Arplexam - õhukese polümeerikattega tablett (10mg +10mg +2,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arplexam, 5 mg/1,25 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Arplexam, 5 mg/1,25 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Arplexam, 10 mg/2,5 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Arplexam, 10 mg/2,5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Arplexam 5 mg/1,25 mg/5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Arplexam 5 mg/1,25 mg/10 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Perindoprilum, indapamidum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Arplexam 5/1,25/5 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 9,75 mm pikk ja 5,16 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Arplexam 5/1,25/10 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 10,7 mm pikk ja 5,66 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Arplexam 10/2,5/5 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 11,5 mm pikk ja 6,09 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Arplexam 10/2,5/10 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 12,2 mm pikk ja 6,46 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriil/indapamiidi ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üks Arplexam’i õhukese polümeerikattega tablett ööpäevas üksikannusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) on Arplexam annustes 10mg/2,5mg /5mg ja 10mg/2,5mg/10mg vastunäidustatud. Ravi soovitatakse alustada toimeainete piisava annuse kombinatsiooniga.

Tavapärane meditsiiniline jälgimine peaks hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumitaseme jälgimist. Neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m) on perindopriili kasutamine koos aliskireeniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Raske maksakahjustuse korral on Arplexam vastunäidustatud.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Arplexam´i annustada ettevaatusega, kuna nendel patsientidel ei ole kehtestatud amlodipiini annustamissoovitusi.

Eakad (vt lõik 4.4)

Perindoprilaadi eritumine eakatel on vähenenud (vt lõik 5.2).

Eakaid patsiente tohib Arplexam´iga ravida vastavalt neerufunktsioonile (vt lõik 4.3).

Lapsed

Arplexam´i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• dialüüsipatsiendid,
• ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsiendid,
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min),
• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) Arplexam´i annuste puhul, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni 10mg/2,5mg (sh Arplexam 10mg/2,5mg/5mg ja 10mg/2,5mg/10mg),
• ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide, teiste AKEinhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
• anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKEinhibiitori kasutamisega,
• pärilik/idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4),
• raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6),
• imetamine (vt lõik 4.6),
• hepaatiline entsefalopaatia,
• raske maksakahjustus,
• hüpokaleemia,
• raske hüpotensioon,
• šokk, sh kardiogeenne šokk,
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordistenoos),
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardi infarkti,
• samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1),
• samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5),
• kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5),
• märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).

Kõik allpool toodud hoiatused, mis on seotud ühega toimeainetest, kehtivad ka fikseeritud kombinatsioonpreparaadile Arplexam.

Erihoiatused

Liitium

Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad

Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate ravimitega, kaaliumilisanditega või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia

AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immuunosupressantravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelneva teadaoleva neerukahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsiooninähust (nt valus kurk, palavik) (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Ülitundlikkus/angioödeem

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest. See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi perindopriiliga koheselt katkestada ja jälgida patsienti kuni sümptomite täieliku

taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid.

Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe rakendada esmaabi, mis hõlmab epinefriini subkutaanse lahuse 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist.

AKE-inhibiitoritega ravi saavatel mustanahalistel patsientidel on teatatud suuremast angioödeemi esinemissagedusest võrreldes mitte mustanahalistega.

Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C-1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu kompuutertomograafia uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.

Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). NEP-inhibiitorite (nt ratsekadotriil) ja AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine võib samuti suurendada angioödeemi tekkeriski (vt lõik 4.5). Seega, perindopriili saavate patsientide puhul tuleb enne NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil) ravi alustamist hoolikalt hinnata kasu-riski suhet.

Samaaegne mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) kasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus), võib esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse, koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal

On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorite ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal

Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism

Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus

Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hepaatiline entsefalopaatia

Maksakahjustuse puhul võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididele sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Kui see avaldub, tuleb diureetikumi manustamine koheselt lõpetada.

Valgustundlikkus

Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA- kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

• Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
• Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud Arplexam’i annuste korral, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni annuses 10mg/2,5mg (st Arplexam 10mg/2,5mg/5mg ja 10mg/2,5mg/10mg).
• Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.

Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust, 2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel. Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral, sealhulgas neeruarteri stenoos. Ravim ei ole üldjuhul soovitatav, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.

• Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral): Reniinangiotensiinaldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist perindopriiliga on eriti täheldatud vee ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral.

AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev.

Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus annuseid suurendada ettevaatusega. Südame isheemiatõvega või aju veresoonte haigusega patsientidel võib ülemäärane vererõhu langus põhjustada müokardi infarkti või insulti.

• Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniini sisaldus vähem kui 25 mg/l, st 220 mikromooli/l).

Eakatel tuleb plasma kreatiniini tasemeid kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid ta võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.

• Neerupuudulikkusega patsientidel võib amlodipiini kasutada tavalistes annustes. Amlodipiini tasememuutused plasmas ei korreleeru neerukahjustuste astmega.
• Arplexam’i kombinatsiooni toimet ei ole neerufunktsiooni häirete korral uuritud. Neerukahjustuse korral tuleks järgida selliseid Arplexam’i annuseid, mis vastavad üksikutele toimeainetele eraldi võetuna.

Hüpotensioon ning vee ja naatriumisisalduse vähenemine

• Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahuse infusioon.

Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib raviga taasalustada kas väiksemates annustes või ainult ühe komponendiga.

• Naatriumi sisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne

kontroll. Naatriumi sisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Mis tahes diureetikumravi võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Hüponatreemia esinemine koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kaaliumioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on kerge.

Kaaliumisisaldus

• Indapamiidi, perindopriili ja amlodipiini kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga patsientidel või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kombinatsioonis diureetikumidega tuleb regulaarselt jälgida kaaliumi sisaldust plasmas.
• Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKEinhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70aastased), diabetes mellitus, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja neil, kes samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandeid või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; või neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord fataalseid, arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja on soovitatav regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
• Kaaliumi sisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumi sisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja/või raskes üldseisundis patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga maksatsirroosiga patsiendid, koronaarhaiguse ja südamepuudulikkusega patsiendid.

Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu.

Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsades de pointes) soodustavaks faktoriks, mis võib lõppeda surmaga.

Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumi sisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumi sisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal.

Kaaliumi sisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.

Kaltsiumisisaldus

Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge ja mööduva kaltsiumi sisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumi sisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha.

Kui Arplexam’i kirjutatakse välja patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikese annusega, jälgides neerufunktsiooni ja kaaliumi sisaldust, sest mõnedel patsientidel on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis oli ravi katkestamisel pöörduv.

Köha

AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse ravi jätkata AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Ateroskleroos

Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Hüpertensiivne kriis

Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi korral ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkus/raske südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III ja IV aste), oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravitute rühmas suurem kui platseebot saanutel. Kui patsiendil esineb südame paispuudulikkus, tuleb kaltsiumikanali blokaatorite, sh amlodipiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest need ravimid võivad suurendada edaspidist kardiovaskulaarsete tüsistuste riski ja suremust.

Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega raske (IV astme) südamepuudulikkusega patsientidel. Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beetaadrenoblokaatoritega: AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beetaadrenoblokaatorile.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.

Diabeedihaiged

Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega insuliinsõltuva diabeediga haigetel (kaaliumi sisalduse spontaanse suurenemise oht).

Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal, eriti ravi esimesel kuul, jälgida glükoosisisaldust.

Glükoosi sisalduse määramine on oluline diabeedihaigetel, eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumisisaldus.

Etnilised erinevused

Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem levik mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.

Kirurgia/anesteesia

AKE inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega.

Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pikatoimelise AKE inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.

Maksakahjustus

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Seetõttu tuleb amlodipiinravi alustada annusevahemiku kõige väiksemate annustega ning rakendada ettevaatust nii ravi alustamisel kui annuste suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse aeglane suurendamine koos patsiendi hoolika jälgimisega.

Arplexam’i kombinatsiooni toimet ei ole maksafunktsiooni häirete korral uuritud. Võttes arvesse iga üksiku toimeaine mõju selles kombinatsioonis, on Arplexam vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral ja kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada seda ettevaatlikult.

Kusihape

Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.

Eakad

Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile, seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.

Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained Naatriumisisaldus

Arplexam sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühe tableti kohta ehk on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid:

Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumit säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3):

Aliskireen: diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel on risk hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse riski suurenemiseks.

Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Sakubitriil/valsartaan: Perindopriili samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna samaaegne neprilüsiini ja AKE inhibeerimine võib suurendada angioödeemi riski. Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

variatsioonid võivad eakatel olla kliiniliselt rohkem väljendunud. Seega võib olla vajalik patsiendi kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini samaaegselt amlodipiiniga, suureneb hüpotensioonirisk. Amlodipiini samaaegsel kasutamisel klaritromütsiiniga on soovitatav patsientide pidev jälgimine.

Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikkust:

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata Arplexam’i raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Arplexam’i kasutamine vastunäidustatud.

Arplexam’i kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Arvestades ravi vajadust emale, tuleb kas imetamine lõpetada või katkestada Arplexam’i kasutamine.

Rasedus

Perindopriil:

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema

alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiid:

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmandal trimestril võib vähendada veremahtu emal ja seega vähendada ka uteroplatsentaarset verevoolu, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks on harva teatatud hüpoglükeemiast ja trombotsütopeeniast vastsündinutel, kui kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiin:

Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Arplexam’i kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud

Perindopriil:

Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Indapamiid:

Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Ilmneda võib ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes, hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on tiasiidisarnane diureetikum, mida on imetamise ajal seostatud piimatootmise vähenemisega või isegi lakkamisega.

Amlodipiin:

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus

Ühine perindopriili ja indapamiidi korral:

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiin:

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Arplexam’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Perindopriil ja indapamiid ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid.

Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime väheneda. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini eraldi manustamisel on: pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, maitsetundlikkuse häired, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertiigo, palpitatsioonid, nahaõhetus, hüpotensioon (ja sellega seotud toimed), köha, düspnoe, seedetrakti häired (kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, oksendamine, muutused soolestikus), sügelus, lööve, makulopapuloosne lööve, lihasspasmid, pahkluu turse, asteenia, ödeem ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Perindopriil-, indapamiid- ja amlodipiinravi ajal on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on reastatud järgmise esinemissageduse alusel:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Sagedus on arvestatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel

Teiste AKE-inhibiitorite kasutamisel on teatatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) tekkest. SIADH on AKE-inhibiitorite, sh perindopriilravi käigus väga harva tekkida võiv komplikatsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Info Arplexam’i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon

Sümptomid

Üleannustamise kõige sagedasem kõrvaltoime on hüpotensioon, mis võib vahel esineda samaaegselt koos iivelduse, oksendamise, krampide, pearingluse, unisuse, segasuse, anuuriani progresseeruda võiva oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi

Esimeseks ravivõtteks peaks olema manustatud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel. Seejärel tuleks haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu kuni nende näitajate normaliseerumiseni.

Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel tuleb manustada kas intravenoosselt füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit vere mahu taastamiseks.

Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Amlodipiin

Sümptomid

Tahtliku üleannustamise kohta inimestel on vähe kogemusi.

Olemasolevad andmed viitavad, et üleannustamine võib tekitada liigset perifeerset vasodilatatsiooni ja tõenäoliselt ka reflekstahhükardiat. On teatatud märkimisväärse ja tõenäoliselt pikenenud süsteemse hüpotensiooni tekkest kuni letaalse lõppega šokini.

Ravi

Amlodipiini üleannustamise tagajärjel tekkinud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab aktiivset kardiovaskulaarset tuge, sealhulgas pidevat südame ja respiratoorse funktsiooni jälgimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva vedelikumahu ning uriinierituse jälgimist.

Veresooni ahendavate ainete manustamine võib aidata taastada soonte toonust ja vererõhku, kui nende kasutamine ei ole vastunäidustatud. Kasulik võib olla ka kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine, kuna sel on vastupidine toime kaltsiumikanali blokaadile.

Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist. Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid. ATC kood: C09BX01

Arplexam on kolme antihüpertensiivse toimeaine kombinatsioon, millel on üksteist täiendavad mehhanismid hüpertensiooniga patsiendi vererõhu kontrollimiseks. Perindopriilarginiini sool on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor, indapamiid klorosulfamoüülide klassi kuuluv diureetikum ja amlodipiin dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibiitor.

Arplexam’i farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest eraldi võetuna. Lisaks tekib perindopriili/indapamiidi kahe toimeaine kombineerimisel aditiivne-sünergistlik toime.

Toimemehhanism

Perindopriil:

Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Sellele lisaks stimuleerib perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Sellest on ka tingitud:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja veepeetust või reflektoorset tahhükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed.

Perindopriil vähendab südame töö koormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb.

Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Indapamiid:

Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorptsiooni neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga; selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja antihüpertensiivne toime.

