Aripiprazole teva - suus dispergeeruv tablett (15mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aripiprazole Teva, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid

Aripiprazole Teva, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Aripiprazole Teva, 10 mg: Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 10 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine: 3,0 mg aspartaami (E951) tableti kohta.

Aripiprazole Teva, 15 mg: Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg aripiprasooli. Teadaolevat toimet omav abiaine: 4,5 mg aspartaami (E951) tableti kohta.

INN. Aripiprazolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Aripiprazole Teva, 10 mg

Roosad kuni heleroosad ümmargused lameda pinnaga, kaldservaga tabletid, mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teine külg on sile. Tableti läbimõõt on 7,1 mm.

Aripiprazole Teva, 15 mg

Helekollased ümmargused lameda pinnaga, kaldservaga tabletid, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teine külg on sile. Tableti läbimõõt on 8,0 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Skisofreenia ravi täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 15 aastat ja vanemad.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi ravi ning uue maniakaalse episoodi preventsioon täiskasvanutel, kellel valdavalt on esinenud maniakaalsed episoodid ja kelle maniakaalsed episoodid on allunud ravile aripiprasooliga (vt lõik 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mõõduka kuni raske maniakaalse episoodi kuni 12-nädalane ravi noorukitel vanuses 13-aastat ja vanemad (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia

Aripiprasooli soovitatav algannus on 10 või 15 mg ööpäevas ning säilitusannus 15 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata toidukordadest.

Aripiprasool on efektiivne annusevahemikus 10…30 mg ööpäevas. Suuremate kui 15 mg ööpäevaste annuste tugevam toime ei ole tõestatud, sellegipoolest võivad üksikud patsiendid vajada sellest suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Aripiprasooli soovitatav algannus on 15 mg manustatuna üks kord ööpäevas, sõltumata söögiaegadest, kas monoteraapiana või kombineeritud ravis (vt lõik 5.1). Mõni patsient võib vajada suuremat annust. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 30 mg.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korduva maniakaalse episoodi preventsioon

Korduva maniakaalse episoodi preventsiooniks aripiprasooli kas monoteraapiana või kombinatsioonravis kasutanud patsiendil tuleb ravi jätkata sama annusega. Ööpäevase annuse hilisem kohandamine, sh annuse vähendamine peab toimuma vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.

Erirühmad

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel

Aripiprasooli soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata toidukordadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (nt võib kasutada suukaudset lahust) kahel esimesel päeval, siis suurendada annust kahel järgmisel päeval kuni 5 mg-ni ning seejärel soovitatava ööpäevase annuseni 10 mg. Vajadusel võib seejärel annust suurendada 5 mg kaupa, kuid ületada ei tohi maksimaalset lubatud ööpäevast annust 30 mg (vt lõik 5.1).

Aripiprasool on efektiivne annusevahemikus 10...30 mg ööpäevas. Üle 10 mg ööpäevaste annuste kasutamisel ei ole efektiivsuse suurenemist täheldatud, kuid üksikud patsiendid võivad siiski vajada ka suuremat annust.

Aripiprasooli ei soovitata kasutada alla 15-aastastel skisofreeniaga patsientidel ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel

Aripiprasooli soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, manustatuna üks kord ööpäevas ja sõltumata söögiaegadest. Ravi tuleb alustada annusega 2 mg (nt kasutades suukaudset lahust) kahe päeva jooksul, tiitrida annuseni 5 mg järgneva kahe päeva jooksul ning seejärel kuni soovitatava ööpäevase annuseni 10 mg ööpäevas.

Ravi kestus peab olema pikkusega, mis on minimaalselt vajalik sümptomite kontrolli all hoidmiseks, kuid ei tohi ületada 12 nädalat. Annus üle 10 mg ööpäevas suurem efektiivsus ei ole kinnitust leidnud ning ööpäevane annus 30 mg on seostatav oluliselt suurema märkimisväärsete kõrvaltoimete esinemissagedusega, sh ekstrapüramidaalse süsteemiga (EPS) seotud nähud, unisus, väsimus ja kehakaalu tõus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 10 mg, kasutada ainult erandjuhtudel ja hoolika kliinilise jälgimise all (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Noorematel patsientidel on suurem risk aripiprasooliga seotud kõrvaltoimete tekkimiseks. Seetõttu ei ole aripiprasooli soovitatav kasutada alla 13-aastastel patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Autistliku häirega seotud ärrituvus

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused

Aripiprasooli ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 6 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid, et saaks anda soovitusi annustamise

kohta. Sellistel patsientidel on annuse muutmisel vajalik ettevaatus. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb maksimaalse ööpäevase annuse 30 mg kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Eakad

Aripiprasooli efektiivsust 65-aastaste või vanemate skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega patsientide ravis ei ole uuritud. Suurema tundlikkuse tõttu selles populatsioonis, tuleb hoiatavate kliiniliste nähtude olemasolul kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (vt lõik 4.4).

Sugu

Võrreldes meestega ei ole naissoost patsientidel vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Suitsetamine

Arvestades aripiprasooli metaboolset rada, ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada (vt lõik 4.5).

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Aripiprasooli annust tuleb vähendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitorit. Kui samaaegne ravi CYP3A4 või CYP2D6 inhibiitoriga lõpetatakse, tuleb aripiprasooli annust suurendada (vt lõik 4.5).

Aripiprasooli annust tuleb suurendada, kui samaaegselt aripiprasooliga manustatakse ka tugevat CYP3A4 indutseerijat. Kui samaaegne ravi CYP3A4 indutseerijaga lõpetatakse, tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Suus dispergeeruvad tabletid on suukaudseks kasutamiseks.

Suus dispergeeruv tablett tuleb panna suhu keelele, kus see kiiresti süljes lahustub. Tableti võib võtta koos joogiga või ilma. Lagunevat suus dispergeeruvat tabletti on raske suust eemaldada. Kuna suus dispergeeruv tablett on kergesti lagunev, tuleb see manustada kohe pärast blistrist välja võtmist. Teise võimalusena saab tableti vees lahustada ja saadud suspensiooni ära juua.

Suus dispergeeruvaid tablette või suukaudset lahust saavad alternatiivina aripiprasooli tablettidele kasutada ka patsiendid, kellel on raskusi tablettide neelamisega (vt lõik 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitmeid päevi kuni mõni nädal. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida.

Suitsidaalsus

Suitsidaalne käitumine esineb koos psühhootilise haiguse või meeleoluhäirega ning mõnel juhul on seda täheldatud ravi alustamisel või antipsühhootilise ravi vahetamisel, sh aripiprasoolravi korral (vt lõik 4.8). Kõrge riskiga patsiente tuleb antipsühhootilise ravi ajal hoolikalt jälgida. Ühe epidemioloogilise uuringu andmed näitasid, et skisofreenia või bipolaarse meeleoluhäirega täiskasvanud patsientide suitsidaalsuse risk ei olnud aripiprasooli kasutamisel suurem kui teiste antipsühhootikumide puhul. Selle riski hindamiseks noorematel patsientidel (alla 18-aastased) ei ole piisavalt andmeid, kuid on tõendeid, et atüüpiliste antipsühhootikumide, sh aripiprasooli kasutamisel püsib suitsiidirisk kauem kui ravi esimesed 4 nädalat.

