Aripsan 5 mg - tabl 5mg n7; n10; n14; n28; n30; n35; n40; n56; n60; n100 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ARIPSAN 5 mg, tabletid

ARIPSAN 10 mg, tabletid

ARIPSAN 15 mg, tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ARIPSAN 5 mg, tablett

Üks tablett sisaldab 5 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 42,84 mg laktoosi.

ARIPSAN 10 mg, tablett

Üks tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 40,26 mg laktoosi.

ARIPSAN 15 mg, tablett

Üks tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 59,89 mg laktoosi.

INN: Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

ARIPSAN 5 mg, tabletid: sinised, ristkülikukujulised katmata täpilised tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „250” ja teine külg on sile. Tableti mõõdud on 8,1 mm × 4,6 mm.

ARIPSAN 10 mg, tabletid: roosad, ristkülikukujulised katmata täpilised tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „252”ja teine külg on sile. Tableti mõõdud on 8,1 mm × 4,6 mm.

ARIPSAN 10 mg, tabletid: kollased ümmargused kaldservadega katmata täpilised tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „253”ja teine külg on sile. Tableti läbimõõt on 7,3 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi preventsiooni täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12 nädalane ravi noorukitel vanuses 13 aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia: ARIPSAN’i soovitatav annus ravi alustamiseks on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannusamiseks 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord päevas sõltumata toidukordadest. ARIPSAN on efektiivne annuste vahemikus 10 kuni 30 mg ööpäevas. Annusest 15 mg ööpäevas suuremate annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: ARIPSAN’i soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest kas monoteraapiana või kombinatsioonis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalset ööpäevast annust 30 mg ei tohi ületada.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon: korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisemal kohandamisel, kaasa arvatud annuse vähendamine, tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit.

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel: ARIPSAN’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada kahel esimesel päeval annusega 2 mg (nt võib kasutada aripiprasooli suukaudset lahust), suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg ning seejärel soovitatava annuseni 10 mg. Vajadusel võib sellele järgnevalt annust suurendada 5 mg kaupa, kuid mitte ületada maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik5.1). ARIPSAN on efektiivne annuste vahemikus 10...30 mg/ööpäevas. Efektiivsuse suurenemist ei ole täheldatud üle 10 mg annuste kasutamisel, kuid üksikud patsiendid võivad vajada ka suuremat annust. Ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu ei ole ARIPSAN soovitatav kasutamiseks noorematele kui 15 aasta vanustele skisofreeniaga patsientidele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel: ARIPSAN’i soovitatav annus on 10 mg ööpäevas manustatuna üks kord ööpäevas sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (nt kasutades aripiprasooli suukaudset lahust) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava annuse 10 mg saavutamiseni.

Ravi kestvus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks ning ei tohi ületada 12 nädalat. Suurema kui 10 mg ööpäevas annuse suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt kõrgema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemise sagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb suuremaid kui 10 mg ööpäevas annuseid kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1). Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei

ole ARIPSAN soovitatav kasutada noorematel kui 13 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja kuni 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teada olevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused: aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel saadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustusega patsiendid: kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Andmeid annustamissoovituste andmiseks raske maksakahjustusega patsientidele on ebapiisavalt. Sellistel patsientidel nõuab annuse muutmine ettevaatust. Suurima ööpäevase annuse 30 mg kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel vajab siiski ettevaatust (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid: annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Eakad patsiendid: ARIPSAN’i toimet üle 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire patsientide ravis ei ole uuritud. Selle populatsiooni suurema tundlikkuse tõttu tuleb neil kaaluda hoiatavate kliiniliste nähtude esinemisel ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu: Võrreldes meestega ei vaja naissoost patsiendid erinevat annust (vt lõik 5.2).

