Atomoxetine sandoz - kõvakapsel (60mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atomoxetine Sandoz, 10 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 18 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 25 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 40 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 60 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 80 mg kõvakapslid

Atomoxetine Sandoz, 100 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Atomoxetine Sandoz, 10 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg atomoksetiini 11,43 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 18 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 18 mg atomoksetiini 20,57 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 25 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg atomoksetiini 28,57 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 40 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg atomoksetiini 45,71 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 60 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 60 mg atomoksetiini 68,57 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 80 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 80 mg atomoksetiini 91,42 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

Atomoxetine Sandoz, 100 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab 100 mg atomoksetiini 114,28 mg atomoksetiinvesinikkloriidina.

INN. Atomoxetinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Atomoxetine Sandoz, 10 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 3 (pikkus 15,7 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “10“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 18 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 3 (pikkus 15,7 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “18“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 25 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 3 (pikkus 15,7 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “25“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 40 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 3 (pikkus 15,7 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “40“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 60 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 2 (pikkus 17,6 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “60“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 80 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 2 (pikkus 17,6 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “80“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

Atomoxetine Sandoz, 100 mg kõvakapslid

Valge pulber želatiinist kõvakapslis suurusega nr 1 (pikkus 19,1 ± 0,4 mm), valge läbipaistmatu kapslikaas, millele on trükitud musta tindiga “100“ ja läbipaistmatu valge kapslikeha, millele on trükitud musta tindiga “mg“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD) ravi vähemalt 6-aastastel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel kompleksravi ühe osana. Ravi peab alustama ADHD-ravi spetsialist, nt pediaater, laste/noorukite psühhiaater või psühhiaater. Diagnoos peab vastama DSM kriteeriumitele või RHK juhendile.

Täiskasvanutel peavad eelnevalt lapseeas esinenud ADHD sümptomid olema kinnitust leidnud. Kolmanda osapoole kinnitus on soovitav ja ravi Atomoxetine Sandozega ei tohi alustada, kui lapseea ADHD sümptomid ei ole tõestatud. Diagnoosi ei tohi panna ainuüksi ühe või enama ADHD sümptomi olemasolu tõttu. Lähtuvalt kliinilisest otsusest peab patsientidel olema vähemalt mõõduka raskusega ADHD, mida on näidatud vähemalt kahe või enama mõõduka talitlushäirega (näiteks sotsiaalne, akadeemiline ja/või töökeskkonna toimimine), mis mõjutavad isiku elu mitmeid tahke.

Lisainformatsioon selle preparaadi ohutuks kasutamiseks

Kompleksravi hõlmab tavaliselt psühholoogilisi, pedagoogilisi ja sotsiaalseid abinõusid ning selle eesmärgiks on käitumishäirete sündroomiga patsientide stabiliseerimine. Käitumishäirete sündroom võib sisaldada anamneesis krooniliselt selliseid sümptomeid nagu halb tähelepanu maht, tähelepanu hajutatavus, emotsionaalne labiilsus, impulsiivsus, mõõdukas või raskekujuline hüperaktiivsus, kergemad neuroloogilised sümptomid ja kõrvalekalle EEG-s. Õpivõime võib, kuid ei pruugi olla kahjustatud.

Farmakoteraapia ei ole näidustatud kõigile selle sündroomiga patsientidele ning otsus seda ravimit kasutada peab põhinema patsiendi sümptomite ja häirete raskusastme väga põhjalikul analüüsil, arvestades patsiendi vanust ja sümptomite püsimist.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Atomoxetine Sandozt võib manustada ööpäevase üksikannusena hommikul. Patsientidele, kel ei saavutata rahuldavat ravivastust (taluvust (nt iiveldus või unisus) või efektiivsust) Atomoxetine Sandoze manustamisel üks kord ööpäevas, võib paremini sobida ravimi manustamine kahe võrdse osana hommikul ja hilisel pärastlõunal või varajasel õhtul.

Lapsed

Annustamine alla 70 kg kehakaaluga lastel

Ravi Atomoxetine Sandozega tuleb alustada ligikaudu 0,5 mg/kg ööpäevase koguannusega. Algannust ei tohi suurendada vähemalt 7 päeva jooksul ning annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt ravivastusele ja taluvusele. Soovitatavaks säilitusannuseks on ligikaudu 1,2 mg/kg/ööpäevas (olenevalt patsiendi kehakaalust ja olemasolevate atomoksetiini kapslite tugevusest). Suuremate annuste kui 1,2 mg/kg/ööpäevas korral ei ole täiendavat kasu täheldatud. Suuremate annuste kui üksikannused 1,8 mg/kg/ööpäevas ja ööpäevased koguannused 1,8 mg/kg ohutust ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Mõnedel juhtudel võib vajalikuks osutuda ravi jätkamine täiskasvanueas.

Annustamine üle 70 kg kehakaaluga lastel

Ravi Atomoxetine Sandozega tuleb alustada ligikaudu 40 mg ööpäevase koguannusega. Algannust ei tohi suurendada vähemalt 7 päeva jooksul ning annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt ravivastusele ja taluvusele. Soovitatav säilitusannus on 80 mg. Suuremate annuste kui 80 mg ööpäevas korral ei ole täiendavat kasu täheldatud. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg. Suuremate annuste kui üksikannused 120 mg ööpäevas ja ööpäevaste koguannuste 150 mg ohutust ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Täiskasvanud

Ravi Atomoxetine Sandozega tuleb alustada ligikaudu 40 mg ööpäevase koguannusega. Algannust ei tohi suurendada vähemalt 7 päeva jooksul ning annuse tiitrimine peab toimuma vastavalt ravivastusele ja taluvusele. Soovitatav säilitusannus on 80...100 mg ööpäevas. Maksimaalne soovitatav ööpäevane koguannus on 100 mg. Suuremate annuste kui üksikannused 120 mg ööpäevas ja ööpäevased koguannused 150 mg ohutust ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Lisainformatsioon selle preparaadi ohutuks kasutamiseks

Ravieelne jälgimine

Enne ravimi määramist on vajalik võtta piisav anamnees ja anda patsiendi kardiovaskulaarse seisundi ravieelne hinnang, sh vererõhu väärtus ja pulsisagedus (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Jätkuv jälgimine

Vajalik on kardiovaskulaarse seisundi regulaarne jälgimine koos vererõhu väärtuse ja pulsisageduse salvestamisega annuse igakordse kohandamise järel ning seejärel korrata seda vähemalt iga 6 kuu järel. Laste puhul on soovitatav kasutada pertsentiilide tabelit. Täiskasvanute puhul tuleb jälgida kehtivaid hüpertensiooni ravijuhiseid (vt lõik 4.4).