Kardiovaskulaarsed häired

Aripiprasooli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevalt südame-veresoonkonna haigus (anamneesis müokardiinfarkt või südame isheemiatõbi, südamepuudulikkus või südame erutusjuhtehäired), tserebrovaskulaarne haigus, võimalik hüpotensioonile predisponeeriv seisund (dehüdratatsioon, hüpovoleemia ja ravi hüpertensioonivastaste ravimitega) või hüpertensioon, sh aktselereerunud või maliigne hüpertensioon.

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravi saavatel patsientidel võib sageli esineda VTE omandatud riskitegureid, tuleb need välja selgitada enne ravi alustamist aripiprasooliga ja kontrollida patsienti nende suhtes ka ravi ajal ning rakendada ennetavaid meetmeid.

QT-aja pikenemine

QT-aja pikenemise esinemissagedus kliinilistes uuringutes oli aripiprasooli puhul võrreldav platseeboga. Nagu teistegi antipsühhootikumidega, tuleb aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on perekondlikus anamneesis QT-aja pikenemine (vt lõik 4.8).

Tardiivdüskineesia

Üheaastase või lühema kestusega kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud ravitekkesest düskineesiast aripiprasoolravi ajal. Kui aripiprasoolravi saaval patsiendil tekivad tardiivdüskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vt lõik 4.8). Need sümptomid võivad ajutiselt halveneda või isegi avalduda ka alles pärast ravi lõpetamist.

Muud ekstrapüramidaalsümptomid

Aripiprasooliga läbi viidud laste kliinilistes uuringutes täheldati akatiisiat ja parkinsonismi. Kui aripiprasooli võtval patsiendil ilmnevad muud EPS nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist ja hoolikat kliinilist jälgimist.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

MNS on antipsühhootikumide kasutamisega seotud potentsiaalselt eluohtlik sümptomite kogum. Kliinilistes uuringutes teatati aripiprasooliga ravitud patsientidel MNS-ist harva. MNS avaldub kliiniliselt hüperpüreksia, lihasrigiidsuse, teadvuse taseme muutuste ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsusena (ebakorrapärane pulss või vererõhu kõikumine, tahhükardia, diaforees ja südame rütmihäired). Lisaks võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest ja rabdomüolüüsist on aga teatatud ka juhtudel, mis polnud tingimata seotud MNS-iga. Kui patsiendil ilmnevad võimalikud MNS-i tunnused või sümptomid või esineb ebaselge etioloogiaga kõrge palavik täiendavate MNS-i kliiniliste sümptomiteta, tuleb kõikide psühhoosivastaste toimeainete, sh aripiprasooli kasutamine lõpetada.

Krambid

Kliinilistes uuringutes on aripiprasoolravi ajal aeg-ajalt teatatud krampide juhtudest. Seetõttu tuleks aripiprasooli kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krampidega seotud häire või esineb krambivalmidusega seotud seisundeid (vt lõik 4.8).

Eakad patsiendid, kellel on dementsusega seotud psühhoos

Suremuse suurenemine

Kolmes platseebokontrolliga uuringus (n = 938; keskmine vanus 82,4 aastat; vahemik: 56…99 aastat) aripiprasooliga eakatel patsientidel, kellel oli Alzheimeri tõvega seotud psühhoos, täheldati, et aripiprasooliga ravitud patsientide surma risk oli platseeboga võrreldes suurenenud. Aripiprasooliga ravitud patsientide seas oli suremus 3,5%, võrreldes 1,7%-ga platseeborühmas. Surmapõhjused olid erinevad, kuid enamik surmadest olid kardiovaskulaarse (nt südamepuudulikkus, äkksurm) või infektsioosse (nt pneumoonia) etioloogiaga (vt lõik 4.8).

Tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed

Samades uuringutes (keskmine vanus 84 aastat; vahemik 78…88 aastat) teatati patsientidel tserebrovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (nt insult, transitoorne isheemiline atakk), sh ka surmaga lõppenud juhud. Tserebrovaskulaarseid kõrvaltoimeid kirjeldati nendes uuringutes ühtekokku 1,3%-l aripiprasooliga ravitud patsientidest ja 0,6%-l platseebot saanud patsientidest. See erinevus ei olnud

statistiliselt oluline. Ühes fikseeritud annustega uuringus täheldati aripiprasooliga ravitud patsientidel siiski annusest sõltuvat seost tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Aripiprasool ei ole näidustatud kasutamiseks dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Hüperglükeemia ja suhkurdiabeet

Atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh aripiprasooliga ravitud patsientidel on teatatud hüperglükeemiast, mis mõnedel juhtudel oli äärmuslik, koos kaasneva ketoatsidoosi või hüperosmolaarse koomaga või lõppes surmaga. Ülekaalulisus ja diabeedi esinemine perekonnas on riskiteguriteks, mis võivad patsiendi predisponeerida tõsiste tüsistuste tekkeks. Aripiprasooli kliinilistes uuringutes ei täheldatud märkimisväärset erinevust hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete (sh diabeedi) esinemissageduses ega glükeemia laboratoorsete näitude kõrvalekalletes võrreldes platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed, et hinnata hüperglükeemiaga seotud kõrvaltoimete täpset tekkeriski aripiprasooli ja teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud patsientidel. Patsiente, keda ravitakse mis tahes antipsühhootikumi, sh aripiprasooliga, tuleb jälgida hüperglükeemiale viitavate nähtude ja sümptomite osas (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurdiabeediga või suhkurdiabeedi tekkeriskiga patsientidel tuleb regulaarselt jälgida veresuhkru taset (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Sarnaselt teiste ravimitega võib ka aripiprasooli kasutamisel esineda ülitundlikkusreaktsioone, millele on iseloomulikud eeskätt allergilised sümptomid (vt lõik 4.8).

Kehakaalu tõus

Skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel täheldatakse sageli kehakaalu tõusu, mille põhjuseks on kaasuvad haigused, kehakaalu tõusu põhjustavate antipsühhootikumide kasutamine või halvasti korraldatud elustiil ning need võivad viia tõsiste tüsistusteni. Turuletulekujärgselt on teatatud kehakaalu tõusust patsientidel, kellele on välja kirjutatud aripiprasooli. See on tavaliselt esinenud patsientidel, kellel on olulisi riskitegureid nagu diabeet, kilpnäärmehaigus või ajuripatsi adenoom anamneesis. Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud aripiprasool täiskasvanutel kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu (vt lõik 5.1). Bipolaarse maniaga noorukite kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooliga seotud kehakaalu suurenemist pärast 4 nädalat kestnud ravi. Bipolaarse maniaga noorukeid tuleb jälgida kehakaalu suurenemise suhtes. Kui kehakaalu suurenemine on kliiniliselt oluline, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.8).

