Amlodipine valsartan sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (160mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Amlodipine/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
5 mg/80 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina) ja 80 mg valsartaani.
5 mg/160 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina)
ja 160 mg valsartaani. |
|
|
|
|
|
| |
10 mg/160 mg: | Iga | õhukese | polümeerikattega | tablett | sisaldab | 10 mg | amlodipiini |
(amlodipiinbesilaadina) ja 160 mg valsartaani. |
|
|
|
| |||
INN. Valsartanum, amlodipinum |
|
|
|
|
| ||
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tumekollane, kaldservadega, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "NVR" ja teisel küljel "NV“.
Tableti suurus ligikaudu 8,20 mm.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Tumekollane, kaldservadega, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "NVR" ja teisel küljel „ECE“.
Tableti suurus ligikaudu 14,2 mm x 5,7 mm.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Helekollane, kaldservadega, ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "NVR" ja teisel küljel „UIC“.
Tableti suurus ligikaudu 14,2 mm x 5,7 mm.
KLIINILISED ANDMED
Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutele, kellel amlodipiini või valsartaani monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.
Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Amlodipine/Valsartan Sandoze soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 5 mg amlodipiini või 80 mg valsartaani eraldi kasutamisel.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 5 mg amlodipiini või 160 mg valsartaani eraldi kasutamisel.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust üksnes 10 mg amlodipiini või 160 mg valsartaani või Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg kasutamisel.
Amlodipine/Valsartan Sandozt võib võtta koos toiduga või ilma.
Enne toimeaineid fikseeritud annustes sisaldava kombinatsiooni kasutuselevõtmist on soovitatav üksikkomponentide (st amlodipiini ja valsartaani) annuse individuaalne tiitrimine. Kui see on kliiniliselt otstarbekas, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.
Ravi mugavuse tagamiseks võib valsartaani ja amlodipiini eraldi tablettide/kapslitena saavad patsiendid üle viia toimeaineid samades annustes sisaldava Amlodipine/Valsartan Sandoze kasutamisele.
Neerukahjustus
Puuduvad kliinilised andmed raske neerukahjustusega patsientide kohta. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Mõõduka neerukahjustustega patsientidel tuleb jälgida kaaliumi ja kreatiniini taset.
Maksakahjustus
Amlodipine/Valsartan Sandoz on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3)
Amlodipine/Valsartan Sandoze manustamisel maksakahjustuse või sapiteede obstruktsiooniga patsientidele (vt lõik 4.4) tuleb olla ettevaatlik. Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole amlodipiini annustamissoovitusi kindlaks määratud. Ravi amlodipiiniga või Amlodipine/Valsartan Sandozega tuleb maksakahjustusega hüpertensiivsetel patsientidel (vt lõik 4.1) alustada amlodipiini monoteraapia või amlodipiini komponendi väikseima võimaliku annusega.
Eakad (65-aastased või vanemad)
Eakate patsientide annust suurendades tuleb olla ettevaatlik. Ravi amlodipiiniga või Amlodipine/Valsartan Sandozega tuleb eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (vt lõik 4.1) alustada amlodipiini monoteraapia või amlodipiini komponendi väikseima võimaliku annusega.
Lapsed
Amlodipine/Valsartan Sandoze ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Suukaudne.
Amlodipine/Valsartan Sandozt soovitatakse võtta koos veega.
Vastunäidustused
•Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
•Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos või kolestaas.
•Amlodipine/Valsartan Sandoze samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate toodetega suhkurtõve või neerukahjustusega patsientidel (GFR <60 ml/min/1,73 m) (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
•Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
•Raske hüpotensioon.
•Šokk (kaasa arvatud kardiogeenne šokk).
•Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia ja raske aordi stenoos).
•Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.
Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi korral ei ole tõestatud.
Rasedus
Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptoriga (AIIRA) otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid
Platseebokontrolliga uuringutes täheldati ülemäärast vererõhu langust 0,4% amlodipiin/valsartaan-ravi saanud tüsistumata hüpertensiooniga patsientidest. Aktiveeritud reniin-angiotensiini süsteemiga patsientidel (nt diureetikumi suuri annuseid saavatel naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel), kes saavad angiotensiini retseptorite blokaatoreid, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Soovitatav on selle seisundi korrigeerimine enne Amlodipine/Valsartan Sandoze manustamist või hoolikas meditsiiniline jälgimine ravi alustamise ajal.
Hüpotensiooni tekkimisel Amlodipine/Valsartan Sandozega tuleb patsient panna lamavasse asendisse ja vajadusel manustada veeni 0,9% naatriumkloriidi lahust. Ravi võib pärast vererõhu stabiliseerimist jätkata.
Hüperkaleemia
Kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate ning kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimite (hepariin jt) kasutamisel koos Amlodipine/Valsartan Sandozega tuleb olla ettevaatlik ning jälgida sagedasti kaaliumi taset.
