Amiokordin - süstelahus (50mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Amiokordin, 50 mg/ml süstelahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 50 mg amiodaroonvesinikkloriidi (150 mg/3 ml ampullis).

INN. Amiodaronum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

1 ml süstelahust sisaldab 20,2 mg bensüülalkoholi (E1519). 1 ampull (3 ml) sisaldab 60,6 mg bensüülalkoholi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus.

Süstelahus on kergelt kollakas ja selge.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Paroksüsmaalne supraventrikulaarne tahhükardia (sealhulgas Wolff-Parkinson-White’i sündroom), kodade virvendus ja laperdus, ventrikulaarsed tahhüarütmiad, kui teised ravimid on toimeta, vastunäidustatud või on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Märkus. Amiodarooni süstelahust kasutatakse vaid juhul, kui on vajalik kiire ravitoime või kui suukaudne manustamine ei ole võimalik.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Amiokordin süstelahust tohib kasutada ainult juhul, kui on olemas kardiaalse monitooringu, defibrillatsiooni ja südamestimulatsiooni võimalused.

Amiokordin süstelahust võib kasutada enne elektrilist kardioversiooni.

Annustamine toimub vastavalt patsiendi seisundile ja vajadustele.

Intravenoosne boolusannus. Tavaline annus on 5 mg/kg kehakaalu kohta, süstituna vähemalt kolme minuti vältel. Annust võib korrata, kuid mitte varem kui 15 minuti pärast, seda isegi juhul, kui kasutatud on ainult üks ampull ravimit, sest esineb oht vereringe pöördumatu kollapsi tekkeks. Ravitoime avaldub esimestel minutitel ja väheneb aeglaselt. Seetõttu on toime säilitamiseks vajalik infusioon.

Intravenoosne infusioon. Tavaliseks küllastusannuseks on 5 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult 20 minuti kuni 2 tunni jooksul. Infusioonikiirust reguleeritakse vastavalt ravimi toime avaldumisele. Annust võib 24 tunni jooksul korrata 2-3 korda. Ööpäevane

annus ei tohiks ületada 1200 mg.

Säilitusannuseks on 10-20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas (tavaliselt 600 kuni 800 mg, maksimaalselt 1200 mg ööpäevas), manustatuna 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult. Ravimi parenteraalne manustamine kestab tavaliselt 4 - 5 päeva. Kestva ravi planeerimisel peaks suukaudset ravi alustama juba esimesel infusioonipäeval.

Üleminek intravenoosselt suukaudsele ravile

Niipea kui on saavutatud piisav ravivastus, tuleb samaaegselt alustada suukaudset ravi tavalise küllastusannusega (200 mg kolm korda ööpäevas). Amiokordin’i annust tuleb seejärel astmeliselt vähendada.

Eakad

Nagu kõigi patsientide puhul, on oluline kasutada väikseimat efektiivset annust. Kuigi puuduvad andmed erineva annuse vajaduse kohta sellel patsientide rühmal, võib eakatel liiga suure annuse kasutamine esile kutsuda bradükardiat ja ülejuhtehäireid. Erilist tähelepanu tuleb pöörata kilpnäärmefunktsiooni jälgimisele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Neeru- ja maksafunktsiooni häiretega patsiendid

Neeru- ja maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Manustamisviis

Amiokordin’i süstelahust võib segada ainult 5% glükoosilahusega. Ravimi veeni süstimine peab kestma vähemalt 3 minutit.

Intravenoosse infusiooni küllastusannus tuleb manustada 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult 20 minuti kuni 2 tunni jooksul.

Intravenoosse infusiooni säilitusannus tuleb 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult manustada infusioonipumbaga tsentraalveeni kateetrisse.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, joodi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (üks ampull sisaldab ligikaudu 56 mg joodi).
• Siinusbradükardia ja sinuatriaalne südameblokaad. Raskete ülejuhtehäirete (kõrge astme AV blokaad, bifastsikulaarne või trifastsikulaarne Hisi kimbu blokaad) või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsientidel tohib Amiokordin'i kasutada ainult koos südamestimulaatoriga.
• Raske hingamispuudulikkus, vereringe kollaps, või raske arteriaalne hüpotensioon, hüpotensioon, südamepuudulikkus ja kardiomüopaatia on samuti vastunäidustused, kui Amiokordin'i kasutatakse boolussüstina.
• Samaaegne ravi preparaatidega, mis võivad põhjustada torsade de pointes’ tüüpi polümorfset ventrikulaarset tahhüarütmiat (vt lõik 4.5),
• olemasolev kilpnäärmefunktsiooni häire või nende esinemine anamneesis. Kilpnäärmefunktsiooni testid tuleb võimalusel enne ravi teha kõigile patsientidele.
• Rasedus (erandiks on vältimatut abi vajavad olukorrad, kui prognoositav kasu on riskist suurem) ja imetamine (vt lõik 4.6).
• Bensüülalkoholi sisalduse tõttu on amiodarooni intravenoosne manustamine vastunäidustatud vastsündinutele, imikutele ja kuni 3.aastastele lastele.

