Agenor - süste-/infusioonilahuse pulber (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AGENOR, 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber

AGENOR, 1 g süste-/infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati, mis vastab 500 mg veevabale meropeneemile. Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati, mis vastab 1 g veevabale meropeneemile.

INN. Meropenemum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 500 mg viaal sisaldab 104 mg naatriumkarbonaati, mis võrdub ligikaudu 2,0 naatriumi milliekvivalendiga (ligikaudu 45 mg).

Üks 1 g viaal sisaldab 208 mg naatriumkarbonaati, mis võrdub ligikaudu 4,0 naatriumi milliekvivalendiga (ligikaudu 90 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber

Valge kuni kergelt kollakas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Meropeneem on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutele ja üle 3-kuu vanustele lastele (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia;
• bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• sünnitusaegsed ja järgsed infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid;
• äge bakteriaalne meningiit.

Baktereemia ravi haigetel, kellel baktereemia on seotud või tõenäoliselt seotud ükskõik millise ülalnimetatud infektsiooniga.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Allpoololevates tabelites on toodud üldised annustamissoovitused.

Manustatava meropeneemi annuse suurus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile ja raskusele ning kliinilisele ravivastusele.

Teatud tüüpi, näiteks vähemtundlike bakteriliikide (nt Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp) poolt põhjustatud või väga raskete infektsioonide korral on soovitav kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2 g kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas.

Neerutalitluse häirega patsientide ravimisel tuleb annuste suurust veelkord läbi mõelda (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6).

Teise võimalusena võib kuni 1 g suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad toetamaks 2 g annuse manustamist täiskasvanutele intravenoosse boolussüstena.

Neerukahjustus:

Täiskasvanute ja noorukite annust tuleb kreatiniini kliirensi korral alla 51 ml/min kohandada järgmiselt. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks annustamist 2 g üksikannust.

Meropeneem on hemodialüüsitav ja hemofiltreeritav. Vajaminev annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu.

Peritoneaaldialüüsi patsientidele ei ole eraldi annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus:

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Annustamine eakatele:

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik normaalse neerufunktsiooni korral või kui kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min.

Lapsed

Lapsed vanuses alla 3 kuu

Meropeneemi ohutuse ja efektiivsuse andmed on lastel vanuses alla 3 kuu ebapiisavad ning sobivaimat annustamist ei ole kindlaks tehtud. Siiski, piiratud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et

20 mg/kg iga 8 tunni järel võib olla sobiv annustamisskeem (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ning kehakaaluga kuni 50 kg

Soovitav annustamisskeem on toodud järgnevas tabelis:

Lapsed kehakaaluga üle 50 kg

Kasutada täiskasvanu annust.

Kogemused puuduvad ravimi kasutamisel neerukahjustusega lastel.

Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 20 mg/kg suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 40 mg/kg manustamist lastele veenisisese boolussüstena.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus mis tahes teise karbapeneemrühma antibakteriaalse ravimi suhtes.

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes teise beetalaktaamrühma antibakteriaalse ravimi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsuse langetamisel ravida patsienti meropeneemiga tuleb arvestada karbapeneemrühma antibiootikumi sobivust ning selliseid tegureid, nagu infektsiooni raskusaste, resistentsus teistele sobivatele antibakteriaalsetele ravimitele ning riski, et tegemist on karbapeneemresistentsete bakteritega.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp resistentsus

Bakterliikide Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp resistentsus peneemide suhtes varieerub Euroopa Liidu riikide vahel. Arstid peavad arvestama nende liikide kohalikku resistentsust peneemide suhtes.

Ülitundlikusreaktsioonid

Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on teatatud rasketest ning üksikjuhtudel surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus karbapeneemide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi suhtes. Enne ravi alustamist meropeneemiga tuleb hoolikalt uurida varemesinenud tundlikkusreaktsioone beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Kui meropeneemile tekib raske allergiline reaktsioon, tuleb manustamine lõpetada ja tarvitusele võtta vajalikud abinõud.