Düsfaagia

Antipsühhootiliste ravimite, sh aripiprasooli kasutamisega on seostatud söögitoru motoorika häireid ja aspiratsiooni. Aripiprasooli ja teiste antipsühhootikumide kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks.

Patoloogiline hasartmängurlus

Patsientidel, kellele on välja kirjutatud aripiprasooli on turuletulekujärgselt teatatud patoloogilisest hasartmängurlusest sõltumata sellest, kas neil varem mängurlust esines või mitte.

Anamneesis patoloogilise mängurlusega patsientidel on risk suurenenud ning neid tuleb selle suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Patsiendid, kellel on kaasnev ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire)

Vaatamata sellele, et I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire ja ATH komorbiidsus on suur, on aripiprasooli ja stimulantide samaaegse kasutamise kohta ohutusandmeid väga piiratud hulgal; seepärast tuleb nende ravimite samaaegsel kasutamisel rakendada äärmist ettevaatust.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Suus dispergeeruvad tabletid sisaldavad aspartaami (E951), mis on fenüülalaniini allikas. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antagonismi tõttu alfa-adrenergilistesse retseptoritesse võib aripiprasool tugevdada teatud tüüpi hüpertensioonivastaste ainete toimet.

Arvestades aripiprasooli peamiste KNS toimetega, tuleb rakendada ettevaatust aripiprasooli kasutamisel koos alkoholi või teiste KNS mõjutavate ravimitega, millel on aripiprasooliga kattuvaid kõrvaltoimeid, nt sedatsioon (vt lõik 4.8).

Kui aripiprasooli manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-aja pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid, tuleb rakendada ettevaatust.

Teiste ravimite võimalik mõju aripiprasoolile

Maohappe sekretsiooni blokaator, H-antagonist famotidiin vähendab aripiprasooli imendumise määra, kuid seda toimet peetakse kliiniliselt ebaoluliseks.

Aripiprasooli metabolism kulgeb mööda mitut rada CYP2D6 ja CYP3A4 ensüümide vahendusel, kuid CYP1A ensüümid selles ei osale. Seega ei ole suitsetajatel vaja annuseid kohandada.

Kinidiin ja teised CYP2D6 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP2D6 inhibiitor (kinidiin) aripiprasooli AUC-d 107%, samas kui CMAX ei muutunud. Aktiivse metaboliidi dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX vähenesid vastavalt 32% ja 47% võrra. Kui aripiprasooli manustatakse koos kinidiiniga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratud annusest. Teistel tugevatel CYP2D6 inhibiitoritel nagu fluoksetiin ja paroksetiin võib eeldatavalt olla sarnane toime ja seepärast tuleb nende kasutamisel annuseid samamoodi vähendada.

Ketokonasool ja teised CYP3A4 inhibiitorid

Tervetel isikutel teostatud kliinilises uuringus suurendas tugev CYP3A4 inhibiitor (ketokonasool) aripiprasooli AUC-d ja CMAX vastavalt 63% ja 37% võrra. Dehüdroaripiprasooli AUC ja CMAX suurenesid vastavalt 77% ja 43% võrra. Tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne manustamine aeglastele CYP2D6 metaboliseerijatele võib põhjustada aripiprasooli plasmakontsentratsiooni suurenemist võrreldes kiirete CYP2D6 metaboliseerijatega. Kui kaalutakse ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist koos aripiprasooliga, peab potentsiaalne kasu üles kaaluma potentsiaalsed riskid patsiendile. Kui ketokonasooli manustatakse koos aripiprasooliga, tuleb aripiprasooli annust vähendada ligikaudu pooleni määratust. Teised tugevad CYP3A4 inhibiitorid nagu itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid võivad eeldatavalt olla samasuguse toimega ja seepärast tuleb nende kasutamisel annust samamoodi vähendada.

Ravi lõpetamisel CYP2D6 või CYP3A4 inhibiitoriga tuleb aripiprasooli annus suurendada tasemele, mis oli enne samaaegse ravi alustamist.

Aripiprasooli kasutamisel koos CYP3A4 (nt diltiatseem või estsitalopraam) või CYP2D6 nõrga inhibiitoriga võib oodata aripiprasooli kontsentratsiooni mõõdukat suurenemist.

Karbamasepiin ja teised CYP3A4 indutseerijad

Pärast tugeva CYP3A4 indutseerija karbamasepiini samaaegset manustamist olid aripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 68% ja 73% võrra madalamad võrreldes ainult aripiprasooli (30 mg) manustamisega. Samuti olid dehüdroaripiprasooli CMAX ja AUC geomeetrilised keskmised karbamasepiini samaaegsel manustamisel vastavalt 69% ja 71% madalamad võrreldes ainult aripiprasooli manustamisel esinenud väärtusega.

Aripiprasooli annus tuleb kahekordistada, kui aripiprasooli manustatakse samaaegselt karbamasepiiniga. Teised tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon, efavirens, nevirapiin ja naistepunaürt) võivad eeldatavalt omada sarnast toimet ja nende puhul tuleb annuseid samamoodi suurendada. Pärast ravi lõpetamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega tuleb aripiprasooli annust vähendada soovitatava annuseni.

Valproaat ja liitium

Aripiprasooli samaaegsel manustamisel kas valproaadi või liitiumiga ei täheldatud kliiniliselt olulist aripiprasooli kontsentratsiooni muutust.

Serotoniinisündroom

Aripiprasooli võtvatel patsientidel on teatatud serotoniinisündroomi juhtudest ning selle seisundi võimalikud nähud ja sümptomid võivad esineda eelkõige kasutamisel koos serotoninergiliste ravimitega nagu SSRI/SNRI või ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad aripiprasooli kontsentratsiooni (vt lõik 4.8).

Aripiprasooli võimalik mõju teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes aripiprasooli ööpäevaste annustega 10...30 mg ei täheldatud mõju CYP2D6 (dekstrometorfaan/3-metoksümorfinaani suhe), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP3A4 (dekstrometorfaan) substraatide metabolismile. Lisaks ei olnud aripiprasoolil ega dehüdroaripiprasoolil in vitro võimet mõjutada CYP1A2 poolt vahendatud metabolismi. Seega on ebatõenäoline, et aripiprasool võiks omada kliiniliselt olulisi koostoimeid ravimitega, mille metabolismis osalevad nimetatud ensüümid.

Aripiprasooli samaaegsel manustamisel kas valproaadi, liitiumi või lamotrigiiniga ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi valproaadi, liitiumi või lamotrigiini kontsentratsioonides.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel ei ole läbi viidud sobivaid hästikontrollitud uuringuid aripiprasooli kasutamise kohta. On teatatud kaasasündinud arenguhäiretest, mille põhjuslik seos aripiprasooliga ei ole siiski tõestatud. Loomkatsed ei välistanud võimalikku arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Patsiente tuleb teavitada, et nad peavad rääkima arstile, kui nad rasestuvad või soovivad jääda rasedaks ravi ajal aripiprasooliga. Kuna ravimi ohutuse kohta inimesele ei ole piisavalt andmeid ja loomadel läbi viidud reproduktsiooniuuringute andmed ei ole julgustavad, ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikud riskid lootele.

