Avixar - närimistablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Avixar, 100 mg närimistabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga närimistablett sisaldab 100 mg sildenafiili, mis on in situ vormis 140,48 mg sildenafiiltsitraadina. INN. Sildenafilum

Teadaolevat toimet omavad abiained 8,60 mg aspartaami (E951) 281,83 mg laktoosmonohüdraati

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Närimistablett.

Valged, kolmnurksed, küljepikkusega 11,8 mm, kaksikkumerad, ühel küljel on märgistus„100“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel:

Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne seksuaalvahekorda. Tablette tuleb enne alla neelmist närida.

Sõltuvalt toimest ja talutavusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Avixar’i võetakse koos toiduga, võib toime algus hilineda võrreldes manustamisega tühja kõhu puhul (vt lõik 5.2).

Erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (≥ 65-aastased).

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens = 30…80 ml/min) juhindutakse annustamise soovitustest, mis on toodud alalõigus „Kasutamine täiskasvanutel“.

Kuna raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Sõltuvalt toimest ja talutavusest võib annust vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg-ni kuni 100 mg-ni.

Maksakahjustus

Kuna maksakahjustusega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg annust. Sõltuvalt toimest ja talutavusest võib annust vajadusel järk- järgult suurendada 50 mg-ni kuni 100 mg-ni.

Lapsed

Avixar ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine koos teiste ravimitega:

Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitav (vt lõik 4.4), tuleb sildenafiili samaaegselt CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel kaaluda algannuse 25 mg kasutamist (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks alfablokaatorravi saavatel patsientidel tuleb enne sildenafiilravi alustamist patsientide alfablokaatorravi stabiliseerida. Lisaks sellele tuleks kaaluda sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kooskõlas teadaolevate toimetega lämmastikoksiid/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet ning seetõttu on selle samaaegne manustamine koos lämmastikoksiidi doonoritega (näiteks amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraatidega vastunäidustatud.

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks mõeldud aineid (sealhulgas sildenafiil) ei tohi manustada meestele, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav (näiteks patsiendid südame-veresoonkonna raskete häiretega, nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Avixar on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide alagruppides, mistõttu selle kasutamine neil on vastunäidustatud: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed silma võrkkesta häired, nagu retinitis pigmentosa (vähestel nendest patsientidest on silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilised häired).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise ravi üle.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Enne mistahes ravi alustamist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilateeriv toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili määramist peab arst hoolikalt hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud seisunditega patsientidele kahjulikult mõjuda. Vasodilataatorite suhtes on suurenenud tundlikkusega patsiendid, kellel esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (nt aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) või patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga nagu mitme organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi raske kahjustusena.

Avixar tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses Avixar’i kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest tüsistustest, sealhulgas müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, kardiaalne äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, mööduv isheemiline atakk, hüper- ja hüpotensioon.

Enamikul, aga mitte kõigil, neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Paljud nimetatud tüsistustest leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja jooksul pärast seda ning üksikud juhud leidsid aset lühikese aja jooksul pärast Avixar’i sissevõtmist ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need tüsistused on seotud otseselt nende või mõnede muude teguritega.

Priapism

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid (sealhulgas sildenafiil) tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi) või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine.

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste erektsioonihäirete ravimitega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega või teiste sildenafiili sisaldavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega või teiste erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole selliste kombinatsioonide kasutamine soovitatav.

Toime nägemisele

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on spontaalselt teatatud nägemishäirete juhtudest (vt lõik 4.8). Spontaanselt ja vaatlusuuringutest on sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses teatatud harvaesineva mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et järsku tekkiva nägemishäire korral tuleb lõpetada Avixar’i kasutamine ja konsulteerida otsekohe arstiga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga

Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos alfablokaatoritega

Ettevaatus on soovitav sildenafiili manustamisel patsientidele, kes võtavad alfablokaatoreid, sest koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega patsientidel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peaksid alfablokaatorravi saavad patsiendid enne sildenafiili kasutamist olema hemodünaamiliselt stabiilsed. Tuleb kaaluda sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid patsienti nõustama, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Toime verejooksudele

Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi antiagregatoorset toimet. Puuduvad andmed sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidel. Seetõttu peab sildenafiili ordineerima sellistele patsientidele ainult pärast kasu/riski hoolikat kaalumist.