Ravi ärajätmine

Uuringuprogrammis ei ole täheldatud ilmseid ärajätusümptomeid. Tõsiste kõrvaltoimete tekkimisel võib atomoksetiinravi järsult katkestada, muidu on soovitatav ravi lõpetamisel annust teatava aja jooksul järk-järgult vähendada.

Ravi Atomoxetine Sandozega ei pea kestma igavesti. Pärast ühe-aastast ravi tuleb jätkuva ravivajaduse hindamiseks teostada patsiendi seisundi ümberhindamine, eriti kui patsient on saavutanud stabiilse ja rahuldava kliinilise vastuse.

Patsientide erirühmad

Eakad

Atomoksetiini kasutamist ei ole üle 65-aastastel patsientidel süstemaatiliselt hinnatud.

Maksapuudulikkus

Mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh B klass) peab alg- ja säilitusannust vähendama kuni 50%-ni tavalisest annusest. Raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh C klass) peab alg- ja säilitusannust vähendama 25%-ni tavalisest annusest (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuvastati süsteemselt tsirkuleeriva atomoksetiini suurem hulk kui normaalse neerufunktsiooniga inimestel (ligikaudu 65% suurem), kuid erinevust ei esinenud siis, kui annust korrigeeriti mg/kg alusel. Seega võib Atomoxetine Sandozt manustada aktiivsus- ja tähelepanuhäirega patsientidele, kel esineb lõppstaadiumis neeruhaigus või neerupuudulikkuse kergemad astmed, tavalise annustamisskeemi alusel. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel võib atomoksetiin ägestada hüpertensiooni (vt lõik 5.2).

Ligikaudu 7%-l europiidsest populatsioonist esineb genotüüp, mis vastab vähenenud aktiivsusega ensüümile CYP2D6 (CYP2D6 aeglased metaboliseerijad). Sellise genotüübiga patsientidel on mitmeid kordi suurem atomoksetiini ekspositsioon, võrreldes patsientidega, kellel on normaalse aktiivsusega ensüüm. Seetõttu esineb aeglastel metaboliseerijatel suurem risk kõrvaltoimete tekkimisele (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Teadaolevalt aeglase metaboliseerija genotüübiga patsientidel on soovitatav ravi alustada väiksema annusega ja annuse tiitrimine võib olla aeglasem.

Alla 6-aastased lapsed

Atomoksetiini ohutust ja efektiivsust alla 6-aastastel lastel ei ole tõestatud. Atomoxetine Sandozt ei tohi seetõttu kasutada alla 6-aastastel lastel (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Suukaudne.

Atomoxetine Sandozt võib võtta koos toiduga või ilma.

Kapsleid ei tohi avada ja nende sisu ei tohi eemaldada ega võtta mis tahes muul viisil.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Atomoksetiini ei tohi kasutada koos monoaminooksüdaasi inhibiitoritega (MAOI). Atomoksetiini ei tohi kasutada vähemalt 2 nädala jooksul pärast MAO inhibiitorite kasutamise lõpetamist. Ravi MAO inhibiitoritega ei tohi alustada varem kui 2 nädalat pärast atomoksetiinravi lõppu.

Atomoksetiini ei tohi kasutada suletud-nurga glaukoomiga patsientidel, kuna kliinilistes uuringutes kaasnes atomoksetiini kasutamisega müdriaasi esinemissageduse suurenemine.

Atomoksetiini ei tohi kasutada raske südameveresoonkonna või tserebrovaskulaarse häirega patsientidel (vt lõik 4.4 „Kardiovaskulaarsed toimed“). Südameveresoonkonna raske häire all mõistetakse rasket hüpertensiooni, südamepuudulikkust, arterite sulgust, stenokardiat, hemodünaamiliselt olulist kaasasündinud südamehaigust, kardiomüopaatiaid, müokardiinfarkti, potentsiaalselt eluohtlikku arütmiat ja ioonkanalite funktsiooni kahjustusi. Rasked tserebrovaskulaarsed häired võivad olla tserebraalne aneurüsm või ajuinsult.

Atomoksetiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on feokromotsütoom või anamneesis feokromotsütoom (vt lõik 4.4 „Kardiovaskulaarsed toimed“).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsidaalne käitumine

Atomoksetiiniga ravitud patsientidel on täheldatud suitsidaalset käitumist (suitsiidikatsed ja suitsiidimõtted). Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines suitsidaalseid juhte aeg-ajalt, kuid sagedamini atomoksetiiniga ravitud lastel ja noorukitel kui platseebot saanutel, kus ei esinenud ühtki juhtu. Täiskasvanute topeltpimedates kliinilistes uuringus suitsidaalse käitumise esinemissageduses atomoksetiini ja platseebogruppide vahel erinevusi ei olnud. ADHD ravil olevaid patsiente tuleb suitsidaalse käitumise nähtude ilmnemise suhtes hoolikalt jälgida.

Äkksurm ja eelnev kardiaalne hälve

Atomoksetiini tavaannustes kasutanud struktuurse kardiaalse hälbega patsientidel on teatatud äkksurmast. Kuigi mõned tõsised struktuursed kardiaalsed hälbed ise põhjustavad suuremat riski äkksurma tekkeks, tohib atomoksetiini teadaoleva tõsise struktuurse kardiaalse hälbega patsientidel kasutada ainult erilise ettevaatusega ning kardioloogiga konsulteerides.

Kardiovaskulaarsed toimed

Atomoksetiin võib mõjutada pulsisagedust ja vererõhku. Paljudel atomoksetiini kasutavatel patsientidel on esinenud vähene pulsisageduse tõus (keskmiselt <10 lööki minutis) ja/või vererõhu tõus (keskmiselt <5 mm Hg) (vt lõik 4.8).

Siiski näitavad ADHD kontrolliga ja kontrollita kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud andmed, et ligikaudu 8…12% lastest ja noorukitest ning 6...10% täiskasvanutest kogevad tugevalt väljendunud pulsisageduse (20 või enam lööki minutis) ning vererõhu muutusi (15…20 või enam mm/Hg). Nende kliiniliste uuringute andmete analüüs näitas, et ligikaudu 15…26% lastest ja noorukitest ning 27...32% täiskasvanutest kogeb atomoksetiinravi ajal sellist pidevat või progressiivset vererõhu ja pulsisageduse muutust. Pikaajalised püsivad vererõhu muutused võivad potentsiaalselt kaasa tuua kliinilisi tagajärgi nagu südamelihase hüpertroofia.

Nende leidude tõttu tuleb patsientidelt, kellele on kavatsetud määrata atomoksetiinravi, võtta anamnees väga hoolikalt ja teha patsiendi läbivaatus, et hinnata südamehaiguse olemasolu ning kui esialgsed leiud viitavad sellise anamneesi või haiguse olemasolule, on soovitatav kardioloogi konsultatsioon.

