Adempas – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg riotsiguaati (riociguatum).

Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg riotsiguaati.

Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,5 mg riotsiguaati.

Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg riotsiguaati.

Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg riotsiguaati.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks 0,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,8 mg laktoosi (monohüdraadina).

Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks 1 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,2 mg laktoosi (monohüdraadina).

Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks 1,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,8 mg laktoosi (monohüdraadina). Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,3 mg laktoosi (monohüdraadina).

Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 35,8 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

• 0,5 mg tablett: valge, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 0.5 ning R.
• 1 mg tablett: helekollane, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 1 ning R.
• 1,5 mg tablett: kollakas-oranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 1.5 ning R.
• 2 mg tablett: heleoranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 2 ning R.

• 2,5 mg tablett: punakas-oranž, ümmargune, kaksikkumer 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on märgistus BAYER’i logoga ja teisel küljel 2.5 ning R.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline trombembooliline pulmonaalne hüpertensioon (chronic thromboembolic pulmonary hypertension - CTEPH)

Adempas on näidustatud koormustaluvuse parandamiseks WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvatele täiskasvanud patsientidele, kellel on

• mitteopereeritav CTEPH,
• kirurgilise ravi järgselt püsiv või korduv CTEPH (vt lõik 5.1).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Täiskasvanud Adempas monoteraapiana või kombinatsioonis endoteliini retseptori antagonistidega on näidustatud WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvate PAH-iga täiskasvanud patsientidele koormustaluvuse parandamiseks (vt lõik 5.1).

Lapsed Adempas kombinatsioonis endoteliini retseptori antagonistidega on näidustatud WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvatele PAH-iga lastele vanuses 6 kuni < 18 aastat (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja patsienti peab jälgima CTEPH-i või PAH-i ravi kogemusega arst.

Annustamine

Algannus Soovitatav algannus on 1 mg 3 korda ööpäevas kahe nädala vältel. Tablette tuleb võtta 3 korda ööpäevas ligikaudu 6…8-tunniste vahedega (vt lõik 5.2).

Tiitrimine

Täiskasvanud patsiendid Kui patsiendi süstoolne vererõhk on ≥ 95 mmHg ja tal ei esine hüpotensiooni nähtusid või sümptomeid, tuleb annust suurendada kahenädalaste vahedega 0,5 mg kaupa 3 korda ööpäevas, kuni maksimaalse annuseni 2,5 mg 3 korda ööpäevas. Mõnedel PAH-iga patsientidel võib piisava ravivastuse (6-minuti jooksul kõnnitud vahemaa) saavutada annusega 1,5 mg 3 korda ööpäevas (vt lõik 5.1). Kui süstoolne vererõhk langeb alla 95 mmHg, tuleb annust säilitada, eeldusel, et patsiendil ei esine hüpotensiooni nähtusid või sümptomeid. Kui annuse suurendamise faasis langeb süstoolne vererõhk ükskõik millisel ajahetkel alla 95 mmHg ja patsiendil esinevad hüpotensiooni nähud või sümptomid, tuleb hetkel kasutatavat annust vähendada 0,5 mg võrra, manustatuna 3 korda ööpäevas. PAH-iga lapsed vanuses 6 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga ≥ 50 kg Lastele kehakaaluga ≥ 50 kg on Adempas saadaval tableti kujul. Riotsiguaadi annuse tiitrimise otsustab raviarst/tervishoiutöötaja, arvestades patsiendi süstoolset vererõhku ja üldist ravi taluvust. Kui patsiendil ei esine hüpotensiooni nähte ega sümptomeid ja süstoolne vererõhk on vanuserühmas 6 kuni < 12 aastat ≥ 90 mmHg või vanuserühmas 12 kuni < 18 aastat ≥ 95 mmHg, tuleb annust suurendada kahenädalaste vahedega 0,5 mg kaupa 3 korda ööpäevas kuni maksimaalse annuseni 2,5 mg 3 korda ööpäevas.

Kui süstoolne vererõhk langeb alla eespool nimetatud väärtuste, tuleb annust säilitada, eeldusel, et patsiendil ei esine hüpotensiooni nähtusid ega sümptomeid. Kui annuse suurendamise faasis langeb süstoolne vererõhk ükskõik millisel ajahetkel alla eespool nimetatud väärtuste ja patsiendil esinevad hüpotensiooni nähud või sümptomid, tuleb kasutatavat annust vähendada 0,5 mg võrra (3 korda ööpäevas).

Säilitusannus Kindlaks tehtud individuaalset annust tuleb säilitada, v.a juhul, kui ilmnevad hüpotensiooni nähud ja sümptomid. Täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 50 kg on maksimaalne ööpäevane koguannus 7,5 mg (st 2,5 mg 3 korda ööpäevas). Kui annus jääb võtmata, tuleb vastavalt kavandatule jätkata ravi järgmise annusega. Ravi talumatuse korral tuleb mis tahes ajal kaaluda annuse vähendamist.

PAH-iga lapsed kehakaaluga alla 50 kg Vähemalt 6-aastaste ja alla 50 kg kehakaaluga PAH-iga laste raviks on saadaval Adempase suukaudse suspensiooni graanulid – täpsed juhised vt Adempase suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõte. Kehakaalu muutuste tõttu võivad patsiendid ravi ajal üle minna tablettidelt suukaudse suspensiooni kasutamisele ja vastupidi.

Ravi katkestamine Kui ravi tuleb katkestada kolmeks või enamaks päevaks, tuleb ravi alustada uuesti annusega 1 mg 3 korda ööpäevas kahe nädala vältel, seejärel jätkata ravi ülalkirjeldatud annuse suurendamise skeemi alusel.

Üleminek fosfodiesteraas-5 (PDE 5) inhibiitoritelt riotsiguaadile ja riotsiguaadilt PDE 5 inhibiitoritele Täiskasvanutel ja lastel tuleb sildenafiili võtmine lõpetada vähemalt 24 tundi enne riotsiguaadi manustamist. Täiskasvanutel tuleb tadalafiili võtmine lõpetada vähemalt 48 tundi ja lastel 72 tundi enne riotsiguaadi manustamist. Täiskasvanutel ja lastel tuleb riotsiguaadi võtmine lõpetada vähemat 24 tundi enne PDE 5 inhibiitori manustamist. Ravi üleminekul on soovitatav patsienti jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 5.1).

Patsientide erirühmad Annuse individuaalne tiitrimine ravi alustamisel võimaldab kohandada annust vastavalt patsiendi vajadustele.

Eakad Eakatel patsientidel (65-aastased või vanemad) on suurem risk hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsiente ei ole uuritud ja seetõttu on riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega (Childi- Pugh’ B) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmakontsentratsioon (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik. Maksafunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustus Andmeid on piiratud hulgal raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientide kohta. Andmed dialüüsi saavate patsientide kohta puuduvad. Seetõttu ei soovitata riotsiguaati nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.4).

Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 80…30 ml/min) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmakontsentratsioon (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks, mistõttu tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik. Neerufunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Patsiendid, kes saavad püsiannustes tugevaid mitme rajaga CYP/P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitoreid Riotsiguaadi koosmanustamine tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, itrakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir), suurendab riotsiguaadi ekspositsiooni (vt lõik 4.5). Riotsiguaadi ravi määramisel patsientidele, kes saavad püsiannustes tugevaid mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hüpotensiooni riski vähendamiseks kaaluda algannust 0,5 mg 3 korda ööpäevas. Patsienti tuleb ravi alustamisel ja selle ajal jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Kui patsiendil, kes saab riotsiguaati annuses ≥ 1 mg, tekivad hüpotensiooni nähud või sümptomid, tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt lõik 4.5). Tugevate CYP/P-gp ja BCRP inhibiitoritega süsteemset ravi saavate laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Lapsed Riotsiguaadi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud järgmistel laste rühmadel.

• Lapsed vanuses < 6 aastat (vt lõik 4.1), ohutuse kaalutlustel. Mittekliinilised andmed näitavad kõrvaltoimet kasvavatele luudele (vt lõik 5.3).
• PAH-iga lapsed vanuses 6 kuni < 12 aastat, kellel on ravi alustamise ajal süstoolne vererõhk < 90 mmHg (vt lõik 4.3).
• PAH-iga lapsed ja noorukid vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel on ravi alustamise ajal süstoolne vererõhk < 95 mmHg (vt lõik 4.3).
• CTEPH-iga lapsed ja noorukid vanuses < 18 aastat (vt lõik 4.1).

Kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata riotsiguaati kasutada nendes patsiendi rühmades.

Suitsetajad Väiksema ravivastuse riski tõttu tuleb suitsetajatele soovitada suitsetamise lõpetamist. Suitsetajatel on riotsiguaadi plasmakontsentratsioon väiksem kui mittesuitsetajatel. Patsientidel, kes suitsetavad või hakkavad ravi ajal suitsetama, võib osutuda vajalikuks ööpäevase annuse suurendamine maksimaalse annuseni 2,5 mg 3 korda ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Patsientidel kes lõpetavad suitsetamise, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Manustamisviis

Suukaudne.

Toit Riotsiguaati võib üldiselt võtta kas koos toiduga või ilma. Hüpotensiooni kalduvusega patsientidel soovitatakse ettevaatusabinõuna võtta riotsiguaati alati ühtemoodi (kas koos toiduga või ilma), kuna ilma toiduta manustades on riotsiguaadi maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurem, kui koos toiduga võttes (vt lõik 5.2). Purustatud tabletid Patsientidele, kes ei ole suutelised tablette tervelt alla neelama, võib Adempase tablette vahetult enne kasutamist purustada ja segada kas vee või pehme toiduga ning manustada suu kaudu (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Manustamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
• Raske maksafunktsiooni kahjustus (Childi-Pugh’ C).

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).
• Manustamine koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn poppers (vt lõik 4.5).
• Kasutamine koos teiste lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatoritega.
• Ravi alustamine: o lastel vanuses 6 kuni < 12 aastat, kelle süstoolne vererõhk on < 90 mmHg; o patsientidel vanuses ≥ 12 aastat, kelle süstoolne vererõhk on < 95 mmHg.
• Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid (vt lõik 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Riotsiguaadi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni uuringuid on peamiselt läbi viidud idiopaatilise või päriliku PAH-i vormide ja sidekoe haigusega seonduva PAH-iga. Riotsiguaadi kasutamine PAH-i muude mitteuuritud vormide korral ei ole soovitatav (vt lõik 5.1). Kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni puhul on üheks ravivõimaluseks ka pulmonaalse endarterektoomia teostamine. Enne riotsiguaadiga ravi määramist tuleb vastavalt meditsiini tavapraktikale hinnata patsiendi opereeritavust.

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)

Pulmonaalsed vasodilaatorid võivad märkimisväärselt halvendada PVOD-ga patsientide südame- veresoonkonna seisundit. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kopsuturse nähtude ilmnemisel tuleb arvestada võimaliku seonduva PVOD-ga ning katkestada riotsiguaadiga ravi.

Veritsus hingamisteedes

Pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel on suurem tõenäosus hingamisteede veritsuse tekkimiseks, seda eriti antikoagulandiga ravi saavatel patsientidel. Antikoagulante võtvaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida vastavalt meditsiini tavapraktikale.

Riotsiguaadiga ravi ajal võib tõsiste ja surmaga lõppevate hingamisteede veritsuste tekkerisk veelgi suurendada, eriti juhul kui esineb riskiteguritena nt hiljutisi raskeid hemoptüüsi episoode (sh mille korral on tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon).Riotsiguaadi kasutamist tuleb vältida raske hemoptüüsi anamneesiga patsientidel või nendel, kellele on eelnevalt tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon. Hingamisteede veritsuse esinemisel peab ravimi määranud arst korrapäraselt kontrollima ravi jätkamise kasu/riski. Tugev veritsus tekkis 2,4% (12/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest, võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Raske hemoptüüs tekkis 1% (5/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest (sh üks surmajuhtum), võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Tõsise hemorraagia hulka kuulusid ka kaks vaginaalse verejooksuga patsienti, kaks kateetri paigalduskoha verejooksu, üks subduraalhematoom, üks veriokse juhtum ja üks kõhusisene verejooks.

Hüpotensioon

Riotsiguaadil on veresooni laiendav toime, mis võib põhjustada vererõhu langust. Enne riotsiguaadi määramist peab arst hoolikalt hindama, kas vasodilatoorsed toimed võivad teatud seisundites patsientidele (nt patsiendid, kes saavad antihüpertensiivset ravi või kellel on puhkeoleku hüpotensioon, hüpovoleemia, raskekujuline vasaku vatsakese väljavoolutakistus või autonoomne funktsioonihäire) mõjuda negatiivselt. Riotsiguaati ei tohi kasutada patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on alla 95 mmHg (vt lõik 4.3). Üle 65-aastastel patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb riotsiguaadi manustamisel nendele patsientidele olla ettevaatlik.

Neerufunktsiooni kahjustus

Andmeid raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientide kohta on piiratud hulgal. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kesksetesse uuringutesse olid kaasatud kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Riotsiguaadi plasmakontsentratsioon oli nendel patsientidel suurem (vt lõik 5.2). Kuna neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüpotensiooni tekkerisk suurem, tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik.