Naised

Avixar ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Sisaldab aspartaami, fenüülalaniini allikat. Võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (kaasnev rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin).

Ehkki sellistel patsientidel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, tuleb sildenafiili samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega siiski kaaluda 25 mg algannuse kasutamist.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga (tugev P450 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas) täheldati sildenafiili -iMAXC 300%-list (4-kordset) ja AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist.

24 tunni möödudes oli sildenafiili plasmakontsentratsioon jätkuvalt ligikaudu 200 ng/ml võrrelduna ligikaudu 5 ng/ml-ga olukorras, kus sildenafiili manustati üksinda. See on kooskõlas ritonaviiri väljendunud toimega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ei omanud mingit toimet ritonaviiri farmakokineetikale. Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitav (vt lõik 4.4) ning sildenafiili maksimaalne annus ei tohi 48 tunni jooksul mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiriga (CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (1200 mg kolm korda ööpäevas) täheldati sildenafiili -iMAXC 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist. Sildenafiil ei omanud mingit toimet sakvinaviiri farmakokineetikale (vt lõik 4.2). Tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt ketokonasool ja intrakonasool) on eeldatavasti veel tugevamad toimed.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos mõõduka CYP3A4 inhibiitori erütromütsiiniga, plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul), suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) olevat toimet sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le, -le,MAXC -le,MAXT eliminatsioonikiiruse konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (800 mg) ja sildenafiili (50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordsed annused ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi ravimitega, ei leitud populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil mingit toimet sildenafiili farmakokineetikale selle manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (nt tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6 inhibiitoritega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumisäästvate diureetikumidega, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beetaadrenoretseptorite antagonistidega või CYP450 metabolismi indutseerijatega (nt rifampitsiin, barbituraadid). Tervete meessoost vabatahtlikega läbi viidud uuringus põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (125 mg kaks korda ööpäevas) endoteliini antagonisti bosentaani (CYP3A4 [mõõdukas], CYP2C9 ja võib- olla CYP2C19 indutseerija) koosmanustamine sildenafiiliga tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) sildenafiili AUC ning CMAX vähenemise vastavalt 62,6% ja 55,4%. Seetõttu eeldatakse, et tugevate CYP3A4 indutseerijate, näiteks rifampiini samaaegne manustamine põhjustab sildenafiili plasmakontsentratsiooni suuremat vähenemist.

Nikorandiil on kaaliumikanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik tõsise kõrvaltoime tekkimine koosmanustamisel sildenafiiliga.

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor

(IC> 150 mikroM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on soovitatavate annuste kasutamisel ligikaudu 1 mikroM, on ebatõenäoline, et Avixar mõjutaks nende isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed koostoime kohta sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin või dipüridamool) vahel.

In vivo uuringud

Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP rajale (vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat: prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat tugevdab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfablokaatorravi, võib mõnedel tundlikel patsientidel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt

4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim koostoime uuringus manustati alfablokaatorit doksasosiin (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline prostata hüperplaasia (HPH), kes olid stabiilsel doksasosiinravil.

Nendes uuringu populatsioonides täheldati lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püsti asendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines

sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teatised hõlmasid pearinglust ja peapööritust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärseid koostoimeid.

Sildenafiil (50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimiklasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad diureetikumid, beetablokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, antihüpertensiivsed ravimid (vasodilataatorid ja tsentraalse toimega), adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfaadrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili

(100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Lamavas asendis diastoolse vererõhu vastav täiendav langus oli 7 mmHg. Need täiendavad vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Tervetel meessoost vabatahtlikel põhjustas tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (80 mg kolm korda ööpäevas) manustatud sildenafiil bosantaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC suurenemise 49,8% võrra ja CMAX suurenemise 42% võrra.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Avixar ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Rasedus ja imetamine

Piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedate ega imetavate naistega ei ole tehtud.

