Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Allopurinol Sandoz 100 mg tabletid Allopurinol Sandoz 300 mg tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Allopurinol Sandoz 100 mg tabletid Üks tablett sisaldab 100 mg allopurinooli.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 35 mg laktoosi (monohüdraadina). Allopurinol Sandoz 300 mg tabletid Üks tablett sisaldab 300 mg allopurinooli.
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 106 mg laktoosi (monohüdraadina).
INN. Allopurinolum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Tablett
Allopurinol Sandoz 100 mg tabletid: valge kuni valkjas, poolitusjoonega, lame silindrikujuline tablett, millel on ühel küljel kummalgi pool poolitusjoont pimetrükis "I" ja "56" ja teine külg on sile. Läbimõõt: ligikaudu 8 mm.
Allopurinol Sandoz 300 mg tabletid: valge kuni valkjas, poolitusjoonega, lame silindrikujuline tablett, millel on ühel küljel kummalgi pool poolitusjoont pimetrükis "I" ja "57" ja teine külg on sile. Läbimõõt: ligikaudu 11 mm.
Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud − Hüperurikeemia vormid, mida ei saa ohjata dieediga, sealhulgas erineva põhjusega sekundaarne hüperurikeemia ja hüperurikeemiliste seisundite tüsistused, eriti olemasolev podagrasõlm, uraatidest tingitud nefropaatia ja kusihappe kivide lahustamine ja ennetamine.
− Korduvate segatüüpi kaltsiumoksalaadi kivide ravi kaasuva hüperurikeemia korral, kui vedeliku tarbimine, dieet ja teised meetmed ei ole aidanud.
Lapsed ja noorukid
− Erinevate põhjustega sekundaarne hüperurikeemia.
− Kusihappe nefropaatia leukeemia ravi ajal.
− Pärilikud ensüümipuudulikkuse häired, Leschi-Nyhani sündroom (hüpoksantiini-guaniini fosforibosüültransferaasi osaline või täielik puudulikkus) ja adeniinfosforibosüültransferaasi puudulikkus.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud Ravi Allopurinol Sandozega tuleb alustada väikese annusega, s.o 100 mg ööpäevas, et vähendada kõrvaltoimete riski, ning annust tuleb suurendada ainult juhul, kui saavutatav seerumi kusihappesisaldus ei ole rahuldav. Antud ravimit tuleb erilise ettevaatusega kasutada häirunud neerufunktsiooniga patsientidel (vt Neerukahjustus).
Soovitatavad annustamisskeemid: 100...200 mg ööpäevas kergete haigusseisundite korral, 300...600 mg ööpäevas keskmise raskusega haigusseisundite korral, 700...900 mg ööpäevas raskete haigusseisundite korral. Kui annust on vaja kohandada vastavalt mg/kg kehakaalu kohta, tuleb kasutada 2...10 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.
Lapsed Allopurinol Sandoz 100 mg tabletid Lapsed kehakaaluga ≥ 15 kg Allopurinol Sandoz 300 mg tabletid Lapsed kehakaaluga ≥ 45 kg
Lapsed vanuses alla 15 eluaasta: 10...20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas kuni maksimaalselt 400 mg ööpäevas jagatuna 3 annuseks. Kasutamine lastel on harva näidustatud, välja arvatud pahaloomuliste seisundite korral (eelkõige leukeemia) ja teatud ensüümihäirete nagu Lesch-Nyhani sündroomi korral.
Eakad Spetsiifiliste andmete puudumise tõttu tuleb eakatel kasutada väikseimat annust, millega saavutatakse kusihappesisalduse rahuldav vähenemine. Erilist tähelepanu tuleb pöörata nõuannetele lõikudes „Neerukahjustus“ ja 4.4.
Neerukahjustus Kuna allopurinool ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu, võib häirunud neerufunktsioon põhjustada ravimpreparaadi ja/või selle metaboliitide peetumist organismis, mille tulemuseks on pikenenud plasma poolväärtusaeg. Järgnev kava aitab annust kohandada neerukahjustuse korral:
Kreatiniini kliirens Ööpäevane annus > 20 ml/min tavaline annus 10...20 ml/min 100...200 mg ööpäevas < 10 ml/min 100 mg ööpäevas või pikemad annuse intervallid
Raske neerupuudulikkuse korral on soovitatav kasutada alla 100 mg ööpäevas või kasutada ühekordseid 100 mg annuseid pikema intervalliga kui üks ööpäev.