Kõik ülalloetletud vastunäidustused ei kehti amiodarooni kasutamisel defibrillatsioonile allumatu ventrikulaarse fibrillatsiooni ravis kardiopulmonaalse elustamise korral.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Amiokordin süstelahust tohib kasutada ainult spetsiaalses osakonnas pideva jälgimise tingimustes (EKG ja vererõhk).

Intravenoosne infusioon on eelistatud boolusele mõnikord kiire süstimisega seotud hemodünaamiliste toimete tõttu (vt lõik 4.8). Liiga kiire manustamine või üleannustamine võib esile kutsuda tsirkulatoorse kollapsi (sellistel patsientidel bradükardia esinemisel on edukalt kasutatud atropiini). Korduv või püsiinfusioon perifeersetesse veenidesse võib viia süstekoha reaktsioonide tekkeni (vt lõik 4.8). Kui on ette näha korduvat või püsiinfusiooni, on soovitatav manustamine tsentraalveeni kateetri kaudu.

Infusiooni teel manustatuna võib Amiokordin süstelahuse tilga suurus väheneda ja vajadusel tuleb infusioonikiirust kohandada.

Anesteesia (vt lõik 4.5): Enne operatsiooni tuleb anestesioloogi teavitada sellest, et patsient saab amiodarooni.

Südame häired:

Ettevaatlik peab olema hüpotensiooni ja dekompenseeritud kardiomüopaatia ning raske südamepuudulikkusega patsientide puhul (vt ka lõik 4.3).

Amiodaroonil on madal proarütmogeenne toime. Kirjeldatud on uute rütmihäirete teket või ravitud rütmihäirete halvenemist, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Oluline, kuigi raske on eristada ravimi toime puudumist proarütmogeensest toimest, kas seotud südamehaiguse süvenemisega või mitte. Proarütmogeensed toimed tekivad üldiselt seoses ravimite koostoimetega ja/või elektrolüütide tasakaalu häiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Liiga suure annuse kasutamine võib põhjustada rasket bradükardiat ja ülejuhtehäireid koos idioventrikulaarse rütmi tekkega, eriti eakatel patsientidel või digitaaliseravi ajal. Sellisel juhul tuleb ravi Amiokordin’iga lõpetada. Vajadusel võib manustada beeta-adrenostimulaatoreid või glükagooni. Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb raske ja sümptomaatilise bradükardia tekkimisel kaaluda südamestimulaatori paigaldamist.

Amiodarooni farmakoloogilise toime tulemusel võivad ilmneda muutused EKG-s: QT-intervalli pikenemine (repolarisatsiooniaja pikenemine) ja U-saki tekkimine. On teatatud uute rütmihäirete tekkimisest või arütmia süvenemisest, mõni kord ka letaalsest. On oluline, kuid väga raske eristada, kas see võib olla seotud ravimi proarütmogeense toimega, olla seotud kaasuva südamehaigusega või olla seotud raviefekti puudumisega. Üldiselt on nendest juhtudest seoses amiodarooniga teatatud harvemini kui seoses teiste antiarütmiliste ravimitega ning enamasti ilmnevad need seoses ravimite koostoimetega ja/või elektrolüütide tasakaalu häiretega (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Ravi tuleb katkestada, kui tekivad sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad või bifastsikulaarne Hisi kimbu blokaad.

Raske bradükardia (vt lõik 4.5):

Raske, potentsiaalselt eluohtliku bradükardia ja südameblokaadi juhtusid on täheldatud amiodarooni kasutamisel koos sofosbuviiriga kombinatsioonis mõne teise otsese toimega C-hepatiidi viiruse (HCV) vastase ravimiga, nagu daklatasviir, simepreviir või ledipasviir. Seetõttu ei ole nende ravimite manustamine koos amiodarooniga soovitatav.

Kui samaaegset kasutamist koos amiodarooniga ei saa vältida, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine ajal, kui alustatakse sofosbuviiri manustamist koos teiste otsese toimega viirusvastaste ravimitega. Patsiente, kellel on tuvastatud kõrge risk bradüarütmia tekkeks, tuleb sobivates kliinilistes tingimustes pidevalt jälgida vähemalt 48 tundi pärast samaaegse sofosbuviirravi alustamist. Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu peab jälgima ka patsiente, kes on lõpetanud ravi amiodarooniga viimaste kuude jooksul ja kellel plaanitakse alustada ravi sofosbuviiriga üksinda või kombinatsioonis teiste otsese toimega viirusvastaste ravimitega.