Maksafunktsiooni kahjustus

Puudub kogemus raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ C) täiskasvanud patsientide ravimisel; riotsiguaat on nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed näitavad, et mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ B) patsientidel oli kõrgem riotsiguaadi plasmasisaldus (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Puudub kliiniline kogemus riotsiguaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on enne ravi alustamist maksa aminotransferaaside aktiivsus suurenenud (> 3x normi ülemine piir (upper limit of normal, ULN)) või otsese bilirubiini sisaldus suurenenud (> 2x ULN); riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Rasedus/kontratseptsioon

Riotsiguaadi kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu peavad naispatsiendid, kes võivad rasestuda, kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Suitsetajad

Riotsiguaadi plasmakontsentratsioon on suitsetajatel vähenenud, võrrelduna mittesuitsetajatega. Patsientidel, kes hakkavad riotsiguaadiga ravi ajal suitsetama, või lõpetavad suitsetamise, võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Adempas sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Adempas sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Seetõttu ei ole koostoimete absoluutne ulatus lastel teada. Laste puhul tuleb arvesse võtta täiskasvanutelt saadud andmeid koostoimete kohta ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Farmakodünaamilised koostoimed

Nitraadid Kliinilises uuringus tugevdas riotsiguaadi suurim annus (2,5 mg tabletid 3 korda ööpäevas) keelealuselt manustatava nitroglütseriini (0,4 mg; 4 ja 8 tundi pärast riotsiguaadi manustamist) vererõhku langetavat toimet. Seetõttu on riotsiguaadi manustamine vastunäidustatud koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn

poppers (vt lõik 4.3).

PDE 5 inhibiitorid Prekliinilistes uuringutes ilmnes katseloomadel lisanduv süsteemse vererõhu langus, kui riotsiguaati kombineeriti kas sildenafiili või vardenafiiliga. Annuste suurendamisel täheldati mõnedel juhtudel täiendavalt lisanduvaid toimeid süsteemsele vererõhule. Koostoimeuuringus PAH-i põdeva 7 patsiendiga, kes said stabiilset ravi sildenafiiliga (20 mg 3 korda ööpäevas), ilmnesid riotsiguaadi üksikannuste (0,5 mg ja seejärel 1 mg) manustamisel täiendavad hemodünaamilised toimed. Riotsiguaadi 1 mg-st suuremaid annuseid selles uuringus ei uuritud. 12-nädalases kombineeritud uuringus 18 PAH-i põdeva patsiendiga uuriti stabiilset sildenafiiliga ravi (20 mg 3 korda ööpäevas) kombinatsioonis riotsiguaadiga (1,0 mg kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas) võrdluses ainult sildenafiiliga raviga. Uuringu pikaajalises jätkufaasis (ilma kontrollrühmata) oli ravi katkestajate hulk (valdavalt tekkinud hüpotensiooni tõttu) sildenafiili ja riotsiguaadi koosmanustajate seas kõrge. Uuritud populatsioonis ei ilmnenud kombinatsioonil ühtegi positiivset kliinilist toimet. Riotsiguaadi kasutamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3). 24-nädalases kontrollrühmata uuringus RESPITE hinnati ravi üleminekut PDE 5 inhibiitoritelt riotsiguaadile. Uuringusse kaasati 61 PAH-iga täiskasvanud patsienti, kes said püsiannuses PDE 5 inhibiitorit. Kõik patsiendid kuulusid WHO III funktsionaalsesse klassi, neist 82% said kaasuvat ravi endoteliiniretseptori antagonistiga (ERA). PDE 5 inhibiitoritelt riotsiguaadile üleminekul oli ravivaba aja mediaan sildenafiili puhul 1 päev ja tadalafiili puhul 3 päeva. Selles uuringus täheldatud ohutusprofiil oli sarnane kesksete uuringutega, ravi üleminekuperioodil ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. Kuuel patsiendil (10%) esines vähemalt üks kliinilise seisundi halvenemise episood, sh 2 surmajuhtu, mis ei olnud seotud uuringuravimi kasutamisega. Teatud patsientidel täheldati positiivseid muutusi näitajate algväärtustest, nt paranesid 6MWD tulemused (+31 m), aju natriureetilise peptiidi N-terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsioon (-347 pg/ml), protsentuaalne jagunemine WHO I/II/III/IV funktsionaalsetesse klassidesse (2%/52%/46%/0%) ja südameindeks (+0,3 l/min/m2).

Lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatorid Riotsiguaadi kasutamine koos teiste lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Varfariin/fenprokumoon Samaaegne ravi riotsiguaadi ja varfariiniga ei muutnud antikoagulandi poolt indutseeritavat protrombiiniaega. Ka riotsiguaadi kasutamine koos teiste kumariini derivaatidega (nt fenprokumoon) ei muuda eeldatavasti protrombiiniaega. In vivo ilmnes riotsiguaadi ja CYP2C9 substraadi varfariini vaheliste farmakokineetiliste koostoimete puudumine. Atsetüülsalitsüülhape Riotsiguaat ei võimenda atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsemisaja pikenemist ega mõjuta inimeste trombotsüütide agregatsiooni.

Teiste ainete toimed riotsiguaadile

Riotsiguaat eritub peamiselt tsütokroom P450 vahendatud (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksüdatiivse ainevahetuse kaudu, otseselt muutumatul kujul riotsiguaadina sapiteede/rooja kaudu ja muutumatul kujul riotsiguaadina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel.

Kasutamine koos tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega Riotsiguaadi kasutamisel koos tugevate mitme rajaga CYP-i ja P-gp / BCRP inhibiitoritega, nt asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, posakonasool, itrakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir), suureneb riotsiguaadi plasmakontsentratsioon. Samaaegne kõrge aktiivsusega antiretroviirusravi (highly active antiretroviral therapy, HAART) kombinatsiooni manustamine suurendas riotsiguaadi keskmist AUC-d ligikaudu 160% ja keskmist C -i ligikaudu 30%. HIV patsientide, kes said erinevates kombinatsioonides HAART-i ja ühekordse annusena 0,5 mg

riotsiguaati, ohutusprofiil oli üldiselt sarnane teiste patsiendirühmadega. Ketokonasooli samaaegne manustamine annuses 400 mg üks kord ööpäevas põhjustas riotsiguaadi keskmise AUC suurenemise 150% (ulatus kuni 370%-ni) ja keskmise C -i suurenemise 46% võrra. Lõplik poolväärtusaeg pikenes 7,3 tunnilt 9,2 tunnini ja organismi kogukliirens vähenes 6,1 l/h-lt 2,4 l/h-ni. Enne riotsiguaadi määramist patsientidele, kes saavad püsiannuses tugevaid mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hinnata individuaalset ravi kasu/riski suhet. Riotsiguaadiga ravi alustamisel patsientidel, kes saavad püsiannuses tugevaid mitme rajaga CYP (eriti CYP1A1 ja CYP3A4) ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hüpotensiooni riski tõttu kaaluda algannuse vähendamist. Neid patsiente soovitatakse jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.2). Püsiannuses riotsiguaadiga ravi saavatel patsientidel ei soovitata alustada ravi tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega, kuna piiratud andmete tõttu ei ole annustamissoovituste andmine võimalik. Kaaluda tuleb teisi ravivõimalusi. Kasutamine koos CYP1A1, UGT1A1 ja UGT1A9 inhibiitoritega In vitro uuritud rekombinantsetest CYP-i isovormidest katalüüsis riotsiguaadi põhimetaboliidi moodustumist kõige efektiivsemalt CYP1A1. Türosiinkinaasi inhibiitorite klassi kuuluvad ained osutusid CYP1A1 tugevateks inhibiitoriteks, millest in vitro tingimustes ilmnes kõige tugevam inhibeeriv võime erlotiniibil ja gefitiniibil. Seetõttu võib ravimitevaheline koostoime CYP1A1 inhibeerimisel põhjustada riotsiguaadi suuremat plasmakontsentratsiooni, seda eriti suitsetajatel (vt lõik 5.2). Tugevaid CYP1A1 inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega. UDP-glükosüültransferaasi (UGT) 1A1 ja 1A9 inhibiitorid võivad suurendada farmakoloogiliselt aktiivse riotsiguaadi metaboliidi M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest) plasmakontsentratsiooni. Nende ainete samaaegsel manustamisel järgida annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos teiste CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega Ettevaatusega tuleb kasutada ravimeid, mis inhibeerivad tugevalt P-gp/BCRP-d (nt immunosupressant tsüklosporiin A) (vt lõik 5.2).

Kasutamine koos mao pH-d suurendavate ravimitega Neutraalse pH tingimustes on riotsiguaadil väiksem lahustuvus, kui happelises keskkonnas. Koosmanustamine ravimitega, mis suurendavad ülemise seedetrakti pH-d võib vähendada riotsiguaadi suukaudset biosaadavust.

Manustamine koos antatsiidi alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiidiga vähendas riotsiguaadi keskmist AUC-d 34% võrra ja keskmist C –i 56% võrra (vt lõik 4.2). Antatsiide tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 1 tund pärast riotsiguaadi võtmist. Kasutamine koos CYP3A4 indutseerijatega Bosentaan osutus CYP3A4 mõõdukaks indutseerijaks, mis vähendas PAH-iga patsientidel riotsiguaadi tasakaalukontsentratsiooni plasmas 27% võrra (vt lõigud 4.1 ja 5.1). Bosentaani samaaegsel manustamisel järgige annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2). Riotsiguaadi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada riotsiguaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel manustamisel järgige annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Suitsetamine Suitsetajatel väheneb riotsiguaadi plasmakontsentratsioon 50…60% võrra (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse patsientidel suitsetamine lõpetada (vt lõik 4.2).

Riotsiguaadi toimed teistele ainetele

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit on in vitro tugevad CYP1A1 inhibiitorid. Seetõttu ei saa välistada kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid samaaegselt manustatavate ravimitega, mille

eliminatsioonis on märkimisväärne roll CYP1A1 vahendatud biotransformatsioonil (nt erlotiniib või granisetroon).

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit ei ole in vitro tingimustes plasma terapeutiliste kontsentratsioonide juures peamiste CYP-i isovormide (sh CYP3A4) või transporterite (nt P-gp/BCRP) inhibiitorid ega indutseerijad.

Patsiendid ei tohi riotsiguaadiga ravi ajal rasestuda (vt lõik 4.3). Riotsiguaadi (2,5 mg 3 korda ööpäevas) manustamisel suukaudseid kontraseptiive kasutavatele tervetele naissoost vabatahtlikele, ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (sisaldasid levonorgestreeli/etünüülöstradiooli) vereplasma tasemetele. Tuginedes selle uuringu tulemustele ja võttes arvesse, et riotsiguaat ei indutseeri vastavaid metaboolseid ensüüme, ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ka teiste hormonaalsete kontratseptiividega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised ja neiud peavad riotsiguaadiga ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Riotsiguaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja platsentaarbarjääri läbimist (vt lõik 5.3). Seetõttu on riotsiguaadi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Imetamine

Riotsiguaadi kasutamise kohta rinnaga toitvatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et riotsiguaat eritub rinnapiima. Võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu rinnapiimaga toidetavatele imikutele, ei tohi riotsiguaati imetamise ajal kasutada. Riski rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid inimestel, hindamaks riotsiguaadi toimeid fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Rottidega läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringus ilmnes munandite kaalu vähenemine, kuid toimed fertiilsusele puudusid (vt lõik 5.3). Selle leiu olulisus inimestele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Riotsiguaat mõjutab mõõdukalt jalgrattaga sõitmise, autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Teatatud on pearinglusest, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Enne jalgrattaga sõitmist, auto juhtimist või masinatega töötamist peavad patsiendid teadma oma reaktsiooni sellele ravimile.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Riotsiguaadi ohutust täiskasvanutel hinnati III faasi uuringutes 650 patsiendil, kes põdesid CTEPH-i ja PAH-i ning said vähemalt ühe annuse riotsiguaati (vt lõik 5.1). Pikemaajalisel jälgimisel kontrollrühmata pikaajalistes jätku-uuringutes oli ravimi ohutusprofiil sarnane platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldatuga.

Enamik kõrvaltoimetest on põhjustatud silelihasrakkude lõõgastumisest veresoontes või seedetraktis.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% riotsiguaadiga ravi saanud patsientidel (annuses kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas) olid peavalu, pearinglus, düspepsia, perifeerne turse, iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine.

CTEPH-i või PAH-i põdevatel riotsiguaadiga ravi saanud patsientidel esines rasket hemoptüüsi ja kopsuverejooksu, sh surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.4).

Riotsiguaadi ohutusprofiil CTEPH-i ja PAH-i põdevatel patsientidel oli sarnane. Seetõttu on platseeboga kontrollitud 12-nädalases ja 16-nädalases kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed toodud koondatud esinemissagedustena (vt allolev tabel 1).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on loetletud riotsiguaadi kasutamisel teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata).

Tabel 1. III faasi uuringutes riotsiguaadi kasutamisel täiskasvanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed (uuringute CHEST 1 ja PATENT 1 koondandmed) MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Infektsioonid ja Gastroenteriit infestatsioonid Vere ja Aneemia (k.a vastavad lümfisüsteemi laboratoorsete häired analüüside näitajad) Närvisüsteemi Pearinglus häired Peavalu Südame häired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Hemoptüüs Kopsuverejooks* rindkere ja Ninaverejooks mediastiinumi Ninakinnisus häired Seedetrakti häired Düspepsia Gastriit Üldised häired ja Perifeerne turse manustamiskoha reaktsioonid * Kontrollrühmata pikaajalises jätku-uuringus teatati surmaga lõppenud kopsuverejooksust.

Lapsed

Riotsiguaadi ohutust on uuritud 24 lapsel vanuses 6 kuni < 18 aastat 24 nädala jooksul avatud kontrollrühmata uuringus (PATENT-CHILD), mis koosnes 8-nädalasest individuaalse annuse tiitrimise faasist (algannus 1 mg, kohandatud kehakaalu järgi) ja kuni 16-nädalasest säilitusfaasist (vt lõik 4.2), millele järgnes vabatahtlik pikaajaline jätkufaas. Kõige sagedamini (sh pikaajalises

jätkufaasis) teatatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon (4 patsiendil 24-st) ja peavalu (2 patsiendil 24-st).