Kui on võimalik jälgida oksüpurinooli sisaldust plasmas, tuleb annust kohandada nii, et oksüpurinooli sisaldus plasmas jääks alla 100 mikromooli/l (15,2 mg/l).
Allopurinool ja selle metaboliidid eemaldatakse organismist neerudialüüsiga. Kui dialüüs on vajalik kaks kuni kolm korda nädalas, tuleb kaaluda alternatiivset annustamisskeemi 300…400 mg Allopurinol Sandozt vahetult pärast iga dialüüsi ja mitte ühtegi annust vahepeal.
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada vähendatud annuseid. Ravi algstaadiumis on soovitatav teha regulaarselt maksatalitluse analüüse.
Suure uraatide ringlusega seisundite, nt kasvaja ja Lesch-Nyhani sündroomi ravi Soovitatav on korrigeerida olemasolevat hüperurikeemiat ja/või hüperurikosuuriat Allopurinol Sandozega enne tsütotoksilise ravi alustamist. Oluline on tagada piisav hüdratsioon, et säilitada optimaalne diurees ja püüda uriini alkaliseerida, et suurendada uraatide/kusihappe lahustuvust. Allopurinol Sandoze annus peab olema soovitatud annustamisskeemi väiksemate annuste hulgast.
Kui uraatidest tingitud nefropaatia või muu patoloogia on halvendanud neerufunktsiooni, tuleb järgida lõigus „Neerukahjustus“ antud nõuandeid.
Need sammud võivad vähendada kliinilist seisundit komplitseerivate ksantiini ja/või oksüpurinooli ladestumise riski. Vt lõigud 4.5 ja 4.8.
Jälgimise nõuanded Annust tuleb kohandada seerumi uraadisisalduse ja uriini uraadi-/kusihappesisalduse järgi sobivate ajavahemike järel.
Manustamisviis Allopurinol Sandozt võetakse suu kaudu üks kord ööpäevas pärast sööki. Kui ööpäevane annus ületab 300 mg ja ilmneb seedetrakti talumatus, tuleks kasutada jagatud annuste raviskeemi.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkussündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs Allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonid võivad avalduda mitmel erineval viisil, sealhulgas makulopapuloosse eksanteemina, ülitundlikkussündroomina (tuntud ka kui DRESS) ja Stevensi- Johnsoni sündroomina (SJS)/toksilise epidermaalse nekrolüüsina (TEN). Need reaktsioonid on kliinilised diagnoosid ja nende kliiniline pilt on aluseks diagnoosi määramisel. Kui sellised reaktsioonid ilmnevad mis tahes hetkel ravi ajal, tuleb ravi allopurinooliga kohe lõpetada. Ülitundlikkussündroomiga ja SJS/TEN-iga patsientidel ei tohi allopurinooli enam kunagi kasutada. Kortikosteroidid võivad soodustada ülitundlikkusega seotud nahareaktsioonide paranemist.