Patsiente, kes saavad nimetatud C-hepatiidi ravimeid koos amiodarooniga ning koos teiste südame löögisagedust aeglustavate ravimitega või ilma, tuleb teavitada bradükardia ja südameblokaadi sümptomitest ning nende ilmnemisel pöörduma kohe arsti poole.

Endokriinsüsteemi häired (vt lõik 4.8):

Intravenoosne amiodaroon võib põhjustada hüpertüreoosi, eriti patsientidel, kellel on anamneesis kilpnäärmehäired või kes võtavad/on varem võtnud suukaudset amiodarooni. Kilpnäärmefunktsiooni häirete kahtluse korral tuleb määrata ultrasensitiivsel meetodil TSH (usTSH) taset seerumis. Amiodaroon sisaldab joodi ja võib seetõttu mõjutada radiojoodi neeldumist. Kuid

1. kilpnäärmefunktsiooni testid (vaba T, vaba T, usTSH) on tõlgendatavad. Amiodaroon pärsib levotüroksiini (T) perifeerset konversiooni trijoodtüroniiniks (T) ning võib põhjustada isoleeritud biokeemilisi muutusi (vaba T4 tõus seerumis, vaba T3 vähene langus või isegi normiväärtused) kliiniliselt eutüreoidsetel patsientidel. Sellistel juhtudel ei ole põhjust amiodaroonravi lõpetada, kui puuduvad kilpnäärmehaiguse kliinilised või muud bioloogilised (usTSH) ilmingud.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired (vt lõik 4.8):

Intravenoosse amiodarooni kasutamisel on väga harva teatatud interstitsiaalse pneumoniidi juhtudest. Selle diagnoosi kahtluse korral tuleb teha rindkere röntgenülesvõte. Uuesti tuleb hinnata amiodaroonravi vajadust, sest amiodaroonravi varajase lõpetamise järgselt on interstitsiaalne pneumoniit üldiselt pöörduv, ning kaaluda kortikosteroidravi (vt lõik 4.8). Kliinilised sümptomid taanduvad sageli mõne nädala jooksul, millele järgneb aeglasem radioloogilise leiu ja kopsufunktsiooni paranemine. Mõnede patsientide seisund võib halveneda vaatamata Amiokordin-ravi lõpetamisele. Kirjeldatud on pulmonaalse toksilisuse surmaga lõppenud juhte.

Väga harva esinevaid raskeid respiratoorseid komplikatsioone, mis mõnikord on lõppenud surmaga, on tavaliselt täheldatud vahetul operatsioonijärgsel perioodil (täiskasvanu äge respiratoorne distress- sündroom); see võib olla tingitud võimalikust koostoimest suure hapnikukontsentratsiooniga (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.8):

Esimese 24 tunni jooksul pärast intravenoosse amiodarooni manustamist võib tekkida raske hepatotsellulaarne puudulikkus, mis võib mõnikord lõppeda surmaga. Seetõttu on kohe pärast amiodaroonravi alustamist soovitatav hoolikalt jälgida transaminaaside aktiivsust.

Silma kahjustused (vt lõik 4.8):

Ähmase nägemise või nägemislanguse tekkimisel tuleb kohe teostada täielik silmade uuring, kaasa arvatud fundoskoopia. Nägemisnärvi neuropaatia ja/või neuriidi ilmnemisel tuleb ravi amiodarooniga lõpetada, sest seisund võib süveneda pimedaks jäämiseni.

Ravimite koostoimed (vt lõik 4.5):

Amiodarooni kasutamine koos järgmiste ravimitega ei ole soovitatav: beetablokaatorid, südame löögisagedust aeglustavad kaltsiumikanali blokaatorid (verapamiil, diltiaseem), stimuleeriva toimega lahtistid, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat.

Amiodarooni samaaegsel kasutamisel on kirjeldatud flekainiidi plasmakontsentratsiooni suurenemist. Flekainiidi annust tuleb vastavalt vähendada ja patsienti hoolikalt jälgida.

Spetsiaalne hoiatus koostisosade osas

Amiodarooni süstelahus sisaldab bensüülalkoholi (20 mg/ml).

Bensüülalkohol võib tekitada toksilisi ja allergilisi reaktsioone vastsündinutel, imikutel ja kuni 3. aastastel lastel.

Bensüülalkoholi sisaldavate ravimite manustamist vastsündinutele või enneaegsetele vastsündinutele on seostatud surmaga lõppeva „hingeldussündroomiga“ (sümptomiteks on kiiresti tekkiv hingeldussündroom, hüpotensioon, bradükardia ja kardiovaskulaarne kollaps). Kuna bensüülalkohol võib läbida platsentat, tuleb süstelahust rasedatel kasutada ettevaatusega.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mõned olulisemad ravimid, millel on koostoimeid amiodarooniga, on varfariin, digoksiin, fenütoiin ja kõik QT-intervalli pikendavad ravimid.