Antibiootilise raviga seotud koliit

Antibiootilise raviga seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist on teatatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite, kaasa arvatud meropeneemi, kasutamisel, ja see võib olla kerge kuni eluohtliku raskusastmega. Seetõttu tuleb selle tekkevõimalusega arvestada patsientidel, kellel meropeneemravi ajal või pärast seda tekib kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda meropeneemravi katkestamist ning Clostridium difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi patsiendile anda.

Krambid

Ravi ajal karbapeneemide, sealhulgas meropeneemiga, on harva teatatud krampidest (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine

Ravi ajal meropeneemiga tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida, kuna esineb risk hepatotoksilisusele (maksa vaegtalitlus koos kolestaasi ja tsütolüüsiga) (vt lõik 4.8).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: teadaolevate maksahäirete korral tuleb ravi ajal meropeneemiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohaldamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Otsese antiglobuliintesti (Coombsi test) serokonversioon

Otsene või kaudne Coombsi test võib muutuda positiivseks meropeneemravi ajal.

Kasutamine koos valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidiga

Meropeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitav (vt lõik 4.5).

Abiained

AGENOR sisaldab naatriumi.

AGENOR 500 mg: sisaldab ligikaudu 2,0 milliekvivalenti naatriumi 500 mg annuse kohta, mida tuleb arvestada patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil.

AGENOR 1 g: sisaldab ligikaudu 4,0 milliekvivalenti naatriumi 1,0 g annuse kohta, mida tuleb arvestada patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimitega, kui probenetsiid, ei ole spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Probenetsiid konkureerib meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab

meropeneemi renaalset ekskretsiooni, mille tulemuseks on poolväärtusaja pikenemine ja meropeneemi plasmakontsentratsiooni suurenemine. Meropeneemi ja probenetsiidi koosmanustamisel on soovitav ettevaatus.

Meropeneemi võimalikku toimet teiste ravimite valkudega seondumisele või metabolismile ei ole uuritud. Siiski on seonduvus valkudega sedavõrd vähene, et selle mehhanismi kaudu ei ole koostoimed teiste ainetega ootuspärased.

Teatatud on valproehappe taseme langusest veres, kui seda manustatakse koos karbapeneemrühma antibiootikumiga; valproehappe tase võib langeda 60…100% kahe päeva jooksul. Üksikjuhtudel võib see langeda kuni subterapeutilise tasemeni, mis põhjustab riski krampide tekkeks. Languse kiire alguse ning ulatuse tõttu võib valproehappe koosmanustamine karbapeneemrühma antibiootikumiga olla raskesti juhitav ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid

Antibiootikumide samaaegne manustamine koos varfariiniga võib suurendada selle hüübimisvastast toimet. Palju on teatatud suukaudsete antikoagulantide, sealhulgas varfariini, hüübimisvastase toime süvenemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalset ravi. Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi panust INR (international normalised ratio) tõusu raske hinnata. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi koosmanustamisel ja pärast seda on soovitav INR sageli jälgida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel naistel andmed puuduvad või on neid piiratult. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ennetava abinõuna on eelistatav meropeneemi kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Inimese rinnapiimast on leitud meropeneemi väikseid koguseid. Meropeneemi ei tohi kasutada imetavatel naistel, v.a juhul, kui võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lapsele.

Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

4872 patsiendi andmeil, kes olid ravi meropeneemiga saanud 5026 juhul, olid kõige sagedasemateks meropeneemiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (2,3%), nahalööve (1,4%), iiveldus/oksendamine (1,4%) ja süstekoha põletik (1,1%). Meropeneemiga seotud kõige sagedasemad teatatud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6%) ja maksaensüümide aktiivsuse tõus (1,5…4,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis toodud teadmata sagedusega kõrvaltoimeid ei esinenud 2367 patsiendil, kes osalesid registreerimiseelsetes meropeneemi veenisisese ja lihasesisese manustamise kliinilise efektiivsuse uuringutes, mille tulemused avaldati turuletulekujärgsel ajal.