HLA-B*5801 alleel On näidatud seost HLA-B*5801 alleeli esinemise ja allopurinoolist tingitud ülitundlikkussündroomi ja SJS/TEN tekke vahel. HLA-B*5801 alleeli esinemissagedus erineb suuresti etniliste populatsioonide vahel: esineb kuni 20%-l Hiina Hani populatsioonis, 8...15% Tai populatsioonis, ligikaudu 12%-l Korea populatsioonis ja 1…2%-l Jaapani ja Euroopa päritolu isikutel. HLA-B*5801 sõeluuringut tuleb enne ravi alustamist allopurinooliga kaaluda patsientide alarühmades, kus on teada selle alleeli suur esinemissagedus. Krooniline neeruhaigus nendel patsientidel võib riski täiendavalt suurendada. Kui HLA-B*5801 genotüübi määramine Hiina Hani, Tai või Korea päritolu inimestel ei ole võimalik, tuleb enne ravi alustamist põhjalikult hinnata ravi kasu, mis ületaks võimalikke suurenenud riske. Teistes patsientide populatsioonides ei ole genotüübi määramist kehtestatud. Kui on teada, et patsient on HLA-B*5801 alleeli kandja (eriti Hiina Hani, Tai või Korea päritolu), siis võib ravi allopurinooliga
kasutada vaid juhul, kui ei ole teisi ravivõimalusi ja kui oodatav kasu ületab riskid. Neid patsiente tuleb väga tähelepanelikult jälgida ülitundlikkussündroomi või SJS/TEN-i sümptomite tekke osas ja patsiente tuleb teavitada vajadusest nende nähtude ilmnemisel kohe ravi katkestada. SJS/TEN võib siiski tekkida olenemata etnilisest päritolust ka patsientidel, kes on HLA-B*5801 suhtes negatiivsed.
Krooniline neerukahjustus Kroonilist neerukahjustust ja samaaegset diureetikumide, eelkõige tiasiidide kasutamist on seostatud allopurinoolist tingitud SJS-/TEN-i sündroomi ja muude raskete ülitundlikkusreaktsioonide suurenenud riskiga.
Maksa- või neerukahjustus Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb kasutada vähendatud annuseid (vt lõik 4.2). Patsientidel, kes saavad hüpertensiooni või südamepuudulikkuse ravi, näiteks diureetikumide või AKE inhibiitoritega, võib kaasneda neerufunktsiooni häire ning allopurinooli tuleb sellisel patsientide rühmal kasutada ettevaatusega.
Asümptomaatilise hüperurikeemia korral ei ole allopurinool üldiselt näidustatud. Vedeliku tarbimise ja toitumise muutmine koos algpõhjuse raviga võib seisukorda parandada.
Ägedad podagrahood Ravi allopurinooliga ei tohi alustada enne ägeda podagrahoo täielikku möödumist, kuna vastasel korral võivad vallanduda uued hood.
Ravi Allopurinol Sandozega, nagu kusihappe preparaatidega, võib ravi algusstaadiumis esile kutsuda ägeda podagraartriidi hoo. Seepärast on profülaktikaks soovitatav kasutada vähemalt ühe kuu jooksul sobivat põletikuvastast ainet või kolhitsiini. Tuleb tutvuda kirjanduses toodud vajaliku annuse ja ettevaatusabinõude ning hoiatuste üksikasjadega.
Kui allopurinooli saavatel patsientidel tekivad ägedad haigushood, tuleb ravi jätkata samade annustega ning samal ajal ravida ägedat haigushoogu sobiva põletikuvastase preparaadiga.
Ksantiini ladestumine Olukorras, kus uraadi moodustumise määr on oluliselt tõusnud (nt pahaloomulise haiguse ja selle ravi korral, Lesch-Nyhani sündroomi korral), võib ksantiini absoluutne kontsentratsioon uriinis harvadel juhtudel suureneda nii palju, et see hakkab kuseteedesse ladestuma. Seda riski saab vähendada piisava hüdratsiooniga, et saavutada optimaalne uriini lahjendamine. Neerukivide toppamus Piisav ravi Allopurinol Sandozega soodustab suurte kusihappest tingitud neeruvaagnakivide lahustumist, mille puhul esineb üliväike võimalus, et need toppavad kusejuhas.
Kilpnäärme talitlushäired Pikaajalises avatud jätku-uuringus täheldati pikaajalist ravi allopurinooliga saavatel patsientidel (5,8%) suurenenud TSH väärtusi (> 5,5 μIU/ml). Allopurinooli kasutamisel patsientidel, kellel on kilpnäärme funktsioonis muutusi, peab olema ettevaatlik.
Allopurinooli ja 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegset kasutamist tuleb vältida, sest on teatatud surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.5).
Allopurinol Sandoz sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tsütostaatikumid
Allopurinooli ja tsütostaatikumide (nt tsüklofosfamiid, doksorubitsiin, bleomütsiin, prokarbasiin, alküülhaliidide) koosmanustamisel esinevad vere düskraasiad sagedamini kui nende toimeainete eraldi manustamisel. Seetõttu tuleb regulaarselt jälgida vererakkude arvu.