Neeruarteri stenoos
Amlodipine/Valsartan Sandozt tuleb kasutada ettevaatusega hüpertensiooni raviks ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel, sest neil võib suureneda vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisaldus.
Neerusiirdamine
Seni puuduvad andmed, mis kinnitaksid amlodipiini/valsartaani kasutamise ohutust hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.
Maksakahjustus
Valsartaan eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovituslikke annuseid ei ole kindlaks määratud. Amlodipine/Valsartan Sandoze manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustuse või sapiteede obstruktsiooniga patsientidele tuleb olla ettevaatlik.
Ilma kolestaasita kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on valsartaani maksimaalne soovitatav annus 80 mg.
Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja Amlodipine/Valsartan Sandoze annust muuta (GFR >30 ml/min/1,73 m). Mõõduka neerukahjustustega patsientidel tuleb jälgida kaaliumi ja kreatiniini taset.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi ravida angiotensiin II antagonisti valsartaaniga, kuna nendel patsientidel mõjutab põhihaigus reniin-angiotensiini süsteemi.
Angioödeem
Valsartaaniga ravitud patsientidel on esinenud angioödeemi, sealhulgas kõri ja häälepaelte turset, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleb Amlodipine/Valsartan Sandoze kasutamine koheselt lõpetada ja seda ei tohi uuesti määrata.
Südamepuudulikkus / müokardiinfarktijärgne seisund
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel inimestel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest, on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning (harva) ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Sarnaseid tagajärgi on kirjeldatud valsartaani puhul. Südamepuudulikkusega või müokardiinfarktijärgsetel patsientidel peab alati hindama neerufunktsiooni.
Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (PRAISE-2), mis hindas amlodipiini kasutamist mitteisheemilise etioloogiaga NYHA (New York Heart Association Classification, New Yorgi Südameassotsiatsiooni klassifikatsiooni järgi) III ja IV astme südamepuudulikkusega patsientide ravis, seostati amlodipiini kopsuturse esinemissageduse suurenemisega vaatamata sellele, et amlodipiini ja platseebo võrdlemisel ei esinenud olulist erinevust südamepuudulikkuse süvenemise sageduses.
Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel kasutada ettevaatusega, kuna need võivad suurendada kardiovaskulaarjuhtude riski ja suremust.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos
Nagu ka kõigi teiste vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema mitraalklapi stenoosiga või märkimisväärse, kuid mitte kõrgema astme aordistenoosiga patsientide ravimisel.
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
Amlodipiini/valsartaani ei ole uuritud teistel patsientidel kui hüpertensioonihaiged.
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kombinatsioonile iseloomulikud koostoimed
Amlodipiini/valsartaani ja teiste ravimitega ei ole ravimite koostoime uuringuid läbi viidud.
Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel
Teised antihüpertensiivsed ained
Tavaliselt kasutatavad antihüpertensiivsed ained (nt alfablokaatorid, diureetikumid) ja teised ravimid, mis võivad põhjustada hüpotensiivseid kõrvaltoimeid (nt tritsüklilised antidepressandid, alfablokaatorid eesnäärme healoomulise hüperplaasia raviks) võivad suurendada kombinatsiooni antihüpertensiivset toimet.
Amlodipiiniga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Greipfruut või greipfruudimahl
Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav kuna see võib põhjustada mõnedel patsientidel amlodipiini biosaadavuse suurenemist, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik
CYP3A4 inhibiitorid
Amlodipiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.
CYP3A4 indutseerijad (antikonvulsandid [nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, fosfenütoiin,
primidoon], rifampitsiin, liht-naistepuna)
Teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega koosmanustamisel võib amlodipiini plasmakontsentratsioon muutuda. Seega tuleb jälgida vererõhku ja kaaluda annuse kohandamist nii ravi ajal tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiiniga, liht-naistepunaga), kui ka pärast seda.
Simvastatiin
10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.
Dantroleen (infusioon)
Loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid (nt amlodipiini).
Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel
Muud
Kliinilistes koostoime uuringutes amlodipiin ei mõjutanud atorvastatiini, digoksiini, varfariini ega tsüklosporiini farmakokineetikat.
Valsartaaniga seotud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Liitium
Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite antagonistide või tiasiidiga (sh hüdrokloritiasiid) on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Seetõttu on selle kombinatsiooni kasutamisel soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumitaset. Kui kasutatakse ka diureetikumi, siis võib liitiumi toksilisuse risk koos Amlodipine/Valsartan Sandozega kooskasutamisel eeldatavalt veelgi tõusta.
Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud
kaaliumisisaldust suurendada võivad ained
Kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamisel koos valsartaaniga on soovitatav plasma kaaliumisisalduse jälgimine.
Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid,
atsetüülsalitsüülhape (>3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVAd
Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVAdega võib antihüpertensiivse toime väheneda. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVAde samaaegsel
kasutamisel suureneda neerufunktsiooni languse ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemise risk. Seetõttu on ravi alguses vajalik neerufunktsiooni jälgimine, samuti patsiendi piisav hüdratsioon.
Tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitorid (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu
vahendavate transporterite inhibiitorid (nt ritonaviir)
In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1/OATP1B3 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni.
Reniin-angiotensiin-süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB’ide, AKE inhibiitorite või
aliskireeniga
Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).
Muud
Valsartaani monoteraapia puhul ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ravimitega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.
Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Amlodipiin
Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole veel tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Amlodipiini manustamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.
Valsartaan
Angiotensiin II retseptorite antagoniste (AIIRA’d) ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA’de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise ohu kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi angiotensiin II retseptorite antagonistide (AIIRA’de) kasutamisega seotud ohu kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid ohte esineda ka selle ravimirühma puhul. Kui ravi jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga.
AIIRA’de kasutamine teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt toksilisust inimese lootel (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnioos, kolju aeglasem luustumine) ja vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3).
Kui AIIRA’sid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringul neerufunktsiooni ja koljut.
Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA’sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine
Puuduvad andmed amlodipiini/valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal. Seetõttu ei soovitata Amlodipine/Valsartan Sandozt imetamise ajal kasutada. Üle tuleb minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine imetamise ajal oleks ohutu, iseäranis vastsündinu imetamise või enneaegselt sündinud lapse korral.
Fertiilsus
Fertiilsuse kohta puuduvad uuringud amlodipiini/valsartaaniga.
Valsartaan
- Valsartaan ei oma kahjulikku mõju isaste või emaste rottide reproduktiivsele võimele suukaudsete annustega kuni 200 mg/kg/ööpäevas. See annus on 6 korda suurem kui maksimaalne inimesele soovitatud annus mg/ m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg/ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).
Amlodipiin
Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati kahjulikku toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).
Toime reaktsioonikiirusele
Patsiendid, kes võtavad Amlodipine/Valsartan Sandozt peavad autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestama sellega, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.
Amlodipiin võib kergelt või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtvatel patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib see mõjutada reaktsioonivõimet.
Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Amlodipiini/valsartaani ohutust on hinnatud viies kontrollrühmaga kliinilises uuringus, kus osales 5175 patsienti, kellest 2613 said valsartaani kombinatsioonis amlodipiiniga. Kõige sagedamini ilmnesid või kõige märkimisväärsemad või tõsisemad olid järgmised kõrvaltoimed: ninaneelupõletik, gripp, ülitundlikkus, peavalu, minestus, ortostaatiline hüpotensioon, tursed, pehme turse, näo turse, perifeerne turse, väsimus, nahapunetus, asteenia ja kuumahood.
Kõrvaltoimete tabel
Kõrvaltoimeid järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
MedDRA | Kõrvaltoimed | Sagedus |
|
|
organsüsteemide |
| Amlodipiin/ | Amlodipiin | Valsartaan |
klass |
| valsartaan |
|
|
Infektsioonid ja | Ninaneelupõletik | Sage | -- | -- |
infestatsioonid | Gripp | Sage | -- | -- |
Vere ja | Hemoglobiini ja | -- | -- | Teadmata |
lümfisüsteemi | hematokriti vähenemine |
|
|
|
häired |
|
|
|
|
Leukopeenia | -- | Väga harv | -- | |
| Neutropeenia | -- | -- | Teadmata |
| Trombotsütopeenia, | -- | Väga harv | Teadmata |
| mõnikord koos |
|
|
|
| purpuriga |
|
|
|
|
| 7/19 |
|
|
Immuunsüsteemi | Ülitundlikkus | Harv | Väga harv | Teadmata |
häired |
|
|
|
|
Ainevahetus- ja | Anoreksia | Aeg-ajalt | -- | -- |