CYP2C9 inhibeerimise tõttu põhjustab amiodaroon suukaudsete antikoagulantide (varfariini) ja fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Varfariini annust tuleb vastavalt vähendada. Soovitatav on protrombiiniaja sagedasem jälgimine amiodaroonravi ajal ja pärast ravi. Üleannustamisnähtude ilmnemisel tuleb fenütoiini annust vähendada ning võib mõõta plasmakontsentratsiooni.

Amiokordin’i manustamine juba digoksiini saavale patsiendile viib digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni ning kutsub seeläbi esile kõrge digoksiinitasemega seotud sümptomid ja nähud. Soovitatav on kliiniline, EKG ja bioloogiline jälgimine ning digoksiini annust tuleb vähendada poole võrra. Võimalik on ka sünergistlik toime südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele.

Kombineeritud ravi järgmiste QT-intervalli pikendavate ravimitega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest suureneb risk torsade de pointes’i tekkeks; näiteks:

• Ia klassi antiarütmikumid, nt kinidiin, prokaiinamiid, disopüramiid;
• III klassi antiarütmikumid, nt sotalool, bretüülium;
• intravenoosne erütromütsiin, kotrimoksasool või pentamidiini süstelahus;
• mõned antipsühhootikumid, nt kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin, pimosiid, haloperidool, amisulpiriid ja sertindool;
• liitium ja tritsüklilised antidepressandid, nt doksepiin, maprotiliin, amitriptüliin;
• teatud antihistamiinid, nt terfenadiin, astemisool, misolastiin;
• malaariavastased ravimid, nt kiniin, meflokviin, klorokviin, halofantriin;
• moksifloksatsiin.

Fluorokinoloonid

Amiodarooni koos fluorokinoloonidega kasutavatel patsientidel on harva kirjeldatud QTc-intervalli pikenemist koos torsade de pointes’i tekkega või ilma. Vältida tuleb amiodarooni samaaegset kasutamist koos fluorokinoloonidega (samaaegne kasutamine koos moksifloksatsiiniga on vastunäidustatud, vt eespool).

Kombineeritud ravi koos järgmiste ravimitega ei ole soovitatav:

• beetablokaatorid ja teatud kaltsiumikanali blokaatorid (diltiaseem, verapamiil); tekkida võib negatiivse kronotroopse toime võimendumine ja ülejuhte aeglustumine.
• stimuleeriva toimega lahtistid, mis võivad põhjustada hüpokaleemiat, suurendades seeläbi torsade de pointes’i riski. Kasutada tuleb teist tüüpi lahtisteid.

Ettevaatlik peab olema amiodarooni kasutamisel koos järgmiste ravimitega, mis võivad samuti põhjustada hüpokaleemiat ja/või hüpomagneseemiat, nt diureetikumid, süsteemsed kortikosteroidid, tetrakosaktiid, intravenoosne amfoteritsiin.

Hüpokaleemia korral tuleb rakendada korrigeerivaid meetmeid ja jälgida QT-intervalli. Torsade de pointes’i korral ei tohi antiarütmikume manustada; alustada võib südamestimulatsiooni ja manustada intravenoosselt magneesiumi.

Üldanesteesias või suures annuses hapnikravi saavate patsientide puhul on soovitatav ettevaatus. Amiodarooni saavatel patsientidel on üldanesteesia ajal kirjeldatud potentsiaalselt raskeid komplikatsioone: atropiinile allumatu bradükardia, hüpotensioon, ülejuhtehäired, südame minutimahu vähenemine.

Üksikutel juhtudel on täheldatud täiskasvanu respiratoorset distress-sündroomi, kõige sagedamini vahetul operatsioonijärgsel perioodil. See võib olla tingitud võimalikust koostoimest suure hapniku kontsentratsiooniga.

Greibimahl inhibeerib tsütokroom P450 3A4 ja võib põhjustada amiodarooni plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ravi ajal suukaudse amiodarooniga tuleb vältida greibimahla tarvitamist.

Tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvad ravimid

Ravimite manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori amiodarooniga võib suureneda nende plasmakontsentratsioon, mis võib viia toksilisuse võimaliku suurenemiseni:

• tsüklosporiin: tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib kooskasutamise korral kahekordistuda. Vajalikuks võib osutuda tsüklosporiini annuse vähendamine, et hoida plasmakontsentratsioon terapeutilise vahemiku piirides.
• statiinid: lihastoksilisuse risk suureneb amiodarooni samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate statiinidega, nagu simvastatiin, atorvastatiin ja lovastatiin. Koos amiodarooniga on soovitatav kasutada statiini, mis ei metaboliseeru CYP3A4 kaudu.
• muud ravimid, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 3A4 kaudu: sellised ravimid on näiteks

lidokaiin, takroliimus, sildenafiil, fentanüül, midasolaam, triasolaam, dihüdroergotamiin ja ergotamiin.