Üldiselt on ohutusandmed sarnased täiskasvanute ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on teatatud riotsiguaadi tahtmatust üleannustamisest 2 kuni 32 päeva jooksul ööpäevase koguannusega 9…25 mg. Kõrvaltoimed olid sarnased väiksemate annuste juures ilmnenud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid toetavaid meetmeid. Tugeva hüpotensiooni korral võivad osutuda vajalikuks aktiivsed kardiovaskulaarsüsteemi toetavad meetmed. Suure plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole riotsiguaat eeldatavalt dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained (kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained), ATC-kood: C02KX05.

Toimemehhanism

Riotsiguaat on lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) (kardiopulmonaalse süsteemi ensüüm ja lämmastikoksiidi (NO) retseptor) stimulaator. Kui NO seondub sGC-ga, katalüüsib ensüüm signaalmolekuli – tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) – sünteesi. Intratsellulaarsel cGMP-l on oluline osa reguleerivates protsessides, mis mõjutavad veresoonte toonust, proliferatsiooni, fibroosi ja põletikku. Pulmonaalset hüpertensiooni seostatakse endoteeli funktsioonihäirete, puuduliku NO sünteesi ja NO-sGC-cGMP-tee ebapiisava stimulatsiooniga.

Riotsiguaadil on kaks toimemehhanismi. Stabiliseerides NO-sGC vahelist seondumist muudab riotsiguaat sGC endogeense NO suhtes tundlikuks. Riotsiguaat stimuleerib sGC-d ka otse, NO-st sõltumatult.

Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee ja suurendab cGMP moodustumist.

Farmakodünaamilised toimed

Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee, mis parendab märkimisväärselt kopsude vaskulaarset hemodünaamikat ja tõstab koormustaluvust. Riotsiguaadi plasmasisalduse ja hemodünaamiliste näitajate (nt süsteemne ja pulmonaalne vaskulaarne resistentsus, süstoolne vererõhk ja südame minutimaht) vahel on otsene seos.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus CTEPH-iga täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseebokontrolliga III faasi uuring (CHEST-1) viidi läbi 261 täiskasvanud patsiendil, kellel esines mitteopereeritav CTEPH (72%) või pulmonaalse endarterektoomia (PEA, 28%) järgne püsiv või korduv CTEPH. Esimese kaheksa nädala vältel muudeti riotsiguaadi annust iga kahe nädala järel vastavalt patsiendi süstoolsele vererõhule ja hüpotensiooni nähtudele või sümptomitele, kuni optimaalse individuaalse annuse (vahemikus 0,5 mg-st kuni 2,5 mg-ni 3 korda ööpäevas) saavutamiseni, mida säilitati seejärel järgmised kaheksa nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli platseebo suhtes korrigeeritud muutus algväärtusest 6 minuti jooksul kõnnitud vahemaas (6-minute walk distance, 6MWD) võrrelduna viimase visiidi (16. nädal) tulemusega. Viimasel viisidil pikenes 6MWD riotsiguaadiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga 46 m võrra (usaldusintervall (CI) 95%): 25 m kuni 67 m; p < 0,0001). Tulemused olid hinnatud alamrühmades omavahel kooskõlas (ravikavatsuslik analüüs, vt tabel 2).

Tabel 2. Riotsiguaadi toimed 6MWD-le viimasel visiidil uuringus CHEST-1 Kõik patsiendid Riotsiguaat Platseebo Algväärtus (m) 342 356 [standardhälve] [82] [75] Keskmine muutus algväärtusest (m) 39 -6 [standardhälve] [79] [84] Platseebo suhtes korrigeeritud 46 erinevus (m) 95% CI, [p-väärtus] 25 kuni 67 [< 0,0001] III funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat Platseebo kuuluvad patsiendid (n = 107) (n = 60) Algväärtus (m) 326 345 [standardhälve] [81] [73] Keskmine muutus algväärtusest (m) 38 -17 [standardhälve] [75] [95] Platseebo suhtes korrigeeritud 56 erinevus (m) 95% CI 29 kuni 83 II funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat Platseebo kuuluvad patsiendid (n = 55) (n = 25) Algväärtus (m) 387 386 [standardhälve] [59] [64] Keskmine muutus algväärtusest (m) 45 20 [standardhälve] [82] [51] Platseebo suhtes korrigeeritud 25 erinevus (m) 95% CI -10 kuni 61 Mitteopereeritavad patsiendid Riotsiguaat Platseebo Algväärtus (m) 335 351 [standardhälve] [83] [75] Keskmine muutus algväärtusest (m) 44 -8 [standardhälve] [84] [88] Platseebo suhtes korrigeeritud 54 erinevus (m) 95% CI 29 kuni 79

PEA-järgse CTEPH-iga Riotsiguaat Platseebo patsiendid (n = 52) (n = 20) Algväärtus (m) 360 374 [standardhälve] [78] [72] Keskmine muutus algväärtusest (m) 27 1,8 [standardhälve] [68] [73] Platseebo suhtes korrigeeritud 27 erinevus (m) 95% CI -10 kuni 63 Koormustaluvuse tõusuga kaasnes ka mitme kliiniliselt olulise sekundaarse tulemusnäitaja paranemine. Need leiud vastasid paranemistele täiendavates hemodünaamilistes näitajates.

Tabel 3. Riotsiguaadi toimed PVR-ile, NT-proBNP-le ja WHO funktsionaalsele klassile viimasel visiidil uuringus CHEST-1 PVR (n = 151) (n = 82) Algväärtus (düüni·s·cm-5) 790,7 779,3 [standardhälve] [431,6] [400,9] Keskmine muutus algväärtusest –225,7 23,1 (düüni·s·cm-5) [standardhälve] [247,5] [273,5] Platseebo suhtes korrigeeritud –246,4 erinevus (düüni·s·cm-5) 95% CI, [p-väärtus] –303,3 kuni –189,5 [< 0,0001] NT-proBNP Riotsiguaat Platseebo Algväärtus (ng/l) 1508,3 1705,8 [standardhälve] [2337,8] [2567,2] Keskmine muutus algväärtusest (ng/l) –290,7 76,4 [standardhälve] [1716,9] [1446,6] Platseebo suhtes korrigeeritud -444,0 erinevus (ng/l) 95% CI, [p-väärtus] -843,0 kuni -45,0 [< 0,0001] Muutus WHO funktsionaalses Riotsiguaat Platseebo klassis (n = 173) (n = 87) Paranenud 57 (32,9%) 13 (14,9%) Stabiilne 107 (61,8%) 68 (78,2%) Halvenenud 9 (5,2%) 6 (6,9%) p-väärtus 0,0026 PVR (pulmonary vascular resistance) - kopsuringe vaskulaarne resistentsus

Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimed esinesid mõlemas ravirühmas sarnase esinemissagedusega (riotsiguaadi individuaalselt kohaldatud 1,0…2,5 mg annus 2,9%; platseebo 2,3%).

Pikaajaline CTEPH-i ravi

Avatud jätku-uuringusse (CHEST-2) kaasati 237 täiskasvanud patsienti, kes olid läbinud uuringu CHEST-1. Uuringu lõpus oli kogu rühma keskmine (standardhälve) ravi kestus 1285 (709) päeva ja mediaanne kestus 1174 päeva (vahemik 15…3512 päeva). Kokku oli ravi kestuseks 221 patsiendil (93,2%) ligikaudu 1 aasta (vähemalt 48 nädalat), 205 patsiendil (86,5%) ligikaudu 2 aastat (vähemalt 96 nädalat) ja 142 patsiendil (59,9%) ligikaudu 3 aastat (vähemalt 144 nädalat). Ravi kestus kokku oli 834 patsiendiaastat. CHEST-2 uuringus täheldatud ohutusprofiil oli sarnane kesksete uuringutega. Pärast ravi riotsiguaadiga oli kogu uuringu populatsioonis keskmine 6MWD paranenud 12. kuul 53 m (n = 208),

24. kuul 48 m (n = 182) ja 36. kuul 49 m (n = 117) võrreldes algväärtustega. Paranenud 6MWD tulemused püsisid kuni uuringu lõpuni. Tabelis 4 on toodud ülevaade patsientidest*, kelle WHO funktsionaalne klass muutus riotsiguaadiga ravi ajal võrreldes uuringueelsega.

Tabel 4. WHO funktsionaalse klassi muutused uuringus CHEST-2

Ravi kestus uuringus Paranes Jäi samaks Halvenes CHEST-2 1 aasta (n = 217) 100 (46%) 109 (50%) 6 (3%) 2 aastat (n = 193) 76 (39%) 111 (58%) 5 (3%) 3 aastat (n = 128) 48 (38%) 65 (51%) 14 (11%) * Patsiendid osalesid uuringus seni, kuni ravim sai riigis heakskiidu ja muutus kaubanduslikult kättesaadavaks.

Pärast 1-aastast riotsiguaadiga ravi oli elulemuse tõenäosus 97%, pärast 2-aastast ravi 93% ja pärast 3-aastast ravi 89%.

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseebokontrolliga III faasi uuring (PATENT-1) viidi läbi 443 täiskasvanud patsiendiga, kes põdesid PAH-i (riotsiguaadi individuaalne annus kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas: n = 254, platseebo: n = 126, riotsiguaadi “piiristatud” annuse tiitrimine (capped dose titration, CT) kuni 1,5 mg-ni (uuritav annuserühm, statistilist analüüsi ei tehtud; n = 63)). Patsiendid kas ei olnud varem ravi saanud (50%) või olid saanud ravi ERA-ga (43%) või prostatüskliini analoogiga (inhaleeritult (iloprost), suukaudselt (beraprost) või subkutaanselt (treprostiniil); 7%) ja kellel oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik PAH (63,4%); PAH-iga seotud sidekoe haigus (25,1%) ja kaasasündinud südamehaigus (7,9%). Esimese kaheksa nädala vältel muudeti riotsiguaadi annust iga kahe nädala järel vastavalt patsiendi süstoolsele vererõhule ja hüpotensiooni nähtudele või sümptomitele kuni optimaalse individuaalse annuse saavutamiseni (vahemikus 0,5…2,5 mg 3 korda ööpäevas), mida säilitati seejärel järgmised neli nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli platseebo suhtes korrigeeritud muutus algväärtusest 6MWD-s võrrelduna viimase visiidi (12. nädalal) tulemusega.

Viimasel visiidil ilmnes võrdluses platseeboga, et riotsiguaadi individuaalselt kohaldatud annusega oli 6MWD pikenenud 36 m võrra (95% CI: 20 m kuni 52 m; p  0,0001). Varem ravi mitte saanud patsientidel (n = 189) paranes tulemus 38 m võrra ja eelnevalt ravitud patsientidel (n= 191) 36 m võrra (ravikavatsuslik analüüs, vt tabel 5). Edasine alamrühma analüüs näitas ERA-dega eelnevalt ravitud patsientidel (n = 167) ravitoimet 26 m (95% CI: 5 m kuni 46 m) ja eelnevalt prostatsükliini analoogidega ravitud patsientidel (n = 27) ravitoimet 101 m (95% CI: 27 m kuni 176 m).

Tabel 5. Riotsiguaadi toimed 6MWD-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1 Kõik patsiendid Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (m) 361 368 363 [standardhälve] [68] [75] [67] Keskmine muutus algväärtusest (m) 30 –6 31 [standardhälve] [66] [86] [79] Platseebo suhtes korrigeeritud 36 erinevus (m) 95% CI, [p-väärtus] 20 kuni 52 [< 0,0001] III funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT kuuluvad patsiendid (n = 140) (n = 58) (n = 39) Algväärtus (m) 338 347 351 [standardhälve] [70] [78] [68] Keskmine muutus algväärtusest (m) 31 –27 29 [standardhälve] [64] [98] [94] Platseebo suhtes korrigeeritud 58 erinevus (m) 95% CI 35 kuni 81 II funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT kuuluvad patsiendid (n = 108) (n = 60) (n = 19) Algväärtus (m) 392 393 378 [standardhälve] [51] [61] [64] Keskmine muutus algväärtusest (m) 29 19 43 [standardhälve] [69] [63] [50] Platseebo suhtes korrigeeritud 10 erinevus (m) 95% CI -11 kuni 31 Varem ravi mitte saanud Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT patsiendid (n = 123) (n = 66) (n = 32) Algväärtus (m) 370 360 347 [standardhälve] [66] [80] [72] Keskmine muutus algväärtusest (m) 32 –6 49 [standardhälve] [74] [88] [47] Platseebo suhtes korrigeeritud 38 erinevus (m) 95% CI 14 kuni 62 Varem ravi saanud patsiendid Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (m) 353 376 380 [standardhälve] [69] [68] [57] Keskmine muutus algväärtusest (m) 27 –5 12 [standardhälve] [58] [83] [100] Platseebo suhtes korrigeeritud 36 erinevus (m) 95% CI 15 kuni 56 IDT (individual dose titration) – individuaalselt kohaldatud annus CT (capped titration) – “piiristatud” annuse tiitrimine

Koormustaluvuse tõusuga kaasnes ka mitmete kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate pidev paranemine. Need leiud vastasid paranemistele täiendavates hemodünaamilistes näitajates (vt tabel 6).