Enne ravi algust, ravi ajal ja pärast annuse igakordset korrigeerimist ning seejärel vähemalt iga 6 kuu järel on soovitatav mõõta ja salvestada pulsisagedust ja vererõhu väärtusi, et tuvastada paremini näitude võimalikku kliiniliselt olulist tõusu. Laste puhul on soovitatav kasutada pertsentiilide tabelit. Täiskasvanute puhul tuleb jälgida kehtivaid hüpertensiooni ravijuhiseid.

Atomoksetiini ei tohi kasutada raske kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse häirega patsiendid (vt lõik 4.3 „Rasked kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed häired“). Atomoksetiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle kaasuv haigus võib vererõhu tõusu ja pulsisageduse kiirenemise tõttu halveneda, nt hüpertoonikud, tahhükardia või kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse haigusega patsiendid.

Patsiendid, kes kogevad atomoksetiinravi ajal südamehaigusele viitavaid sümptomeid, nt palpitatsioonid, pingutusel valu rinnus, seletamatud minestamised, düspnoe või teised sümptomid, peaksid minema koheselt kardioloogi juurde erialasele konsultatsioonile.

Lisaks tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega kaasasündinud või omandatud pika QT-intervalliga või perekonna anamneesis QT-intervalli pikenemisega patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kuna teatatud on ka ortostaatilise hüpotensiooni tekkest, tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega mis tahes seisundi korral, mis võivad patsiendil soodustada hüpotensiooni teket või seisundite korral, mis on seotud järskude südamerütmi või vererõhu muutustega.

Tserebrovaskulaarsed toimed

Tserebrovaskulaarsete seisundite lisariskifaktoritega patsientidel (nt anamneesis kardiovaskulaarne haigus, kaasuv ravi vererõhku tõstvate ravimitega), tuleb pärast ravi alustamist atomoksetiiniga iga visiidi ajal hinnata neuroloogilisi nähte ja sümptomeid.

Toimed maksale

Väga harva on olnud spontaanseid teateid maksakahjustusest, mis on väljendunud maksaensüümide aktiivsuse suurenemises ja bilirubiini sisalduse suurenemises koos ikterusega. Samuti on väga harva teatatud raskest maksakahjustusest, sh ägedast maksapuudulikkusest. Ikteruse või laboratoorselt kinnitatud maksakahjustusega patsientidel tuleb Atomoxetine Sandoze manustamine lõpetada ja seda ei tohi enam uuesti alustada.

Psühhootilised või maniakaalsed sümptomid

Ravi atomoksetiini tavaannustega võib põhjustada ilma eelneva psüühilise või maniakaalse haiguseta patsientidel psühhootilisi või maniakaalseid sümptomeid, nt hallutsinatsioone, pettekujutelmi, maniat või agiteeritust. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda nende võimalikku seost atomoksetiinraviga ning vajadusel ravi katkestada. Ei saa välistada võimalust, et Atomoxetine Sandoz põhjustab eelnevalt olemasolevate psühhootiliste või maniakaalsete sümptomite ägenemist.

Agressiivne käitumine, vaenulikkus või emotsionaalne labiilsus

Vaenulikkust (eeskätt agressiivsust, vastuolulist käitumist ja viha) täheldati kliinilistes uuringutes sagedamini lastel, noorukitel ja täiskasvanutel, kes said atomoksetiinravi, võrreldes nendega, kes said platseebot. Emotsionaalset labiilsust täheldati kliinilistes uuringutes sagedamini lastel, kes said atomoksetiinravi, võrreldes nendega, kes said platseebot. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida agressiivse käitumise, vaenulikkuse või emotsionaalse labiilsuse ilmnemise või süvenemise suhtes.

Võimalikud allergilised reaktsioonid

Atomoksetiini kasutavatel patsientidel on aeg-ajalt täheldatud allergilisi reaktsioone, sh anafülaktilisi reaktsioone, löövet, angioneurootilist turset ja urtikaariat.

Silmi ärritav aine

Kapsleid ei tohi avada. Atomoksetiin on silmi ärritav aine. Juhul kui kapslite sisu satub silma, tuleb kahjustatud silma viivitamatult veega loputada ning pöörduda arsti poole. Käed ja potentsiaalselt saastunud pinnad tuleb võimalikult kiiresti ära pesta.

Krambid

Atomoksetiiniga kaasneb potentsiaalne krampide tekke risk. Patsientidel, kel on esinenud krampe, tuleb atomoksetiini kasutamist alustada ettevaatusega. Atomoksetiinravi lõpetamist tuleb kaaluda iga patsiendi puhul, kel esineb krampe või juhul, kui krampide esinemissagedus suureneb ning mingit muud põhjust sellele ei ole tuvastatud.

Kasv ja areng

Atomoksetiinravi ajal tuleb jälgida laste ja noorukite kasvu ja arengut. Pikaajalist ravi vajavaid patsiente tuleb jälgida ning laste ja noorukite puhul, kes ei kasva või ei võta piisavalt kaalus juurde, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Kliinilised andmed ei osuta atomoksetiini kahjulikele toimetele seoses kognitiivse arengu või sugulise küpsemisega, kuid pikaajaliste vaatlusandmete hulk on piiratud. Seetõttu tuleb pikaajalist ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida.

Kaasuva depressiooni, ärevuse ja tikkide uued hood või seisundi halvenemine

ADHD ja kaasuvate krooniliste motoorsete tikkidega või Tourettei sündroomiga lastel läbi viidud kontrolliga uuringus ei süvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes tikke. ADHD ja kaasuva depressiooniga noorukitel läbi viidud kontrolliga uuringus ei süvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes depressiooni. Kahes ADHD ja kaasuva ärevushäirega patsientidega läbi viidud kontrolliga uuringus (üks lastega ja teine täiskasvanutega) ei süvendanud atomoksetiin platseeboga võrreldes ärevushäiret.

Turuletulekujärgselt on olnud harva teateid ärevuse ja depressiooni või depressiivse meeleolu ja väga harva tikkide esinemise kohta atomoksetiini kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.8).

Patsiente, kellel juba ravitakse ADHD-d atomoksetiiniga, tuleb ärevuse sümptomite, depressiivse meeleolu ja depressiooni või tikkide tekke või halvenemise suhtes jälgida.

Alla 6-aastased lapsed

Atomoksetiini ei tohi alla 6-aastastel patsientidel kasutada, sest ravimi ohutust ja efektiivsust selles patsientide vanusegrupis ei ole tõestatud.

Muu terapeutiline kasutamine

Atomoksetiin ei ole näidustatud depressiivsete episoodide ja/või ärevuse raviks, kuna nende täiskasvanute seas, kellel ei esinenud ADHD-d, läbiviidud kliiniliste uuringute tulemused ei näidanud mingit efekti võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime atomoksetiinile

MAO inhibiitorid

Atomoksetiini ei tohi koos MAO inhibiitoritega kasutada (vt lõik 4.3).

