg-ajalt 25 mikrogrammi manustamisel iga 2 tunni järel ja sageli 50 mikrogrammi manustamisel iga 4 tunni järel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puudub teave Angusta üleannustamise kohta.

Üleannustamise sümptomite korral (nt emaka hüperstimulatsioon, mis põhjustab pikaajalisi ja liigseid kontraktsioone) tuleb Angusta manustamine lõpetada ja alustada ravi vastavalt kohalikele ravijuhenditele. Emaka hüperstimulatsiooni võimalikeks tagajärgedeks on loote südame löögisageduse häired ja asfüksia, mille korral tuleb kaaluda keiserlõike vajadust.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised günekoloogias kasutatavad ained, emaka lihastoonust tõstvad ained, prostaglandiinid, ATC-kood: G02AD06

Toimemehhanism

Misoprostool on sünteetiline loomulikult esineva oksütotsiini ühendi prostaglandiin E1(PGE1) analoog. Prostaglandiinide E ja F mõjul tõuseb in vitro küülikute emakakaela fibroblastides kollagenaasi aktiivsus, mis põhjustab in vivo emakakaela küpsemise ning emaka kontraktsioone. Neid farmakodünaamilisi toimeid peetakse oluliseks Angusta kliinilise toime saavutamiseks.

PGE analoogidel on veel mitmeid toimeid, nt bronhide ja trahhealihaste lõdvestamine, limaerituse suurendamine ja happe ning pepsiini sekretsiooni vähendamine maos, neerude verevarustuse suurendamine, tsirkuleeriva adenokortikotroopse hormooni ja prolaktiini kontsentratsioonide suurendamine. Neid farmakodünaamilisi toimeid ei peeta kliiniliselt oluliseks lühiajalise ravi korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Annustamisskeem 25 mikrogrammi iga 2 tunni järel

Teave efektiivsusest ja ohutusest põhineb 4 kliinilise uuringu metaanalüüsil. Uuringute käigus manustati 637-le naisele suu kaudu 20…25 mikrogrammi misoprostooli iga 2 tunni järel.

Kolmes uuringus (596 naist) oli peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus. Ühes uuringus (41 naist) oli peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus ja sünnituseelne lootekoti rebend (Prelabour Rupture of Membranes, PROM). Järgnevalt on kirjeldatud topeltpimedat, keskset uuringut (Dodd, 2006).

Dodd 2006 oli randomiseeritud topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse kontrolliga (vaginaalne dinoprostooni geel) uuring (N=365/376). Uuringus osalesid ajalise (> 36 nädalat + 6 päeva) peaseisus oleva ühe lootega komplikatsioonideta rasedusega naised, kelle emakakaela küpsus Bishop skoori järgi oli <7. Esmasteks tulemusnäitajateks olid 24 tunni jooksul mitte saavutatud vaginaalne sünnitus, emaka hüperstimulatsioon koos loote südame löögisageduse muutustega ja keiserlõige.

24 tunni jooksul mitte saavutatud vaginaalse sünnituse osas puudus statistiliselt oluline erinevus suukaudselt manustatud misoprostooli ja vaginaalselt manustatud dinoprostooni vahel (suukaudne

misoprostool 168/365 (46,0%) vs. dinoprostoon 155/376 (41,2%); suhteline risk 1,12, 95% usaldusintervall 0,95 kuni 1,32; P = 0,134).

Suukaudse misoprostooli rühmas oli madalam risk (statistiliselt ebaoluline) emaka hüperstimulatsiooniks koos loote südame löögisageduse muutustega, keiserlõikeks ja madalaks Apgari hindeks. Misoprostooli saanud naistel esines statistiliselt madalam risk emaka hüperstimulatsiooniks ilma muutusteta loote südame löögisageduses. Puudusid erinevused teisestes tulemusnäitajates, nagu vastsündinu nabanööri pH ja verekaotus.

Annustamisskeem 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel

Teave efektiivsusest ja ohutusest põhineb 23 kliinilise uuringu metaanalüüsil. Uuringute käigus manustati 2515-le naisele suu kaudu 50 mikrogrammi misoprostooli iga 4 tunni järel,.

1)Dinoprostooni manustati vaginaalselt või emakakaelasiseselt

2)Tiitritud suukaudne misoprostool, misoprostooli kõrgem suukaudne annus, oksütotsiini, PGE geeli ja Foley kateetri kombinatsioon

Peamine uuringusse kaasamise kriteerium kõigis kolmes platseebokontrolliga uuringus oli PROM. Ühes uuringus, milles võrreldi ravimit oksütotsiiniga, oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (55 naist) ja teises uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (36 naist).

Kõik 3 uuringut, milles ravimit võrreldi dinoprostooniga (manustati vaginaalselt või emakakaelasiseselt), olid avatud uuringud. Ühes uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (31 patsienti), samas kahes teises uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (124 naist).

Kolm uuringut, milles võrreldi vaginaalset misoprostooli, olid topeltpimedad uuringud (manustati 215- le naisele). Ühes topeltpimedas uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks PROM (51 patsienti). Kahes teises topeltpimedas uuringus oli peamiseks kaasamise kriteeriumiks ajaline rasedus (164 naist). Ülejäänud 7 uuringut olid avatud uuringud, milles peamiseks uuringusse kaasamise kriteeriumiks oli ajaline rasedus (652 naist).