Alljärgnevalt on loetletud kõik kasutamise ajal täheldatud kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (sagedust ei ole võimalik olemasolevate andmete alusel määrata). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Suhtelist üleannustamist võib esineda seoses patsiendi puuduliku neerutalitlusega, kui annust ei ole kohandatud vastavalt kirjeldusele lõigus 4.2. Turuletulekujärgne piiratud kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed vastavad oma profiililt lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetele, on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel. Vahel on näidustatud sümptomaatiline ravi.

Tervetel inimestel väljutatakse ravim kiiresti neerude kaudu.

Meropeneem ja selle metaboliit on hemodialüüsitavad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks karbapeneemid, ATC- kood: J01DH02.

Toimemehhanism

Meropeneemi bakteritsiidne aktiivsus avaldub bakteriraku seina sünteesi pärssimises grampositiivsetel ning gramnegatiivsetel bakteritel, seondudes penitsilliiniga seonduvate valkudega (PBP).

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) seos

Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIC) (T>MIC), korreleerub kõige paremini efektiivsusega. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui plasma kontsentratsioonitasemed ületasid haigustekitajate MIC ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole.

Resistentsuse mehhanism

Meropeneemi mõjutavad resistentsuse mehhanismid on järgmised: 1) gramnegatiivsete bakterite välismembraani langenud läbilaskvus (poriinide langenud sünteesi tõttu); 2) eesmärk-PBP-de afiinsuse vähenemine; 3) väljavoolupumba koostisosade avaldumise tõus; 4) beetalaktamaaside tootmine, mis võivad karbapeneeme hüdrolüüsida.

Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsetest haigustekitajatest põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest.

Meropeneemil ja kinolooni, aminoglükosiidi, makroliidi ja tetratsükliini rühma ravimitel ei ole ristuvat resistentsust sihtmärkvalkude osas. Bakterid võivad siiski üles näidata resistentsust enam kui ühe antibakteriaalse ravimrühma suhtes, kui kaasatud toimemehhanismide hulka kuuluvad läbilaskvuse kadumine ja/või väljavoolupump (väljavoolupumbad).

Murdepunktide väärtused

Allpool on toodud Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC testide kliinilised murdepunktid (2013-02-11, v 3.1)

1. Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae põhjustatud meningiidi korral on meropeneemi MIC murdepunktiks 0,25 mg/1 (tundlik) ja 1 mg/l (resistentne).
2. Haigustekitajate isolaate, mille MIC väärtused asuvad kõrgemal tundliku väärtuse murdepunktist, on väga vähe või ei ole nendest veel teatatud. Kõigi selliste isoleeritud haigustekitajate ja nende antibiogrammi määramist tuleb korrata ning kui tulemus on tõestatud, saata haigustekitaja analüüsimiseks referentslaborisse. Kuni kliinilise ravivastuse tõendite saamiseni patsientidel, kellel tõestatult esineb haigustekitaja, mille MIC väärtus on kõrgem kui hetkel kehtiv resistentsuse murdepunkt, tuleb haigustekitajat käsitleda resistentsena.
3. Stafülokokkide tundlikkus meropeneemi suhtes on tuletatud tundlikkusest metitsilliini suhtes. 4 Murdepunktid kehtivad ainult meningiidi korral.
4. Liigiga mitteseotud väärtuste murdepunktid on tuletatud peamiselt FK/FD andmetest ning ei sõltu MIC jaotumusest eri liikide puhul. Need on kasutamiseks ainult ilma spetsiifilise murdepunktita organismide puhul. Liigiga mitteseotud väärtuste murdepunktid põhinevad järgmistel annustel: EUCAST’i murdepunktid põhinevad minimaalsel meropeneemi annusel 1000 mg 3 korda ööpäevas veenisiseselt 30 minuti jooksul. I/R murdepunkt põhineb raskete unfektsioonide korral kasutataval annusel 2 g 3 korda ööpäevas.
5. Streptokoki A, B, C ja G-rühma tundlikkus beetalaktaamide suhtes on tuletatud tundlikkusest penitsilliini suhtes.

-- Tundlikkuse määramist ei soovitata, kuna selle liigi puhul ravi meropeneemiga ei rakendata.