Suitsetamine: ARIPSAN’i metaboolne rada ei tingi annuse kohandamise vajadust suitsetajatel (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu:

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui lõpetatakse samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

ARIPSAN tabletid on mõeldud suukaudseks kasutamiseks.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhoosivastaste ravimite manustamisel võib patsiendi kliiniline seisund paraneda alles mitmepäevase kuni mitmenädalase raviga. Patsienti tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus: Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, kaasaarvatud aripiprasooli ravi korral (vt lõik 4.8). Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsiendi hoolikas jälgimine. Epidemioloogilised uuringud ei viita skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse riski suurenemisele aripiprasooliga võrreldes teiste antipsühhootikumidega. Riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et suitsiidioht kestab kauem kui atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas aripiprasooli, ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired: Aripiprasooli kasutamine nõuab ettevaatust teadaoleva südame- veresoonkonnahaigusega patsientidel (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või juhtehäired), tserebrovaskulaarse haigusega, võimaliku hüpotensioonile predisponeeriva seisundiga (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi antihüpertensiivsete ravimitega) või hüpertensiooniga, sealhulgas maliigse hüpertensiooniga.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskifaktoreid, tuleb need tuvastada nii enne ravi kui ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

Juhtehäired: QT-aja pikenemise sagedus kliinilistes uuringutes aripiprasooliga oli võrreldav platseeboga. Nagu teistegi antipsühhootikumidega, tuleb ka aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekonna anamneesis QT-aja pikenemine.

Hilisdüskineesia: Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt on teatatud raviga seotud düskineesiast aripiprasoolravi ajal. Kaaluda tuleb annuse vähendamist või ravi

lõpetamist juhul, kui aripiprasooli saaval patsiendil ilmnevad hilisdüskineesia tunnused või sümptomid. Sellised sümptomid võivad ilmneda või ajutiselt halveneda ka pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid: Aripiprasooliga läbiviidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui aripiprasooliga ravi saaval patsiendil ilmnevad muud EPS nähud ja sümptomid , tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS): MNS on psühhoosivastaste ravimite kasutamisele kaasnev potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kompleks. Kliinilistes uuringutes on aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS kirjeldatud harva. MNS kliiniliseks manifestatsiooniks on hüpertermia, lihasrigiidsus, teadvushäired ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Lisaks võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Siiski on teatatud kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist ka juhtudel, mis pole vältimatult seotud MNS-ga. Kõikide psühhoosivastaste ravimite, sealhulgas ARIPSAN’i manustamine tuleb lõpetada, kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS tunnused või sümptomid või täiendavate MNS kliiniliste tunnusteta ebaselge etioloogiaga kõrge palavik.

Krambid: Kliinilistes uuringutes on aripiprasoolravi ajal aeg-ajalt teatatud krampidest. Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krampe või krambivalmidusega seotud seisundeid.

Eakad dementsusele kaasneva psühhoosiga patsiendid:

Suremuse suurenemine: Kolmes platseebokontrollrühmaga uuringus (n=938; keskmine vanus 82,4; vahemik: 56...99 aastat) aripiprasooliga eakatel patsientidel, kellel oli Alzheimeri tõvega kaasnev psühhoos, täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel suremuse suurenemist võrreldes platseeboga. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5 % võrreldes 1,7 % platseebo grupis. Surmapõhjused olid erinevad, kuigi enamus surmadest olid kardiovaskulaarsed (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioossed (nt pneumoonia).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed: Samades uuringutes (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78...88 aastat) teatati tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt ajurabandus, transitoorne isheemiline atakk), muuhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3 % aripiprasooliga ravitud patsientidest võrreldes 0,6 % platseebot saanud patsientidel. Statistiliselt ei olnud see erinevus märkimisväärne. Ühes uuringus fikseeritud annustega täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega.

ARIPSAN ei ole näidustatud dementsusega kaasneva psühhoosi raviks.

Hüperglükeemia ja diabeet: Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sealhulgas ka ARIPSAN’iga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiast, mõnedel juhtudel äärmuslikust, millega on kaasnenud ketoatsidoos või hüperosmolaarne kooma või surm. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskifaktoriteks, mis võivad anda patsiendile eelsoodumuse tõsiste tüsistuste tekkeks. Kliinilistes uuringutes aripiprasooliga ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete esinemissageduses (kaasaarvatud diabeet) ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekaldes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mistahes antipsühhootikumiga, sealhulgas aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate märkide ja sümptomite osas (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeediga või diabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset.