Tabel 6. Riotsiguaadi toimed PVR-ile ja NT-proBNP-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1 PVR (n = 232) (n = 107) (n = 58) Algväärtus (düüni·s·cm-5) 791 834,1 847,8 [standardhälve] [452,6] [476,7] [548,2] Keskmine muutus PVR-i –223 –8,9 –167,8 algväärtusest (düüni·s·cm-5) [standardhälve] [260,1] [316,6] [320,2] Platseebo suhtes korrigeeritud –225,7 erinevus (düüni·s·cm-5) 95% CI, [p-väärtus] –281,4 kuni –170,1 [< 0,0001] NT-proBNP Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (ng/l) 1026,7 1228,1 1189,7 [standardhälve] [1799,2] [1774,9] [1404,7] Keskmine muutus algväärtusest –197,9 232,4 –471,5 (ng/l) [standardhälve] [1721,3] [1011,1] [913,0] Platseebo suhtes korrigeeritud –431,8 erinevus (ng/l) 95% CI, [p-väärtus] –781,5 kuni –82,1 [< 0,0001] Muutus WHO funktsionaalses Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT klassis (n = 254) (n = 125) (n = 63) Paranenud 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%) Stabiilne 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%) Halvenenud 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) p-väärtus 0,0033

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel tekkis kliinilise seisundi halvenemine märkimisväärselt hiljem kui platseeboga ravitud patsientidel (p = 0,0046; stratifitseeritud hüpoteesanalüüs) (vt tabel 7).

Tabel 7. Riotsiguaadi toimed kliinilise seisundi halvenemise juhtudele uuringus PATENT-1 Kliinilise seisundi halvenemise juhud Riotsiguaat Platseebo Riotsiguaat Patsiendid mis tahes kliinilise seisundi 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) halvenemisega Surm 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Hospitaliseerimine pulmonaalse 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 hüpertensiooni tõttu 6MWD lühenemine pulmonaalse 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) hüpertensiooni tõttu Funktsionaalse klassi pidev halvenemine 0 1 (0,8%) 0 pulmonaalse hüpertensiooni tõttu Uue pulmonaalse hüpertensiooni raviga 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) alustamine

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel vähenes düspnoe tugevus Borg’i CR 10 skaalal märkimisväärselt (keskmine muutus algväärtusest (standardhälve): riotsiguaat –0,4 (2), platseebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines mõlemas ravirühmas harvemini kui platseebot saavas rühmas (riotsiguaat IDT 1,0…2,5 mg 3,1%; riotsiguaat CT 1,6%; platseebo 7,1%).

Pikaajaline PAH-i ravi

Avatud jätku-uuringusse (PATENT-2) kaasati 396 täiskasvanud patsienti, kes olid lõpetanud uuringu PATENT-1.

Uuringus PATENT-2 oli kogu rühma keskmine (standardhälve) ravi kestus (ei sisalda ravi kestust uuringus PATENT-1) 1375 (772) päeva ja mediaanne kestus 1331 päeva (vahemik 1…3565 päeva). Kokku oli ravi kestuseks 90% patsientidest ligikaudu 1 aasta (vähemalt 48 nädalat), 85% patsientidest ligikaudu 2 aastat (vähemalt 96 nädalat) ja 70% patsientidest ligikaudu 3 aastat (vähemalt 144 nädalat). Ravi kestus kokku oli 1491 patsiendiaastat.

PATENT-2 uuringus täheldatud ohutusprofiil oli sarnane kesksete uuringutega. Pärast ravi riotsiguaadiga oli kogu uuringu populatsioonis keskmine 6MWD paranenud 12. kuul 50 m (n = 347), 24. kuul 46 m (n = 311) ja 36. kuul 46 m (n = 238) võrreldes algväärtustega. Paranenud 6MWD tulemused püsisid kuni uuringu lõpuni.

Tabelis 8 on toodud ülevaade patsientidest*, kelle WHO funktsionaalne klass muutus riotsiguaadiga ravi ajal võrreldes uuringueelsega.

Tabel 8. WHO funktsionaalse klassi muutused uuringus PATENT-2 Ravi kestus uuringus Paranes Jäi samaks Halvenes PATENT-2 1 aasta (n = 358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%)

2 aastat (n = 321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 aastat (n = 257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) * Patsiendid osalesid uuringus seni, kuni ravim sai riigis heakskiidu ja muutus kaubanduslikult kättesaadavaks.

Pärast 1-aastast riotsiguaadiga ravi oli elulemuse tõenäosus 97%, pärast 2-aastast ravi 93% ja pärast 3-aastast ravi 88%.

Efektiivsus PAH-iga lastel

PATENT-CHILD

Riotsiguaadi (manustatuna 3 korda ööpäevas) ohutust ja taluvust hinnati 24 nädala jooksul avatud kontrollrühmata uuringus 24 PAH-iga lapsel vanuses 6 kuni < 18 aastat (mediaanvanus 9,5 aastat). Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes said püsiannuses ERA-d (n = 15; 62,5%) või ERA-d koos prostatsükliini analoogiga (n = 9; 37,5%) ja nad jätkasid uuringu ajal oma PAH-i ravi. Uuringu peamiseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli koormustaluvus (6MWD).

PAH-i etioloogia oli: idiopaatiline (n = 18; 75,0%), kaasasündinud püsiv PAH hoolimata šundi sulgemisest (n = 4; 16,7%), pärilik (n = 1; 4,2%) ja arenguhäirega seostatav pulmonaalne hüpertensioon (n = 1; 4,2%). Kaasati kaks selgelt piiritletud vanuserühma (≥ 6 kuni < 12 aastased [n = 6] ja ≥ 12 kuni < 18 aastased [n = 18]).

Uuringueelselt kuulus enamik patsientidest WHO II funktsionaalsesse klassi (n = 18, 75%), üks patsient (4,2%) kuulus WHO I funktsionaalsesse klassi ja viis patsienti (20,8%) WHO III funktsionaalsesse klassi. Uuringu alguses mõõdetud keskmine 6MWD oli 442,12 m.

24-nädalase raviperioodi lõpetas 21 patsienti, 3 patsienti katkestasid uuringus olemise kõrvaltoimete tõttu.

Patsientidel täheldatud muutused (algne vs 24. nädal):

• keskmine muutus 6MWD-s võrreldes uuringu algusega oli +23,01 m (standardhälve 68,8) (n = 19);
• WHO funktsionaalne klass ei muutunud võrreldes uuringu alguses määratuga (n = 21);
• NT-proBNP kontsentratsiooni mediaanmuutus oli –12,05 pg/ml (n = 14).

Kaks patsienti hospitaliseeriti südame parema poole puudulikkuse tõttu.

Pikaajalised andmed saadi 21 patsiendilt, kes lõpetasid uuringus PATENT-CHILD esimese 24-nädalase raviperioodi. Kõik patsiendid jätkasid riotsiguaadi manustamist kombinatsioonis kas ERA-ga või ERA + prostatsükliini analoogidega. Keskmine ravi kestus riotsiguaadiga oli 109,79 ± 80,38 nädalat (kuni 311,9 nädalat); 37,5% (n = 9) patsientidest said ravi vähemalt 104 nädalat ja 8,3% (n = 2) vähemalt 208 nädalat.

Pikaajalises jätkufaasis ravi saanud patsientidel püsis 6MWD väärtus stabiilsena või paranes. Täheldatud keskmine muutus võrreldes uuringu algusega (enne ravi algust [uuring PATENT-CHILD]) oli 6. kuul +5,86 m, 12. kuul –3,43 m, 18. kuul +28,98 m ja 24. kuul –11,80 m.

Uuringu algusega võrreldes ei muutunud enamikul patsientidest 24 kuu jooksul WHO II funktsionaalne klass. Kliinilist halvenemist (sh uuringu põhifaasi ajal) täheldati kokku 8 patsiendil (33,3%). 5 patsienti (20,8%) hospitaliseeriti südame parema poole puudulikkuse tõttu. Vaatlusperioodil ei teatatud ühestki surmajuhtumist.

Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga II faasi uuring (RISE-IIP), mille eesmärk oli hinnata riotsiguaadi efektiivsust ja ohutust idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) täiskasvanud patsientidel, katkestati enne uuringu kavandatud lõppu, kuna riotsiguaati saanud patsientidel esines suurem suremuse ja raskete kõrvaltoimete risk ning ravimi oodatavat toimet ei saavutatud. Uuringu peamises faasis esines riotsiguaati saavatel patsientidel rohkem suremust (11% vs 4%) ja tõsiseid kõrvaltoimeid (37% vs 23%). Pikaajalises jätku-uuringus esines suremust enam patsientidel, kes läksid platseeborühmast üle riotsiguaadiga ravile (21%), kui neil kes jätkasid riotsiguaadi ravirühmas (3%).

Seetõttu on riotsiguaat idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Täiskasvanud Riotsiguaadi absoluutne biosaadavus on kõrge (94%). Riotsiguaat imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 1…1,5 tunni jooksul pärast tableti sissevõtmist. Võtmine koos max toiduga vähendas riotsiguaadi AUC-d vähesel määral, C vähenes 35% võrra. Purustatud ning vees või pehmes toidus suspendeeritud ja suu kaudu manustatud riotsiguaadi biosaadavus (AUC ja C ) sarnaneb tervelt manustatud tableti omale (vt lõik 4.2). Lapsed Lapsed said riotsiguaadi tabletti või suukaudset suspensiooni koos toiduga või ilma. Populatsiooni farmakokineetiline (FK) modelleerimine näitas, et pärast suukaudset manustamist tableti või suukaudse suspensioonina imendus riotsiguaat lastel sama hästi kui täiskasvanutel. Erinevusi tableti ja suukaudse suspensiooni imendumise kiiruses ega ulatuses ei täheldatud.

Jaotumine

Täiskasvanud Täiskasvanutel on plasmavalkudega seondumine suur (ligikaudu 95%); peamised siduvad komponendid on seerumi albumiin ja alfa-1-happeline glükoproteiin. Jaotusruumala on mõõdukas - tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 30 l.

Lapsed Riotsiguaadi plasmavalkudega seondumise kohta lastel andmed puuduvad. Laste (vanusevahemikus 6 kuni < 18 aastat) populatsiooni farmakokineetika modelleerimise abil saadud hinnanguline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (Vss) pärast riotsiguaadi suukaudset manustamist on keskmiselt 26 l.

Biotransformatsioon

Täiskasvanud CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 ja CYP2J2 poolt katalüseeritav N-desmetüleerimine on riotsiguaadi peamine biotransformatsiooni tee, mille tulemusena tekib selle peamine tsirkuleeriv aktiivne metaboliit M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest), mis metaboliseeritakse järgnevalt farmakoloogiliselt inaktiivseks N-glükuroniidiks. CYP1A1 katalüüsib riotsiguaadi põhimetaboliidi tekkimist maksas ja kopsudes ning seda indutseerivad teadaolevalt polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, mis sisalduvad näiteks sigaretisuitsus.

Lapsed Laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta spetsiifilised metabolismi andmed puuduvad.

Eritumine

Täiskasvanud Kogu riotsiguaat (lähteaine ja metaboliidid) väljutatakse nii neerude (33…45%) kui ka sapiteede/rooja kaudu (48…59%). Ligikaudu 4…19% manustatud annusest eritus muutumatul kujul neerude kaudu. Ligikaudu 9…44% manustatud annusest leiti roojast muutumatu riotsiguaadina. In vitro andmete kohaselt on riotsiguaat ja selle põhimetaboliit transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentsusvalk) substraadid. Süsteemse kliirensi 3…6 l/h alusel võib riotsiguaati lugeda madala kliirensiga ravimiks. Eritumise poolväärtusaeg on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 7 tundi ja patsientidel ligikaudu 12 tundi.

Lapsed Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole massitasakaalu uuringut tehtud ja andmed metabolismi kohta puuduvad. Laste (vanusevahemikus 6 kuni < 18 aastat) FK modelleerimise abil saadud hinnanguline kliirens (clearance, CL) pärast riotsiguaadi suukaudset manustamist on keskmiselt 2,48 l/h. Populatsiooni FK modelleerimise abil saadud poolväärtusaegade (t ) geomeetriline keskmine oli 8,24 h. Lineaarsus Riotsiguaadi farmakokineetilised omadused on annusevahemikus 0,5…2,5 mg lineaarsed. Riotsiguaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) indiviididevaheline varieerumine (CV) on kõikide annuste lõikes ligikaudu 60%. Farmakokineetiline profiil on lastel ja täiskasvanutel sarnane.

Erirühmad

Sugu Farmakokineetiliste andmete alusel ei ole riotsiguaadi plasmatasemes soost tulenevaid olulisi erinevusi.

Eakad Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid – AUC keskmised väärtused olid eakatel ligikaudu 40% suuremad, peamiselt vähenenud kogukliirensi ja neerukliirensi tõttu.

Etniliste gruppide vahelised erinevused Täiskasvanutel ei osuta farmakokineetika andmed olulistele erinevustele etniliste gruppide vahel.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel ei osuta farmakokineetika andmed ühelegi olulisele erinevusele riotsiguaadi plasmakontsentratsioonides, mis tuleneksid patsiendi kehakaalust.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ A) tsirroosiga täiskasvanud patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 35% võrra suurem, kui tervetel kontrollisikutel, mis mahub normaalse indiviididevahelise varieeruvuse piiridesse. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ B) tsirroosiga patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 51% võrra suurem kui tervetel kontrollisikutel. Andmed raske maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ C) patsientide kohta puuduvad. Maksafunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Patsiente, kelle ALAT oli > 3x ULN ja bilirubiin > 2x ULN, ei uuritud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus Üldiselt olid riotsiguaadi keskmised annusele ja kaalule normaliseeritud plasmakontsentratsiooni väärtused neerukahjustusega patsientidel kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooni korral. Põhimetaboliidi vastavad väärtused olid neerukahjustusega patsientidel suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Kerge (kreatiniini kliirens 80…50 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens < 50…30 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerukahjustusega mittesuitsetavatel inimestel suurenes riotsiguaadi plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 53%, 139% või 54% võrra. Andmeid on piiratud hulgal patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad. Eeldatakse, et riotsiguaat ei ole dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Neerufunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid peamiselt põhjustatud riotsiguaadi ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest (hemodünaamilised ja silelihaseid lõõgastavad toimed).