Alumiiniumhüdroksiid Samaaegsel alumiiniumhüdroksiidi manustamisel võib allopurinooli toime nõrgeneda. Nende ravimpreparaatide manustamise vahe peab olema vähemalt 3 tundi.
6-merkaptopuriin ja asatiopriin Asatiopriin metaboliseerub 6-merkaptopuriiniks, mis inaktiveerub ksantiinoksüdaasi toimel. Kui 6-merkaptopuriini või asatiopriini manustatakse koos ksantiinoksüdaasi inhibiitori allopurinooliga, pikendab ksantiinoksüdaasi pärssimine nende toimet. 6-merkaptopuriini või asatiopriini seerumikontsentratsioon võib saavutada toksilise sisalduse, mille tagajärjeks on eluohtlik pantsütopeenia ja müelosupressioon, kui neid ravimeid manustatakse koos allopurinooliga. Seetõttu tuleb allopurinooli ja 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegset kasutamist vältida. Kui otsustatakse, et 6-merkaptopuriini või asatiopriini samaaegne manustamine on kliiniliselt vajalik, tuleb annuseid vähendada veerandini (25%) 6-merkaptopuriini või asatiopriini tavalisest annusest ja tagada sage hematoloogiline jälgimine (vt lõik 4.4).
Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kõigist luuüdi supressiooni nähtudest või sümptomitest (seletamatu verevalumite teke või veritsus, kurguvalu, palavik). Vidarabiin (adeniinarabinosiid) Uurimistulemused näitavad, et vidarabiini plasma poolväärtusaeg suureneb allopurinooli juuresolekul. Kui neid kahte ravimit kasutatakse samal ajal, tuleb olla eriti tähelepanelik, et tunda ära suurenenud toksilisuse mõju.
Salitsülaadid ja kusihappe preparaadid Allopurinooli peamine metaboliit oksüpurinool, mis on ka ise terapeutiliselt aktiivne, eritub neerude kaudu sarnaselt uraatidele. Seega võivad urikosuurilise toimega ravimpreparaadid, nagu probenetsiid või salitsülaadi suured annused kiirendada oksüpurinooli eritumist. See võib vähendada allopurinooli terapeutilist toimet, kuid selle olulisust tuleb hinnata iga juhtumi puhul eraldi.
Kloorpropamiid Kui neerufunktsiooni häirega patsiendile manustatakse samaaegselt allopurinooli koos kloorpropamiidiga, võib risk pikaajalise hüpoglükeemilise toime tekkeks suureneda, sest allopurinool ja kloorpropamiid võivad konkureerida neerutuubulite kaudu eritumises. Kumariini tüüpi antikoagulandid Harva on teatatud varfariini ja teiste kumariini tüüpi antikoagulantide toime tugevnemisest manustamisel koos allopurinooliga. Seetõttu peab kõiki patsiente, kes saavad antikoagulante, hoolikalt jälgima.
Fenütoiin Allopurinool võib pärssida fenütoiini oksüdatsiooni maksas, kuid selle kliiniline tähtsus ei ole tõestatud.
Teofülliin Teatatud on teofülliini metabolismi pärssimisest. Koostoime mehhanismi võib seletada ksantiinoksüdaasi osalemisega teofülliini biotransformatsioonis inimesel. Teofülliinisisaldust tuleb jälgida patsientidel, kes alustavad ravi allopurinooliga või suurendavad selle annuseid.
Ampitsilliin/amoksitsilliin Allopurinooliga samaaegselt ampitsilliini või amoksitsilliini saanud patsientidel on teatatud nahalööbe tekke sagenemisest võrreldes patsientidega, kes ei saa korraga mõlemat ravimpreparaati. Antud seose põhjust ei ole kindlaks tehtud. Siiski soovitatakse allopurinooli saavatel patsientidel kasutada ampitsilliini või amoksitsilliini asemel võimalusel alternatiivset ravimit.