Rottidel ja küülikutel läbiviidud reproduktsiooniuuringutes ei täheldatud sildenafiili suukaudse manustamise järgselt kõrvaltoimeid.

Fertiilsus

Sildenafiili ühekordsete 100 mg suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat (vt lõik 5.1).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna sildenafiiliga läbiviidud kliinilistes uuringutes on teatatud pearinglusest ja nägemishäiretest, tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma, kuidas nad reageerivad Avixar’ile.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Avixar’i ohutusprofiil põhineb 9570 patsiendi andmetel, mis saadi 74-st topeltpimedast platseebokontrolliga kliinilisest uuringust. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes

uuringutes sildenafiiliga ravitud patsientidel olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia, ninakinnisus, pearinglus, iiveldus, kuumahood, nägemishäired, tsüanopsia ja ähmane nägemine.

Turuletulekujärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt >10-aastase perioodi kohta. Kuna kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa nende reaktsioonide esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Kõrvaltoimete loetelu

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000)) loetletud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis kliinilistes uuringutes esinesid ning esinesid sagedamini kui platseeboga.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus kontrollitud kliinilistes uuringutes sildenafiili tablettidega on suurem kui platseeborühmas ja turuletulekujärgselt teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed

*Teatatud ainult turuletulekujärgse järelevalve käigus.

**Värvinägemishäired: kloropsia, kromatopsia, tsüanopsia, erütropsia ja ksantopsia.

***Pisaravoolu häired: kuivad silmad, pisaranäärme häired ja pisaravoolu suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Uuringutes, milles vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili, täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, üksnes kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Annus 200 mg ei suurendanud efektiivsust, kuid kõrvaltoimete (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäire) esinemissagedus tõusis.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid toetavaid ravivõtteid. Neerudialüüs ei kiirenda eeldatavasti sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub ulatuslikult vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: G04BE03.

Toimemehhanism

Sildenafiil on suukaudne ravim erektsioonihäirete raviks. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga, taastab see häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu sugutisse.

Suguti erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskeha silelihaste sujuva lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu.

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor kavernooskehas, kus PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest. Sildenafiilil on erektsiooni tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud kavernooskehale, kuid suurendab oluliselt lämmastikoksiidi lõõgastavat toimet sellele koele. Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub, nagu see toimub seksuaalse stimulatsiooni korral, suurendab sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooniprotsessis osaleva PDE5 selektiivne inhibiitor. Selle toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. See on 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes, mis osaleb silma võrkkesta valgusjuhtivuse protsessis. Maksimaalsetes soovitatavates annustes on see 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja rohkem kui 700 korda selektiivsem kui PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Eeskätt on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Et hinnata ajalisi piire, mille jooksul sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsub, viidi läbi spetsiaalselt kavandatud kaks kliinilist uuringut. Suguti pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille jooksul saavutati tühja kõhuga patsientidel 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks) 25 minutit (vahemik 12...37 minutit). Eraldiseisvas RigiScani uuringus oli vastusena seksuaalsele stimulatsioonile sildenafiil võimeline erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast manustamist.

Sildenafiil põhjustab kerge ja mööduva vererõhu languse, millel enamikel juhtudest puudub kliiniline toime. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav muutus lamavas asendis oli 5,5 mmHg. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas selle vasodilatatoorse toimega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise tõttu.

Sildenafiili ühekordne suukaudne manustamine tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg) ei põhjustanud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi.

Sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l raske koronaararteri haigusega (coronary artery disease,CAD) patsiendil (vähemalt ühe koronaararteri >70%-line stenoos) täheldati keskmiselt vastavalt 7%-list ja 6%-list rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine pulmonaalne süstoolne rõhk langes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni suurust ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrollitud füüsilise koormuse taluvuse uuringus hinnati 144 erektsioonihäirega ja kroonilise stabiilse stenokardiaga patsienti, kes said regulaarselt raviks stenokardiaravis kasutatavaid ravimpreparaate (välja arvatud nitraadid). Tulemuste kohaselt ei leitud sildenafiili ja platseebot saanud patsientide gruppide vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ajavahemikus, mis kulus piirava stenokardiahoo vallandumiseni.