Amlodipiin:

Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sisenemisinhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil/indapamiid:

Sõltumata hüpertensiivsete patsientide vanusest alandab perindopriil/indapamiid kombinatsioon annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi kooskasutamisel oli vererõhku alandaval toimel sünergiline mõju võrreldes iga toote eraldi manustamisega.

Perindopriil:

Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral. Täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis.

Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib 24 tundi.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist.

Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see efekt jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia).

Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning ta taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiid:

Indapamiidil on monoteraapiana kasutades vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne.

Ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime maksimumi, samas kui kõrvaltoimed sagenevad ja süveneb nende raskusaste. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

On tõestatud, et hüpertensiivsete patsientide nii lühiajalise, keskmise pikkusega, kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriide, LDLkolesterooli, HDLkolesterooli,
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

Amlodipiin:

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel määratletud; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertensiooniga patsientidel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Arplexam’i toimet haigestumisele ja suremusele ei ole uuritud.

Perindopriil/indapamiid:

Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus PICXEL hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga.

PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (LVMI) >120 g/m² meestel ja >100 g/m² naistel) üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiinile)/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, annusteni 8 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriil arginiinile) ja 2,5 mg indapamiidi või 40 mg enalapriili üks kord ööpäevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt 2 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiinile)/0,625 mg indapamiidiga (versus 20% enalapriili 10 mg).

Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m²), võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m²). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli - 8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).

Suuremate perindopriili/indapamiidi annuste juures avaldus parem LVMI-t vähendav toime kui perindopriili/indapamiidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriili/indapamiidi 5 mg/1,25 mg ravimi jaoks on ametlikult kinnitatud.

Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud populatsioonis oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9), p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriili/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Uuring ADVANCE oli mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, 2x2 faktoriaalse ülesehitusega uuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata perindopriili/indapamiidi fikseeritud kombinatsiooni vs platseebo vererõhku langetava toime tõhusus peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtes II tüüpi diabeediga patsientidel kui seda kasutati lisaks standardravile (topeltpime võrdlus) ja gliklasiidi toimeainet modifitseeritult vabastaval ravimvormil (MR) baseeruvale intensiivsele glükoosisisaldust langetavale ravistrateegiale (HbA1c sihtväärtus 6,5% või alla selle) vs standardsele glükoosisisaldust vähendavale ravile (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation, pimehindamisega prospektiivne randomiseeritud avatud uuring] disain).

Esmane tulemusnäitaja hõlmas peamiste makrovaskulaarsete (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult) ja mikrovaskulaarsete (esmakordselt tekkinud neuropaatia või selle süvenemine, silmahaigus) tüsistusjuhtude kombinatsiooni.

Kokku kaasati uuringusse 11 140 II tüüpi diabeediga patsienti (keskmised väärtused: vanus 66 aastat, kehamassiindeks (KMI) 28 kg/m, diabeedi kestus 8 aastat, HbA1c 7,5% ja süstoolne/diastoolne vererõhk 145/81 mmHg). Nendest 83%-l esines hüpertensioon, 32%-l ja 10%-l oli anamneesis vastavalt makro- või mikrovaskulaarne haigus ning 27%-l esines mikroalbuminuuria. Samaaegne ravi sisaldas vererõhku langetavaid ravimeid (75%), lipiididesisaldust langetavaid ravimeid (35%, peamiselt statiinid 28%), aspiriini või teisi antitrombootilisi ravimeid (47%).

Pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, mille käigus saadi avatud ravi perindopriili/indapamiidi kombinatsiooniga ning tavapärast glükoosisisaldust vähendavat ravi, randomiseeriti patsiendid saama platseebot (n=5571) või perindorpiili/indapamiidi kombinatsiooni (n=5569).

Pärast keskmiselt 4,3 aastat kestnud jälgimist saavutati perindopriili/indapamiidiga esmase tulemusnäitaja suhtelise riski märkimisväärne vähenemine 9% võrra (95%CI [0,828;0,996], p=0,041).

Selle tagas 14% üldise suremuse (95%CI [0,75;0,98], p=0,025), 18% kardiovaskulaarse suremuse (95%CI [0,68;0,98], p=0,027) ja 21% kõigi renaalsete tüsistuste (95%CI [0,74;0,86], p<0,001) suhtelise riski märkimisväärne vähenemine perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Huvipakkuvas hüpertensiooniga patsientide alagrupis täheldati kombineeritud peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtelise riski vähenemist 9% võrra perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes (95%CI [0,82;1,00], p=0,052).