Tsüklosporiin Uuringud näitavad, et allopurinooli raviga samaaegselt kasutatuna võib tsüklosporiini kontsentratsioon plasmas suureneda. Nende ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb arvesse võtta tsüklosporiini toksilisuse suurenemise ohtu.
Didanosiin Didanosiini saavatel tervetel vabatahtlikel ja HIV-i patsientidel olid samaaegse ravi korral allopurinooliga (300 mg ööpäevas) didanosiini plasma C ja AUC väärtused ligikaudu kahekordistunud, ilma et see oleks mõjutanud lõplikku poolväärtusaega. Nende kahe ravimpreparaadi koosmanustamine ei ole üldiselt soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vältimatu, võib olla vajalik didanosiini annuse vähendamine ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Diureetikumid On teateid allopurinooli ja furosemiidi vaheliste koostoimete kohta, mille tõttu suureneb uraadisisaldus seerumis ja oksüpurinoolisisaldus plasmas. Allopurinooli manustamisel koos diureetikumidega, eelkõige koos tiasiididega ja eelkõige halvenenud neerufunktsiooni korral, on teatatud ülitundlikkuse suurenenud riskist.
Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid Allopurinooli manustamisel koos AKE inhibiitoritega, eelkõige halvenenud neerufunktsiooni korral, on teatatud ülitundlikkuse suurenenud riskist.
Kaptopriil Allopurinooli ja kaptopriili samaaegsel manustamisel võib suureneda risk nahareaktsioonide tekkeks, eriti kroonilise neerupuudulikkuse korral.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Allopurinooli kasutamise ohutuse kohta rasedatel ei ole piisavalt tõendeid. Loomade reproduktiivtoksilisuse uuringud on näidanud vastuolulisi tulemusi (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema või loodet rohkem kui ravi allopurinooliga.
Imetamine Allopurinool ja selle metaboliit oksüpurinool erituvad inimese rinnapiima. Imetamise ajal ei soovitata allopurinooli kasutada. Tõestatud on, et naise rinnapiimas, kes saab allopurinooli 300 mg ööpäevas, on allopurinooli kontsentratsioon 1,4 mg/l ja oksüpurinooli kontsentratsioon 53,7 mg/l. Samas puuduvad andmed allopurinooli või selle metaboliitide mõju kohta rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või lõpetada/katkestada ravi allopurinooliga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kuna allopurinooli saavatel patsientidel on teatatud kõrvaltoimetest, nagu peapööritus, unisus ja ataksia, peavad patsiendid olema ettevaatlikud enne auto juhtimist, masinate kasutamist või ohtlikes tegevustes osalemist, kuni võivad olla piisavalt kindlad, et allopurinool nende sooritusvõimet ei kahjusta.
4.8 Kõrvaltoimed
Selle ravimpreparaadi kohta puuduvad ajakohased kliinilised dokumendid, mida saaks kasutada toetava materjalina kõrvaltoimete esinemissageduse määramisel. Kõrvaltoimete esinemissagedus võib erineda sõltuvalt saadud annusest ja ka siis, kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste terapeutiliste ainetega.
Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedused on hinnangulised: enamiku kõrvaltoimete kohta puuduvad sobivad andmed esinemissageduse arvutamiseks. Turuletulekujärgse järelevalve käigus kindlaks tehtud kõrvaltoimed esinesid harva või väga harva. Esinemissageduse klassifitseerimiseks on kasutatud järgmist konventsiooni:
Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Kõrvaltoimete esinemissagedus on suurem olemasoleva neeru- ja/või maksahaiguse korral.
Tabel 1 Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Furunkel Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Agranulotsütoos1 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus2
Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Suhkurtõbi Psühhiaatrilised häired Väga harv Depressioon Närvisüsteemi häired Väga harv Kooma
Silma kahjustused Väga harv Katarakt Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Peapööritus Südame häired Väga harv Stenokardia Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon
Seedetrakti häired Aeg-ajalt Oksendamine4 Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Kõrvalekalded maksa näitajates5
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve
Neerude ja kuseteede häired Väga harv Hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja Väga harv Viljatus meestel rinnanäärme häired Erektsioonihäired Üldised häired ja Väga harv Ödeem manustamiskoha reaktsioonid Halb enesetunne Uuringud Sage Kilpnääret stimuleeriva hormooni
1 Väga harva on teatatud trombotsütopeeniast, agranulotsütoosist ja aplastilisest aneemiast, eriti neeru- ja/või maksafunktsiooni kahjustusega isikutel, mistõttu tuleb selle patsiendirühma puhul olla eriti ettevaatlik.