Vastsündinutel, kellel oli kokkupuude antipsühhootikumidega (sh aripiprasooliga) ema raseduse kolmandal trimestril, on sünnijärgselt risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mille raskusaste ja kestus võivad olla erinevad. Teatatud on agiteeritusest, lihastoonuse tõusust ja langusest, värisemisest, unisusest, respiratoorsest distressist või toitmisprobleemidest. Järelikult tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Aripiprasool eritub inimese rinnapiima. Patsientidele tuleb soovitada, et nad ei toidaks last rinnaga, kui nad võtavad aripiprasooli.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele tuleb patsiente hoiatada, et nad ei kasutaks ohtlikke masinaid, sh mootorsõidukeid, kuni nad on täiesti kindlad, et aripiprasool ei mõjuta nende reaktsioonikiirust. Mõnedel I tüüpi bipolaarse häirega lastel on esinenud unisust ja väsimust sagedamini (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks akatiisia ja iiveldus, mis mõlemad esinesid rohkem kui 3%-l suukaudse aripiprasooliga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga

harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete sagedust ei saa hinnata, kuna need põhinevad spontaansetel teadetel. Seega liigitatakse nende kõrvaltoimete sagedus kui „teadmata“.

Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS)

Skisofreenia – pikaajalises 52-nädalases kontrolluuringus oli aripiprasooliga ravitud patsientidel üldiselt väiksem EPS esinemus (25,8%) (sh parkinsonism, akatiisia, düstoonia ja düskineesia) kui haloperidooliga ravitud patsientidel (57,3%). Pikaajalises 26-nädalases platseebokontrolliga uuringus oli EPS esinemus aripiprasooliga ravitud patsientidel 19% ja platseebot saanud patsientidel 13,1%. Teises pikaajalises 26-nädalases kontrolluuringus oli EPS esinemus aripiprasooliga ravitud patsientidel 14,8% ja olansapiiniga ravitud patsientidel 15,1%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood – 12-nädalases kontrolluuringus esines EPS 23,5%-l aripiprasooli ja 53,3%-l haloperidooli saanud patsientidest. Teises 12-nädalases uuringus esines EPS 26,6%-l aripiprasooli ja 17,6%-l liitiumi saanud patsientidest. Pikaajalise platseebokontrolliga uuringu 26-nädalase säilitusfaasi ajal esines EPS 18,2%-l aripiprasooli ja 15,7%-l platseebot saanud patsientidest.

Akatiisia

Platseebokontrolliga uuringutes esines akatiisiat 12,1%-l aripiprasooli ja 3,2%-l platseebot saanud bipolaarsetest patsientidest. Skisofreeniaga patsientide seas esines akatiisiat 6,2%-l aripiprasooli ja 3,0%-l platseebot saanud patsientidest.

Düstoonia

Ravimiklassile omane toime: tundlikel patsientidel võivad ravi esimestel päevadel esineda düstoonia sümptomid – kestvad ebanormaalsed lihaskimpude kontraktsioonid. Düstooniliste sümptomite hulka kuuluvad kaelalihaste spasmid, mis vahel võivad progresseerudes survestada kõri, põhjustada neelamishäireid, hingamisraskust ja/või keele protrusiooni. Kuigi need sümptomid võivad esineda väikeste annuste kasutamisel, esinevad need sagedamini ja raskemal kujul, kui kasutatakse kõrge potentsiaaliga esimese põlvkonna antipsühhootikume ja suuremaid annuseid. Meestel ja noorema vanuserühma patsientidel on täheldatud suurenenud riski ägeda düstoonia tekkeks.

Prolaktiin

Heakskiidetud näidustustega ja turuletulekujärgsetes kliinilistes uuringutes täheldati aripiprasooli puhul algtasemega võrreldes nii seerumi prolaktiinitaseme tõusu kui langust (lõik 5.1).

Laboratoorsed näitajad

Võrreldes potentsiaalse kliinilise tähendusega rutiinsete labori- ja lipiidinäitajate muutustega patsientide hulkasid aripiprasooli ja platseebo rühmas, ei leitud meditsiiniliselt olulisi erinevusi (vt lõik 5.1). Üldiselt mööduvat ja asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (KFK) tõusu täheldati 3,5%-l aripiprasooli ja 2,0%-l platseebot saanud patsientidest.

Lapsed

Skisofreenia 15-aastastel ja vanematel noorukitel

Lühiajalises platseebokontrolliga kliinilises uuringus 302 skisofreeniaga noorukil (vanuses 13...17 aastat) oli kõrvaltoimete esinemissagedus ja tüüp sarnane täiskasvanutel täheldatuga, välja arvatud järgnevalt loetletud kõrvaltoimed, mida esines aripiprasooli saanud noorukitel palju

sagedamini kui aripiprasooli saanud täiskasvanutel (ja palju sagedamini kui platseebo kasutamisel): unisusest/sedatsioonist ja ekstrapüramidaalhäiretest teatati väga sageli (≥ 1/10), suukuivusest, söögiisu suurenemisest ja ortostaatilisest hüpotensioonist teatati sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Ohutusprofiil 26-nädalases avatud jätku-uuringus oli sarnane sellele, mida täheldati lühiajalises platseebokontrolliga uuringus.

Sarnane oli ka pikaajalise topeltpimeda platseebokontrolliga uuringu ohutusprofiil, kui välja arvata järgnevad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseebot saanud noorukitel: kehakaalu langus, insuliini taseme tõus veres, arütmia ja leukopeenia esinesid sageli (≥ 1/100, < 1/10).

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonis ekspositsiooniga kuni 2 aastat kogutud koondandmetes oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel (< 3 nanogrammi/ml) ja meestel (< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 29,5% ja 48,3%.

Noorukite (13...17 aastat) skisofreenia populatsioonis aripiprasooli ekspositsiooniga 5…30 mg kuni 72 kuu jooksul oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus naistel (< 3 nanogrammi/ml) ja meestel

(< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 25,6% ja 45,0%.

Kahes pikaajalises uuringus skisofreenia ja bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel (13...17 aastat), keda raviti aripiprasooliga, oli madal prolaktiini tase naissoo (< 3 ng/ml) ja meessoo (< 2 ng/ml) korral vastavalt 37,0% ja 59,4%.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood 13-aastastel ja vanematel noorukitel

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja liigid I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid samasugused nagu täiskasvanutel, välja arvatud järgmised kõrvaltoimed: väga sageli (≥ 1/10) esines unisust (23,0%), ekstrapüramidaalhäireid (18,4%), akatiisiat (16,0%) ja väsimust (11,8%); sageli (≥1/100, <1/10) esines ülakõhuvalu, südame löögisageduse kiirenemist, kehakaalu suurenemist, söögiisu suurenemist, lihastõmblusi ja düskineesiat.