CYP2D6 inhibiitorid (SSRI-d (nt fluoksetiin, paroksetiin), kinidiin, terbinafiin)

Neid ravimeid saavatel patsientidel võib atomoksetiini ekspositsioon olla ligikaudu 6...8 korda suurem ja Css max ligikaudu 3...4 korda suurem, sest see metaboliseerub CYP2D6 kaasabil. Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ka CYP2D6 inhibiitoreid, võib vajalikuks osutuda atomoksetiini annuse aeglasem tiitrimine ja väiksem lõplik annus. Kui pärast atomoksetiini sobiva annuse väljatiitrimist ordineeritakse või jäetakse ära CYP2D6 inhibiitor, tuleb antud patsiendil kliinilist vastust ja taluvust uuesti hinnata, otsustamaks, kas on vaja annuse kohandamist.

Samaaegne tsütokroom P450 inhibiitorite manustamine aeglastele CYP2D6 abil metaboliseerijatele peab toimuma ettevaatusega, kuna kliiniliselt oluliste tõusude toime atomoksetiini avaldumises on in vivo uuringutest teadmata.

Salbutamool (või teised -agonistid)beeta

Patsientidele, kes kasutavad samaaegselt salbutamooli (või teiste -agonistide)beeta suuri annuseid kas nebulisaatori kaudu või süsteemselt (suu kaudu või veenisiseselt), tuleb atomoksetiini manustada ettevaatusega, kuna salbutamooli toime kardiovaskulaarsüsteemile võib tugevneda.

Selle koostoimega seoses on täheldatud vastukäivaid leide. Süsteemselt manustatud salbutamool (600 mikrogrammi i.v. 2 tunni järel) kombinatsioonis atomoksetiiniga (60 mg ööpäevas 5 päeva jooksul) tekitab pulsisageduse kiirenemise ja vererõhu tõusu. See toime avaldus kõige ilmekamalt salbutamooli ja atomoksetiini algsel koosmanustamisel, kuid taandus algväärtusele 8 tunni möödudes. Uuringus tervete asiaatidest täiskasvanutega, kes on atomoksetiini kiired metaboliseerijad, ei olnud salbutamooli toimed vererõhule ja pulsisagedusele tavaannuste (200 mikrogrammi) inhaleerimisel kliiniliselt erinevad, võrreldes intravenoosse manustamise järgselt täheldatutega ning need ei suurenenud atomoksetiini lühiajalise koosmanustamise käigus (80 mg üks kord päevas 5 päeva jooksul). Salbutamooli korduva inhaleerimise (800 mikrogrammi) järel oli pulsisagedus samasugune nii atomoksetiini kasutamisel kui mittekasutamisel.

Kui atomoksetiini või salbutamooli (või teiste -agonistide)beeta koosmanustamise ajal on südame löögisagedus või vererõhk märkimisväärselt tõusnud, tuleb vererõhku ja südame löögisagedust tähelepanelikult jälgida ning vajadusel annust kohandada.

QT intervalli pikenemise potentsiaalne risk esineb juhul, kui atomoksetiini manustatakse koos teiste QT aega pikendavate ravimitega (nagu nt neuroleptikumid, IA ja III klassi arütmikumid,

moksifloksatsiin, erütromütsiin, metadoon meflokviin, tritsüklilised antidepressandid, liitium või tsisapriid), elektrolüütide hulga tasakaalutust põhjustavate ravimitega (nagu nt tiasiiddiureetikumid) või CYP2D6-t pärssivate ravimitega.

Atomoksetiini kasutamisega kaasneb potentsiaalne krampide esinemise risk. Ettevaatusega tuleb atomoksetiiniga samaaegselt kasutada krampide esinemissagedust vähendavaid ravimeid (nagu nt tritsüklilised antidepressandid või SSRId, neuroleptikumid, fenotiasiinid või butürofenoon, meflokviin, klorokviin, buproprioon või tramadool) (vt lõik 4.4). Lisaks on võimaliku ärajätukrampide tekke tõttu vajalik ettevaatus, kui katkestatakse kaasuv ravi bensodiasepiinidega.

Hüpertensioonivastased ravimid

Atomoksetiini tuleb kasutada ettevaatusega koos antihüpertensiivsete ravimitega. Vererõhu võimaliku tõusu tõttu võib atomoksetiin vähendada hüpertensioonivastaste ravimite/hüpertensiooni raviks kasutatavate ravimite efektiivsust. Tähelepanu tuleb pöörata vererõhu kontrollile ja vajadusel tuleb atomoksetiini või hüpertensioonivastane ravi üle vaadata ning vererõhu märkimisväärsete muutuste korral annuseid kohandada.

Pressoorsed ained ja vererõhku tõstvad ravimid

Vererõhu võimaliku tõusu tõttu tuleb atomoksetiini ettevaatusega kasutada koos pressoorsete ainete või ravimitega, mis võivad vererõhku tõsta (nt salbutamool). Vererõhu jälgimisel on vajalik ettevaatus ja vajadusel tuleb atomoksetiini või pressoorsete ainete ravi üle vaadata ning vererõhu märkimisväärsete muutuste korral annuseid kohandada.

Noradrenaliini toimet mõjutavad ravimid

Noradrenaliini toimet mõjutavaid ravimeid tuleb koos atomoksetiiniga kasutada ettevaatusega, kuna esineb farmakoloogiliste toimete summeerumise või sünergismi võimalus. Selliste ravimite hulka kuuluvad antidepressandid nagu imipramiin, venlafaksiin ja mirtasapiin ning nina limaskestade turset alandavad ained pseudoefedriin või fenüülefriin.

Mao pH-d mõjutavad ravimid

Mao pH-d suurendavad ravimid (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid, omeprasool) ei mõjuta atomoksetiini biosaadavust.

Plasmavalkudega tugevalt seonduvad ravimid

Atomoksetiini ja teiste suure seonduvusega ravimite terapeutiliste kontsentratsioonidega viidi in vitro läbi ravimi sidumiskohast väljatõrjumise uuringud. Varfariin, atsetüülsalitsüülhape, fenütoiin ja diasepaam ei mõjutanud atomoksetiini seondumist inimese albumiinidega. Samuti ei mõjutanud atomoksetiin nende ühendite seondumist inimese albumiiniga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei näita üldiselt otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed atomoksetiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Need andmed on ebapiisavad otsustamaks, kas atomoksetiini ja kahjuliku toime vahel rasedusele ja/või imetamisele on seos või see seos puudub. Atomoksetiini ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Atomoksetiin ja/või selle metaboliidid eritusid rottidel emapiima. Ei ole teada, kas atomoksetiin eritub inimese rinnapiima. Andmete puudumise tõttu ei tohi atomoksetiini rinnaga toitmise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Andmed ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele on piiratud. Atomokestiinil on vähene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Atomoksetiini on

seostatud väsimuse, unisuse ja pearingluse tekke suurenemisega lastel ja täiskasvanutel võrreldes platseeboga. Patsiente tuleb hoiata, et nad oleksid autojuhtimisel või ohtlike masinate kasutamisel eriti ettevaatlikud, kuni nad on täiesti kindlad, et atomoksetiin ei ole nende tähelepanuvõimet kahjustanud.