Mõnedel isikutel esines üks tund pärast annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli

100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime sellise muutuse mehhanism on seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta valgustjuhtivasse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus patsientidel, kellel oli dokumenteeritud algav ealine kollatähni degeneratsioon, ei näidanud sildenafiili (ühekordne annus 100 mg) manustamine olulisi muutusi läbi- viidud nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvide eristamisvõime simuleeritud foorituledest, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili annuste ühekordset suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele puudus mõju sperma liikumisvõimele või morfoloogiale (vt lõik 4.6).

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta

Kliinilistes uuringutes on sildenafiili manustatud enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Esindatud olid järgmised patsientide grupid: eakad (19,9%), patsiendid hüpertensiooniga (30,9%), diabeediga (20,3%), südame isheemiatõvega (5,8%), hüperlipideemiga (19,8%), seljaajuvigastusega (0,6%), depressiooniga (5,2%), transuretraalse eesnäärme resektsiooniga (3,7%), eesnäärme radikaalse prostatektoomiaga (3,3%). Järgmised grupid ei olnud piisaval määral esindatud või olid kliinilistest uuringutest välja arvatud: vaagnapiirkonna operatsiooniga patsiendid, kiiritusravijärgsed patsiendid, raske neeru- või maksakahjustusega patsiendid ning teatud kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul ravi parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseebogrupis. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli sildenafiilist tingitud ravi katkestamise osakaal madal ja sarnane platseeboga.

Kõigi uuringute andmetel teatasid sildenafiili manustamisel tekkinud paranemisest 84% psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest, 68% orgaanililise erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59% diabeediga patsientidest, 69% südame isheemiatõvega patsientidest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61% transuretraalse prostata resektsiooniga patsientidest (TURP), 43% radikaalse prostatektoomiaga patsientidest, 83% seljaajuvigastusega patsientidest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust ka pikaajalistes uuringutes.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Avixar’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Suukaudsel manustamisel tühja kõhu korral saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 30 kuni 120 minuti (keskmiselt 60 minuti) jooksul. Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemik 25...63%). Pärast soovitatavast annusevahemikust (25…100 mg) suuremate annuste suukaudset manustamist suurenevad sildenafiili AUC ja CMAX proportsionaalselt annusega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumise kiirus: -iMAXt saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja CMAX väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) plasma püsikontsentratsiooni seisundis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg-se annuse suukaudset manustamist on keskmine maksimaalne totaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna sildenafiil (ja selle peamine veres tsirkuleeriv N-desmetüülmetaboliit) seondub 96% ulatuses plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 ng/ml

(38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel sedastati 90 minutit pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (kaasnev rada). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N- demetüleerimisel.

Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime PDE5-le in vitro on ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. N-desmetüülmetaboliiti metaboliseeritakse edasi terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine

Sildenafiili kogu kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetika patsientide erigruppides

Eakad:

Tervetel eakatel vabatahtlikel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (18...45-aastased). Tulenevalt plasmavalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus:

Kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens = 30...80 ml/min) neerukahjustusega vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. N-desmetüülmetaboliidi keskmine AUC ja CMAX suurenesid võrreldes samaealiste neerukahjustuseta patsientidega vastavalt kuni 126% ja kuni 73%. Kuid tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused statistiliselt olulised. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja -iMAXC keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste neerukahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks suurenesid märkimisväärsed N-desmetüülmetaboliidi AUC ja CMAX väärtused (vastavalt 200% ja 79%).

Maksapuudulikkus:

Vabatahtlikel kerge kuni keskmise raskusega maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh A ja B) sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemusel tõusid AUC (84%) ja CMAX (47%), võrreldes samaealiste maksakahjustuseta vabatahtlikega. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Polakriliinkaalium

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Laktoosmonohüdraat

Povidoon K-30

Aspartaam (E951)

Naatriumkroskarmelloos

Piparmündi lõhna- ja maitseaine

Magneesiumstearaat

Kaaliumhüdroksiid (pH kohandamiseks) või

Vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PCTFE - alumiinium blistrid. Pakendi suurused:

2, 4, 8, 12, 24, 28 närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.08.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017