Täheldati ka üldise suremuse suhtelise riski 16% (95%CI [0,73;0,97], p=0,019), kardiovaskulaarse suremuse suhtelise riski 20% (95%CI [0,66;0,97], p=0,023) ja kõikide renaalsete tüsistuste suhtelise riski 20% (95%CI [0,73;0,87], p<0,001) märkimisväärset vähenemist perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Vererõhku langetava ravi tõhusus ei sõltunud intensiivse glükoosisisaldust vähendava ravistrateegia toimest.

Amlodipiin:

Uuemate medikamentoossete raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring nimetusega Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina amlodipiini annuses 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili annuses 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) võrreldes tiasiiddiureetikum kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks.

Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südame isheemiatõve (coronary heart disease, CHD) riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (keskmiselt 51,5%); II tüüpi diabeet (36,1%); HDL-kolesterool < 35 mg/dl (11,6%); vasema vatsakese hüpertroofia, diagnoositud elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetaja (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli fataalne CHD või mittefataalne müokardiinfarkt. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidooni põhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 (95% UI [0,90…1,07] p=0,65). Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas, võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% UI [1,25…1,52] p<0,001). Kuid puudusid erinevused mis tahes põhjusel suremuse osas amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul. RR 0,96 (95% UI [0,89…1,02] p=0,20).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed:

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes.

Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed:

Andmed Arplexam’i kasutamise kohta lastel puuduvad.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Arplexam’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Arplexam:

Perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes nende eraldi manustamisega.

Perindopriil:

Imendumine ja biosaadavus

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul (perindopriil on eelravim ja peridoprilaat on aktiivne metaboliit). Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1tund. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Biotransformatsioon

Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Eripopulatsioonid

• Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame või neerupuudulikkusega patsientidel.
• Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).
• Dialüüsi korral: perindoprilaadi kliirens on 70 ml/min.
• Tsirroosiga patsiendid: perindoprilaadi farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel, perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja seega korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid:

Imendumine

Indapamiid imendub kiiresti ja täielikult seedetrakti kaudu.

Inimestel saavutab maksimaalse taseme veres ligikaudu üks tund pärast toote suukaudset manustamist.

Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Metabolism ja eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel ravim ei kumuleeru.

Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%).

Eripopulatsioonid

Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega haigetel.

Amlodipiin:

Imendumine ja biosaadavus

Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%.

Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Metabolism

Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eritumine

Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg varieerub 35-st tunnist 50 tunnini, mis sobib ravimi annustamisega üks kord ööpäevas.

Eripopulatsioonid

Prekliinilised ohutusandmed

• Kasutamine eakatel: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südamepuudulikkusega patsientidel oodatule.
• Kasutamine maksakahjustusega patsientidel: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

Perindopriil:

Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja peri- ning postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei kahjustunud ei isastel ega emastel rottidel.

Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiid:

Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste toimete tugevnemist. Olulisemad mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, s.o bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon.

Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei näidanud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet rottidel, hiirtel ja küülikutel.

Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel.

Perindopriil/indapamiid:

Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga).

Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annustes, mis on palju suuremad kui terapeutilised doosid.

Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset toimet.

Amlodipiin:

Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

1. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ja vähenes sperma tihedus ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.
2. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaadi tärklise segu: kaltsiumkarbonaat 90%, eelželatiniseeritud maisitärklis 10% Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos 6mPa.s (E464)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E 171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purk 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletiga, kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 30 päeva. Purk 100 õhukese polümeerikattega tabletiga, kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 100 päeva.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on madala tihedusega polüetüleenist kork, mis sisaldab kuivatusainet.

100 õhukese polümeerikattega tabletti kõrgtihedast polüetüleenist purgis, millel on polüpropüleenist kork, mis sisaldab kuivatusainet.

Karp sisaldab 10, 28, 30, 60 (kaks 30 tabletti sisaldava purgiga), 84 (kolm 28 tabletti sisaldava purgiga), 90 (kolm 30 tabletti sisaldava purgiga), 100, 500 tabletti (viis 100 tabletti sisaldava purgiga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Arplexam 5 mg/1,25 mg/5 mg: 835514

Arplexam 5 mg/1,25 mg/10 mg: 835414

Arplexam 10 mg/2,5 mg/5 mg: 834814

Arplexam 10 mg/2,5 mg/10 mg: 835214

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.01.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018