Rotipoegadel ja noortel kasvufaasis rottidel täheldati toimeid luude moodustumisele. Rotipoegadel olid muutusteks trabekulaarluu tihenemine ja hüperostoos ning metafüseaalse ja diafüseaalse luu ümberkujunemine. Rotipoegadel täheldati annuste puhul, mis on 10 korda suuremad kui seondumata AUC lastel, luumassi üldist suurenemist. Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada. Noortel kasvufaasis rottidel (annuste puhul, mis on ≤ 2 korda suuremad kui seondumata AUC lastel) ega täiskasvanud rottidel selliseid toimeid ei täheldatud. Ühtegi uut sihtorganit ei tuvastatud.

Rottide fertiilsuse uuringus ilmnes süsteemse plasmakontsentratsiooni juures, mis vastas ligikaudu 7-kordsele inimeste kliinilisele annusele, munandite kaalu vähenemine. Samas ei ilmnenud toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele. Täheldati platsentabarjääri läbimist mõõdukal määral. Rottide ja küülikute arengutoksilisuse uuringud on näidanud riotsiguaadi reproduktsioonitoksilisust. Rottidel ilmnes südame väärarengute suurem esinemissagedus ja ka tiinusemäära vähenemine varajase

ravimiga kokkupuute tõttu (emaslooma süsteemne plasmakontsentratsioon vastas ligikaudu 8-kordsele inimese kliinilisele annusele - 2,5 mg 3 korda ööpäevas). Küülikutel ilmnes tiinuse katkemine ja lootetoksilisus alates süsteemsest plasmakontsentratsioonist, mis vastab ligikaudu 4-kordsele inimese kliinilisele annusele (2,5 mg 3 korda ööpäevas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

mikrokristalliline tselluloos krospovidoon (tüüp B) hüpromelloos 5 cP laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat naatriumlaurüülsulfaat

Tableti kate:

hüdroksüpropüültselluloos hüpromelloos 3 cP propüleenglükool (E 1520) titaandioksiid (E 171) kollane raudoksiid (E 172) (ainult 1 mg; 1,5 mg; 2 mg ja 2,5 mg tablettides) punane raudoksiid (E 172) (ainult 2 mg ja 2,5 mg tablettides)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PP/alumiiniumfooliumist blister. Pakendi suurused: 42, 84, 90 või 294 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/907/001 EU/1/13/907/002 EU/1/13/907/003 EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/907/004 EU/1/13/907/005 EU/1/13/907/006 EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/907/007 EU/1/13/907/008 EU/1/13/907/009 EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/907/010 EU/1/13/907/011 EU/1/13/907/012 EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/907/013 EU/1/13/907/014 EU/1/13/907/015 EU/1/13/907/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. märts 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. jaanuar 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,15 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pärast veega manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab suukaudne suspensioon 0,15 mg riotsiguaati ühes milliliitris.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 1,8 mg naatriumbensoaati (E 211) (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni graanulid Valged või valkjad graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Adempas kombinatsioonis endoteliini retseptori antagonistidega on näidustatud WHO II kuni III funktsionaalsesse klassi kuuluvatele pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) lastele vanuses 6 kuni < 18 aastat (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja patsienti peab jälgima PAH-i ravi kogemusega arst. Regulaarselt tuleb jälgida lapse kehakaalu ja süstoolset vererõhku ning kontrollida annust.

Annustamine PAH-iga lapsed (vanuses 6 kuni < 18 aastat ja kehakaaluga alla 50 kg)

Algannus Ravi alustatakse kehakaalu järgi kohandatud riotsiguaadi annusega, mida manustatakse patsientidele suukaudse suspensioonina (vt tabel 1), et saavutada süsteemne ekspositsioon, mis vastab täiskasvanutel algannusega (1 mg 3 korda ööpäevas) saavutatule. Suukaudset suspensiooni tuleb võtta 3 korda ööpäevas ligikaudu 6…8-tunniste vahedega.

Tiitrimine

Tiitrimisskeem

Riotsiguaadi annuse tiitrimise otsustab raviarst, arvestades patsiendi süstoolset vererõhku.

Suukaudse suspensiooni annust tuleb suurendada 2-nädalaste perioodide järel annuste kaupa, mis vastavad kehakaalu järgi kohandatud annusele 0,5 mg 3 korda ööpäevas, kuni kehakaalu järgi kohandatud maksimaalse annuseni 2,5 mg 3 korda ööpäevas, tingimusel, et patsiendil ei ole hüpotensiooni nähte ega sümptomeid ja kui patsiendi süstoolne vererõhk on:

• ≥ 90 mmHg vanuserühmas 6 kuni < 12 aastat,

• ≥ 95 mmHg vanuserühmas 12 kuni < 18 aastat.

Kui süstoolne vererõhk langeb alla eespool nimetatud väärtuste, tuleb annust säilitada, eeldusel, et patsiendil ei esine hüpotensiooni nähtusid ega sümptomeid. Kui annuse suurendamise faasis langeb süstoolne vererõhk ükskõik millisel ajahetkel alla eespool nimetatud väärtuste ja patsiendil esinevad hüpotensiooni nähud või sümptomid, tuleb kasutatavat annust järk-järgult vähendada annuste kaupa, mis vastavad kehakaalu järgi kohandatud annusele 0,5 mg 3 korda ööpäevas.

Säilitusannus

Kindlaks tehtud individuaalset annust tuleb säilitada, v.a juhul, kui ilmnevad hüpotensiooni nähud ja sümptomid. Maksimaalne annus oleneb kehakaalust ja on esitatud tabelis 1. Ravi talumatuse korral tuleb mis tahes ajal kaaluda annuse vähendamist.

Tabel 1. Kehakaalu järgi kohandatud Adempase annused lastele kehakaaluga alla 50 kg, saavutamaks täiskasvanutega samaväärseid ekspositsioone Kehakaal (kg) vastab vastab vastab vastab 12 kg kuni < 14 kg 1,8 2,6 3,4 4,2 14 kg kuni < 16 kg 1,8 2,8 3,8 4,6 16 kg kuni < 18 kg 2,0 3,2 4,2 5,0 18 kg kuni < 20 kg 2,2 3,4 4,4 5,5 20 kg kuni < 25 kg 2,6 3,8 5,0 6,5 25 kg kuni < 30 kg 3,0 4,4 6,0 7,5 30 kg kuni < 35 kg 3,4 5,0 6,5 8,5 35 kg kuni < 40 kg 3,8 5,5 7,5 9,5

40 kg kuni < 50 kg 4,4 6,5 9,0 11,0 * üks annus (ml) manustatuna 3 korda ööpäevas

Vahelejäänud annus Kui annus jääb võtmata, tuleb vastavalt kavandatule jätkata ravi järgmise annusega.

Ravi katkestamine

Kui ravi tuleb katkestada kolmeks või enamaks päevaks, peab ravi alustama uuesti annusega, mis vastab kehakaalu järgi kohandatud annusele 1 mg 3 korda ööpäevas, mida manustatakse kahe nädala vältel. Seejärel tuleb annust suurendada ülaltoodud tiitrimisskeemi alusel.

Üleminek fosfodiesteraas-5 (PDE 5) inhibiitoritelt riotsiguaadile ja riotsiguaadilt PDE 5 inhibiitoritele

Sildenafiili võtmine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne riotsiguaadi manustamist.

Tadalafiili võtmine tuleb lõpetada vähemalt 72 tundi enne riotsiguaadi manustamist.

Riotsiguaadi võtmine tuleb lõpetada vähemat 24 tundi enne PDE 5 inhibiitori manustamist.

Ravi üleminekul on soovitatav patsienti jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 5.1).

PAH-iga patsiendid kehakaaluga 50 kg ja rohkem

Lastele kehakaaluga 50 kg ja rohkem, on saadaval ka Adempase tabletid – täpsed juhised vt Adempas tablettide ravimi omaduste kokkuvõte. Kehakaalu muutuste tõttu võivad patsiendid ravi ajal üle minna tablettidelt suukaudse suspensiooni kasutamisele ja vastupidi.

Patsientide erirühmad

Annuse individuaalne tiitrimine ravi alustamisel võimaldab kohandada annust vastavalt patsiendi vajadustele.

Maksafunktsiooni kahjustus Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsiente ei ole uuritud ja seetõttu on riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega (Childi- Pugh’ B) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmakontsentratsioon (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik. Maksafunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Neerufunktsiooni kahjustus Andmeid on piiratud hulgal raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientide kohta. Andmed dialüüsi saavate patsientide kohta puuduvad. Seetõttu ei soovitata riotsiguaati nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.4). Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 80…30 ml/min) patsientidel ilmnes ravimi suurem plasmakontsentratsioon (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks, mistõttu tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik. Neerufunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Patsiendid, kes saavad püsiannustes tugevaid mitme rajaga CYP/P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitoreid Riotsiguaadi koosmanustamine tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, itrakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir), suurendab riotsiguaadi ekspositsiooni (vt lõik 4.5). Riotsiguaadi ravi määramisel patsientidele, kes saavad püsiannustes tugevaid mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hüpotensiooni riski vähendamiseks kaaluda algannust, mis vastab suukaudse suspensiooni kehakaalu järgi kohandatud annusele 0,5 mg 3 korda ööpäevas (vt tabel 2). Patsienti tuleb ravi alustamisel ja selle ajal jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Kui patsiendil, kes saab riotsiguaati annuses, mis vastab suukaudse suspensiooni kehakaalu järgi kohandatud annusele ≥ 1 mg, tekivad hüpotensiooni nähud või sümptomid (vt lõik 4.5), tuleb kaaluda annuse vähendamist (vt tabel 1 ja tabel 2). Tugevate CYP/P-gp ja BCRP inhibiitoritega süsteemset ravi saavate laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad. Tabel 2. Kehakaalu järgi kohandatud Adempase annused lastele kehakaaluga alla 50 kg, saavutamaks ekspositsiooni, mis vastab täiskasvanutel 0,5 mg-ga saavutatule Kehakaal 12 kg kuni 20 kg kuni 25 kg kuni 30 kg kuni 40 kg kuni (kg) < 20 kg < 25 kg < 30 kg < 40 kg < 50 kg vastab 1,0 1,2 1,4 1,8 2,2 0,5 ml-le (ml)* * üks annus (ml) manustatuna 3 korda ööpäevas

Suitsetajad Väiksema ravivastuse riski tõttu tuleb suitsetajatele soovitada suitsetamise lõpetamist. Suitsetajatel on riotsiguaadi plasmakontsentratsioon väiksem kui mittesuitsetajatel. Patsientidel, kes suitsetavad või hakkavad ravi ajal suitsetama, võib osutuda vajalikuks ööpäevase annuse suurendamine maksimaalse kehakaalu järgi kohandatud annuseni 2,5 mg 3 korda ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Patsientidel kes lõpetavad suitsetamise, võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Lapsed Riotsiguaadi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud järgmistel laste rühmadel.

• Lapsed vanuses < 6 aastat (vt lõik 4.1), ohutuse kaalutlustel. Mittekliinilised andmed näitavad kõrvaltoimet kasvavatele luudele (vt lõik 5.3).
• PAH-iga lapsed vanuses 6 kuni < 12 aastat, kellel on ravi alustamise ajal süstoolne vererõhk < 90 mmHg (vt lõik 4.3).
• PAH-iga lapsed ja noorukid vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel on ravi alustamise ajal süstoolne vererõhk < 95 mmHg (vt lõik 4.3).
• Kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooniga (chronic thromboembolic pulmonary hypertension – CTEPH) lapsed ja noorukid vanuses < 18 aastat (vt lõik 4.1).

Manustamisviis

Suukaudne.

Tervishoiutöötaja peab individuaalse annuse (milliliitrites) märkima ravimi väliskarbile, pärast märget „Annus:“.

Täpse annustamise tagamiseks peab tervishoiutöötaja patsienti või hooldajat juhendama, millist sinist süstalt (ilma luer-lukuta vedelike annustamissüstlad) manustamiseks kasutada:

• kuni 5 ml annused tuleb manustada kasutades 5 ml süstalt,
• üle 5 ml annused tuleb manustada kasutades 10 ml süstalt,
• 11 ml annus tuleb manustada kasutades 10 ml süstalt (2 x 5,5 ml).

Suukaudse suspensiooni manustamiskõlblikuks muutmise juhised, vt lõik 6.6.

Patsiente, lapsevanemaid ja/või hooldajaid tuleb juhendada, et enne Adempase esmakordset kasutamist ja enne iga annuse manustamist tuleb hoolikalt lugeda kasutusjuhendit. Patsient peab kogu annuse alla neelama. Pakendi infolehe lõpus on üksikasjalik kasutusjuhend.

Toit Riotsiguaati võib üldiselt võtta kas koos toiduga või ilma. Hüpotensiooni kalduvusega patsientidel soovitatakse ettevaatusabinõuna võtta riotsiguaati alati ühtemoodi (kas koos toiduga või ilma), kuna ilma toiduta manustades on riotsiguaadi maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurem, kui koos toiduga võttes (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Manustamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
• Raske maksafunktsiooni kahjustus (Childi-Pugh’ C).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).
• Manustamine koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn poppers (vt lõik 4.5).
• Kasutamine koos teiste lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatoritega.
• Ravi alustamine: o lastel vanuses 6 kuni < 12 aastat, kelle süstoolne vererõhk on < 90 mmHg; o patsientidel vanuses ≥ 12 kuni < 18 aastat, kelle süstoolne vererõhk on < 95 mmHg.
• Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid (vt lõik 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Riotsiguaadi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni uuringuid on peamiselt läbi viidud idiopaatilise või päriliku PAH-i vormide ja sidekoe haigusega seonduva PAH-iga. Riotsiguaadi kasutamine PAH-i muude mitteuuritud vormide korral ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)

Pulmonaalsed vasodilaatorid võivad märkimisväärselt halvendada PVOD-ga patsientide südame- veresoonkonna seisundit. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kopsuturse nähtude ilmnemisel tuleb arvestada võimaliku seonduva PVOD-ga ning katkestada riotsiguaadiga ravi.