Järgmistel kõrvaltoimetel oli võimalik seos annuse suurusega: ekstrapüramidaalhäire (esinemissagedused olid 10 mg puhul 9,1%, 30 mg puhul 28,8%, platseebo puhul 1,7%) ja akatiisia (esinemissagedused olid 10 mg puhul 12,1%, 30 mg puhul 20,3% ja platseebo puhul 1,7%).

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäirega noorukitel olid kehakaalu keskmised muutused 12. ja 30. nädalal aripiprasooli rühmas vastavalt 2,4 kg ja 5,8 kg ning platseeborühmas vastavalt 0,2 kg ja 2,3 kg. Lastel täheldati unisust ja väsimust sagedamini bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel ja vähem skisofreeniaga patsientidel.

Bipolaarse meeleoluhäirega lastel (10...17-aastased) ekspositsiooniga üle 30 nädala oli madala prolaktiinitaseme esinemissagedus seerumis neidudel (< 3 nanogrammi/ml) ja noormeestel

(< 2 nanogrammi/ml) vastavalt 28,0% ja 53,3%.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud aripiprasooli tahtmatut või tahtlikku ägedat üleannustamist täiskasvanutel, kusjuures suurim hinnanguline annus oli 1260 mg ning surmajuhtusid ei esinenud. Potentsiaalsed meditsiinilises mõttes tähtsad nähud ja sümptomid, mida täheldati üleannustamisel, olid letargia, vererõhu tõus, unisus, tahhükardia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Lisaks on teateid tahtmatust üleannustamisest ainult aripiprasooliga (kuni 195 mg) lastel, mille korral surmajuhtusid ei esinenud. Teatati sellistest meditsiinilises mõttes potentsiaalselt tõsistest nähtudest ja sümptomitest nagu unisus, mööduv teadvuse kadu ja ekstrapüramidaalsümptomid.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise ravis tuleb keskenduda toetavale ravile, säilitades hingamisteede avatuse, hapnikuvarustuse ja patsiendi ventileerituse ning sümptomaatilisele ravile. Tuleb arvestada võimalusega, et patsient võis korraga manustada mitmeid erinevaid ravimeid. Seetõttu tuleb otsekohe alustada kardiovaskulaarset monitoorimist koos pideva elektrokardiograafilise jälgimisega, et avastada võimalikke arütmiaid. Pärast aripiprasooli kinnitatud või kahtlustatavat üleannustamist peab patsiendi hoolikas meditsiiniline järelevalve kestma kuni patsiendi tervenemiseni.

Aktiivsüsi (50 g), manustatuna üks tund pärast aripiprasooli vähendas aripiprasooli CMAX ligikaudu 41% võrra ja AUC-d ligikaudu 51% võrra, mis näitab, et aktiivsöe kasutamine võib olla efektiivne meetod üleannustamise ravis.

Hemodialüüs

Kuigi puuduvad andmed, hemodialüüsi toime kohta aripiprasooli üleannustamise ravis, on siiski vähetõenäoline, et hemodialüüsist võiks üleannustamise korral kasu olla, sest aripiprasool seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootikumid, ATC-kood: N05AX12.

Toimemehhanism

Arvatakse, et aripiprasooli efektiivsus skisofreenia ja I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire korral tuleneb dopamiini D2 ja serotoniini 5HT1A retseptorite osalise agonismi ja serotoniini 5HT2A retseptorite antagonismi kombineeritud toimest. Aripiprasoolil oli antagonistlik toime hüperaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelites ja agonistlik toime hüpoaktiivse dopamiinergilise süsteemiga loommudelites. Aripiprasoolil on in vitro suur afiinsus seondumisel dopamiini D2 ja D, serotoniini 5HT1A ja 5HT2A retseptoritega ja mõõdukas afiinsus seondumisel dopamiini D, serotoniini 5HT2C ning 5HT, alfa-1-adrenergiliste ja histamiini H1 retseptoritega. Aripiprasoolil oli ka mõõdukas afiinsus seondumisel serotoniini tagasihaarde retseptoritega ja puudub märkimisväärne afiinsus muskariiniretseptorite suhtes. Mõningad muud aripiprasooli kliinilised toimed on seletavad koostoimetega muude retseptoritega peale dopamiini ja serotoniini retseptorite alatüüpide.

Tervetele isikutele 2 nädala jooksul manustatud aripiprasooli annused vahemikus 0,5 kuni 30 mg üks kord ööpäevas põhjustasid annusest sõltuva C-raklopriidi, spetsiifilise D/D3 retseptorite ligandi sidumise vähenemise sabatuumas ja putaamenis positronemissioontomograafial.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Skisofreenia

Kolmes lühiajalises (4…6 nädalat) platseebokontrolliga uuringus 1228 täiskasvanud patsiendil, kellel oli skisofreenia ja esinesid positiivsed või negatiivsed sümptomid, täheldati aripiprasooli puhul platseeboga võrreldes statistiliselt märkimisväärselt efektiivsemat psühhoosisümptomite paranemist. Aripiprasool on efektiivne kliinilise paranemise säilitamisel täiskasvanutel pidevraviga pärast seda, kui patsientidel on saavutatud algne ravivastus. Haloperidooli kontrollrühmaga uuringus oli kestva ravivastusega patsientide osakaal 52 nädala jooksul mõlemas rühmas sarnane (77% aripiprasooli ja 73% haloperidooli rühmas). Uuringus lõpuni osalenute üldmäär oli märkimisväärselt suurem aripiprasooli saanud patsientide seas (43%) võrreldes haloperidooli saanutega (30%). Hinnang teiseste tulemusnäitajatena kasutatud hinnanguskaaladel, sh PANSS ja Montgomery-Asbergi depressiooni hinnanguskaala, näitas olulist paranemist võrreldes haloperidooli kasutamisega.

26-nädalases platseebokontrolliga uuringus stabiilsetel kroonilise skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel oli aripiprasooli rühmas märkimisväärselt suurem ägenemiste esinemissageduse vähenemine – 34% aripiprasooli ja 57% platseebo rühmas.

Kehakaalu suurenemine

Kliinilistes uuringutes ei ole aripiprasoolil leitud kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu põhjustavat mõju. Olansapiini kontrollrühmaga topeltpimendatud 26-nädalases mitmerahvuselises uuringus

314 skisofreeniaga täiskasvanud patsiendil, kus kehakaalu tõus oli esmaseks tulemusnäitajaks, oli aripiprasooli saanud patsientide seas (n = 18 või 13% hinnatavatest patsientidest) vähemalt 7%-line kehakaalu tõus ravieelsega võrreldes (so vähemalt 5,6 kg lisandumine keskmisele ravieelsele kehakaalule ∼80,5 kg) märkimisväärselt harvemini esinev kui olansapiini kasutanud patsientidel (n = 45 või 33% hinnatavatest patsientidest).