toitumishäired | Hüperkaltseemia | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Hüperglükeemia | -- | Väga harv | -- |
| Hüperlipideemia | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Hüperurikeemia | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Hüpokaleemia | Sage | -- | -- |
| Hüponatreemia | Aeg-ajalt | -- | -- |
Psühhiaatrilised | Depressioon | -- | Aeg-ajalt | -- |
häired | Ärevus | Harv | -- | -- |
| Unetus / unehäireid | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Meeleolu kõikumised | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Segasusseisund | -- | Harv | -- |
Närvisüsteemi | Koordinatsiooni häired | Aeg-ajalt | -- | -- |
häired | Pearinglus | Aeg-ajalt | Sage | -- |
| Posturaalne pearinglus | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Düsgeusia | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Ekstrapüramidaalne | -- | Teadmata | -- |
| sündroom |
|
|
|
| Peavalu | Sage | Sage | -- |
| Hüpertoonia | -- | Väga harv | -- |
| Paresteesia | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
| Perifeerne neuropaatia, | -- | Väga harv | -- |
| neuropaatia |
|
|
|
| Somnolentsus | Aeg-ajalt | Sage | -- |
| Minestus | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Treemor | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Hüpesteesia | -- | Aeg-ajalt | -- |
Silma kahjustused | Nägemishäired | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Nägemiskahjustus | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
Kõrva ja labürindi | Tinnitus | Harv | Aeg-ajalt | -- |
kahjustused | Peapööritus | Aeg-ajalt | -- | Aeg-ajalt |
Südame häired | Südame pekslemine | Aeg-ajalt | Sage | -- |
| Minestus | Harv | -- | -- |
| Tahhükardia | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Rütmihäired (sh | -- | Väga harv | -- |
| bradükardia, |
|
|
|
| ventrikulaarne |
|
|
|
| tahhükardia ja kodade |
|
|
|
| virvendus) |
|
|
|
| Müokardiinfarkt | -- | Väga harv | -- |
Vaskulaarsed | Õhetus | -- | Sage | -- |
häired | Hüpotensioon | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Ortostaatiline | Aeg-ajalt | -- | -- |
| hüpotensioon |
|
|
|
| Vaskuliit | -- | Väga harv | Teadmata |
Respiratoorsed, | Köha | Aeg-ajalt | Väga harv | Aeg-ajalt |
rindkere ja | Düspnoe | -- | Aeg-ajalt | -- |
mediastiinumi | Farüngolarüngeaalne | Aeg-ajalt | -- | -- |
häired | valu |
|
|
|
| Riniit | -- | Aeg-ajalt | -- |
Seedetrakti häired | Ebamugavustunne | Aeg-ajalt | Sage | Aeg-ajalt |
| kõhus, valu ülakõhus |
|
|
|
| Sooletegevuse muutus | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Kõhukinnisus | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Kõhulahtisus | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
| Suukuivus | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
| Düspepsia | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Gastriit | -- | Väga harv | -- |
| Igemete hüperplaasia | -- | Väga harv | -- |
| Iiveldus | Aeg-ajalt | Sage | -- |
| Pankreatiit | -- | Väga harv | -- |
| Oksendamine | -- | Aeg-ajalt | -- |
Maksa ja sapiteede | Maksafunktsiooni | -- | Väga harv* | Teadmata |
häired | analüüside |
|
|
|
| ebanormaalsus, sh |
|
|
|
| bilirubiini sisalduse tõus |
|
|
|
| veres |
|
|
|
| Hepatiit | -- | Väga harv | -- |
| Intrahepaatiline | -- | Väga harv | -- |
| kolestaas, ikterus |
|
|
|
Naha ja | Alopeetsia | -- | Aeg-ajalt | -- |
nahaaluskoe | Angioödeem | -- | Väga harv | Teadmata |
kahjustused | Villiline dermatiit | -- | -- | Teadmata |
| Erüteem | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Multiformne erüteem | -- | Väga harv | -- |
| Eksanteem | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Liighigistamine | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Fotosensitiivsusreaktsio | -- | Aeg-ajalt | -- |
| on |
|
|
|
| Pruuritus | Harv | Aeg-ajalt | Teadmata |
| Purpur | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Lööve | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | Teadmata |
| Naha värvuse muutus | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Urtikaaria ja muud | -- | Väga harv | -- |
|
| 9/19 |
|
|
| lööbe vormid |
|
|
|
| Eksfoliatiivne dermatiit | -- | Väga harv | -- |
| Stevensi-Johnsoni | -- | Väga harv | -- |
| sündroom |
|
|
|
| Quincke ödeem | -- | Väga harv | -- |
Lihas-skeleti ja | Liigesvalu | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
sidekoe | Seljavalu | Aeg-ajalt | Aeg-ajalt | -- |
kahjustused | Liigeste tursed | Aeg-ajalt | -- | -- |
| Lihasspasm | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Müalgia | -- | Aeg-ajalt | Teadmata |
| Hüppeliigese turse | -- | Sage | -- |
| Raskustunne | Harv | -- | -- |
Neerude ja | Vere kreatiniinitaseme | -- | -- | Teadmata |
kuseteede häired | tõus |
|
|
|
| Urineerimistungihäire | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Nüktuuria | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Sage urineerimine | Harv | Aeg-ajalt | -- |