Omandatud resistentsuse levimus varieerub piirkonniti ning ajati valitud liikidel, mistõttu on hinnatav kohapealset resistentsust puudutav teave, eriti raskete infektsioonide ravil. Vajadusel tuleb otsida

spetsialisti abi, kui resistentsuse kohalik levimus muudab ravimkasutuse ühe või teise infektsiooni korral küsitavaks.

Allpooltoodud haigustekitajate loetelu on koostatud lähtuvalt kliinilisest kogemusest ja ravijuhistest.

Üldjuhul tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik) £

Staphylococcus spp (metitsilliin-tundlik), sh Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (B grupp)

Streptococcus milleri grupp (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A grupp)

Gramnegatiivsed aeroobid

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Grampositiivsed anaeroobid

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus liigid (sh P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gramnegatiivsed anaeroobid

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupp

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem

Grampositiivsed aeroobid

Enterococcus faecium $† Z

Gramnegatiivsed aeroobid

Acinetobacter liigid

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega liigid

Gramnegatiivsed aeroobid

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella liigid

Teised mikroorganismid

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$Loomupärase vahepealse tundlikkusega liigid

£Kõik metitsilliin-resistentsed stafülokokid on resistentsed meropeneemile

† Resistentsuse tase ≥50% vähemalt ühes EL riigis

Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel on keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund, keskmine jaotusruumala ligikaudu 0,25 l/kg (11...27 l) ning keskmine kliirens 287 ml/min 250 mg annuse juures, langedes tasemele 205 ml/min 2 g annuse juures. 30 minuti jooksul infundeeritud 500, 1000 ja 2000 mg annuste juures on keskmised CMAX väärtused vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 µg/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 39,3; 62,3 ja 153 µg.h/ml. Pärast 5-minutilist infusiooni on 500 ja 1000 mg annuste CMAX väärtused vastavalt 52 ja 112 µg/ml. Meropeneem ei kuhju normaalse neerufunktsiooniga isikutel iga 8 tunni järel korduvate annuste manustamisel.

12 patsiendiga läbiviidud uuringus, milles 1000 mg meropeneemi manustati operatsioonijärgselt iga 8 tunni järel kõhuõõne infektsioonide tõttu, ilmnes, et CMAX ja poolväärtusaeg olid võrreldavad tervete isikute vastavate väärtustega, kuid jaotusruumala oli suurem – 27 l.

Jaotumine

Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 2% ning ei sõltu kontentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (5 minutit või vähem) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid see väheneb pärast 30-minutilist infusiooni. Meropeneem penetreerub hästi enamikesse kehavedelikesse ning kudedesse, kaasa arvatud kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekirmetesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati.

Biotransformatsioon

Meropeneem metaboliseerub beetalaktaamringi hüdrolüüsil, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on meropeneemi tundlikkus langenud inimese dehüdropeptidaas-I-ga (DHP-I) seotud hüdrolüüsile võrreldes imipeneemiga, nõuet manustada koos DHP-I inhibiitoriga ei ole.

Eritumine

Meropeneem eemaldatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70% (50...75%) annusest eemaldatakse muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28% mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub ainult ligikaudu 2% annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkus põhjustab plasma AUC kõvera tõusu ja meropeneemi poolväärtusaja pikenemise. Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (CrCl 33...74 ml/min) ilmes 2,4-kordne, raske neerupuudulikkuse korral (CrCl 4...23 ml/min) 5-kordne ja hemodialüüsi patsientidel (CrCl <2 ml/min) 10-kordne AUC tõus võrreldes tervete isikutega (CrCl >80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC kõver oli samuti märgatavalt tõusnud neerukahjustusega patsientidel. Mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel on soovitav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures kliirens hemodialüüsil on ligikaudu 4 korda kõrgem kui anuurilistel patsientidel.

Maksapuudulikkus

Alkohoolse tsirroosiga patsientide uuringus ei ilmnenud meropeneemi korduvmanustamisel maksahaiguse mõju farmakokineetikale.