Ülitundlikkus: Nagu kõigi ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, mida iseloomustavad eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus: Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mis võib viia tõsiste tüsistusteni, tingituna kaasuvatest haigustest, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamisest või halvasti korraldatud elustiilist. Turuletulekujärgselt on teatatud ARIPSAN’i saanud patsientidel kehakaalu tõusust. See on tavaliselt esinenud oluliste riskifaktoritega patsientidel koos diabeedi, kilpnäärmehaiguse või ajuripatsi adenoomiga. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ei ole aripiprasool näidanud kliiniliselt olulist mõju kehakaalu tõusule (vt lõik 5.1). Bipolaarse mania kliinilistes uuringutes noorukitel täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Kehakaalu suurenemist tuleb bipolaarse maniaga noorukitel jälgida. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia: Antipsühhootilise raviga, sealhulgas aripiprasooli kasutamisega on seostatavad söögitoru motoorika häired ja aspiratsioon. Aripiprasooli ja teisi antipsühhootikume tuleb kasutada ettevaatusega aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Patoloogiline mängurlus: Aripiprasooli saanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest mängurlusest sõltumata sellest, kas neil varem mängurlus esines või mitte. Suurenenud riskiga on patsiendid, kellel patoloogiline mängurlus on anamneesis, ning neid tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Laktoos: ARIPSAN sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Patsiendid, kellel kaasneb ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire): Vaatamata kõrgele komorbiidsuse sagedusele I tüüpi bipolaarse häire ja ATH vahel, on aripiprasooli ja stimulaatorite samaaegse kasutamise kohta äärmiselt vähe ohutusalaseid andmeid; seetõttu tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada maksimaalseid ettevaatusabinõusid.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna antagonismist α-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi antihüpertensiivsete ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, nõuab selle kasutamine ettevaatust koos alkoholi ja teiste KNS’i mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvad kõrvaltoimed, nt sedatsioon (vt lõik4.8).

Aripiprasooli manustamisel koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb olla ettevaatlik.

ARIPSAN’i potentsiaalselt mõjutavad teised ravimid

Maohappe sekretsiooni blokaator, H2 antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumist, kuid arvatavasti on see efekt kliiniliselt ebaoluline.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide kaudu, kuid mitte läbi CYP1A. Seega ei ole suitsetajatel annuse kohandamine vajalik.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC 107 %, kui CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32 % ja 47 %. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada umbes pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu näiteks fluoksetiinil ja paroksetiinil on sarnane toime ja tingivad seetõttu tuleb nende kasutamisel annuseid samamoodi vähendada.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugevCYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC and CMAX vastavalt 63 % ja 37 %. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77 % ja 43 %. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine CYP2D6 madala aktiivsusega patsientidele põhjustas aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes CYP2D6 kõrge aktiivsusega patsientidega. Kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga, peab loodetav kasu ületama võimaliku ohu patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu näiteks itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid on arvatavasti samasuguse toimega ja tingivad seetõttu samasuguse annuse vähendamise.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele nagu see oli enne kaasuva ravi alustamist.

Aripiprasooli manustamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68 % ja 73 % madalamad võrreldes ainult aripiprasooli

(30 mg) manustamisega. Samuti oli dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetriline keskmine vastavalt 69 % ja 71 % madalam võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

Aripiprasooli annus tuleb suurendada kahekordseks kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirenz, nevirapiin ja naistepunaürt) evivad ilmselt sarnast toimet ja tingivad samasugust annuse suurendamist. Pärast ravi lõpetamist tugeva CYP3A4 indutseerijaga tuleb aripiprasooli annus vähendada varasemale tasemele.

Valproaat ja liitium

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli kasutavatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimite, nagu SSRI/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt võivad suurendada aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

ARIPSAN’i võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli annusega 10...30 mg/päevas ei täheldatud märkimisväärset mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Samuti ei näidanud aripiprasool ega dehüdroaripiprasool võimet mõjutada in vitro CYP1A2 vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasoolil on kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mida need ensüümid mõjutavad.

Kui aripiprasooli manustati samaaegselt valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga, ei täheldatud kliiniliselt olulist valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsiooni muutust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole aripiprasooliga teostatud asjakohaseid kontrollitud uuringuid. Teatatud on kaasasündinud arenguhäiretest, nende põhjuslikku seost aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud.

Loomkatsetega ei saa välistada arengutoksilisuse võimalust (vt lõik 5.3). Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna inimesel kasutamise ohutust näitav informatsioon on ebapiisav ja loomadel teostatud reproduktiivsusuuringute andmed on tähelepanu nõudvad, ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimaliku riski lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh aripiprasool) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnijärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub naistel rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada mitte rinnaga toita, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi psühhoosivastaste ravimitega, tuleb patsiente hoiatada kasutamast ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni on täiesti kindel, et aripiprasool ei mõjuta võimet masinatega töötada või sõidukeid juhtida. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel võib esineda sagedamini unisust ja väsimust (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis esinesid enam kui 3% suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgmised kõrvaltoimed esinesid sagedamini (≥ 1/100) kui platseebol või olid määratletud kui võimalik meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime (*).