2 Hilinenud hulgiorganite ülitundlikkusreaktsioon (tuntud ka kui ülitundlikkuse sündroom või DRESS), millega kaasneb palavik, lööbed, vaskuliit, lümfadenopaatia, pseudolümfoom, artralgia, leukopeenia, eosinofiilia hepatosplenomegaalia, kõrvalekalded maksanäitajates ja kadunud sapijuha sündroom (maksasiseste sapijuhade hävimine ja kadumine), mis võivad esineda erinevates kombinatsioonides. Kahjustuda võivad ka teised elundid (nt maks, kopsud, neerud, pankreas, müokard ja käärsool). Kui sellised reaktsioonid ilmnevad mis tahes hetkel ravi ajal, tuleb ravi allopurinooliga KOHESELT ja ALATISEKS lõpetada.
Patsientidel, kellel on tekkinud ülitundlikkussündroom ja SJS/TEN, ei tohi ravi uuesti alustada. Ülitundlikkusest tingitud nahareaktsioonide korral võib kasu olla kortikosteroididest. Üldiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel on patsiendil tavaliselt olnud eelnev neeru- ja/või maksafunktsiooni häire, eriti surmaga lõppenud juhtumite korral.
3 Angioimmunoblastset lümfadenopaatiat on kirjeldatud väga harva generaliseerunud lümfadenopaatia biopsia järgselt. Selgub, et see on allopurinooli ravi katkestamisel olnud pöörduv. 4 Varasemates kliinilistes uuringutes on teatatud iiveldusest ja oksendamisest. Täiendavad teated
näitavad, et see reaktsioon ei ole oluline probleem ja seda saab vältida, võttes allopurinooli pärast sööki. 5 Maksafunktsiooni häireid on kirjeldatud ilma väljendunud tõenditeta üldisema ülitundlikkuse kohta.
6 Nahareaktsioonid on kõige sagedasemad ja võivad tekkida ravi igal ajahetkel. Need võivad olla sügelevad, makulopapulaarsed, mõnikord kestendavad, mõnikord veritsevad ja harva eksfoliatiivsed, nagu näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN). Kui sellised reaktsioonid ilmnevad, tuleb ravi allopurinooliga KOHE lõpetada. SJS-i ja TEN-i või muude tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekke risk on suurim esimestel ravinädalatel. Selliste reaktsioonide ohjamisel annab parimaid tulemusi varane diagnoosimine ja kahtlustatava ravimi kasutamise viivitamatu katkestamine. Pärast kergetest reaktsioonidest taastumist võib allopurinooli soovi korral
uuesti kasutama hakata väikeses annuses (nt 50 mg ööpäevas) ja seejärel annust järk-järgult suurendada. On tõestatud, et allopurinooliga seotud ülitundlikkussündroomi ja SJS-/TEN-i tekke risk on seotud HLA-B*5801 alleeliga. Genotüpiseerimise kui sõeluuringu kasutamist allopurinooli ravi üle otsustamisel ei ole kindlaks määratud. Kui tekib lööve, tuleb ravi allopurinooliga ALATISEKS lõpetada, sest tekkida võivad raskemad ülitundlikkusreaktsioonid (vt „Immuunsüsteemi häired“). Kui ei ole võimalik välistada SJS-/TEN-i või muid tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone, ÄRGE alustage ravi allopurinooliga uuesti, sest tekkida võib raske või isegi surmaga lõppev reaktsioon. Raviotsuste tegemisel on aluseks SJS-/TEN-i või teiste tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide kliiniline diagnoos.
7 On teatatud angioödeemi tekkest koos üldisema ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomitega ning ilma nendeta.