Täiskasvanud

Patsientidel läbiviidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi võrdse neerufunktsiooniga patsientide ja tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi populatsioonimudeli analüüsil leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ja kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed

Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, ilmnesid farmakokineetiliselt CMAX väärtused, mis võrdusid ligikaudu vastavate CMAX väärtustega 500, 1000 ja 2000 mg annuste kasutamisel täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega ilmnes ühtlane farmakokineetika annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimas lasterühmas (<6-kuused, poolväärtusaeg 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6...12- aastased), 6,2 ml/min/kg (2...5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6...23-kuused) ja 4,3 ml/min/kg (2...5- kuused). Ligikaudu 60% uriiniga 12 tunni jooksul erituvast annusest on meropeneemi kujul, 12% on metaboliidi kujul. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasma tasemest, kuid esineda võib olulisi isikutevahelisi erinevusi.

Meropeneemi farmakokineetika uuringutes infektsioonivastast ravi vajavate vastsündinutega, ilmnes kronoloogiliselt vanematel või pikema gestatsiooni pikkusega vastsündinutel parem kliirens, keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Monte Carlo simulatsioonil, mis põhines populatsiooni PK mudelil, leiti, et 95% enneaegsetest ning 91% ajaliselt sündinud vastsündinutest, kellele manustati annust 20 mg/kg iga 8 tunni järel, tõusis 60% T>MIC P. aeruginosa korral.

Eakad

Tervetel eakatel isikutel (65..80 aastased) läbiviidud farmakokineetilistes uuringutes on leitud plasmakliirensi langust, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi languse ja mitterenaalse kliirensi kergema langusega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka ja raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerude poolt hästi talutav. Neerude tubulaarsed kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt jälgitavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste juures ning ahvidel 7-päevases uuringus annusel 500 mg/kg.

Meropeneem on kesknärvisüsteemi poolt üldiselt hästi talutav. Mõju on jälgitav ägeda toksilisuse uuringutes rottidel annuste juures, mis ületavad 1000 mg/kg.

Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD50 suurem kui 2000 mg/kg.

Kuuekuulistel korduvannuse uuringutel, kus kasutati annust 500 mg/kg, leiti ainult kergeid kõrvaltoimeid, nagu erütrotsüütide mõõtmete vähenemine koertel.

Tavapärastes uuringutes puuduvad tõendid preparaadi mutageensuse kohta; reproduktsioonitoksilisuse ja teratogeensuse kohta ei ole läbiviidud uuringutes ilmnenud tõendeid - rottidel kasutati annuseid kuni 750 mg/kg ja ahvidel kuni 360 mg/kg.

Ahvidel läbiviidud uuringu esialgsed andmed näitasid iseeneslike abortide sagenemist annuse juures 500 mg/kg.

Puuduvad tõendid, et noored isendid oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad.

Loomkatsetes oli intravenoossse ravimvormi talutavus hea. Meropeneemi ainus metaboliit on loomkatsetes sarnase toksilisusega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkarbonaat.

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

intravenoosseks süsteks või infusiooniks valmistatud lahused tuleb kasutada kohe. Ajavahemik manustamiskõlblikuks muutmise alguse ja intravenoosse manustamise lõpetamise vahel ei tohi ületada ühte tundi.

Mitte lasta külmuda.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml ja 30 ml läbipaistvad klaasviaalid (I tüüpi klaas) Pakendi surused: 1, 10, 25, 50 või 100 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahus: Veenisisese boolusena manustatava meropeneemi valmistamiseks kasutatakse steriilset süstevett.

Enne manustamist tuleb preparaati visuaalselt kontrollida, et selles ei oleks nähtavaid osakesi, värvus ei oleks muutunud (lahus peab olema värvitu kuni kahvatukollane) ning viaal on rikkumata. Selliste defektide leidmisel tuleb ravim ära visata.

Infusioon: Intravenoosse infusiooni valmistamiseks võib meropeneemi otseselt lahustada infusiooniks mõeldud 0,9% naatriumkloriidi lahuses või 5% glükoosilahuses.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida standardseid aseptilisi protseduure. Enne kasutamist tuleb lahust loksutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Str

3011 Limassol

Küpros

MÜÜGILOA NUMBER

500 mg: 912016

1 g: 912116

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7.06.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2016