Flekainiid

Teadaolevalt metaboliseerub flekainiid peamiselt CYP2D6 kaudu, inhibeerides seda isoensüümi, võib amiodarooni toimel suureneda flekainiidi plasmakontsentratsioon. Soovitatav on flekainiidi annuse vähendamine 50% võrra ja patsiendi hoolikas jälgimine kõrvaltoimete suhtes. Sellistel juhtudel on rangelt soovitatav flekainiidi plasmakontsentratsiooni jälgimine.

Koostoimed teiste CYP 450 isoensüümide substraatidega

In vitro uuringud näitavad, et amiodaroonil on ka potentsiaal inhibeerida CYP1A2, CYP2C19 ja CYP2D6 oma põhimetaboliidi kaudu. Koosmanustamisel on oodata, et amiodarooni toimel suureneb nende ravimite plasmakontsentratsioon, mille metabolism sõltub CYP1A2, CYP2C19 ja CYP2D6-st.

Muud ravimite koostoimed amiodarooniga (vt lõik 4.4)

Amiodarooni manustamine koos sofosbuviiriga kombinatsioonis mõne teise otsese toimega HCV vastase ravimiga (nagu daklatasviir, simepreviir või ledipasviir) ei ole soovitatav, sest võib viia tõsise sümptomaatilise bradükardia tekkeni. Selle bradükardia tekkemehhanism on teadmata.

Kui koosmanustamist ei saa vältida, on soovitatav kardiaalne monitooring (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Amiodaroon läbib platsentaarbarjääri. Ravim võib kahjustada loodet ning põhjustada hüpotüreoidismi ja struumat vastsündinuil, seetõttu on ravim rasedatele vastunäidustatud. Raseduse ajal võib ravimit manustada vaid erandjuhtudel.

Imetamine

Kuna amiodaroon eritub rinnapiima märkimisväärsetes kogustes, on rinnaga toitmine amiodaroonravi ajal vastunäidustatud. Kui imetav ema vajab amiodaroonravi, tuleb loobuda rinnaga toitmisest.

Toime reaktsioonikiirusele

Amiokordin süstelahus mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Amiodaroonravi ajal tekkida võivad kõrvaltoimed on esitatud järgmiste esinemissageduste alusel:

• väga sage (≥1/10),
• sage (≥1/100 kuni <1/10),
• aegajalt (≥1/1000 kuni <1/100),
• harv (≥1/10 000 kuni <1/1000),
• väga harv (<1/10 000),
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired

• väga harv: anafülaktiline šokk;
• teadmata: angioödeem.

Vere ja lümfisüsteemi häired

• teadmata: amiodarooni saavatel patsientidel on juhuleidudena täheldatud luuüdi granuloome. Selle kliiniline tähtsus on teadmata.

Psühhiaatrilised häired

• teadmata: deliirium (sealhulgas segasus)

Endokriinsüsteemi häired

• väga harv: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH);
• teadmata: hüpertüreoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

• väga harv: healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon (pseudotumor cerebri), peavalu.

Silma kahjustused

• teadmata: nägemisnärvi neuropaatia/neuriit, mis võib süveneda pimedaks jäämiseni (vt lõik 4.4).

Südame häired

• sage: bradükardia, üldjuhul mõõdukas;
• väga harv: mõõdukas bradükardia, siinusseisukus (ravi amiodarooniga peab lõpetama, eriti ülejuhtehäiretega patsientidel ja/või eakatel patsientidel), olemasolevate rütmihäirete süvenemine või uute rütmihäirete teke, millele mõnikord on järgnenud südameseiskus (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vaskulaarsed häired

• sage: vererõhu langus, tavaliselt mõõdukas ja mööduv. Üleannustamise või liiga kiire süstimise järgselt on teatatud hüpotensiooni või kollapsi juhtudest.
• väga harv: kuumahood.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

• väga harv: interstitsiaalne pneumoniit või fibroos, mõnikord surmaga lõppev (vt lõik 4.4), rasked respiratoorsed komplikatsioonid (täiskasvanu äge respiratoorne distresssündroom), mõnikord surmaga lõppenud (vt lõigud 4.4 ja 4.5), bronhospasm ja/või apnoe raskete respiratoorsete haigustega patsientidel ja eriti astmaga patsientidel.

Seedetrakti häired

• väga harv: iiveldus.