8 On teatatud palavikust, mis on tekkinud koos allopurinooli üldisema ülitundlikkusreaktsiooni nähtude ja sümptomitega ning ilma nendeta (vt „Immuunsüsteemi häired“).
9 Uuringutes ei täheldatud suurenenud kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisalduse esinemisel mõju vaba T4 sisaldusele ega subkliinilisele hüpotüreoidismile viitavat TSH sisaldust.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9. Üleannustamine
Sümptomid ja nähud On teatatud kuni 22,5 g allopurinooli sissevõtmisest, ilma et oleks täheldatud kõrvaltoimeid. Patsiendi puhul, kes võttis 20 g allopurinooli, on teatatud sümptomitest ja nähtudest, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja pearinglus. Patsient taastus pärast üldiste toetavate meetmete kasutamist.
Ravi Allopurinol Sandoze massiivne imendumine võib põhjustada ksantiinoksüdaasi aktiivsuse märkimisväärset pärssimist, millel ei tohiks olla ebasoodsat toimet, välja arvatud juhul, kui see mõjutab samaaegselt kasutatava ravimpreparaadi toimet, eriti 6-merkaptopuriini ja/või asatiopriini toimet. Piisav hüdratsioon, mis säilitab optimaalse diureesi soodustab allopurinooli ja selle metaboliitide eritumist. Vajaduse korral võib kasutada hemodialüüsi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: podagravastased preparaadid, kusihappe moodustumist inhibeerivad preparaadid, ATC-kood: M04AA01
Allopurinool on ksantiinoksüdaasi inhibiitor. Allopurinool ja selle peamine metaboliit oksüpurinool vähendavad kusihappesisaldust plasmas ja uriinis, pärssides ksantiinoksüdaasi, ensüümi, mis katalüüsib hüpoksantiini oksüdatsiooni ksantiiniks ja ksantiini kusihappeks. Lisaks puriini katabolismi pärssimisele mõnedel, kuid mitte kõikidel hüperurikeemilistel patsientidel, toimub puriini de novo biosünteesi pärssimine hüpoksantiin-guaniini fosforibosüültransferaasi tagasiside mehhanismi kaudu. Teised allopurinooli metaboliidid on allopurinool-ribosiid ja oksüpurinool-7-ribosiid.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Allopurinool on aktiivne suukaudsel manustamisel ja imendub kiiresti seedetrakti ülaosast. Uuringud on näidanud allapurinooli sisaldust veres 30...60 minutit pärast manustamist. Hinnanguline biosaadavus on 67% kuni 90%. Allopurinooli maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ligikaudu 1,5 tundi pärast allopurinooli suukaudset manustamist, kuid langeb kiiresti ja on 6 tunni pärast vaevu tuvastatav. Oksüpurinooli maksimaalne sisaldus saabub 3...5 tundi pärast allopurinooli suukaudset manustamist ja on palju püsivam.
Jaotumine Allopurinooli seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline, mistõttu ei arvata, et valkudega seonduvuse erinevused muudavad oluliselt kliirensit. Allopurinooli jaotumise näivmaht on ligikaudu 1,6 l/kg, mis näitab suhteliselt ulatuslikku omastamist kudedes. Allopurinooli sisaldusest inimeste kudedes ei ole teatatud, kuid on tõenäoline, et allopurinool ja oksüpurinool esinevad suurimates kontsentratsioonides maksas ja soole limaskestas, kus ksantiinoksüdaasi aktiivsus on suur.
Biotransformatsioon Ligikaudu 20% allaneelatud allopurinoolist eritub väljaheitega. Allopurinooli eritumine toimub peamiselt metaboolse muundumise teel oksüpurinooliks ksantiinoksüdaasi ja aldehüüdoksüdaasi kaudu, vähem kui 10% allopurinoolist eritub muutumatul kujul uriiniga. Allopurinooli plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1...2 tundi.