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt: hüperprolaktineemia

Psühhiaatrilised häired

Sage: rahutus, unetus, ärevus

Aeg-ajalt: depressioon*, hüperseksuaalsus

Teadmata: agressiivsus

Närvisüsteemi häired

Sage: ekstrapüramidaalhäired, akatiisia, treemor, pearinglus, unisus, uimasus, peavalu

Silma kahjustused

Sage: ähmane nägemine

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia*

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

Sage: düspepsia, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne süljeeritus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüperprolaktineemia: Heakskiidetud näidustus(t)e kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldati aripiprasooli poolt põhjustatud seerumi prolaktiini väärtuse nii suurenemist kui vähenemist võrreldes algväärtusega (vt lõiku 5.1).

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS):

Skisofreenia: aripiprasooliga ravitud patsientidel oli 52 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus üldiselt madalam EPS esinemus (25,8 %) (sealhulgas parkinsonism, akatiisia, düstoonia ja düskineesia) võrreldes haloperidooliga (57,3 %) ravitud patsientidega. 26 nädalat väldanud platseebokontrolliga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 19 % aripiprasooliga ravitud patsientidel ja 13,1 % platseebot saanud patsientidel. Teises 26 nädalat väldanud kontrollrühmaga pikaajalises kliinilises uuringus oli EPS esinemus 14,8 % aripiprasooliga ja 15,1 % olansapiiniga ravitud patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood: 12 nädalat väldanud kontrollrühmaga uuringus esines EPS 23,5 % aripiprasooli ja 53,3 % haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12 nädalat väldanud uuringus esines EPS 26,6 % aripiprasooli ja 17,6 % liitiumi saanud patsientidest. Platseebokontrolliga pikaajalises 26-nädalase uuringu säilitusfaasis esines EPS 18,2 % aripiprasooli ja 15,7 % platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia: Platseebokontrolliga uuringus esines akatiisiat 12,1 % aripiprasooli ja 3,2 % platseebot saanud bipolaarsetel patsientidel. Skisofreenia patsientidel esines akatiisiat 6,2 % aripiprasooli ja 3,0 % platseebot saanud patsientidel.

Düstoonia: Ravimirühmale omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid, kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemalt väljendunult kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikumide ja suurema annuse kasutamisel. Meestel ja nooremasse vanusegruppi kuuluvatel patsientidel on kõrgem risk ägeda düstoonia tekkeks.

Meditsiiniliselt olulist erinevust ei ilmnenud, kui kliiniliselt potentsiaalselt oluliste rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulka võrreldi aripiprasooli ja platseebo rühma vahel (vt lõik 5.1). Valdavalt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5 % aripiprasooliga ravitud haigetel võrreldes 2,0 % platseebot saanud haigetel.

Muud leiud

Antipsühhootilise raviga kaasnevad kõrvaltoimed, sealhulgas maliigne neuroleptiline sündroom, hilisdüskineesia, krambid, tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed ja suremuse tõus eakatel dementsusega patsientidel, hüperglükeemia ja diabeet, on esinenud ka ravi ajal aripiprasooliga (vt lõik 4.4).

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel

Lühiaajalises platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete sagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel sagedamini kui

aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ning mis esinesid suurema sagedusega kui platseebo kasutamisel): unisus/sedatsioon ja ekstrapüramidaalhäired esinesid väga sageli (≥ 1/10), suu kuivus, söögiisu suurenemine ja ortostaatiline hüpotensioon esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiaajalises platseebokontrolliga uuringus.

Noorukite (13...17 aastased) skisofreenia populatsioonil ekspositsiooniga kuni 2 aastat koondandmetes oli madal prolaktiini tase naistel (< 3 ng/ml) ja meestel (< 2 ng/ml) vastavalt 29,5% ja 48,3%.