Kõrvaltoimed

Lapsed

Ohutusprofiili kokkuvõte

1. Lastega läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes olid kõige sagedamini esinevateks atomoksetiiniga seotud kõrvaltoimeteks peavalu, kõhuvalu1 ja söögiisu vähenemine, mida on registreeritud vastavalt 19%-l, 18%-l ja 16%-l patsientidest, kuid need toovad harva kaasa ravi lõpetamise (peavalu pärast on ravi lõpetanud 0,1%, kõhuvalu pärast 0,2% ja söögiisu vähenemise pärast 0,0%). Kõhuvalu ja vähenenud söögiisu on tavaliselt mööduvad.

Seoses söögiisu vähenemisega esines mõnel patsiendil ravi alguses kasvu pidurdumine, seda nii kehakaalu kui kehapikkuse juurdekasvu osas. Keskmiselt, pärast esialgset kehakaalu ja kehapikkuse juurdekasvu peetust, taastus atomoksetiiniga ravitud patsientide kehakaalu ja pikkuse juurdekasv keskmise näitajani, nagu oli ennustatud rühma lähteandmete alusel pikaajalise ravi jooksul.

1. Iiveldus, oksendamine ja unisus2 võivad esineda ligikaudu 10…11%-l patsientidest, eriti esimesel ravikuul. Siiski on need episoodid oma raskusastmelt olnud tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad ning ei ole põhjustanud palju ravi katkestamisi (katkestamiste määrad ≤0,5%).

Nii laste kui täiskasvanutega läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes täheldati atomoksetiini kasutavatel patsientidel südame löögisageduse kiirenemist, süstoolse ja diastoolse vererõhu tõusu (vt lõik 4.4).

Atomoksetiini kasutavatel patsientidel on registreeritud ortostaatilist hüpotensiooni (0,2%) ja sünkoopi (0,8%), kuna aine mõjutab noradrenergilist toonust. Igasuguste hüpotensiooni soodustavate seisundite korral tuleb atomoksetiini kasutada ettevaatusega.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb kõrvaltoimetest teatamisel ning laboratoorsetel leidudel kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teadetest turuletulekujärgselt lastel ja noorukitel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemissagedus: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

1. Siia kuulub ka ülakõhuvalu, ebamugavustunne maos, kõhuõõnes ja ülakõhus. 2 Siia kuulub ka sedatsioon.
2. Siia kuulub algne, kesköine ja varajane unetus (varahommikused ärkamised). 4 Pulsisageduse ja vererõhu leiud põhinevad mõõdetud elulistel näitajatel.

* Vt lõik 4.4.

** Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

CYP2D6 aeglaselt metaboliseerijad (AM)

Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati vähemalt 2%-l patsientidest, kel esineb isoensüüm CYP2D6 aktiivsuse langus – aeglastel metaboliseerijatel (AM) –, ning nende esinemissagedus oli statistiliselt

oluliselt suurem AM patsientidel kui kiiretel CYP2P6 metaboliseerijatel (KM): söögiisu vähenemine (24,1% AM-l, 17,0% KM-l); kombineeritud unetus (k.a unetus, kesköine unetus ja varane insomnia, 14,9% AM-l, 9,7% KM-l); kombineeritud depressioon (k.a depressioon, depressiivsed sümptomid, depressiivne meeleolu ja düsfooria, 6,5% AM-l ja 4,1% KM-l); kehakaalu langus (7,3% AM-l, 4,4% KM-l); kõhukinnisus (6,8% AM-l, 4,3% KM-l); treemor (4,5% AM-l, 0,9% KM-l); sedatsioon (3,9% AM-l, 2,1% KM-l); ekskoriatsioon (3,9% AM-l, 1,7% KM-l); enurees (3,0% AM-l, 1,2% KM-l); konjunktiviit (2,5% AM-l, 1,2% KM-l); sünkoop (2,5% AM-l, 0,7% KM-l); varahommikune ärkamine (2,3% AM-l, 0,8% KM-l); müdriaas (2,0% AM-l, 0,6% KM-l). Järgnevad kõrvaltoimed ei vasta ülalnimetatud kriteeriumile, kuid nad vajavad äramärkimist: generaliseerunud ärevushäire (0,8% AM- l ja 0,1% KM-l). Lisaks eelnevale täheldati kuni 10 nädalat kestnud uuringutes AM patsientidel suuremat kaalulangust (keskmiselt 0,6 kg KM-l ja 1,1 kg AM-l).

Täiskasvanud

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud ADHD patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes esines ravi ajal atomoksetiiniga järgmistes organsüsteemi klassides kõrvaltoimeid kõige suurema esinemissagedusega: seedetrakti, närvisüsteemi ja psühhiaatrilised häired. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥5%) olid söögiisu vähenemine (14,9%), unetus (11,3%), peavalu (16,3%), suukuivus (18,4%) ja iiveldus (26,7%). Suurem osa nendest kõrvaltoimetest olid tõsiduselt kerged või mõõdukad ning nendest omakorda kõige sagedamini teatati raskekujulisest iiveldusest, unetusest, väsimusest ja peavalust. Täiskasvanutel tuleb kusepeetuse või urineerimisraskuse esinemisel selle võimaliku põhjusena arvestada atomoksetiinravi.

Järgnev kõrvaltoimete tabel põhineb kõrvaltoimetest teatamisel ning laboratoorsetel leidudel kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teatistest turuletulekujärgselt täiskasvanutel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Esinemise sagedus: Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

1. Siia kuulub ka ülakõhuvalu, ebamugavustunne maos, kõhuõõnes ja ülakõhus. 2 Siia kuulub algne, kesköine ja varajane unetus (varahommikused ärkamised). 3 Pulsisageduse ja vererõhu leiud põhinevad mõõdetud elulistel näitajatel.
2. Siia kuuluvad anafülaktilised reaktsioonid ja angioneurootiline turse. * Vt lõik 4.4.