| Polüuuria | Harv | -- | -- |
| Neerupuudulikkus ja - | -- | -- | Teadmata |
| kahjustus |
|
|
|
Reproduktiivse | Impotentsus | -- | Aeg-ajalt | -- |
süsteemi ja | Erektsiooni häire | Harv | -- | -- |
rinnanäärme häired | Günekomastia | -- | Aeg-ajalt | -- |
Üldised häired ja | Asteenia | Sage | Aeg-ajalt | -- |
manustamiskoha | Ebamugavustunne, halb | -- | Aeg-ajalt | -- |
reaktsioonid | enesetunne |
|
|
|
| Väsimus | Sage | Sage | Aeg-ajalt |
| Näo turse | Sage | -- | -- |
| Õhetus, kuumahood | Sage | -- | -- |
| Rindkerevalu | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Ödeem | Sage | Sage | -- |
| Perifeerne ödeem | Sage | -- | -- |
| Valu | -- | Aeg-ajalt | -- |
| „Lohuga“ ödeem | Sage | -- | -- |
Uuringud | Vere kaaliumisisalduse | -- | -- | Teadmata |
| tõus |
|
|
|
| Kehakaalu suurenemine | -- | Aeg-ajalt | -- |
| Kehakaalu langus | -- | Aeg-ajalt | -- |
*enamasti koos kolestaasiga
Lisateave kombinatsiooni kohta
Amlodipiini teadaolev kõrvaltoime perifeerne turse esines amlodipiin/valsartaan kombinatsiooni kasutamisel vähemal määral kui ainult amlodipiini kasutamisel. Topeltpimedates kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes oli perifeerse turse esinemissagedus järgmine:
% patsientidest, | kellel esines | Valsartaan (mg) |
|
|
| |||
perifeerne turse |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
| |||||
|
| 3,0 |
| 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 | |
Amlodipiin (mg) |
| 2,5 | 8,0 |
| 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 |
|
| 3,1 |
| 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
|
| 10,3 |
| NA | NA | 9,0 | 9,5 | |
|
|
|
| 10/19 |
|
|
| |
Keskmiselt esines perifeerset turset amlodipiin/valsartaan kombinatsiooni kõikide annuste kasutamisel 5,1% patsientidest.
Lisateave üksikkomponentide kohta
Üksikkomponentide puhul eelnevalt kirjeldatud kõrvalnähud võivad olla ka üksikkomponentide (amlodipiini või valsartaani) võimalikeks kõrvalnähtudeks, isegi kui neid ei ole täheldatud antud ravimi kliinilistes uuringutes või turuletuleku järgsel perioodil.
Amlodipiin |
|
Sage | uimasus, pearinglus, südamekloppimine, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu turse. |
Aeg-ajalt | unetus, meeleolu muutused (sh ärevus), depressioon, treemor, düsgeusia, minestus, |
| paresteesia, nägemishäired (sh diploopia), tinnitus, hüpotensioon, düspnoe, nohu, |
| oksendamine, düspepsia, alopeetsia, purpur, naha värvuse muutused, higistamine, |
| sügelus, nahalööve , lihasvalu, lihaskrambid, valu, urineerimistungihäire, sagenenud |
| urineerimine, impotentsus, günekomastia, valu rindkeres, üldine halb enesetunne, |
| kehakaalu tõus, kehakaalu langus. |
Harv | segasusseisund |
Väga harv | leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, allergilised reaktsioonid, hüperglükeemia, |
| hüpertoonia, perifeerne neuropaatia, müokardi infarkt, arütmia (sh bradükardia, |
| ventrikulaarne tahhükardia ja kodade virvendus), vaskuliit, pankreatiit, gastriit, |
| igemete hüperplaasia, hepatiit, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse tõus*, |
| angioödeem, multiformne erüteem , urtikaaria, eksfoliatiivdermatiit, Stevens- |
| Johnsoni sündroom, Quincke’i ödeem, valgustundlikkus. |
Teadmata | Toksiline epidermaalne nekrolüüs. |
*enamasti koos kolestaasiga
On teatatud haruldastest ekstrapüramidaalse sündroomi juhtudest.
Valsartaan
Teadmata hemoglobiinitaseme langus, hematokriti langus, neutropeenia, trombotsütopeenia, seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, maksafunktsiooni väärtuste tõus, sh bilirubiini taseme tõus seerumis, neerupuudulikkus ja neerukahjustus, seerumi kreatiniinisisalduse tõus, angioödeem, lihasvalu, vaskuliit, ülitundlikkus sh seerumtõbi.
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
.Üleannustamine
Sümptomid
Amlodipiini/valsartaani üleannustamise kogemus puudub. Valsartaani üleannustamise põhiline sümptom on väljendunud hüpotensioon koos pearinglusega. Amlodipiini üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalik on ka reflektoorne tahhükardia. Kirjeldatud on väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sh surmaga lõppevat šokki.
Ravi
Kui ravimi manustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda oksendamise esilekutsumist või maoloputust. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kohe või kuni kaks tundi pärast amlodipiini manustamist vähendas oluliselt amlodipiini imendumist. Amlodipine/Valsartan Sandoze üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik aktiivne südame- veresoonkonda toetav ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage monitooring, jäsemete ülestõstmine ning ringleva vere mahu ja uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonust ja vererõhku võib
aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanalite blokaadi toimeid.