Noorukite (13...17 aastased) skisofreenia populatsioonil aripiprasooli ekspositsiooniga 5...30 mg kuni 72 kuud oli madala prolaktiini taseme esinemissagedus naistel (<3 ng/ml) ja meestel (<2 ng/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kõrvaltoimete tüüp ja sagedus sarnased täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (≥ 1/10) somnolentsus (23,0%), ekstrapüramidaalhäired (18,4%), akatiisia (16,0%), väsimus (11,8%); ja sagedased (≥ 1/100, < 1/10) valu ülakõhus, südame löögisageduse kiirenemine, kehakaalu suurenemine, söögiisu suurenemine, lihastõmblused ja düskineesia.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annusega; ekstrapüramidaalhäired (esinemissagedus 10 mg 9,1%, 30 mg 28,8%, platseebo 1,7%); akatiisia (esinemissagedus 10 mg 12,1%, 30 mg 20,3%, platseebo 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel oli kehakaalu keskmine muutus aripiprasooli grupis nädalatel 12 ja 30 vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseebo grupis vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg.

Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäire patsientidel kui skisofreenia patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17 aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemine seerumis neidudel (< 3 ng/ml) ja noormeestel (< 2 ng/ml) vastavalt 28,0% ja 53,3%.

Turuletulekujärgsed andmed

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud turuletulekujärgselt. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (seda ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia

Ainevahetus- ja toitumishäired: kehakaalu suurenemine, kehakaalu vähenemine, anoreksia, hüponatreemia.

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid: termoregulatsioonihäire (nt hüpotermia, püreksia), valu rinnus, perifeerne turse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt on esinenud ainult aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on registreeritud lastel ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) tahtmatuid üleannustamisi, surmajuhtusid ei esinenud. Täheldatud meditsiiniliselt potentsiaalselt tõsised nähud ja sümptomid olid unisus, mööduv teadvuse kaotus ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise korral tuleb keskenduda asjakohase toetava ravi osutamisele, tagades hingamisteede avatuse, hapnikuvarustuse ja ventileerituse ning rakendada sümptomaatilist ravi. Arvestada tuleb ka võimalusega, et patsient on võtnud mitut ravimit. Koheselt tuleb alustada kardiovaskulaarse seisundi monitooringut koos pideva elektrokardiograafiaga võimalike rütmihäirete avastamiseks. Kindla või võimaliku aripiprasooli üleannustamise korral tuleb patsiendi seisundit kontrollida ja jälgida kuni patsiendi tervenemiseni.

Aktiivsöe (50 g) manustamine üks tund pärast aripiprasooli võtmist vähendas aripiprasooli CMAX ligikaudu 41 % ja AUC ligikaudu 51 % võrra, mis viitab sellele, et aktiivsüsi võib olla efektiivne.

Hemodialüüs

Kuigi pole andmeid hemodialüüsi toimest aripiprasooli üleannustamise raviks, on vähe tõenäoline, et hemodialüüsist oleks üleannustamise korral kasu, sest aripiprasool on ulatuslikult seotud plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX12

Toimemehhanism

Arvatakse, et aripiprasooli toime skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral on tingitud dopamiini D2 ja serotoniini 5HTA retseptorite osalise agonismi kombineerumisest serotoniin 5HTA retseptorite antagonismiga. Aripiprasoolil oli antagonistlik toime hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelites ja agonistlik toime hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelitel. Aripiprasoolil oli suur seonduvusafiinsust in vitro dopamiini D2 ja D, serotoniini 5HTA ja 5HTA retseptoritega ja mõõdukas afiinsus dopamiini D, serotoniini 5HTC ning 5HT, alfaadrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasoolil oli samuti mõõdukas seonduvusaktiivsus serotoniini tagasihaarde retseptoritega ja puudus märkimisväärne afiinsus muskariiniretseptorite suhtes. Mõned teised aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad interaktsioonidega dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide kõrval ka teiste retseptoritega. Annuse vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas tervetele katsealustele 2 nädala kestel manustatud aripiprasool põhjustas annusest sõltuva C-raklopriidi, spetsiifilise D/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (4 kuni 6 nädalat) platseebokontrolliga uuringus positiivsete või negatiivsete sümptomitega 1228 skisofreenia täiskasvanud patsiendil näitas aripiprasool platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt suuremat psühhoosi sümptomite paranemist.