** Vt lõigud 4.4 ja 4.5.

CYP2D6 aeglaselt metaboliseerijad (AM)

Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati vähemalt 2%-l patsientidest, kel esineb isoensüüm CYP2D6 aktiivsuse langus – aeglased metaboliseerijad (AM) – ning nende esinemissagedus oli statistiliselt oluliselt suurem AM patsientidel kui kiiretel CYP2P6 metaboliseerijatel (KM): hägustunud nägemine (3,9% AM-l, 1,3% KM-l), suukuivus (34,5% AM-l, 17,4% KM-l), kõhukinnisus (11,3% AM-l, 6,7% KM-l), närvilisus (4,9% AM-l, 1,9% KM-l), söögiisu vähenemine (23,2% AM-l, 14,7% KM-l),

treemor (5,4% AM-l, 1,2% KM-l), unetus (19,2% AM-l, 11,3% KM-l), unehäired (6,9% AM-l, 3,4% KM-l), unehäired kogu öö jooksul (5,4% AM-l, 2,7% KM-l), väga varahommikune ärkamine (3% AM-l, 0,9% KM-l), kusepeetus (5,9% AM-l, 1,2% KM-l), erektsioonihäired (20,9% AM-l, 8,9% KM- l), ejakulatsiooni häired (6,1% AM-l, 2,2% KM-l), hüperhidroos (14,8% AM-l, 6,8% KM-l), perifeerne külmatunne (3% AM-l, 0,5% KM-l).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Märgid ja sümptomid

Turuletulekujärgselt on teatatud atomoksetiini monoteraapia mitteletaalsetest ägedatest ja kroonilistest üleannustamistest. Ägedate ja krooniliste üleannustamistega kõige sagedamini kaasnevateks sümptomiteks on olnud gastrointestinaalsed sümptomid, unisus, pearinglus, treemor ja käitumishäired. Teatatud on ka hüperaktiivsusest ja agiteeritusest. Samuti täheldati sümpaatilise närvisüsteemi aktivatsiooniga seotud kergeid kuni mõõduka raskusega nähte (nt tahhükardia, vererõhu tõus, pupillide laienemine, suukuivus) ning on saadud teateid ka nahasügeluse ja –lööbe juhtumitest. Enamik juhtudest on olnud kerged kuni mõõduka raskusastmega. Mõnede üleannustamise juhtumite korral, kus on manustatud atomoksetiini, on teatatud krampidest ning väga harva QT-intervalli pikenemisest. Samuti on teateid letaalse lõppega ägedast üleannustamisest, mille puhul on manustatud atomoksetiini koos veel vähemalt ühe ravimiga.

Seoses atomoksetiini üleannustamisega on kliiniline kogemus piiratud.

Ravi

Tuleb tagada vabad hingamisteed. Ühe tunni jooksul pärast üleannuse sisse võtmist võib olla kasu aktiveeritud söe manustamisest, et takistada ravimi imendumist. Soovitatav on jälgida südame ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Patsienti tuleb jälgida vähemalt 6 tunni jooksul. Kuna atomoksetiin seondub suurel määral plasmavalkudega, siis dialüüsist üleannustamise ravis tõenäoliselt kasu ei ole.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptilised ained, tsentraalse toimega sümpatomimeetikumid. ATC-kood: N06BA09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Atomoksetiini toimemehhanism põhineb arvatavasti väga selektiivsel ja tugeval presünaptilise noradrenaliini transportija inhibeerimisel ilma otsese mõjuta serotoniini või dopamiini transportijatele. Atomoksetiinil on minimaalne afiinsus teiste noradrenergiliste retseptorite või teiste neuromediaatorite transportijate või retseptorite suhtes. Atomoksetiinil on kaks peamist oksüdatiivset metaboliiti: 4-hüdroksüatomoksetiin ja N-desmetüülatomoksetiin. 4-hüdroksüatomoksetiin on sama tugev noradrenaliini transportija inhibiitor kui atomoksetiin, kuid erinevalt atomoksetiinist, avaldab see metaboliit ka teatavat inhibeerivat toimet serotoniini transportijale. Siiski toime sellele transportijale on arvatavasti minimaalne, kuna enamus 4-hüdroksüatomoksetiinist metaboliseerub edasi ning seda jääb plasmasse tsirkuleerima palju väiksemates kontsentratsioonides (1% atomoksetiini kontsentratsioonist KM-l ja 0,1% atomoksetiini kontsentratsioonist AM-l). N- desmetüülatomoksetiinil on oluliselt nõrgem farmakoloogiline toime kui atomoksetiinil. Selle tasakaalukontsentratsioonid plasmas on kiiretel metaboliseerijatel väiksemad ja aeglastel metaboliseerijatel umbes samasugused nagu esialgse ravimi kontsentratsioonid.

Atomoksetiin ei ole psühhostimulant ega amfetamiini derivaat. Täiskasvanutega läbiviidud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, kuritarvitamise potentsiaali uuringutes, milles võrreldi atomoksetiini toimeid platseeboga, ei tuvastatud atomoksetiinil sellist ravivastuse mudelit, mis oleks osutanud stimuleerivatele või euforiseerivatele omadustele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lapsed

Atomoksetiini on uuritud uuringutes, mis hõlmasid üle 5000 lapse ja nooruki, kellel esines ADHD. Atomoksetiini lühiajalist efektiivsust ADHD ravis hinnati esialgselt kuues randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga, kuus kuni üheksa nädalat kestnud uuringus. ADHD nähtude ja sümptomite hindamiseks võrreldi atomoksetiini ja platseebot saavatel patsientidel keskmist muutust ravi algusest selle lõpuni. Kõigis kuues uuringus oli atomoksetiin ADHD sümptomite vähendamise osas platseebost statistiliselt märkimisväärselt parem.

Lisaks tõestati 1-aastase kestusega, platseebokontrolliga, rohkem kui 400 patsiendiga peamiselt Euroopas läbiviidud uuringus (ligikaudu 3-kuulisele avatud, akuutsele ravile järgnes 9-kuuline topelt- pime, platseebokontrolliga säilitusravi) atomoksetiini efektiivsust ravivastuse säilitamisele. Pärast 1 aasta kestnud ravi esinesid retsidiivid 18,7%-l atomoksetiini ja 31,4%-l platseebo patsientidel. Neil patsientidel, kes jätkasid atomoksetiini kasutamist pärast 1-aastast ravi täiendavalt 6 järgneva kuu vältel, esines retsidiive või sümptomite osalist taastumist väiksema tõenäosusega kui neil, kes lõpetasid aktiivse ravi ja lülitusid platseebole (vastavalt 2% ja 12%). Lastel ja noorukitel tuleb pikaajalise ravi korral regulaarselt hinnata ravi jätkamise vajadust.

Atomoksetiin oli efektiivne nii ööpäevase üksikannusena kui ka kahe osaannusena, mida manustati hommikul ja hilisel pärastlõunal/varajasel õhtul. Õpetajate ja lapsevanemate hinnangust lähtuvalt kaasnes atomoksetiini manustamisega üks kord ööpäevas statistiliselt oluliselt suurem ADHD sümptomite raskusastme vähenemine võrreldes platseeboga.