Lipiidid

Täiskasvanutel läbi viidud platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis ei ilmnenud aripiprasoolist põhjustatud kliiniliselt olulisi muutusi üldkolesterooli, triglütseriidide, HDL ja LDL tasemetes.

-Üldkolesterool: taseme muutus normaalsest (< 5,18 mmol/l) kõrgeks (≥ 6,22 mmol/l) esines 2,5%-l aripiprasooli ja 2,8%-l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli

-0,15 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,115) aripiprasooli ja -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) platseebo korral.

-Triglütseriidid paastudes: taseme muutus normaalsest (< 1,69 mmol/l) kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) esines 7,4%-l aripiprasooli ja 7,0%-l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) aripiprasooli ja -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) platseebo korral.

-HDL: taseme muutus normaalsest (≥ 1,04 mmol/l) madalaks (< 1,04 mmol/l) esines 11,4%-l aripiprasooli ja 12,5%-l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) aripiprasooli ja -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) platseebo korral.

-LDL paastudes: taseme muutus normaalsest (< 2,59 mmol/l) kõrgeks (≥ 4,14 mmol/l) esines 0,6%-l aripiprasooli ja 0,7%-l platseebo korral ning keskmine muutus algväärtusest oli

-0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) aripiprasooli ja -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) platseebo korral.

Prolaktiin

Prolaktiini sisaldust hinnati kõigis uuringutes kõigi aripiprasooli annustega (n = 28 242). Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüperprolaktineemia või seerumi prolaktiini tõusu esinemissagedus sarnane (0,3 %) platseebot saanutega (0,2 %). Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 42 päeva ja kestuse mediaan 34 päeva.

Aripiprasooliga ravitud patsientide puhul oli hüpoprolaktineemia või seerumi prolaktiini languse esinemissagedus 0,4 % võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, kellel oli see näitaja 0,2 %. Aripiprasooli saanud patsientide puhul oli nähtude tekke aja mediaan 30 päeva pärast ja kestuse mediaan 194 päeva.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood

Kahes 3-nädalases platseebokontrolliga, kohandatava annusega monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel oli aripiprasool platseeboga võrreldes efektiivsem maniakaalsete sümptomite vähendamisel 3 nädala jooksul. Nendes uuringutes osalesid nii psühhootiliste sümptomitega patsiendid kui ka ilma psühhootiliste sümptomiteta patsiendid, samuti patsiendid, kellel esines või ei esinenud episoodide kiiret vaheldumist.

Ühes 3-nädalases fikseeritud annusega platseebokontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel ei leitud aripiprasooli paremust platseeboga võrreldes.

Kahes 12-nädalases platseebo- ja aktiivkontrolliga monoteraapia uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel esines või ei esinenud psühhootilisi sümptomeid, leiti aripiprasooli puhul 3. nädalal paremus platseeboga võrreldes ning toime püsimine oli 12. nädalal võrreldav liitiumi või haloperidooliga. Patsientide osakaal, kellel saavutati 12. nädalal mania sümptomite remissioon, oli võrreldav aripiprasooli ja liitiumi või haloperidooli harus.

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel esines või esinenud psühhootilisi sümptomeid, kes reageerisid osaliselt ravile liitiumi või valproaadiga annuses, mis tagas terapeutilise kontsentratsiooni seerumis 2 nädala jooksul, andis aripiprasooli lisamine täiendava ravimina suurema efektiivsuse maniakaalsete sümptomite vähendamisel võrreldes liitiumi või valproaadi monoteraapiaga.

Platseebokontrolliga 26-nädalases uuringus, millele järgnes 74 nädalat kestev jätkufaas mania patsientidel, kellel saavutati remissioon aripiprasooli kasutamisel stabilisatsioonifaasis enne randomiseerimist, omas aripiprasool platseeboga võrreldes paremust bipolaarse häire taastekke preventsioonis, vähendades eeskätt maniakaalsete episoodide kordumist, kuid depressiooni kordumiste ennetamisel paremust platseeboga võrreldes ei esinenud.

Platseebokontrolliga 52-nädalases uuringus I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalse või segatüüpi episoodiga patsientidel, kellel saavutati püsiv remissioon (Y-MRS ja MADRS üldskoor ≤ 12) aripiprasooli (10...30 mg ööpäevas) kasutamisel koos liitiumi või valproaadiga 12 järjestikuse nädala jooksul täheldati aripiprasooli lisamisel paremust võrreldes platseeboga, bipolaarse häire ägenemise risk vähenes 46% (riski määr 0,54) ja maniakaalse episoodi kordumise risk vähenes 65%

võrreldes sellega, kui ravis kasutati platseebot (riski määr 0,35), kuid paremust platseeboga võrreldes ei esinenud depressiooni ägenemiste ärahoidmisel. Võrreldes platseeboga saadi aripiprasooli täiendaval kasutamisel paremad tulemused teisese tulemusnäitaja CGI-BP Severity of Illness (mania) skooris.

Selles uuringus määras uuringuarst patsiendid saama avatult kas liitiumi või valproaadi monoteraapiat, et teha kindlaks ravivastuse osaline puudumine. Patsiendid said vähemalt 12 järjestikuse nädala jooksul aripiprasooli koos sama meeleolu stabilisaatoriga.

Stabiilses seisundis patsiendid randomiseeriti jätkama sama meeleolu stabilisaatoriga ning topeltpimedalt kas aripiprasooli või platseeboga. Randomiseerimisel moodustus neli meeleolu stabilisaatori alagruppi: aripiprasool + liitium; aripiprasool + valproaat; platseebo + liitium; platseebo + valproaat.

Kaplan-Meieri määrad igasuguse meeleoluhäire taastekke hindamiseks olid täiendavat ravimit saanutel 16% aripiprasooli + liitiumi ja 18% aripiprasooli + valproaadi harus, võrreldes 45%-ga platseebo + liitiumi ja 19%-ga platseebo + valproaadi harus.

Lapsed

Skisofreenia noorukitel

Platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus 302 noorukil (vanuses 13...17 aastat) positiivsete või negatiivsete sümptomitega skisofreenia korral saadi aripiprasooli kasutamisel statistiliselt olulisem psühhootiliste sümptomite paranemine võrreldes platseeboga.

Uuringusse kaasatud populatsioonist 74% moodustanud 15...17-aastaste noorukite andmete täiendaval analüüsil täheldati saavutatud toime püsimist 26-nädalase avatud jätkuuringu jooksul.

60- kuni 89-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus skisofreeniaga noorukitel (n = 146; vanus 13...17 aastat) esines statistiliselt oluline erinevus psühhootiliste sümptomite relapsimäärade osas aripiprasooli (19,39%) ja platseebo (37,50%) rühmade vahel. Riskimäära punkthinnang oli 0,461 (95% usaldusvahemik; 0,242...0,879) kogu populatsioonis. Alamrühmade analüüsil oli osalejatel vanuses 13...14 aastat riskimäära punkthinnang 0,495 ning osalejatel vanuses 15...17 aastat oli see 0,454. Siiski, noorema vanuserühma (13...14 aastat) riskimäära hinnang ei olnud täpne, tulenevalt osalejate väiksemast arvust selles rühmas (aripiprasool, n = 29; platseebo, n = 12) ja selle hinnangu usaldusvahemik (ulatusega 0,151...1,628) ei lubanud teha järeldusi raviefekti esinemise kohta. Seevastu oli vanema vanuserühma riskimäära 95% usaldusvahemik (aripiprasool, n = 69; platseebo, n = 36) vahemikus 0,242...0,879 ja seega võis järeldada raviefekti esinemist vanematel patsientidel.