Aripiprasool on efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel täiskasvanutel pidevraviga pärast seda, kui patsientidel on saavutatud algne ravivastus. Haloperidooli kontrollrühmaga 52-nädalases uuringus oli säilinud ravivastusega patsientide osakaal ühesugune (77 % aripiprasooli ja 73 % haloperidooli rühmas). Üldine uuringus lõpuni osalenute määr oli märkimisväärselt kõrgem aripiprasooli saanud patsientidel (43 %) võrreldes haloperidooli saanud patsientidega (30 %). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sealhulgas PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas haloperidoolist oluliselt suuremat paranemist.

Stabiilsetel kroonilise skisofreenia täiskasvanud patsientidel teostatud 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste sageduse vähenemine - 34 % aripiprasooli ja 57 % platseebo rühmas.

Kehakaalu tõus

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasool näidanud põhjustavat kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalat väldanud paljurahvuselises uuringus 314 skisofreeniaga täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, oli aripiprasooli (n = 18 või 13% hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidel vähemalt 7 % kehakaalu tõus ravieelsega (s.o vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvem võrreldes olansapiini (n = 45 või 33 % hinnatavatest patsientidest) saanud patsientidega.

Lipiidide näitajad

Täiskasvanutel läbiviidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) oli 2,5% aripiprasooli ja 2,8% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,15 mmol/l (95% CI: - 0,182, -0,115) aripiprasooli ja -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) platseebo korral.

-Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (<1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli 7,4% aripiprasooli ja 7,0% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) aripiprasooli ja -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) oli 11,4% aripiprasooli ja 12,5% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, - 0,017) aripiprasooli ja -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) oli 0,6% aripiprasooli ja 0,7% platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,09 mmol/l (95% CI: - 0,139, -0,047) aripiprasooli ja -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) platseebo korral.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes kolmenädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga haigetel näitas aripiprasool võrrelduna platseeboga paremust maniakaalsete sümptomite vähendamisel kolme nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsiendid, samuti kiiresti vahelduvate episoodidega patsiendid.

Üks kolmenädalane, fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuring I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei näidanud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12-nädalases platseebo- ja aktiivse kontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, psühhootilisete sümptomitega või ilma nendeta patsientidel näitas aripiprasool kolmandal nädalal paremust platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli nädalal 12 võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga, nii psühhootiliste sümptomitega kui ka ilma nendeta patsientidel, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, näitas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide taasteket, kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel.

Platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg/päevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul, näitas aripiprasooli lisamine paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire taastekke risk vähenes 46 % (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi taastekke risk vähenes 65 % võrreldes kasutamisega koos platseeboga (riski määr 0,35), kuid ei näidanud paremust platseeboga võrreldes depressiooni taastekke ärahoidmisel. Aripiprasooli täiendav kasutamine näitas paremust platseeboga võrreldes teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus võrrelduna 45% platseebo + liitiumi ja 19% platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (13...17 aastased) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral oli aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse hõivatud populatsioonist 74 % moodustanud 15...17 aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätku-uuringu jooksul.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (10...17 aastased), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi hõlmatud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes saadi aripiprasooliga platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja

12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine võrrelduna platseeboga rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga grupis võrrelduna ilma ATH diagnoosita grupiga, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Taastekke vähenemist ei selgunud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kõige tavalisemad raviga seotud kõrvaltoimed 30 mg annust saavatel patsientidel olid ekstrapüramidaalhäired (28,3 %), unisus (27,3 %), peavalu (23,2 %) ja iiveldus (14,1 %). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrrelduna 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat [kohaldatava annusega (2...15 mg/päevas) ja kindla annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)] ning ühes 52- nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, seda suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg

võrra kuni sihtannuse saavutamiseni. Üle 75 % patsientidest olid vanuses alla 13 aasta. Hälbiva Käitumise Hindamise (Aberrant Behaviour Checklist) ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiini tasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumi madal prolaktiini tase naissoost (<3 ng/ml) ja meessoost (< 2 ng/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6% ). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kehakaalu tõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises säilitusravi uuringus. Pärast 13...26 nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri haigusretsidiivide määr oli 16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, haigusretsidiivi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt mitteoluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli korral 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli korral võrrelduna 0,6 kg platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati 17 % patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5 % esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused (tikid) lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Gilles de la Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades

ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score, TTS) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala üldise tikiskoori (TTS-YGTSS) vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli toimet Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbiviidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannust 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul ei ole ravimi toime tulemuste kliiniline tähtsus selge, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravi puhul puuduvad pikaajalised andmed.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooliga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäire raviks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, maksimaalne plasmakontsentratsioon esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudselt manustatud tablettide korral on 87 %. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonis seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99 % ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt mööda kolme biotransformatsiooni rada: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküülimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküülimist katalüüsib CYP3A4. Peamise osa vereringe süsteemsest aktiivsusest moodustab muutumatu aripiprasool. Tasakaaluseisundis moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40 % aripiprasooli AUC plasmas.