Aktiivsed võrdlusuuringud

Randomiseeritud topeltpimedas paralleelgruppidega 6-nädalases lasteuuringus, kus uuriti atomoksetiini mitteparemust võrreldes standardse pika vabanemisega metüüfenidaadiga, näidati, et võrdlusravim on parema ravivastuse määraga kui atomoksetiin. Ravile reageerijateks klassifitseerus 23,5% platseebogrupi patsientidest, 44,6% atomoksetiini ja 56,4% metüülfenidaadi grupi patsientidest. Nii atomoksetiin kui võrdlusravim olid statistiliselt platseebost paremad ja metüülfenidaat oli omakorda atomoksetiinist statistiliselt parem (p=0,016). Kuid siia uuringusse ei kaasatud patsiente, kes ei reageerinud stimulandile.

Täiskasvanud

Atomoksetiini on uuritud kliinilistes uuringutes üle 4800-l täiskasvanud patsiendil, kelle ADHD diagnoos vastab DSM-IV kriteeriumitele. Atomoksetiinravi akuutset efektiivsust täiskasvanutel hinnati 10…16 nädalat kestvas kuues randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. ADHD nähte ja sümptomeid hinnati atomoksetiini ja platseeboga ravitud patsientidel algnäitajate ja tulemusnäitajate keskmise muutuse võrdlusel. Kõigis kuues uuringus oli atomoksetiin ADHD sümptomite vähendamise osas platseebost statistiliselt märkimisväärselt parem (tabel X). Kõigis 6 akuutses uuringus täheldati atomoksetiiniga ravitud patsientidel tulemusnäitajana statistiliselt olulist paranemist raske kliinilise üldise tundmuse (clinical global impression of severity, CGI-S) osas võrreldes platseebot saanud patsientidega ning statistiliselt oluliselt suuremat paranemist ADHD-ga seotud talitluse osas kõigis 3 uuringus akuutsetest uuringutest, kus seda hinnati (tabel X). Pikaajalist efektiivsust kinnitati kahes 6-kuulises platseebokontrolliga uuringus, kuid seda ei näidatud kolmandas uuringus (tabel X).

Tabel X. Efektiivsuse näitajate keskmised muutused platseebokontrolliga uuringutes

Muutused võrreldes algväärtusega vähemalt ühes algväärtuse järgses näitajas

Lühendid: AAQoL = täiskasvanute ADHD elukvaliteedi koguskoor; AISRS = täiskasvanute ADHD uurija sümptomite hindamise skaala koguskoor; ATX = atomoksetiin; CAARS- Inv:SV = Conneri täiskasvanute ADHD hindamise skaala, uurija hinnatud monitoorimise versioon ADHD sümptomite koguskoor; CGI-S = kliinilise üldise tundmuse raskusaste; LOCF = viimane tehtud jälgimine; PBO = platseebo.

a ADHD sümptomite skaalad; tulemused, mis on näidatud uuringule LYBY on AISRS jaoks; tulemused kõikide teiste jaoks on CAARS-Inv:SV.

Tundlikkuse analüüsis, kus patsientidel, kellel ei tehtud algtasemejärgset hindamist (st kõik ravitud patsiendid), kasutati jälgimist-algtasemelt-ja-edaspidi-meetodit, saadi tulemused, mis sobivad kokku tabelis X toodud tulemustega.

Kliiniliselt olulise ravivastuse analüüsis kõigis 6 akuutses uuringus ja mõlemas edukas pikaajalises uuringus, kus kasutati mitmeid a priori ja post hoc definitsioone, täheldati atomoksetiiniga ravitud patsientidel püsivalt statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastuse määra võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel Y).

Tabel Y. Patsientide arv (n) ja protsent, kes vastasid ühendatud platseebokontrolliga uuringute ravivastuse kriteeriumitele

aSisaldab kõiki tabelis X olevaid uuringuid, v.a: akuutne CGI-S vastuse analüüs välistab 2 uuringut kaasuvate haigusega patsientidega (LYBY, LYDQ); akuutne CAARS vastuse analüüs välistab ühe uuringu, millesse CAARS ei lisatud (LYBY).

Kahes nendest akuutsetest uuringutest uuriti ADHD ja kaasuva alkoholismi või sotsiaalse ärevushäirega patsiente ja mõlemas uuringus täheldati ADHD sümptomite paranemist. Uuringus kaasuva alkoholi kuritarvitamisega patsientidega puudus erinevus atomoteksiini ja platseebogruppide vahel alkoholi tarbimiskäitumise suhtes. Uuringus kaasuva ärevushäirega patsientidega kaasuv ärevusseisund atomoksetiinravi foonil ei ägenenud.

Atomoksetiini efektiivsust sümptomite allumise säilitamisel näidati uuringus, kus pärast 24-nädalast aktiivravi perioodi randomiseeriti patsiendid, kes vastasid kliiniliselt olulise ravivastuse kriteeriumile (defineeriti nii CAARS-Inv:SV kui ka CGI-S skoori paranemisena), saama topeltpime meetodil atomoksetiini või platseebot täiendava 6 kuu jooksul. 6-nda kuu lõpuks vastas kliiniliselt olulise ravivastuse säilimise kriteeriumile suurem osakaal atomoksetiini saanud patsientidest võrreldes platseebot saanud patsientidega (64,3% vs 50,0%; p=0,001). Atomoksetiiniga ravitud patsientidel näidati statistiliselt oluliselt paremat funktsioonide säilimist võrreldes platseebot saanutega – seda näidati väiksema keskmise muutusena täiskasvanute ADHD elukvaliteedi (AAQoL) koguskoorile 3- kuulise intervalli (p=0,003) ja 6-kuulise intervalli järel(p=0,002).

QT/QTc uuring

Põhjalikus QT/QTc uuringus, mis viidi läbi tervete täiskasvanutega, kes olid aeglased CYP2D6 metaboliseerijad (AM), manustati kuni 60 mg atomoksetiini kaks korda ööpäevas. Uuring näitas, et maksimaalse oodatava kontsentratsiooni korral ei erinenud atomoksetiini toime QT-intervallile eriti platseebo omast. Atomoksetiini kontsentratsiooni suurenedes esines ka kerge QT-intervalli pikenemine.

Farmakokineetilised omadused

Atomoksetiini farmakokineetika lastel ja noorukitel on samasugune nagu täiskasvanuil. Atomoksetiini farmakokineetikat ei ole uuritud alla 6-aastastel lastel.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et atomoksetiini kapslid ja suukaudne lahus on bioekvivalentsed.