Veritsus hingamisteedes

Pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel on suurem tõenäosus hingamisteede veritsuse tekkimiseks, seda eriti antikoagulandiga ravi saavatel patsientidel. Antikoagulante võtvaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida vastavalt meditsiini tavapraktikale.

Riotsiguaadiga ravi ajal võib tõsiste ja surmaga lõppevate hingamisteede veritsuste tekkerisk veelgi suurendada, eriti juhul kui esineb riskiteguritena nt hiljutisi raskeid hemoptüüsi episoode (sh mille korral on tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon).Riotsiguaadi kasutamist tuleb vältida raske hemoptüüsi anamneesiga patsientidel või nendel, kellele on eelnevalt tehtud bronhiaalarteri embolisatsioon. Hingamisteede veritsuse esinemisel peab ravimi määranud arst korrapäraselt kontrollima ravi jätkamise kasu/riski.

Tugev veritsus tekkis 2,4% (12/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest, võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Raske hemoptüüs tekkis 1% (5/490) riotsiguaati võtvatest patsientidest (sh üks surmajuhtum), võrrelduna tulemusega 0/214 platseebot saanud patsientide hulgas. Tõsise hemorraagia hulka kuulusid ka kaks vaginaalse verejooksuga patsienti, kaks kateetri paigalduskoha verejooksu, üks subduraalhematoom, üks veriokse juhtum ja üks kõhusisene verejooks.

Hüpotensioon

Riotsiguaadil on veresooni laiendav toime, mis võib põhjustada vererõhu langust. Enne riotsiguaadi määramist peab arst hoolikalt hindama, kas vasodilatoorsed toimed võivad teatud seisundites patsientidele (nt patsiendid, kes saavad antihüpertensiivset ravi või kellel on puhkeoleku hüpotensioon, hüpovoleemia, raskekujuline vasaku vatsakese väljavoolutakistus või autonoomne funktsioonihäire) mõjuda negatiivselt. Riotsiguaati ei tohi kasutada patsiendid, kelle süstoolne vererõhk on alla 95 mmHg (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustus

Andmeid raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientide kohta on piiratud hulgal. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu ei ole riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Kesksetesse uuringutesse olid kaasatud kerge ja mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. Riotsiguaadi plasmakontsentratsioon oli nendel patsientidel suurem (vt lõik 5.2). Kuna neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüpotensiooni tekkerisk suurem, tuleb annuse individuaalsel tiitrimisel olla eriti ettevaatlik.

Maksafunktsiooni kahjustus

Puudub kogemus raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ C) patsientide ravimisel; riotsiguaat on nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed näitavad, et mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ B) patsientidel oli kõrgem riotsiguaadi plasmasisaldus (vt lõik 5.2). Annuse individuaalsel tiitrimisel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Puudub kliiniline kogemus riotsiguaadi kasutamise kohta patsientidel, kellel on enne ravi alustamist maksa aminotransferaaside aktiivsus suurenenud (> 3x normi ülemine piir (upper limit of normal, ULN)) või otsese bilirubiini sisaldus suurenenud (> 2x ULN); riotsiguaadi kasutamine nendel patsientidel ei ole soovitatav.

Rasedus/kontratseptsioon

Adempase kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Seetõttu peavad naispatsiendid, kes võivad rasestuda, kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Suitsetajad

Riotsiguaadi plasmakontsentratsioon on suitsetajatel vähenenud, võrrelduna mittesuitsetajatega. Patsientidel, kes hakkavad riotsiguaadiga ravi ajal suitsetama, või lõpetavad suitsetamise, võib olla vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Adempas sisaldab naatriumbensoaati Suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad 1,8 mg naatriumbensoaati (E 211) ühes ml-s suukaudses suspensioonis.

Adempas sisaldab naatriumi Suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad 0,5 mg naatriumi ühes ml-s suukaudses suspensioonis. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi suukaudse suspensiooni ml-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Seetõttu ei ole koostoimete absoluutne ulatus lastel teada. Laste puhul tuleb arvesse võtta täiskasvanutelt saadud andmeid koostoimete kohta ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Farmakodünaamilised koostoimed

Nitraadid Kliinilises uuringus tugevdas riotsiguaadi suurim annus (2,5 mg tabletid 3 korda ööpäevas) keelealuselt manustatava nitroglütseriini (0,4 mg; 4 ja 8 tundi pärast riotsiguaadi manustamist) vererõhku langetavat toimet. Seetõttu on riotsiguaadi manustamine vastunäidustatud koos mis tahes ravimvormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (nt amüülnitrit), sh lõõgastusravimid ehk nn poppers (vt lõik 4.3). PDE 5 inhibiitorid Prekliinilistes uuringutes ilmnes katseloomadel lisanduv süsteemse vererõhu langus, kui riotsiguaati kombineeriti kas sildenafiili või vardenafiiliga. Annuste suurendamisel täheldati mõnedel juhtudel täiendavalt lisanduvaid toimeid süsteemsele vererõhule. Koostoimeuuringus PAH-i põdeva 7 patsiendiga, kes said stabiilset ravi sildenafiiliga (20 mg 3 korda ööpäevas), ilmnesid riotsiguaadi üksikannuste (0,5 mg ja seejärel 1 mg) manustamisel täiendavad hemodünaamilised toimed. Riotsiguaadi 1 mg-st suuremaid annuseid selles uuringus ei uuritud. 12-nädalases kombineeritud uuringus 18 PAH-i põdeva patsiendiga uuriti stabiilset sildenafiiliga ravi (20 mg 3 korda ööpäevas) kombinatsioonis riotsiguaadiga (1,0 mg kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas) võrdluses ainult sildenafiiliga raviga. Uuringu pikaajalises jätkufaasis (ilma kontrollrühmata) oli ravi katkestajate hulk (valdavalt tekkinud hüpotensiooni tõttu) sildenafiili ja riotsiguaadi koosmanustajate seas kõrge. Uuritud populatsioonis ei ilmnenud kombinatsioonil ühtegi positiivset kliinilist toimet. Riotsiguaadi kasutamine koos PDE 5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

24-nädalases kontrollrühmata uuringus RESPITE hinnati ravi üleminekut PDE 5 inhibiitoritelt riotsiguaadile. Uuringusse kaasati 61 PAH-iga täiskasvanud patsienti, kes said püsiannuses PDE 5 inhibiitorit. Kõik patsiendid kuulusid WHO III funktsionaalsesse klassi, neist 82% said kaasuvat ravi endoteliiniretseptori antagonistiga (ERA). PDE 5 inhibiitoritelt riotsiguaadile üleminekul oli ravivaba aja mediaan sildenafiili puhul 1 päev ja tadalafiili puhul 3 päeva. Selles uuringus täheldatud ohutusprofiil oli sarnane kesksete uuringutega, ravi üleminekuperioodil ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. Kuuel patsiendil (10%) esines vähemalt üks kliinilise seisundi halvenemise episood, sh 2 surmajuhtu, mis ei olnud seotud uuringuravimi kasutamisega. Teatud patsientidel täheldati positiivseid muutusi näitajate algväärtustest, nt paranesid 6MWD tulemused (+31 m), aju natriureetilise peptiidi N-terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsioon (-347 pg/ml), protsentuaalne jagunemine WHO I/II/III/IV funktsionaalsetesse klassidesse (2%/52%/46%/0%) ja südameindeks (+0,3 l/min/m2).

Lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatorid Riotsiguaadi kasutamine koos teiste lahustuva guanülaattsüklaasi stimulaatoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Varfariin/fenprokumoon Samaaegne ravi riotsiguaadi ja varfariiniga ei muutnud antikoagulandi poolt indutseeritavat protrombiiniaega. Ka riotsiguaadi kasutamine koos teiste kumariini derivaatidega (nt fenprokumoon) ei muuda eeldatavasti protrombiiniaega. In vivo ilmnes riotsiguaadi ja CYP2C9 substraadi varfariini vaheliste farmakokineetiliste koostoimete puudumine.

Atsetüülsalitsüülhape Riotsiguaat ei võimenda atsetüülsalitsüülhappest põhjustatud veritsemisaja pikenemist ega mõjuta inimeste trombotsüütide agregatsiooni.

Teiste ainete toimed riotsiguaadile

Riotsiguaat eritub peamiselt tsütokroom P450 vahendatud (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oksüdatiivse ainevahetuse kaudu, otseselt muutumatul kujul riotsiguaadina sapiteede/rooja kaudu ja muutumatul kujul riotsiguaadina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni teel.

Kasutamine koos tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega Riotsiguaadi kasutamisel koos tugevate mitme rajaga CYP-i ja P-gp / BCRP inhibiitoritega, nt asooli tüüpi antimükootikumide (nt ketokonasool, posakonasool, itrakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir), suureneb riotsiguaadi plasmakontsentratsioon. Samaaegne kõrge aktiivsusega antiretroviirusravi (highly active antiretroviral therapy, HAART) kombinatsiooni manustamine suurendas riotsiguaadi keskmist AUC-d ligikaudu 160% ja keskmist C -i ligikaudu 30%. HIV patsientide, kes said erinevates kombinatsioonides HAART-i ja ühekordse annusena 0,5 mg riotsiguaati, ohutusprofiil oli üldiselt sarnane teiste patsiendirühmadega. Ketokonasooli samaaegne manustamine annuses 400 mg üks kord ööpäevas põhjustas riotsiguaadi keskmise AUC suurenemise 150% (ulatus kuni 370%-ni) ja keskmise C -i suurenemise 46% võrra. Lõplik poolväärtusaeg pikenes 7,3 tunnilt 9,2 tunnini ja organismi kogukliirens vähenes 6,1 l/h-lt 2,4 l/h-ni. Enne riotsiguaadi määramist patsientidele, kes saavad püsiannuses tugevaid mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hinnata individuaalset ravi kasu/riski suhet. Riotsiguaadiga ravi alustamisel patsientidel, kes saavad püsiannuses tugevaid mitme rajaga CYP (eriti CYP1A1 ja CYP3A4) ja P-gp/BCRP inhibiitoreid, tuleb hüpotensiooni riski tõttu kaaluda algannuse vähendamist. Neid patsiente soovitatakse jälgida hüpotensiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.2). Püsiannuses riotsiguaadiga ravi saavatel patsientidel ei soovitata alustada ravi tugevate mitme rajaga CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega, kuna piiratud andmete tõttu ei ole annustamissoovituste andmine võimalik. Kaaluda tuleb teisi ravivõimalusi.

Kasutamine koos CYP1A1, UGT1A1 ja UGT1A9 inhibiitoritega In vitro uuritud rekombinantsetest CYP-i isovormidest katalüüsis riotsiguaadi põhimetaboliidi moodustumist kõige efektiivsemalt CYP1A1. Türosiinkinaasi inhibiitorite klassi kuuluvad ained osutusid CYP1A1 tugevateks inhibiitoriteks, millest in vitro tingimustes ilmnes kõige tugevam inhibeeriv võime erlotiniibil ja gefitiniibil. Seetõttu võib ravimitevaheline koostoime CYP1A1 inhibeerimisel põhjustada riotsiguaadi suuremat plasmakontsentratsiooni, seda eriti suitsetajatel (vt lõik 5.2). Tugevaid CYP1A1 inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega. UDP-glükosüültransferaasi (UGT) 1A1 ja 1A9 inhibiitorid võivad suurendada farmakoloogiliselt aktiivse riotsiguaadi metaboliidi M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest) plasmakontsentratsiooni. Nende ainete samaaegsel manustamisel järgige annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Kasutamine koos teiste CYP ja P-gp/BCRP inhibiitoritega Ettevaatusega tuleb kasutada ravimeid, mis inhibeerivad tugevalt P-gp/BCRP-d (nt immunosupressant tsüklosporiin A) (vt lõik 5.2).

Kasutamine koos mao pH-d suurendavate ravimitega Neutraalse pH tingimustes on riotsiguaadil väiksem lahustuvus, kui happelises keskkonnas. Koosmanustamine ravimitega, mis suurendavad ülemise seedetrakti pH-d võib vähendada riotsiguaadi suukaudset biosaadavust.

Manustamine koos antatsiidi alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiidiga vähendas riotsiguaadi keskmist AUC-d 34% võrra ja keskmist C –i 56% võrra (vt lõik 4.2). Antatsiide tuleb võtta vähemalt 2 tundi enne või 1 tund pärast riotsiguaadi võtmist. Kasutamine koos CYP3A4 indutseerijatega Bosentaan osutus CYP3A4 mõõdukaks indutseerijaks, mis vähendas PAH-iga patsientidel riotsiguaadi tasakaalukontsentratsiooni plasmas 27% võrra (vt lõigud 4.1 ja 5.1). Bosentaani samaaegsel manustamisel järgige annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Riotsiguaadi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna) võib samuti põhjustada riotsiguaadi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel manustamisel järgige annuse tiitrimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Suitsetamine Suitsetajatel väheneb riotsiguaadi plasmakontsentratsioon 50…60% võrra (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse patsientidel suitsetamine lõpetada (vt lõik 4.2). Riotsiguaadi toimed teistele ainetele

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit on in vitro tugevad CYP1A1 inhibiitorid. Seetõttu ei saa välistada kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi koostoimeid samaaegselt manustatavate ravimitega, mille eliminatsioonis on märkimisväärne roll CYP1A1 vahendatud biotransformatsioonil (nt erlotiniib või granisetroon).