Eritumine

Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi aripiprasooli CYP2D6 kõrge ensüümi aktiivsusega ja 146 tundi madala aktiivsusega patsientidel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, milles põhiosa on maksa kanda.

Pärast ühekordset C-märgistatud aripiprasooli suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27 % manustatud radioaktiivsusest uriini ja ligikaudu 60 % väljaheitega. Alla 1 % aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18 % eritus muutumatult väljaheitega.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17 aastastel lastel kehakaalu korrektsiooni arvestades väga sarnane täiskasvanutel saadud näitajatega.

Eakad

Tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel ei ole aripiprasooli farmakokineetikas erinevusi, samuti ei ole täheldatud vanusel märgatavat mõju farmakokineetika analüüsimisel erinevas vanuses skisofreeniahaigete populatsioonil.

Sugu

Tervetel meestel ja naistel ei ole täheldatud erinevusi aripiprasooli farmakokineetikas, samuti ei ole täheldatud soost tingitud erinevusi, kui farmakokineetikat on analüüsitud skisofreeniaga patsientidel.

Suitsetamine ja rass

Farmakokineetika hindamine populatsioonil ei ole toonud esile tõendeid rassist sõltuvate erinevuste kohta või suitsetamise mõjust aripiprasooli farmakokineetikale.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega patsientidel ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Erineva raskusega maksatsirroosiga (Child-Pugh klassid A, B, ja C) patsientidel teostatud ühekordse annuse manustamise uuring ei toonud esile maksakahjustuse olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale, kuid C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ainult annustes, mis arvestatavalt ületavad maksimaalse ekspositsiooni inimesele ilmnesid toksikoloogiliselt olulised toimed, viidates nende toimete vähesele kuni ebaolulisele kliinilisele tähendusele. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofusiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast 104 nädalat väldanud annustamist 20...60 mg/kg/päevas (ületab 3...10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom / kartsinoom emastel rottidel annustamisel 60 mg/kg ööpäevas (ületab 10 korda inimesel suurima soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda kõrgem kui soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon inimesel.

Ahvidel oli kolelitiaas täiendavaks leiuks, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi sulfaatkonjugaadi pretsipitatsioonist sapis 25...125 mg/kg ööpäevas annuse manustamisel (ületab 1 kuni 3 korda suurima kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC või 16 kuni 81 korda inimesele soovitatava maksimaalse mg/m2 põhineva annuse). Enamgi, 39-nädalat väldanud uuringus suurima soovitatava annuse, 30 mg päevas, manustamisel inimesele oli hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioon inimese sapis vähem kui 6% ahvidel esinenud kontsentratsioonist, see moodustab vaid vähese osa (6 %) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvannuse uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisusest või arenguga seotud kõrvaltoimetest.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute tulemusel võib aripiprasooli pidada mitte- genotoksiliseks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei kahjustanud aripiprasool viljakust. Arengutoksilisust, sealhulgas annusest sõltuvat luustumise hilinemist lootel ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel subterapeutilist ekspositsiooni (AUCalusel) andva annustamise korral ja küülikutel annustamise korral, mis andis 3 ja 11 korda suurima inimesele kliiniliselt soovitatava annuse manustamisel saadava tasakaaluseisundi AUC. Toksilisus emasloomale esines sama annuse korral, mis põhjustas ka toksilisust arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Krospovidoon tüüp A

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

ARIPSAN 5 mg, tabletid

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

ARIPSAN 10 mg, tabletid

Punane raudoksiid (E172)

ARIPSAN 15 mg, tabletid

Kollane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alumiinium/PVC-Alumiinium blistrid pappkarbis, mis sisaldavad 7, 10, 14, 28, 30, 35, 40, 56, 60 või 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 1

140 00 Praha 4

Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

ARIPSAN 5 mg, tabletid: 886715

ARIPSAN 10 mg, tabletid: 886515

ARIPSAN 15 mg, tabletid: 886615

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015.

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2015