I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire maniakaalne episood lastel ja noorukitel

Aripiprasooli uuriti platseebokontrolliga 30-nädalases uuringus 296 lapsel ja noorukil (vanuses 10...17 aastat), kes vastasid DSM-IV I tüüpi bipolaarse meeleoluhäire mania või segatüüpi episoodi kriteeriumitele koos psühhootiliste sümptomitega või ilma ning Y-MRS skooriga ≥20 ravi alustamisel. Esmasesse efektiivsuse analüüsi võetud patsientidest oli 139 kaasuva ATH (aktiivsus- ja tähelepanuhäire) diagnoosiga.

Ravieelsega võrreldes saadi aripiprasooliga platseebost parem Y-MRS üldskoori muutus 4. ja

12. nädalal. Post-hoc analüüsis oli paranemine platseeboga võrreldes rohkem väljendunud kaasuva ATH diagnoosiga rühmas ja vähem väljendunud ilma ATH diagnoosita grupis, kus platseeboga võrreldes erinevust ei olnud. Haiguse ägenemiste vähenemist ei tuvastatud.

Tabel 1: YMRS skoori keskmine paranemine algväärtusest sõltuvalt kaasuvast psühhiaatrilisest haigusest

Kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed patsientidel, kes said 30 mg annuseid, olid ekstrapüramidaalhäired (28,3%), unisus (27,3%), peavalu (23,2%) ja iiveldus (14,1%). Keskmine kehakaalu suurenemine 30-nädalase ravi järgselt oli 2,9 kg võrreldes 0,98 kg-ga platseebot saanud patsientidel.

Autistliku häirega seotud ärrituvus lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli uuriti kahes 8-nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel vanuses 6…17 aastat (üks uuring kohandatava annusega (2...15 mg/päevas) ja teine uuring fikseeritud annusega (5, 10 või 15 mg/päevas)) ning ühes 52-nädalases avatud uuringus. Nendes uuringutes oli algannuseks 2 mg ööpäevas, mida suurendati ühe nädala möödudes annuseni 5 mg ööpäevas ning seejärel suurendati ööpäevast annust igal nädalal 5 mg võrra kuni märklaudannuse saavutamiseni. Üle 75% patsientidest olid nooremad kui 13-aastased. Aberrant Behaviour Checklist ärrituvuse alaskaalal oli aripiprasool

statistiliselt parema efektiivsusega kui platseebo. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole kindlaks tehtud. Ohutusprofiil hõlmas kaalutõusu ning muutusi prolaktiinitasemes. Pikaajalise ohutusuuringu kestus piirdus 52 nädalaga. Uuringute koondandmetes esines seerumis madalat prolaktiinitaset naissoost (< 3 nanogrammi/ml) ja meessoost (< 2 nanogrammi/ml) aripiprasooli saanud patsientidel vastavalt 27/46 (58,7%) ja 258/298 (86,6%). Platseebokontrolliga uuringutes oli keskmine kaalutõus platseeborühmas 0,4 kg ja aripiprasooli rühmas 1,6 kg.

Aripiprasooli uuriti ka platseebokontrolliga pikaajalises säilitusravi uuringus. Pärast 13...26-nädalast stabilisatsiooniperioodi aripiprasooliga (2...15 mg ööpäevas) said stabiilse ravivastusega patsiendid 16 nädala jooksul kas aripiprasooli või platseebot. Kaplan-Meieri haigusretsidiivide määr oli

16. nädalal 35% aripiprasooli ja 52% platseebo korral, haigusretsidiivi riskimäär (aripiprasool/platseebo) oli 16 nädala järel 0,57 (statistiliselt ebaoluline erinevus). Kehakaalu keskmine suurenemine stabilisatsiooniperioodi jooksul (kuni 26 nädalat) oli aripiprasooli kasutamisel 3,2 kg ning edaspidine suurenemine uuringu teise faasi (16 nädalat) jooksul keskmiselt 2,2 kg aripiprasooli kasutamisel võrreldes 0,6 kg-ga platseebo korral. Ekstrapüramidaalsümptomitest teatati 17%-l patsientidest peamiselt stabilisatsioonifaasis, 6,5%-l esines treemor.

Tourette’i sündroomiga seotud lihastõmblused (tikid) lastel (vt lõik 4.2)

Aripiprasooli toimet Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 99, platseebo: n = 44) uuriti 8-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale kehakaalust sõltuvat fikseeritud annust vahemikus 5 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannuseks oli 2 mg. Patsiendid olid vanuses 7...17 aastat ning nende üldine tiki skoor (Total Tic Score) Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaalal (Yale Global Tic Severity Scale) (TTS-YGTSS) oli uuringu alguses keskmiselt 30. Aripiprasooliga saavutati 8. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS- YGTSS vähenemine 13,35 võrra väikese annuse rühmas (5 mg või 10 mg) ja 16,94 võrra suure annuse rühmas (10 mg või 20 mg), platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 7,09 võrra.

Aripiprasooli efektiivsust Tourette’i sündroomiga laste ravis (aripiprasool: n = 32, platseebo: n = 29) hinnati ka Lõuna-Koreas läbi viidud 10-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, manustades ravirühmale muudetavat annust vahemikus 2 mg ööpäevas kuni 20 mg ööpäevas ja algannuseks oli 2 mg. Patsiendid olid vanuses 6...18 aastat ning nende TTS-YGTSS oli uuringu alguses keskmiselt 29. Aripiprasooliga saavutati 10. nädalaks algväärtusega võrreldes TTS-YGTSS-i vähenemine 14,97 võrra, platseeborühmas oli sama skoor vähenenud 9,62 võrra.

Mõlema lühiajalise uuringu puhul jääb ravimi efektiivsustulemuste kliiniline tähendus ebaselgeks, võttes arvesse ravimi toime ulatust võrreldes suure platseeboefektiga ning ravimi ebaselget toimet psühhosotsiaalsetele funktsioonidele. Puuduvad pikaajalised andmed aripiprasooli toime ja ohutuse kohta selle fluktueeriva sündroomi ravis.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aripiprasooli sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ravis ja bipolaarse häire ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Aripiprasool imendub hästi, maksimaalne kontsentratsioon plasmas esineb 3...5 tunni jooksul pärast annustamist. Aripiprasooli presüsteemne metabolism on minimaalne. Absoluutne biosaadavus suukaudsetest tablettidest on 87%. Rasvarohke eine ei mõjuta aripiprasooli farmakokineetikat.