Riotsiguaat ja selle põhimetaboliit ei ole in vitro tingimustes plasma terapeutiliste kontsentratsioonide juures peamiste CYP-i isovormide (sh CYP3A4) või transporterite (nt P-gp/BCRP) inhibiitorid ega indutseerijad.

Patsiendid ei tohi riotsiguaadiga ravi ajal rasestuda (vt lõik 4.3). Riotsiguaadi (2,5 mg 3 korda ööpäevas) manustamisel suukaudseid kontraseptiive kasutavatele tervetele naissoost vabatahtlikele, ei ilmnenud kliiniliselt olulist toimet kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide (sisaldasid levonorgestreeli/etünüülöstradiooli) vereplasma tasemetele. Tuginedes selle uuringu tulemustele ja võttes arvesse, et riotsiguaat ei indutseeri vastavaid metaboolseid ensüüme, ei ole oodata farmakokineetilisi koostoimeid ka teiste hormonaalsete kontratseptiividega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised ja neiud peavad riotsiguaadiga ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Riotsiguaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja platsentaarbarjääri läbimist (vt lõik 5.3). Seetõttu on riotsiguaadi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Iga kuu on soovitatav teha rasedustesti.

Imetamine

Riotsiguaadi kasutamise kohta rinnaga toitvatel naistel andmed puuduvad. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et riotsiguaat eritub rinnapiima. Võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu rinnapiimaga toidetavatele imikutele, ei tohi riotsiguaati imetamise ajal kasutada. Riski rinnapiima saavale lapsele ei saa välistada. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid inimestel, hindamaks riotsiguaadi toimeid fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Rottidega läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringus ilmnes munandite kaalu vähenemine, kuid toimed fertiilsusele puudusid (vt lõik 5.3). Selle leiu olulisus inimestele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Riotsiguaat mõjutab mõõdukalt jalgrattaga sõitmise, autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Teatatud on pearinglusest, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Enne jalgrattaga sõitmist, auto juhtimist või masinatega töötamist peavad patsiendid teadma oma reaktsiooni sellele ravimpreparaadile.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Riotsiguaadi ohutust täiskasvanutel hinnati III faasi uuringutes 650 patsiendil, kes põdesid CTEPH-i ja PAH-i ning said vähemalt ühe annuse riotsiguaati (vt lõik 5.1). Pikemaajalisel jälgimisel kontrollrühmata pikaajalistes jätku-uuringutes oli ravimi ohutusprofiil sarnane platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldatuga.

Enamik kõrvaltoimetest on põhjustatud silelihasrakkude lõõgastumisest veresoontes või seedetraktis.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis esinesid ≥ 10% riotsiguaadiga ravi saanud patsientidel (annuses kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas) olid peavalu, pearinglus, düspepsia, perifeerne turse, iiveldus, kõhulahtisus ja oksendamine.

CTEPH-i või PAH-i põdevatel riotsiguaadiga ravi saanud patsientidel esines rasket hemoptüüsi ja kopsuverejooksu, sh surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.4).

Riotsiguaadi ohutusprofiil CTEPH-i ja PAH-i põdevatel patsientidel oli sarnane. Seetõttu on platseeboga kontrollitud 12-nädalases ja 16-nädalases kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed toodud koondatud esinemissagedustena (vt allolev tabel 3).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on loetletud riotsiguaadi kasutamisel teatatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata).

Tabel 3. III faasi uuringutes riotsiguaadi kasutamisel täiskasvanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed (uuringute CHEST 1 ja PATENT 1 koondandmed) MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi klass Infektsioonid ja Gastroenteriit infestatsioonid Vere ja Aneemia (k.a vastavad lümfisüsteemi laboratoorsete häired analüüside näitajad) Närvisüsteemi Pearinglus häired Peavalu Südame häired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Hemoptüüs Kopsuverejooks* rindkere ja Ninaverejooks mediastiinumi Ninakinnisus häired Seedetrakti häired Düspepsia Gastriit Üldised häired ja Perifeerne turse manustamiskoha reaktsioonid * Kontrollrühmata pikaajalises jätku-uuringus teatati surmaga lõppenud kopsuverejooksust.

Lapsed

Riotsiguaadi ohutust on uuritud 24 lapsel vanuses 6 kuni < 18 aastat 24 nädala jooksul avatud kontrollrühmata uuringus (PATENT-CHILD), mis koosnes 8-nädalasest individuaalse annuse tiitrimise faasist (algannus 1 mg, kohandatud kehakaalu järgi) ja kuni 16-nädalasest säilitusfaasist (vt lõik 4.2), millele järgnes vabatahtlik pikaajaline jätkufaas. Kõige sagedamini (sh pikaajalises jätkufaasis) teatatud kõrvaltoimed olid hüpotensioon (4 patsiendil 24-st) ja peavalu (2 patsiendil 24-st).

Üldiselt on ohutusandmed sarnased täiskasvanute ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on teatatud riotsiguaadi tahtmatust üleannustamisest 2 kuni 32 päeva jooksul ööpäevase koguannusega 9…25 mg. Kõrvaltoimed olid sarnased väiksemate annuste juures ilmnenud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid toetavaid meetmeid. Tugeva hüpotensiooni korral võivad osutuda vajalikuks aktiivsed kardiovaskulaarsüsteemi toetavad meetmed. Suure plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole riotsiguaat eeldatavalt dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained (kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained), ATC-kood: C02KX05.

Toimemehhanism

Riotsiguaat on lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC) (kardiopulmonaalse süsteemi ensüüm ja lämmastikoksiidi (NO) retseptor) stimulaator. Kui NO seondub sGC-ga, katalüüsib ensüüm signaalmolekuli – tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) – sünteesi. Intratsellulaarsel cGMP-l on oluline osa reguleerivates protsessides, mis mõjutavad veresoonte toonust, proliferatsiooni, fibroosi ja põletikku.

Pulmonaalset hüpertensiooni seostatakse endoteeli funktsioonihäirete, puuduliku NO sünteesi ja NO-sGC-cGMP-tee ebapiisava stimulatsiooniga.

Riotsiguaadil on kaks toimemehhanismi. Stabiliseerides NO-sGC vahelist seondumist muudab riotsiguaat sGC endogeense NO suhtes tundlikuks. Riotsiguaat stimuleerib sGC-d ka otse, NO-st sõltumatult.

Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee ja suurendab cGMP moodustumist.

Farmakodünaamilised toimed Riotsiguaat taastab NO-sGC-cGMP-tee, mis parendab märkimisväärselt kopsude vaskulaarset hemodünaamikat ja tõstab koormustaluvust. Riotsiguaadi plasmasisalduse ja hemodünaamiliste näitajate (nt süsteemne ja pulmonaalne vaskulaarne resistentsus, süstoolne vererõhk ja südame minutimaht) vahel on otsene seos.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel Randomiseeritud topeltpime rahvusvaheline platseebokontrolliga III faasi uuring (PATENT-1) viidi läbi 443 täiskasvanud patsiendiga, kes põdesid PAH-i (riotsiguaadi individuaalne annus kuni 2,5 mg 3 korda ööpäevas: n = 254, platseebo: n = 126, riotsiguaadi “piiristatud” annuse tiitrimine (capped dose titration, CT) kuni 1,5 mg-ni (uuritav annuserühm, statistilist analüüsi ei tehtud; n = 63)). Patsiendid kas ei olnud varem ravi saanud (50%) või olid saanud ravi ERA-ga (43%) või prostatüskliini analoogiga (inhaleeritult (iloprost), suukaudselt (beraprost) või subkutaanselt (treprostiniil); 7%) ja kellel oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik PAH (63,4%); PAH-iga seotud sidekoe haigus (25,1%) ja kaasasündinud südamehaigus (7,9%). Esimese kaheksa nädala vältel muudeti riotsiguaadi annust iga kahe nädala järel vastavalt patsiendi süstoolsele vererõhule ja hüpotensiooni nähtudele või sümptomitele kuni optimaalse individuaalse annuse saavutamiseni (vahemikus 0,5…2,5 mg 3 korda ööpäevas), mida säilitati seejärel järgmised

neli nädalat. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli platseebo suhtes korrigeeritud muutus algväärtusest 6MWD-s võrrelduna viimase visiidi (12. nädalal) tulemusega.

Viimasel visiidil ilmnes võrdluses platseeboga, et riotsiguaadi individuaalselt kohaldatud annusega oli 6MWD pikenenud 36 m võrra (95% CI: 20 m kuni 52 m; p  0,0001). Varem ravi mitte saanud patsientidel (n = 189) paranes tulemus 38 m võrra ja eelnevalt ravitud patsientidel (n= 191) 36 m võrra (ravikavatsuslik analüüs, vt tabel 4). Edasine alamrühma analüüs näitas ERA-dega eelnevalt ravitud patsientidel (n = 167) ravitoimet 26 m (95% CI: 5 m kuni 46 m) ja eelnevalt prostatsükliini analoogidega ravitud patsientidel (n = 27) ravitoimet 101 m (95% CI: 27 m kuni 176 m).

Tabel 4. Riotsiguaadi toimed 6MWD-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1 Kõik patsiendid Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (m) 361 368 363 [standardhälve] [68] [75] [67] Keskmine muutus algväärtusest (m) 30 –6 31 [standardhälve] [66] [86] [79] Platseebo suhtes korrigeeritud 36 erinevus (m) 95% CI, [p-väärtus] 20 kuni 52 [< 0,0001] III funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT kuuluvad patsiendid (n = 140) (n = 58) (n = 39) Algväärtus (m) 338 347 351 [standardhälve] [70] [78] [68] Keskmine muutus algväärtusest (m) 31 –27 29 [standardhälve] [64] [98] [94] Platseebo suhtes korrigeeritud 58 erinevus (m) 95% CI 35 kuni 81 II funktsionaalsesse klassi Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT kuuluvad patsiendid (n = 108) (n = 60) (n = 19) Algväärtus (m) 392 393 378 [standardhälve] [51] [61] [64] Keskmine muutus algväärtusest (m) 29 19 43 [standardhälve] [69] [63] [50] Platseebo suhtes korrigeeritud 10 erinevus (m) 95% CI -11 kuni 31 Varem ravi mitte saanud Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT patsiendid (n = 123) (n = 66) (n = 32) Algväärtus (m) 370 360 347 [standardhälve] [66] [80] [72] Keskmine muutus algväärtusest (m) 32 –6 49 [standardhälve] [74] [88] [47] Platseebo suhtes korrigeeritud 38 erinevus (m) 95% CI 14 kuni 62 Varem ravi saanud patsiendid Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (m) 353 376 380 [standardhälve] [69] [68] [57] Keskmine muutus algväärtusest (m) 27 –5 12 [standardhälve] [58] [83] [100] Platseebo suhtes korrigeeritud 36 erinevus (m) 95% CI 15 kuni 56

IDT (individual dose titration) – individuaalselt kohaldatud annus CT (capped titration) – “piiristatud” annuse tiitrimine

Koormustaluvuse tõusuga kaasnes ka mitmete kliiniliselt oluliste teiseste tulemusnäitajate pidev paranemine. Need leiud vastasid paranemistele täiendavates hemodünaamilistes näitajates (vt tabel 5).

Tabel 5. Riotsiguaadi toimed PVR-ile ja NT-proBNP-le viimasel visiidil uuringus PATENT-1 PVR (n = 232) (n = 107) (n = 58) Algväärtus (düüni·s·cm-5) 791 834,1 847,8 [standardhälve] [452,6] [476,7] [548,2] Keskmine muutus PVR-i –223 –8,9 –167,8 algväärtusest (düüni·s·cm-5) [standardhälve] [260,1] [316,6] [320,2] Platseebo suhtes korrigeeritud –225,7 erinevus (düüni·s·cm-5) 95% CI, [p-väärtus] –281,4 kuni –170,1 [< 0,0001] NT-proBNP Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT Algväärtus (ng/l) 1026,7 1228,1 1189,7 [standardhälve] [1799,2] [1774,9] [1404,7] Keskmine muutus algväärtusest –197,9 232,4 –471,5 (ng/l) [standardhälve] [1721,3] [1011,1] [913,0] Platseebo suhtes korrigeeritud –431,8 erinevus (ng/l) 95% CI, [p-väärtus] –781,5 kuni –82,1 [< 0,0001] Muutus WHO funktsionaalses Riotsiguaat IDT Platseebo Riotsiguaat CT klassis (n = 254) (n = 125) (n = 63) Paranenud 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%) Stabiilne 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%) Halvenenud 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) p-väärtus 0,0033 PVR (pulmonary vascular resistance) - kopsuringe vaskulaarne resistentsus

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel tekkis kliinilise seisundi halvenemine märkimisväärselt hiljem kui platseeboga ravitud patsientidel (p = 0,0046; stratifitseeritud hüpoteesanalüüs) (vt tabel 6).

Tabel 6. Riotsiguaadi toimed kliinilise seisundi halvenemise juhtudele uuringus PATENT-1 Kliinilise seisundi halvenemise juhud Riotsiguaat Platseebo Riotsiguaat Patsiendid mis tahes kliinilise seisundi 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) halvenemisega Surm 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%) Hospitaliseerimine pulmonaalse 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0 hüpertensiooni tõttu 6MWD lühenemine pulmonaalse 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%) hüpertensiooni tõttu Funktsionaalse klassi pidev halvenemine 0 1 (0,8%) 0 pulmonaalse hüpertensiooni tõttu Uue pulmonaalse hüpertensiooni raviga 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%) alustamine

Riotsiguaadiga ravitud patsientidel vähenes düspnoe tugevus Borg’i CR 10 skaalal märkimisväärselt (keskmine muutus algväärtusest (standardhälve): riotsiguaat –0,4 (2), platseebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid esines mõlemas ravirühmas harvemini kui platseebot saavas rühmas (riotsiguaat IDT 1,0…2,5 mg 3,1%; riotsiguaat CT 1,6%; platseebo 7,1%).