Maksa ja sapiteede häired

• väga harv: seerumi transaminaaside sisalduse isoleeritud suurenemine (mis on ravi alguses tavaliselt mõõdukas (1,5...3 korda kõrgem normist); väärtused võivad normaliseeruda annuse vähendamise järgselt või isegi spontaanselt), ägedad maksatalitluse häired koos kõrge seerumi transaminaaside taseme ja/või ikterusega, sh maksapuudulikkus, mõnikord surmaga lõppenud

(vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

• väga harv: higistamine;
• teadmata: urtikaaria.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

• teadmata: seljavalu.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

• sage: süstekoha reaktsioonid, näiteks valu, erüteem, turse, nekroos, ekstravasatsioon, infiltratsioon, põletik, induratsioon, tromboflebiit, flebiit, tselluliit, infektsioon, pigmentatsiooni muutused.

Raskete kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Intravenoosse amiodarooni üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Sümptomid

Suukaudse amiodarooni ägeda üleannustamise kohta on andmeid vähe. On mõningaid teateid siinusbradükardia, südameblokaadi, ventrikulaarse tahhükardia, torsade de pointes’ tüüpi polümorfse ventrikulaarse tahhükardia, vereringe puudulikkuse ja maksakahjustuse kohta.

Ravi

Üleannustamise korral peab ravi olema sümptomaatiline, lisaks üldtoetavatele meetmetele. Patsienti tuleb jälgida ja bradükardia tekkimisel võib manustada beeta-adrenostimulaatoreid või glükagooni.

Tekkida võivad ka ventrikulaarse tahhükardia spontaanselt taanduvad hood. Amiodarooni farmakokineetika tõttu on soovitatav patsiendi (eriti kardiaalse seisundi) piisav ja pikaajaline jälgimine.

Amiodaroon ja selle metaboliidid ei ole dialüüsitavad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED.

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiarütmikumid, klass III, ATC-kood: C01BD01

Amiodaroon kuulub Vaughan-Williamsi antiarütmikumide klassifikatsiooni järgi III klassi, kuigi omab ka I, II ja IV klassi ravimite omadusi.

Toimemehhanism

Amiodaroon blokeerib tugevalt kaaliumikanaleid, nõrgalt kiireid naatriumi kanaleid ja kaltsiumi kanaleid, samuti on ta mõõduka tugevusega alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite blokaator.

Farmakodünaamilised toimed

Amiodarooni antiarütmilised toimed on: aktsioonipotentsiaali 3. faasi pikendamine, siinussõlme automatismi vähendamine, alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni mittekonkureeriv inhibeerimine, sinuatriaalse, atriaalse ja nodaalse ülejuhte aeglustamine, refraktaarperioodi pikendamine ning müokardi erutuvuse vähendamine atriaalsel, nodaalsel ja ventrikulaarsel tasemel, ülejuhte aeglustamine ja refraktaarperioodi pikendamine lisajuhtetees.

Amiodarooni hemodünaamilised ja antiisheemilised toimed on: perifeerse resistentsuse mõõdukas vähendamine ja südame löögisageduse vähenemine (mis viib südamelihase hapnikutarbimise langusele), alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni mittekonkureeriv inhibeerimine, verevoolu intensiivistumine koronaararterites tänu otsesele toimele müokardi arterite silelihastele, samas säilib südame löögimaht tänu aordirõhu ja perifeerse vaskulaarse resistentsuse langusele. Amiodaroonil on kerge negatiivne inotroopne toime.

Intravenoossel manustaminel avalduvad eelkõige amiodarooni sümpatolüütiline (alfa- ja beeta- adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni mittekonkureeriv inhibeerimine sarnaselt II klassi antiarütmikumidele) ja kaltsiumikanaleid blokeeriv toime (sarnaselt IV klassi ravimitele). Amiodarooni peamine hemodünaamiline efekt intravenoosse manustamise korral on hüpotensioon, mis on tingitud süsteemse vaskulaarse resistentsuse langusest ja negatiivsest inotroopsest toimest. Tavaliselt vererõhk langeb, kuid raskemat hüpotensiooni saab vältida ravimi aeglasema infundeerimisega. Otsene negatiivne inotroopne toime on vähene ja mööduv (tavaliselt kestab 1 tund pärast boolusannuse manustamist ja kuni 24 tundi peale infusiooni). Tavaliselt südame minutimaht (SMM) ei lange, küll võib aga transitoorne SMM vähenemine esineda vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsientidel. Amiodarooni süstimise ajal võib tekkida tahhükardia, mis möödub

umbes 5 minutit pärast süstimist. 10...15 minutit pärast boolussüstet võib tekkida bradükardia. Bradükardia võib püsida kogu infusiooni vältel. Kui infusiooni kestus on enam kui 3…5 päeva, kaob bradükardia tavaliselt spontaanselt.

Intravenoosse boolussüste manustamisel avaldub antiarütmiline toime esimese tunni jooksul, püsiinfusiooni korral saabub maksimaalne toime 2 päeva jooksul.