Jaotumine

Aripiprasool jaotub laialdaselt organismis, näiv jaotusruumala on 4,9 l/kg, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Terapeutilistes kontsentratsioonides seonduvad aripiprasool ja dehüdroaripiprasool enam kui 99% ulatuses seerumivalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Aripiprasool metaboliseerub ulatuslikult maksas peamiselt kolme biotransformatsiooniraja kaudu: dehüdrogeenimine, hüdroksüleerumine ja N-dealküülimine. In vitro uuringute andmetel toimub aripiprasooli dehüdrogeenimine ja hüdroksüleerimine CYP3A4 ja CYP2D6 ensüümide vahendusel ning N-dealküülimist katalüüsib CYP3A4. Peamise osa vereringe süsteemsest aktiivsusest moodustab

muutumatu aripiprasool. Tasakaaluseisundis moodustab aktiivne metaboliit dehüdroaripiprasool ligikaudu 40% aripiprasooli AUC-st plasmas.

Eliminatsioon

Aripiprasooli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 75 tundi CYP2D6 kiiretel metaboliseerijatel ja 146 tundi CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel.

Aripiprasooli kogukliirens on 0,7 ml/min/kg, millest põhiosa on maksa kanda.

Pärast C-märgistatud aripiprasooli ühekordset suukaudset manustamist eritus ligikaudu 27% manustatud radioaktiivsusest uriiniga ja ligikaudu 60% väljaheitega. Vähem kui 1% aripiprasoolist eritus muutumatult uriiniga ja ligikaudu 18% tuvastati muutumatul kujul väljaheites.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Lapsed

Aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetika oli 10...17-aastastel lastel kehakaalust tingitud erinevustega arvestades sarnane täiskasvanutega.

Eakad

Aripiprasooli farmakokineetika ei erine tervetel eakatel ja noortel täiskasvanutel. Ka skisofreeniliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud patsiendi vanusel mingit tuvastatavat mõju.

Sugu

Aripiprasooli farmakokineetika ei erine tervetel meestel ja naistel. Ka skisofreeniliste patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud patsiendi sool mingit tuvastatavat mõju.

Suitsetamine

Populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei leitud tõendeid suitsetamise mõju kohta aripiprasooli farmakokineetikale.

Rass

Populatsiooni farmakokineetiline hindamine ei andnud tõendeid aripiprasooli farmakokineetika rassist sõltuvate erinevuste kohta.

Neerukahjustus

On leitud, et raske neeruhaigusega ja tervetel noortel isikutel on aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetilised omadused sarnased.

Maksakahjustus

Üksikannuse uuringus erineva raskusastme maksatsirroosiga (Child-Pugh klassid A, B ja C) patsientidel ei olnud maksakahjustusel olulist mõju aripiprasooli ja dehüdroaripiprasooli farmakokineetikale; C-klassi maksatsirroosiga patsiente oli uuringus kõigest 3, mis on ebapiisav tegemaks järeldusi nende metaboolse kapatsiteedi kohta.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Toksikoloogiliselt olulised toimed avaldusid ainult annustes ja ekspositsioonide juures, mis ületavad arvestatavalt maksimaalset annust või ekspositsiooni inimesele, mis näitab, et nende toimete tähendus kliinilisel kasutamisel on vähene või ebaoluline. Need olid: annusest sõltuv neerupealise toksilisus (pigment lipofustsiini kogunemine ja/või parenhüümi rakkude kadumine) rottidel pärast ravimi 104- nädalast annustamist 20…60 mg/kg ööpäevas (mis on 3…10 korda suurem kui keskmine tasakaaluseisundi AUC inimesel pärast maksimaalse annuse manustamist) ning sagenenud adrenokortikaalne kartsinoom ja kombineeritud adrenokortikaalne adenoom/kartsinoom emastel rottidel ööpäevaste annustega 60 mg/kg (ületab 10 korda keskmise tasakaaluseisundi AUC inimesel

pärast maksimaalse soovitatava annuse manustamist). Emastel rottidel oli kõrgeim mittetumorigeenne ekspositsioon 7 korda suurem kui inimesel soovitatava raviannusega saavutatav ekspositsioon. Ahvidel oli täiendavaks leiuks kolelitiaas, mis oli tingitud aripiprasooli hüdroksümetaboliidi sulfaatkonjugaadi väljasadenemisest sapis pärast ööpäevaste annuste 25…125 mg/kg manustamist (ületab 1…3 korda keskmise tasakaaluseisundi AUC-d inimesel pärast maksimaalse kliiniliselt soovitatava annuse manustamist või 16…81 korda pärast mg/m2 alusel inimesele soovitatava maksimaalse annuse manustamist). Kuid hüdroksüaripiprasooli sulfaatkonjugaadi kontsentratsioonid inimese sapis suurima lubatud annuse (30 mg ööpäevas) manustamisel ei moodustanud rohkem kui 6% ahvidel 39-nädalases uuringus mõõdetud sapikontsentratsioonidest ning see on vaid väike osa (6%) in vitro kogulahustuvusest.

Korduvannuse uuringutes juveniilsetel rottidel ja koertel oli aripiprasooli toksilisuse profiil sarnane sellele, mida täheldati täiskasvanud loomadel ning ei esinenud mingeid tõendeid neurotoksilisuse või arenguga seotud kõrvaltoimete kohta.

Kõigi standardsete genotoksilisuse uuringute järgi peetakse aripiprasooli mitte-genotoksiliseks aineks. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei olnud aripiprasoolil viljakust kahjustavat mõju. Arengutoksilisust, sh annusest sõltuvat loote luustumise hilinemist ja võimalikke teratogeenseid toimeid täheldati rottidel annuste juures, millega saavutati subterapeutilised ekspositsioonid (AUC alusel) ja küülikutel annuste juures, millega saavutati 3 kuni 11 korda suuremad keskmised tasakaaluseisundi ekspositsioonid võrreldes sellega, mis saabub maksimaalsete soovitatavate kliiniliste annuste kasutamisel. Emaslooma toksilisust täheldati samasugustes annustes, mille korral esines ka arengutoksilisi toimeid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kollane raudoksiid (E172) (ainult Aripiprazole Teva 15 mg) Punane raudoksiid (E172) (ainult Aripiprazole Teva 10 mg) Karmelloos

Krospovidoon tüüp B Ksülitool (E967) Aspartaam (E951) Kaaliumatsesulfaam (E950) Viinhape

Ananassi lõhna- ja maitseaine (sisaldab looduslikega identseid lõhna- ja maitseaineid, looduslikke lõhna- ja maitseaineid, maltodekstriini ja triatsetiini)

Magneesiumstearaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blister

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium üksikannuse blistrid

Pakendi suurused 7, 7 x 1, 14, 14 x 1, 28, 28 x 1, 30, 49, 56, 56 x 1, 98 ja 98 x 1 suus dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Aripiprazole Teva 10 mg: 878715

Aripiprazole Teva 15 mg: 878615

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2017