Täiendavas 5 uuringus (1155 naist) võrreldi erinevaid võrdlusravimeid, nagu tiitritud misoprostool, misoprostool kõrges annuses, oksütotsiini ja PGE geeli kombinatsioon; ja Foley kateeter. Need uuringud olid vaid toetavad ohutusuuringud.

Järgnevalt on detailselt kirjeldatud topeltpimedaid keskseid uuringuid (Bennett 1998 ja Levy 2007).

Bennett 1998 oli randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga (vaginaalne misoprostool) uuring (N=104/102), milles võrreldi 50 mikrogrammi misoprostooli suukaudset ja vaginaalset manustamist iga 4 tunni järel naistele, kellel oli lootekott terve. Uuringus eristati madala (<7) või kõrge (≥7) Bishop’i skooriga rasedaid. Esmane tulemusnäitaja oli aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni. Teised tulemusnäitajad olid emaka hüperaktiivsuse sagedus, mille tulemusena tekkisid loote südame löögisageduse häired, vastsündinute suremus (mõõdetuna nabanööri vere happe-aluse analüüsi ja sünni asfüksiat hindava ACOG-kriteeriumi alusel), keiserlõige, ema seedetrakti kõrvaltoimed ja patsiendi rahulolu.

Aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni oli statistiliselt olulisel määral lühem vaginaalse misoprostooli korral võrreldes suukaudse misoprostooliga (14,1 tundi vs. 17,9 tundi, p=0.004). Teiste tulemuste osas, nagu emaka hüperstimulatsiooni risk koos loote südame löögisageduse muutustega ja keiserlõige, esines oluliselt madalam risk (statistiliselt ebaoluline) suukaudse misoprostooli rühmas. Suukaudse misoprostooli rühmas esines statistiliselt oluliselt madalam risk emaka hüperstimulatsiooni tekkeks ilma muutusteta loote südame löögisageduses.

Levy 2007 oli topeltpime uuring (N=64/66), mille käigus võrreldi 50 mikrogrammi iga 4 tunni järel raviskeemi platseeboga naistel, kellel oli sünnituse eelselt lootekott rebenenud (PROM). Esmaseks tulemusnäitajaks oli sünnitus 24 tunni jooksul alates PROM-st.

Aeg sünnituse esilekutsumisest kuni sünnituseni oli statistiliselt olulisel määral lühem suukaudse misoprostooli korral võrreldes platseeboga, sealjuures esines vaid vähene (statistiliselt ebaoluline) emaka hüperstimulatsiooni esinemissageduse tõus. Teised ohutuse tulemusnäitajad, nagu keiserlõike risk, esinesid vähem tõenäoliselt suukaudse misoprostooli rühmas (statistiliselt ebaoluline). Ühegi vastsündinu Apgari hinne ei olnud 5. minutil alla 7.

Kliiniline uuring (AZ-201) toetab Angusta ohutust ja efektiivsust sünnituse esilekutsumise näidustusel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Angusta’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta sünnituse esilekutsumise näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Misoprostool, mis on ester, metaboliseerub kiiresti aktiivseks metaboliidiks misoprostoolhappeks. Plasmast on tuvastatav ainult misoprostoolhape. Hape metaboliseeritakse edasi enne uriiniga eritumist beeta-rasvhappe oksüdeerimisel inaktiivseteks dinoor- ja tetranoorhappe metaboliitideks.

Pärast Angusta suukaudset manustamist imendub misoprostool kiiresti. Kusjuures aktiivse metaboliidi (misoprostoolhape) maksimaalne tase plasmas on tuvastatav juba ligikaudu 30 minuti pärast. Keskmine misoprostoolhappe eritumise poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 45 minutit.

AUC pärast 25 ja 50 mikrogrammi misoprostooli (Angusta) manustamist ei erinenud statistiliselt olulisel määral. Keskmine±SD oli vastavalt 107,8±53,16 ja 128,1±45,60 h·pg/ml.

Misoprostoolhape seondub plasmavalkudega vähem kui 90% ulatuses ja terapeutiliste annuste manustamisel ei sõltu see ravimi plasmakontsentratsioonist.

Misoprostooli manustamine koos toiduga ei mõjuta misoprostoolhappe biosaadavust, kuid vähendab maksimaalset kontsentratsiooni plasmas aeglasema imendumismäära tõttu.

Uuringud näitavad, et neeru-või maksakahjustusega patsientidel esineb trend kõrgema Cmax, AUC ja t½ esinemiseks. Vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4.

Prekliinilised ohutusandmed

Avaldatud kirjanduse andmetel ei ole misoprostooli farmakoloogilise ohutuse, ägeda ja korduvtoksilisuse, mutageensuse, kartsinogeensuse ning reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Misoprostooli manustamist inimraseduse varases staadiumis (ebaõnnestunud medikamentoosne raseduse katkestamine) on seostatud mitmete kaasasündinud väärarengute esinemisega. Kuna teratogeensuse uuringud ei kinnita misoprostooli otseseid teratogeenseid toimeid, arvatakse, et need väärarengud on seotud areneva embrüo vaskulaarsete kahjustuste ja verevarustuse häiretega, mis kaasnevad sekundaarselt raseduse medikamentoosseks katkestamiseks manustatud misoprostooli tõttu tekkinud emaka kontraktsioonidele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Maisitärklis

Krospovidoon

Naatriumkroskarmelloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Angusta on saadaval kahekihilises alumiiniumblistris, mis sisaldab 8 tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Azanta Danmark A/S

Gearhalsvej 1

2500 Valby

Taani

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018