Lapsed

Kontrollitud uuringuid ei ole lastel läbi viidud.

Avaldatud uuringutes oli amiodarooni ohutust hinnatud 1118 erinevate rütmihäiretega lastel. Järgnevaid annuseid kasutati laste kliinilistes uuringutes.

Suukaudne

• Algannus: 10 kuni 20 mg/kg päevas 7 kuni 10 päeva jooksul (või 500 mg/m² päevas, kui väljendatakse kehapinna ruutmeetri kohta)
• Säilitusannus: kasutada tuleb minimaalset efektiivset annust; vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele võib selleks olla 5 kuni 10 mg/kg päevas (või 250 mg/ m² päevas, kui väljendatakse kehapinna ruutmeetri kohta)

Veenisisene

• Algannus: 5 mg/kg kehakaalu kohta 20 minuti kuni 2 tunni jooksul
• Säilitusannus: 10 kuni 15 mg/kg päevas alates mõnest tunnist kuni paari päevani

Suukaudse ravi vajadusel võib raviga alustada samaaegselt, tavalise algannusega.

Farmakokineetilised omadused

Amiodarooni farmakokineetika on ebatavaline ja keerukas ning seda ei ole täielikult välja selgitatud.

Imendumine

Intravenoossel süstimisel saavutab amiodaroon maksimaalse kontsentratsiooni seerumis kiiresti.

Jaotumine

Jaotusruumala on 40 kuni 130 l/kg. Maksimaalne kontsentratsioon südamelihases saabub juba mõne minutiga pärast intravenoosset süstet. Amiodarooni sisaldus südamelihases on kõrgem kui plasmas.

Biotransformatsioon

Metabolism ja ekskretsioon on samasugused kui suukaudsel manustamisel. Poolväärtusaeg on üksikannuse manustamise korral keskmiselt 3,2 kuni 20,7 tundi, korduvate annuste või intravenoosse infusiooni korral aga ligikaudu 50 päeva.

Amiodaroon metaboliseerub peamiselt maksas, osaliselt ka sooles (soole limaskestas). Maksas toimub metabolism tsütokroom P 450 (isoensüüm CYP3A4) süsteemis. Põhilisteks metabolismi teedeks on dejodeerimine, hüdroksüleerimine, O- ja N-dealküülimine (deetüülimine). N-deetüülimise käigus tekib amiodarooni peamine ja farmakoloogiliselt toimiv metaboliit desetüülamiodaroon (mõnede autorite arvates moodustub see soole limaskestas). Kindlaks on tehtud ka teisi (dejodeeritud) metaboliite, kuid nende võimalikku kumuleerumist, farmakodünaamikat ja toksilisust ei ole veel piisavalt uuritud.

Eritumine

Amiodarooni eritub sapiga (väljaheitega) ja uriiniga. Kuna amiodaroon metaboliseerub peaaegu täielikult, leidub eellasravimit väljaheites ja uriinis tühises koguses. Eliminatsiooni poolväärtusaeg üksikannuse manustamise korral on keskmiselt 3,2 kuni 20,7 tundi. Pikemaajalise manustamise korral on amiodarooni poolväärtusaeg väga pikk, 13 kuni 103 päeva (keskmiselt 53 ± 24).

Esimestel ravipäevadel kumuleerub amiodaroon organismis. Eliminatsioon algab alles mõne päeva möödudes. Püsiseisundi plasmakontsentratsioon saavutatakse järk-järgult mõne nädala või kuu pärast. Ravi lõpetamisel jätkub amiodarooni eliminatsioon veel mõne kuu jooksul. Võttes arvesse ravimi ülaltoodud omadusi, peaks ravi alustama suurte (küllastus-) annustega, et terapeutiline kontsentratsioon kudedes kiiremini saavutada.

Amiodaroon läbib platsentaarbarjääri ja eritub imetavate emade rinnapiima.

Ravim ei ole organismist elimineeritav hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi teel.

Ventrikulaarse tahhükardia või fibrillatsiooniga, neerupuudulikkusega, maksapuudulikkusega või südame vasaku vatsakese puudulikkusega patsientid

Ravimi farmakokineetika ei erine tervetel vabatahtlikel ning ventrikulaarse tahhükardia või fibrillatsiooniga, neerupuudulikkusega, maksapuudulikkusega või südame vasaku vatsakese puudulikkusega patsientidel, seetõttu ei ole annuste kohandamine vajalik (erandiks on väga raske maksapuudulikkuse ja vasaku vatsakese puudulikkusega patsiendid).

Eakad

Mingil määral on amiodarooni farmakokineetika muutunud vanemaealistel, kuid need muutused on kliiniliselt ebaolulised.