Imendumine

Atomoksetiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja peaaegu täielikult, kusjuures keskmine maksimaalne tuvastatud kontsentratsioon plasmas (Cmax) saabub ligikaudu 1...2 tundi pärast manustamist. Atomoksetiini absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 63%...94%, sõltuvalt individuaalsest erinevusest üldiselt vähese esmase maksapassaži osas. Atomoksetiini võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Atomoksetiin jaotub ulatuslikult ning seondub suurel määral (98%) plasmavalkude, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Atomoksetiin allub biotransformatsioonile, peamiselt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6) ensümaatilist rada pidi. 7%-l europiidsest populatsioonist esineb selle ensümaatilise raja vähenenud aktiivsus (aeglased metaboliseerijad) ning neil on tuvastatud atomoksetiini suuremad kontsentratsioonid

plasmas, võrreldes selle ensümaatilise raja normaalse aktiivsusega inimestega (kiirete metaboliseerijatega). Aeglastel metaboliseerijatel on atomoksetiini AUC ligikaudu 10 korda suurem ja Css, max ligikaudu 5 korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Peamise oksüdatiivse metaboliidina moodustub 4-hüdroksüatomoksetiin, mis glükuroniseerub kiiresti. 4-hüdroksüatomoksetiin on sama tugeva toimega nagu atomoksetiin, kuid tsirkuleerib plasmas palju väiksemates kontsentratsioonides. Ehkki 4-hüdroksüatomoksetiin moodustub peamiselt CYP2D6 abil, võib inimestel, kel puudub CYP2D6 aktiivsus, 4- hüdroksüatomoksetiin moodustuda tsütokroom P450 mitmete teiste ensüümsüsteemide abil, kuid aeglasemalt. Terapeutilistes annustes ei inhibeeri ega indutseeri atomoksetiin CYP2D6 isoensüümi.

Tsütokroom P450 ensüümid

Atomoksetiin ei põhjustanud tsütokroom P450 ensüümide, sh CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ja CYP2C9, kliiniliselt olulist inhibeerimist ega indutseerimist.

Eritumine

Atomoksetiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist on kiiretel metaboliseerijatel 3,6 tundi ja aeglastel metaboliseerijatel 21 tundi. Atomoksetiin eritub peamiselt 4- hüdroksüatomoksetiini O-glükuroniidina, põhiliselt uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nende annuste ulatuses, mida on uuritud nii kiiretel kui aeglastel metaboliseerijatel, on atomoksetiini farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustuse korral on atomoksetiini kliirens vähenenud, süsteemne ekspositsioon suurenenud (AUC suureneb mõõduka maksakahjustuse korral 2 korda ja raske maksakahjustuse korral 4 korda), ning eelravimi poolväärtusaeg - võrreldes tervete vabatahtlikega, kellel on CYP2D6 kiire metabolismi genotüüp sarnane - pikenenud. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega (Child Pugh B ja C klass) patsientidel on vaja alg- ja lõplikku annust kohandada (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

1. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel on atomoksatsiini keskmised plasmakontsentratsioonid üldiselt suuremad kui tervetel isikutel saadud keskmised kontrollväärtused, näidates Cmax (7% erinevus) ja AUC0-∞ (ligikaudu 65% erinevus) tõusu. Pärast annuste kohaldamist vastavalt kehakaalule olid gruppide vahelised erinevused minimaalsed. Atomoksetiini ja tema metaboliitide farmakokineetika lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel viitab asjaolule, et annust ei ole vaja kohaldada (vt lõik 4.2).

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse traditsioonilised prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Seoses annuse piirangutega, mida on tinginud kliiniline (või ülemäärane farmakoloogiline) vastus ravimile loomadel koos metaboolsete erinevustega liikide lõikes, kutsusid mittekliinilistes uuringutes kasutatud maksimaalsed talutavad annused loomadel esile tsirkuleeriva atomoksetiini koguse, mis oli samasugune või veidi suurem kui see, mille saavutavad aeglased CYP2D6 metaboliseerijad maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse korral.

Hindamaks atomoksetiini toimet kasvule ning neurokäitumuslikule ja seksuaalsele arengule, viidi läbi uuring noorte rottidega. Täheldati kerget hilinemist tupe arengus (kõigi annuste korral) ja eesnaha eraldumises (≥ 10 mg/kg/ööpäevas) ning vähest munandimanuste kaalu ja spermatosoidide arvu langust (≥10 mg/kg/ööpäevas), kuid ei avastatud toimeid sigivusele ega reproduktiivsele funktsioonile. Nende leidude tähtsus inimesele ei ole teada.

Tiineid küülikuid raviti atomoksetiini annustega kuni 100 mg/kg/ööpäevas, mida manustati makku kunstliku toitmise sondi kaudu kogu organogeneesi perioodil. Selle annuse puhul täheldati ühes uuringus kolmest loote elulemuse vähenemist, varajase resorptsiooni sagenemist, unearteri

ebatüüpilise lähtekoha ning rangluualuse arteri puudumise vähest sagenemist. Neid leide tuvastati selliste annuste korral, mis põhjustasid emal kerget toksilisust. Nende leidude esinemissagedus jäi varasemate kontrollväärtuste piiridesse. Neid leide mittepõhjustav annus oli 30 mg/kg/ööpäevas.

Seondumata atomoksetiini AUC küülikutel oli annuse 100 mg/kg/ööpäevas puhul ligikaudu 3,3 korda (CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel) ja 0,4 korda (CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel) suurem kui inimestel, kes on saanud maksimaalse ööpäevase annuse 1,4 mg/kg/ööpäevas. Kolmest küülikutel läbi viidud uuringust ühes saadud tulemused on ebakindlad ning nende tähtsus inimesel on teadmata.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu: eelželatiniseeritud maisitärklis veevaba kolloidne ränidioksiid dimetikoon (350)

Kapsli kest:

Atomoxetine Sandoz 10 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 18 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171)

kollane raudoksiid (E172) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 25 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 40 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 60 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132) kollane raudoksiid (E172) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 80 mg kõvakapslid

želatiin

naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) puhastatud vesi

Atomoxetine Sandoz 100 mg kõvakapslid

želatiin naatriumlaurüülsulfaat (E487) titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) puhastatud vesi

Trükitint (must):

šellaki glasuur 45% (20% ulatuses esterdatud) etanoolis must raudoksiid E172

propüleenglükool

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kartongkarp, milles on läbipaistvad PVC/ PE/PCTFE-alumiiniumblistrid või PA/ALL/PVC- alumiiniumblistrid.

Pakendi suurused:

7, 14, 28, 56 ja 84 kõvakapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Atomoxetine Sandoz, 10 mg kõvakapslid: 929916

Atomoxetine Sandoz, 18 mg kõvakapslid: 930016

Atomoxetine Sandoz, 25 mg kõvakapslid: 930116

Atomoxetine Sandoz, 40 mg kõvakapslid: 930216

Atomoxetine Sandoz, 60 mg kõvakapslid: 930316

Atomoxetine Sandoz, 80 mg kõvakapslid: 930416

Atomoxetine Sandoz, 100 mg kõvakapslid: 930516

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

01.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018