Valsartaan ja amlodipiin ei ole tõenäoliselt hemodialüüsi teel eemaldatavad.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II antagonistide kombinatsioonid, angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood:C09DB01.
Amlodipine/Valsartan Sandoz sisaldab kahte antihüpertensiivset ravimit, millel on teineteist täiendav vererõhku langetav toimemehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel: amlodipiin kuulub kaltsiumikanali blokaatorite ja valsartaan angiotensiin II antagonistide ravimrühma. Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mille tulemusena saavutatakse suurem vererõhu langus kui kummagi ravimi eraldi kasutamisel.
Amlodipiin/valsartaan
Amlodipiini ja valsartaani kombinatsiooni terapeutiline annusevahemik kutsub esile annusest sõltuva aditiivse vererõhu languse. Kombinatsiooni ühekordse annuse antihüpertensiivne toime püsis 24 tundi.
Platseebo-kontrolliga uuringud
Kahes platseebokontrolliga uuringus said amlodipiini/valsartaani üks kord päevas üle 1400 hüpertensiooniga patsiendi. Uuringusse kaasati kerge kuni mõõduka tüsistumata essentsiaalse hüpertensiooniga täiskasvanud (keskmine istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk ≥95 ja <110 mmHg). Uuringusse ei kaasatud kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiente (südamepuudulikkus, I tüüpi diabeet ja halvasti ravile alluv II tüüpi diabeet ning anamneesis viimase aasta jooksul esinenud müokardiinfarkt või insult).
Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringud patsientidel, kellel puudus ravivastus monoteraapiale
Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga paralleelgruppidega uuringus ilmnes vererõhu normaliseerumine (minimaalne istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk <90 mmHg uuringu lõppedes) 75% amlodipiini/valsartaani 10 mg/160 mg saanud patsientidest ja 62% amlodipiini/valsartaani 5 mg/160 mg saanud patsientidest (need patsiendid ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat vererõhu langust 160 mg valsartaani kasutamisel) võrreldes 53%-ga patsientide seas, kes jätkasid valsartaani 160 mg annuse kasutamist. Amlodipiini 10 mg ja 5 mg lisamine viis süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languseni vastavalt 6,0/4,8 mmHg ja 3,9/2,9 mmHg võrra võrreldes patsientidega, kes jätkasid ainult 160 mg valsartaani võtmist.
Mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, aktiivse võrdlusravimi kontrolliga paralleelgruppidega uuringus ilmnes vererõhu normaliseerumine (minimaalne istuvas asendis mõõdetud diastoolne vererõhk <90 mmHg uuringu lõppedes) 78% amlodipiini/valsartaani 10 mg/160 mg saanud patsientidest (need patsiendid ei olnud eelnevalt saavutanud piisavat vererõhu langust 10 mg amplopidiini kasutamisel) võrreldes 67%-ga patsientide seas, kes jätkasid amlodipiini 10 mg annuse kasutamist. 60 mg valsartaani lisamine viis süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languseni vastavalt 2,9/2,1 mmHg võrreldes patsientidega, kes jätkasid ainult 10 mg amlodipiini võtmist.
Amlodipiini/valsartaani uuriti ka aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus, kus osales 130 hüpertensiivset patsienti diastoolse vererõhuga ≥110 ja <120 mmHg. Selles uuringus (vererõhu algväärtus 171/113 mmHg) viis amlodipiini/valsartaani manustamine (esialgu annuses 5 mg/160 mg, mida suurendati 10 mg/160 mg-ni) istuvas asendis mõõdetud vererõhu languseni 36/29 mmHg võrra. Võrdlusravimi lisinopriili/hüdroklorotiasiidi (esialgu annuses 10 mg/12,5 mg, mida suurendati 20 mg/12,5 mg-ni) puhul täheldatud vererõhu langus oli 32/28 mmHg.
Kahes pikaajalises jätku-uuringus püsis amlodipiini/valsartaani toime ühe aasta jooksul. Amlodipiin/valsartaan-ravi järsk lõpetamine ei kutsu esile vererõhu kiiret tõusu.
Vanus, sugu, rass ega kehamassi indeks (≥30 kg/m, <30 kg/m) ei mõjutanud ravivastust amlodipiin/valsartaanile.
Amlodipiini/valsartaani ei ole uuritud teistel patsientidel kui hüpertensioonihaiged. Valsartaani on uuritud müokardi infarkti järgselt ja südamepuudulikkusega patsientidel. Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja angiograafiliselt dokumenteeritud koronaararterite haiguse korral.
Amlodipiin
Amlodipiin/valsartaani amlodipiinkomponent inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja veresoonte silelihasrakkudesse. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese veresoonte silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui langeb vererõhk. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Südamelihase ja veresoonte silelihase kontraktiilsus sõltub ekstratsellulaarsete kaltsiumiioonide liikumisest nendesse rakkudesse spetsiifiliste ioonkanalite kaudu.
Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas kui seisvas asendis mõõdetud vererõhk.
Plasmakontsentratsioon on korrelatsioonis ravimi toimega nii noortel kui eakatel patsientidel.
Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.
Nagu ka teiste kaltsiumikanali blokaatoritepuhul, on puhkeolekus ja koormusel mõõdetud südamefunktsiooni hemodünaamilised näitajad amlodipiiniga ravitud normaalse vatsakeste funktsiooniga patsientidel üldjuhul näidanud südameindeksi vähest suurenemist ilma olulise mõjuta dP/dt-le või vasaku vatsakese lõppdiastoolsele rõhule või mahule.Hemodünaamika uuringutes ei ole amlodipiinil negatiivset inotroopset toimet, kui seda manustada terapeutilistes annustes tervetele loomadele ja inimestele (isegi koos beetablokaatoritega manustamisel inimestele).
Amlodipiin ei muuda tervetel loomadel ega inimestel sinuatriaalsõlme funktsiooni või atrioventrikulaarset ülejuhet. Kliinilistes uuringutes, kus amlodipiini manustati koos beetablokaatoritega hüpertensiooni või stenokardiaga patsientidele, ei täheldatud elektrokardiograafiliste näitajate muutusi.
Kasutamine hüpertensiooniga patsientidel
Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.
Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve (CHD) riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (>6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist) või tõestust muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse kohta (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi diabeeti (36,1%), HDL-kolesterooli <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel
diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%).
Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid letaalne koronaartõbi või mitteletaalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98, 95% usaldusvahemik (0,90...1,07), p=0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p<0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus kõigil põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p=0,20.
Valsartaan
Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. Ravim avaldab selektiivset toimet -retseptoriteAT alatüübile, mis vastutavad angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Valsartaani poolt põhjustatud -retseptoriteAT blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata -retseptoreid,AT mis ilmselt tasakaalustab -retseptoriteAT toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT- retseptoritele ja tal on tunduvalt (umbes 20 000 korda) suurem afiinsus -retseptoriteAT suhtes kui -retseptoriteAT suhtes.
Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiini konverteerivale ensüümile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt (p <0,05) väiksem kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel oli anamneesis AKE inhibiitorravi ajal esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5%-ga AKE inhibiitorit saanud patsientidel (p <0,05). Valsartaan ei seondu ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.
Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.
Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabus maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga ja püsis pikaajalise ravi ajal. Valsartaanravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögi-hüpertensiooni ega muid kliinilisi kõrvalnähte.
Muud: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad
Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiini retseptori antagonistiga.
ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.
Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.
AKE-inhibiitoreid ja angiotensiini retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiini retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.
Farmakokineetilised omadused
Lineaarsus
Amlodipiinil ja valsartaanil on lineaarne farmakokineetika.
Amlodipiin/valsartaan
Pärast amlodipiini/valsartaani suukaudset manustamist saabub valsartaani ja amlodipiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas vastavalt 3 ja 6...8 tunni möödudes. Amlodipiini/valsartaani imendumise kiirus ja ulatus on samaväärsed eraldi tablettidena manustatud valsartaani ja amlodipiini biosaadavusega.
Amlodipiin
Imendumine
Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 6...12 tunni jooksul. Arvutuslik absoluutne biosaadavus on 64...80%. Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta ravimi manustamine koos toiduga.
Jaotumine
Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud amlodipiiniga on näidanud, et hüpertensiivsetel patsientidel on ligikaudu 97,5% ringlevast toimeainest seondunud plasmavalkudega.
Biotransformatsioon
Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult (ligikaudu 90%) inaktiivseteks metaboliitideks.
Eritumine
Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30...50 tundi. Tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub pärast 7...8 päevast manustamist. 10% amlodipiinist eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% amlodipiini metaboliitidest eritub uriiniga.
Valsartaan
Imendumine
Pärast valsartaani suukaudset manustamist saabub ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2...4 tunni jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Koos toiduga manustamisel väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) ligikaudu 40% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ligikaudu 50%, kuigi alates umbes 8. manustamisjärgsest tunnist on valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis- kui tühja kõhuga manustanud isikutel. AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma.
Jaotumine
Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%), peamiselt albumiiniga.
Biotransformatsioon
Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult ligikaudu 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st) kindlaks tehtud ravimi hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Eritumine
Valsartaanil on multieksponentsiaalne kineetika (t½α<1 t ja t½ß ligikaudu 9 t). Valsartaan eritub muutumatu toimeaine kujul peamiselt rooja (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest). Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens ligikaudu 2 l/t ja renaalne kliirens 0,62 l/t (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.
Patsientide erirühmad
Lapsed (alla 18-aastased)
Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.