Diabeetikud

Hiljuti diabeetikutel läbiviidud kliiniline uuring näitas, et sellel kontingendil kujuneb amiodarooni antiarütmiline ja pulsisagedust langetav efekt aeglasemalt, kuigi farmakokineetilised näitajad (kontsentratsioonid seerumis) ei ole muutunud. Põhjus ei ole lõplikult selge, kuid arvatakse, et see võib olla diabeetilise neuropaatia tulemus.

Lapsed

Kontrollitud uuringuid ei ole lastel läbi viidud. Olemasolevates andmetes ei olnud lastel võrreldes täiskasvanutega erinevusi märgata.

Desetüülamiodarooni (DEA) farmakokineetika on sarnane amiodarooniga. Intravenoosse manustamise (boolussüste või infusiooni) järgselt ei teki DEA-i olulises hulgas (kontsentratsioon seerumis ei ületa 0,05 mg/kg). DEA kontsentratsioon tõuseb aeglaselt pikemajalise ravi käigus, saavutades mõne nädala või kuu jooksul umbes 80% amiodarooni kontsentratsioonist. DEA jaotub organismis sarnaselt amiodarooniga ja tema jaotusruumala on 68…168 l/kg. DEA metabolism ei ole päris selge, tõenäoliselt toimub see sekundaarse dealküülimise teel primaarseteks amiinideks. Eliminatsioon toimub sarnaselt amiodaroonile, kuid tema eliminatsiooni poolväärtusaeg on isegi pikem kui amiodaroonil.

DEA farmakodünaamilist toimet inimesele ei ole piisavalt uuritud. Loomkatsetes on leitud DEA-l amiodarooniga sarnased elektrofüsiloogilised ja antiarütmilised toimed.

Prekliinilise ohutuse andmed

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1. Ägeda toksilisuse uuringud laboriloomadel näitasid, et amiodaroon on vähetoksiline (DL50 on rohkem kui 3 g/kg). Pikemaajalisel manustamisel on leitud maksa- ja kopsukahjustust. Reproduktiivsusuuringute andmetel toimib amiodaroon fertiilsusele ja on embrüotoksiline, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Mutageense toime kohta andmed puuduvad. 2-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel põhjustas amiodaroon kilpnäärme follikulaarsete kasvajate (adenoomide ja/või kartsinoomide) esinemissageduse suurenemist mõlemast soost loomadel annustes, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga. Kuna mutageensuse leiud olid negatiivsed, on sellist tüüpi kasvajate puhul pakutud pigem epigeneetilist kui genotoksilist tekkemehhanismi. Hiirtel kartsinoome ei täheldatud, kuid ilmnes annusest sõltuv kilpnäärme follikulaarne hüperplaasia. Need rottidel ja hiirtel täheldatud toimed kilpnäärmele on kõige suurema tõenäosusega tingitud amiodarooni toimest kilpnäärmehormoonide sünteesile ja/või vabanemisele. Nende leidude tähtsus inimesele on vähene.

Bensüülalkohol (E1519)

Polüsorbaat 80

Süstevesi

Sobimatus

Amiodarooni ei tohi segada samas süstlas või infusioonipudelis teiste ravimitega. Amiokordin on kokkusobimatu füsioloogilise lahusega ja seda tohib manustada üksnes 5%

glükoosilahuses. Amiokordin, mis on lahjendatud 5% glükoosilahusega kontsentratsioonini alla 0,6 mg/ml, on ebastabiilne. Lahused, mis sisaldavad alla 2 ampulli Amiokordin’i 500 ml 5% glükoosilahuses, on ebastabiilseid ja neid ei tohi kasutada.

Plastifikaatoreid nagu DEHP (di-2-etüülheksüülftalaat) sisaldavate manustamissüsteemide või -vahendite kasutamine amiodarooni juuresolekul võib viia DEHP eraldumiseni. Et viia miinimumini patsiendi kokkupuude DEHP-ga, tuleks amiodarooni valmislahuse manustamiseks eelistatavalt kasutada DEHP-d mittesisaldavaid süsteeme.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmast avamist/manustamiskõlblikuks muutmist tuleb ravim kohe ära kasutada.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml süstelahust (150 mg amiodaroonvesinikkloriidi) ampullis: 5 ampulli pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lahjendamisjuhised:

Amiokordin 50 mg/ml süstelahust võib segada ainult 5% glükoosilahusega. Ravimi veeni süstimine peab kestma vähemalt 3 minutit.

Intravenoosse infusiooni küllastusannus tuleb manustada 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult 20 minuti kuni 2 tunni jooksul.

Intravenoosse infusiooni säilitusannus tuleb 250 ml 5% glükoosilahusega lahjendatult manustada infusioonipumbaga tsentraalveeni kateetrisse.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia.

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8.08.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.10.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2018