Oksüpurinool on nõrgem ksantiinoksüdaasi inhibiitor kui allopurinool, kuid oksüpurinooli plasma poolväärtusaeg on tunduvalt pikem. Inimesel hinnanguliselt vahemikus 13...30 tundi. Seetõttu kestab allopurinooli ööpäevase üksikannuse korral ksantiinoksüdaasi tõhus pärssimine üle 24 tunni. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel koguneb oksüpurinool järk-järgult kuni plasma püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Sellistel patsientidel on, võttes 300 mg allopurinooli ööpäevas, üldiselt oksüpurinooli plasmakontsentratsioon 5...10 mg/l.
Eritumine Oksüpurinool eritub muutumatul kujul uriiniga, kuid sellel on pikk poolväärtusaeg, sest see läbib tagasiimendumise neerutorukestes. Teatatud eritumise poolväärtusaja väärtused jäävad vahemikku 13,6...29 tundi. Suured erinevused nendes väärtustes on seletatavad uuringute ülesehituse erinevustega ja/või patsientide kreatiniini kliirensiga.
Farmakokineetika neerukahjustuse korral Allopurinooli ja oksüpurinooli kliirens on häirunud neerufunktsiooniga patsientidel oluliselt vähenenud, mille tulemuseks on suurem plasmakontsentratsioon pikaajalise ravi korral. Neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirensi väärtused olid vahemikus 10...20 ml/min, oli oksüpurinooli plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 mg/l pärast pikaajalist ravi 300 mg allopurinooliga ööpäevas. See on ligikaudu kontsentratsioon, mis oleks saavutatud annusega 600 mg ööpäevas normaalse neerufunktsiooni korral. Seetõttu on neerukahjustusega patsientidel vajalik allopurinooli annust vähendada. Farmakokineetika eakatel Ravimpreparaadi kineetika ei muutu tõenäoliselt millegi muu kui neerufunktsiooni halvenemise tõttu (vt „Farmakokineetika neerukahjustuse korral“).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Teratogeensus Üks uuring hiirtel, kes said intraperitoneaalselt annuseid 50 või 100 mg/kg tiinuse 10. või 13. päeval, päädis loote väärarengutega, aga sarnases uuringus rottidel annusega 120 mg/kg tiinuse 12. päeval ei täheldatud mingeid kõrvalekaldeid. Ulatuslikud uuringud hiirtel allopurinooli suurte suukaudsete annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas, rottidel kuni 200 mg/kg ööpäevas ja küülikutel kuni 150 mg/kg ööpäevas tiinuse 8….16. päeval ei näidanud teratogeenset toimet.
In vitro uuring, kus kasutati hiire loote süljenäärmekultuuri embrüotoksilisuse avastamiseks, näitas, et allopurinool ei põhjusta eeldatavasti embrüotoksilisust, põhjustamata sealjuures toksilisust emasloomale.
Loomkatsetes tekkisid allopurinooli suurte annuste pikaajalise kasutamise tagajärjel ksantiini sademed (urolitiaas), mis tõi kaasa morfoloogilised muutused erituselundites.
Puuduvad täiendavad mittekliinilised andmed, mida peetaks oluliseks kliinilise ohutuse jaoks, peale nende, mis on toodud selle ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.
Keskkonnariski hindamise uuringud Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et allopurinool võib kujutada endast ohtu veekeskkonnale (vt lõik 6.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon Magneesiumstearaat
6.2. Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3. Kõlblikkusaeg
3 aastat
HDPE-pudel: Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 6 kuud
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Allopurinol Sandoz 100 mg tabletid
Blister: PVC/alumiinium Pakendi suurused: 20, 30, 50, 60, 100 tabletti 30 x 1 üksikannuse tabletti
Pudel: HDPE pudel lapsekindla PP-korgiga või mittelapsekindla PP-korgiga, millel on induktsioontihend. Pakendi suurused: 50, 100, 105, 125, 250, 500 tabletti
Allopurinol Sandoz 300 mg tabletid
Blister: PVC/alumiinium Pakendi suurused: 30, 60, 100 tabletti 30 x 1 üksikannuse tabletti
Pudel: HDPE pudel lapsekindla PP-korgiga Pakendi suurused: 100, 105, 125 tabletti
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
See ravim võib kujutada endast ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBRID
Allopurinol Sandoz 100mg: 914016 Allopurinol Sandoz 300mg: 914116
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.02.2021
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
August 2026