Eakad (65-aastased või vanemad)
Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg on sarnane noortel ja eakatel patsientidel. Eakatel patsientidel kipub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemusena suureneb kõvera alune pindala (AUC) ja pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg. Valsartaani keskmine AUC on eakatel 70% kõrgem kui noortel ning seetõttu tuleb annuse suurendamisel olla ettevaatlik.
Neerukahjustus
Neerukahjustus ei mõjuta oluliselt amlodipiini farmakokineetikat. Kuna valsartaani renaalne kliirens moodustab ainult 30% kogu plasmakliirensist, ei täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja ravimi süsteemse ekspositsiooni vahel.
Maksakahjustus
Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on vähenenud amlodipiini kliirens, mille tulemusena suureneb AUC ligikaudu 40...60%. Kerge kuni keskmise raskusega kroonilise maksahaigusega patsientidel on valsartaani ekspositsioon (mõõdetud AUC väärtustena) keskmiselt kaks korda suurem kui tervetel vabatahtlikel (kohandatud vanuse, soo ja kehakaalu järgi). Maksahaigusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.2).
Prekliinilised ohutusandmed
Amlodipiin/valsartaan
Võimaliku kliinilise tähtsusega loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed olid järgmised:
isastel rottidel täheldati näärmelise mao põletiku patohistoloogilisi tunnuseid annuste puhul, mis olid umbes 1,9 (valsartaan) ja 2,6 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Suuremate annuste puhul täheldati nii emastel kui isastel rottidel maolimaskesta haavandeid ja erosioone. Sarnaseid muutusi täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 8,5...11,0 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg).
Neerude tubulaarse basofiilia/hüalinisatsiooni, dilatatsiooni ja silindrite, samuti lümfotsütaarse interstitsiaalse põletiku ja arterioolide mediaalse hüpertroofia esinemissageduse ja raskuse suurenemist täheldati annuste puhul, mis olid 8...13 (valsartaan) ja 7...8 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Sarnaseid muutusi täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 8,5...11,0 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg).
Embrüo/loote arengu uuringus rottidel täheldati kusejuha laienemist, rinnakulülide väärarenguid ja esikäpa luustumata faalankseid sagedamini annuste puhul, mis olid umbes 12 (valsartaan) ja 10 (amlodipiin) korda suuremad valsartaani 160 mg ja amlodipiini 10 mg kliinilisest annusest. Kusejuhade laienemist täheldati ka ainult valsartaani grupis (ekspositsioon 12 korda suurem valsartaani kliinilisest annusest 160 mg). Selles uuringus täheldati vaid minimaalseid emaslooma mürgistuse tunnuseid (mõõdukas kehakaalu langus). Mõju arengule puudus kliinilisest ekspositsioonist (põhineb AUC-l) 3 (valsartaan) ja 4 (amlodipiin) korda suuremate väärtuste puhul.
Üksikkomponentide puhul ei ole täheldatud mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet.
Amlodipiin
Reproduktiivtoksikoloogia
Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.
Kahjulik toime fertiilsusele
- Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.
Kartsinogenees, mutagenees
- Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.
Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.
* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.
Valsartaan
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
- Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg/ööpäevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg/ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg).
- Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene vere jääklämmastiku suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ning basofiilia isasloomadel). Need rottidel kasutatud annused (200 ja 600 mg/kg/ööpäevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad valsartaani maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad valsartaani suukaudset annust 320 mg ööpäevas 60 kg kaaluval patsiendil).
Küünisahvidel tekkisid võrreldavatel annustel sarnased muutused, kuigi raskemad, eelkõige neerudes. Neerukahjustused kulgesid koos uurea ja kreatiniini kontsentratsiooni tõusuga kuni nefropaatiani.
Mõlemal liigil tekkis ka neerude juksta-glomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Inimestel kasutatavate valsartaani annuste puhul ei ole neerude juksta- glomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.
FARMATSEUTILISED ANDMED
Abiainete loetelu
Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon,
veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat.
Tableti kate:
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Hüpromelloos, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), makrogool 4000,
talk.
Amlodipine/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid hüpromelloos,
titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), makrogool 4000,
talk.
.Sobimatus
Ei kohaldata.
.Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC-blisterpakendid. Ühes blisterpakendis on 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti. Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti ja hulgipakendis 280 (4 x 70 või 20 x 14) õhukese polümeerikattega tabletti.
PVC / PVDC ühekordse annusega perforeeritud blisterpakendid. Ühes blisterpakendis on 7, 10 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti.
Pakendi suurused: 56, 98 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d.
Verovškova 57
SI-1000 Ljubljana
Sloveenia
MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/80 mg: 911516
Amlodipine/Valsartan Sandoz 5 mg/160 mg: 911616
Amlodipine/Valsartan Sandoz 10 mg/160 mg: 911716
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2016
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
November 2018