Pikaajaline PAH-i ravi

Avatud jätku-uuringusse (PATENT-2) kaasati 396 täiskasvanud patsienti, kes olid lõpetanud uuringu PATENT-1.

Uuringus PATENT-2 oli kogu rühma keskmine (standardhälve) ravi kestus (ei sisalda ravi kestust uuringus PATENT-1) 1375 (772) päeva ja mediaanne kestus 1331 päeva (vahemik 1…3565 päeva). Kokku oli ravi kestuseks 90% patsientidest ligikaudu 1 aasta (vähemalt 48 nädalat), 85% patsientidest ligikaudu 2 aastat (vähemalt 96 nädalat) ja 70% patsientidest ligikaudu 3 aastat (vähemalt 144 nädalat). Ravi kestus kokku oli 1491 patsiendiaastat.

PATENT-2 uuringus täheldatud ohutusprofiil oli sarnane kesksete uuringutega. Pärast ravi riotsiguaadiga oli kogu uuringu populatsioonis keskmine 6MWD paranenud 12. kuul 50 m (n = 347), 24. kuul 46 m (n = 311) ja 36. kuul 46 m (n = 238) võrreldes algväärtustega. Paranenud 6MWD tulemused püsisid kuni uuringu lõpuni.

Tabelis 7 on toodud ülevaade patsientidest*, kelle WHO funktsionaalne klass muutus riotsiguaadiga ravi ajal võrreldes uuringueelsega.

Tabel 7. WHO funktsionaalse klassi muutused uuringus PATENT-2 Ravi kestus uuringus Paranes Jäi samaks Halvenes PATENT-2 1 aasta (n = 358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%)

2 aastat (n = 321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 aastat (n = 257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) * Patsiendid osalesid uuringus seni, kuni ravim sai riigis heakskiidu ja muutus kaubanduslikult kättesaadavaks.

Pärast 1-aastast riotsiguaadiga ravi oli elulemuse tõenäosus 97%, pärast 2-aastast ravi 93% ja pärast 3-aastast ravi 88%.

Efektiivsus PAH-iga lastel PATENT-CHILD

Riotsiguaadi (manustatuna 3 korda ööpäevas) ohutust ja taluvust hinnati 24 nädala jooksul avatud kontrollrühmata uuringus 24 PAH-iga lapsel vanuses 6 kuni < 18 aastat (mediaanvanus 9,5 aastat). Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes said püsiannuses ERA-d (n = 15; 62,5%) või ERA-d koos prostatsükliini analoogiga (n = 9; 37,5%) ja nad jätkasid uuringu ajal oma PAH-i ravi. Uuringu peamiseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli koormustaluvus (6MWD).

PAH-i etioloogia oli: idiopaatiline (n = 18; 75,0%), kaasasündinud püsiv PAH hoolimata šundi sulgemisest (n = 4; 16,7%), pärilik (n = 1; 4,2%) ja arenguhäirega seostatav pulmonaalne hüpertensioon (n = 1; 4,2%). Kaasati kaks selgelt piiritletud vanuserühma (≥ 6 kuni < 12 aastased [n = 6] ja ≥ 12 kuni < 18 aastased [n = 18]).

Uuringueelselt kuulus enamik patsientidest WHO II funktsionaalsesse klassi (n = 18, 75%), üks patsient (4,2%) kuulus WHO I funktsionaalsesse klassi ja viis patsienti (20,8%) WHO III funktsionaalsesse klassi. Uuringu alguses mõõdetud keskmine 6MWD oli 442,12 m. 24-nädalase raviperioodi lõpetas 21 patsienti, 3 patsienti katkestasid uuringus olemise kõrvaltoimete tõttu.

Patsientidel täheldatud muutused (algne vs 24. nädal):

• keskmine muutus 6MWD-s võrreldes uuringu algusega oli +23,01 m (standardhälve 68,8) (n = 19);
• WHO funktsionaalne klass ei muutunud võrreldes uuringu alguses määratuga (n = 21);
• NT-proBNP kontsentratsiooni mediaanmuutus oli –12,05 pg/ml (n = 14).

Kaks patsienti hospitaliseeriti südame parema poole puudulikkuse tõttu.

Pikaajalised andmed saadi 21 patsiendilt, kes lõpetasid uuringus PATENT-CHILD esimese 24-nädalase raviperioodi. Kõik patsiendid jätkasid riotsiguaadi manustamist kombinatsioonis kas ERA-ga või ERA + prostatsükliini analoogidega. Keskmine ravi kestus riotsiguaadiga oli 109,79 ± 80,38 nädalat (kuni 311,9 nädalat); 37,5% (n = 9) patsientidest said ravi vähemalt 104 nädalat ja 8,3% (n = 2) vähemalt 208 nädalat.

Pikaajalises jätkufaasis ravi saanud patsientidel püsis 6MWD väärtus stabiilsena või paranes. Täheldatud keskmine muutus võrreldes uuringu algusega (enne ravi algust [uuring PATENT-CHILD]) oli 6. kuul +5,86 m, 12. kuul –3,43 m, 18. kuul +28,98 m ja 24. kuul –11,80 m.

Uuringu algusega võrreldes ei muutunud enamikul patsientidest 24 kuu jooksul WHO II funktsionaalne klass. Kliinilist halvenemist (sh uuringu põhifaasi ajal) täheldati kokku 8 patsiendil (33,3%). 5 patsienti (20,8%) hospitaliseeriti südame parema poole puudulikkuse tõttu. Vaatlusperioodil ei teatatud ühestki surmajuhtumist.

Idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) patsiendid Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga II faasi uuring (RISE-IIP), mille eesmärk oli hinnata riotsiguaadi efektiivsust ja ohutust idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga (IIP-PH) täiskasvanud patsientidel, katkestati enne uuringu kavandatud lõppu, kuna riotsiguaati saanud patsientidel esines suurem suremuse ja raskete kõrvaltoimete risk ning ravimi oodatavat toimet ei saavutatud. Uuringu peamises faasis esines riotsiguaati saavatel patsientidel rohkem suremust (11% vs 4%) ja tõsiseid kõrvaltoimeid (37% vs 23%). Pikaajalises jätku-uuringus esines suremust enam patsientidel, kes läksid platseeborühmast üle riotsiguaadiga ravile (21%), kui neil kes jätkasid riotsiguaadi ravirühmas (3%).

Seetõttu on riotsiguaat idiopaatilise interstitsiaalse pneumooniaga seotud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Täiskasvanud Riotsiguaadi absoluutne biosaadavus on kõrge (94%). Riotsiguaat imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 1…1,5 tunni jooksul pärast tableti sissevõtmist. Võtmine koos max toiduga vähendas riotsiguaadi AUC-d vähesel määral, C vähenes 35% võrra. Purustatud ning vees või pehmes toidus suspendeeritud ja suu kaudu manustatud riotsiguaadi biosaadavus (AUC ja C ) sarnaneb tervelt manustatud tableti omale (vt lõik 4.2). Lapsed Lapsed said riotsiguaadi tabletti või suukaudset suspensiooni koos toiduga või ilma. Populatsiooni farmakokineetiline (FK) modelleerimine näitas, et pärast suukaudset manustamist tableti või suukaudse suspensioonina imendus riotsiguaat lastel sama hästi kui täiskasvanutel. Erinevusi tableti ja suukaudse suspensiooni imendumise kiiruses ega ulatuses ei täheldatud.

Jaotumine

Täiskasvanud Täiskasvanutel on plasmavalkudega seondumine suur (ligikaudu 95%); peamised siduvad komponendid on seerumi albumiin ja alfa-1-happeline glükoproteiin. Jaotusruumala on mõõdukas - tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 30 l.

Lapsed Riotsiguaadi plasmavalkudega seondumise kohta lastel andmed puuduvad. Laste (vanusevahemikus 6 kuni < 18 aastat) populatsiooni farmakokineetika modelleerimise abil saadud hinnanguline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (Vss) pärast riotsiguaadi suukaudset manustamist on keskmiselt 26 l.

Biotransformatsioon

Täiskasvanud CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 ja CYP2J2 poolt katalüseeritav N-desmetüleerimine on riotsiguaadi peamine biotransformatsiooni tee, mille tulemusena tekib selle peamine tsirkuleeriv aktiivne metaboliit M-1 (omab 1/10 kuni 1/3 riotsiguaadi farmakoloogilisest aktiivsusest), mis metaboliseeritakse järgnevalt farmakoloogiliselt inaktiivseks N-glükuroniidiks. CYP1A1 katalüüsib riotsiguaadi põhimetaboliidi tekkimist maksas ja kopsudes ning seda indutseerivad teadaolevalt polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, mis sisalduvad näiteks sigaretisuitsus.

Lapsed Laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta spetsiifilised metabolismi andmed puuduvad.

Eritumine

Täiskasvanud Kogu riotsiguaat (lähteaine ja metaboliidid) väljutatakse nii neerude (33…45%) kui ka sapiteede/rooja kaudu (48…59%). Ligikaudu 4…19% manustatud annusest eritus muutumatul kujul neerude kaudu. Ligikaudu 9…44% manustatud annusest leiti roojast muutumatu riotsiguaadina. In vitro andmete kohaselt on riotsiguaat ja selle põhimetaboliit transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentsusvalk) substraadid. Süsteemse kliirensi 3…6 l/h alusel võib riotsiguaati lugeda madala kliirensiga ravimiks. Eritumise poolväärtusaeg on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 7 tundi ja patsientidel ligikaudu 12 tundi. Lapsed Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole massitasakaalu uuringut tehtud ja andmed metabolismi kohta puuduvad. Laste (vanusevahemikus 6 kuni < 18 aastat) FK modelleerimise abil saadud hinnanguline kliirens (clearance, CL) pärast riotsiguaadi suukaudset manustamist on keskmiselt 2,48 l/h. Populatsiooni FK modelleerimise abil saadud poolväärtusaegade (t ) geomeetriline keskmine oli 8,24 h. Lineaarsus

Riotsiguaadi farmakokineetilised omadused on annusevahemikus 0,5…2,5 mg lineaarsed. Riotsiguaadi plasmakontsentratsiooni (AUC) indiviididevaheline varieerumine (CV) on kõikide annuste lõikes ligikaudu 60%. Farmakokineetiline profiil on lastel ja täiskasvanutel sarnane.

Erirühmad

Sugu Farmakokineetiliste andmete alusel ei ole riotsiguaadi plasmatasemes soost tulenevaid olulisi erinevusi.

Etniliste gruppide vahelised erinevused Täiskasvanutel ei osuta farmakokineetika andmed olulistele erinevustele etniliste gruppide vahel.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel ei osuta farmakokineetika andmed ühelegi olulisele erinevusele riotsiguaadi plasmakontsentratsioonides, mis tuleneksid patsiendi kehakaalust.

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ A) tsirroosiga täiskasvanud patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 35% võrra suurem, kui tervetel kontrollisikutel, mis mahub normaalse indiviididevahelise varieeruvuse piiridesse. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ B) tsirroosiga patsientidel (mittesuitsetajad) oli riotsiguaadi keskmine AUC 51% võrra suurem kui tervetel kontrollisikutel. Andmed raske maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ C) patsientide kohta puuduvad. Maksafunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

Patsiente, kelle ALAT oli > 3x ULN ja bilirubiin > 2x ULN, ei uuritud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus Üldiselt olid riotsiguaadi keskmised annusele ja kaalule normaliseeritud plasmakontsentratsiooni väärtused neerukahjustusega patsientidel kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooni korral. Põhimetaboliidi vastavad väärtused olid neerukahjustusega patsientidel suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Kerge (kreatiniini kliirens 80…50 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens < 50…30 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerukahjustusega mittesuitsetavatel inimestel suurenes riotsiguaadi plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 53%, 139% või 54% võrra. Andmeid on piiratud hulgal patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 30 ml/min. Dialüüsi saavate patsientide kohta andmed puuduvad. Eeldatakse, et riotsiguaat ei ole dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Neerufunktsiooni kahjustusega laste ja alla 18-aastaste noorukite kohta kliinilised andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid peamiselt põhjustatud riotsiguaadi ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest (hemodünaamilised ja silelihaseid lõõgastavad toimed).

Rotipoegadel ja noortel kasvufaasis rottidel täheldati toimeid luude moodustumisele. Rotipoegadel olid muutusteks trabekulaarluu tihenemine ja hüperostoos ning metafüseaalse ja diafüseaalse luu ümberkujunemine. Rotipoegadel täheldati annuste puhul, mis on 10 korda suuremad kui seondumata AUC lastel, luumassi üldist suurenemist. Selle leiu kliiniline olulisus ei ole teada. Noortel kasvufaasis rottidel (annuste puhul, mis on ≤ 2 korda suuremad kui seondumata AUC lastel) ega täiskasvanud rottidel selliseid toimeid ei täheldatud. Ühtegi uut sihtorganit ei tuvastatud.

Rottide fertiilsuse uuringus ilmnes süsteemse plasmakontsentratsiooni juures, mis vastas ligikaudu 7-kordsele inimeste kliinilisele annusele, munandite kaalu vähenemine. Samas ei ilmnenud toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele. Täheldati platsentabarjääri läbimist mõõdukal määral. Rottide ja küülikute arengutoksilisuse uuringud on näidanud riotsiguaadi reproduktsioonitoksilisust. Rottidel ilmnes südame väärarengute suurem esinemissagedus ja ka tiinusemäära vähenemine varajase ravimiga kokkupuute tõttu (emaslooma süsteemne plasmakontsentratsioon vastas ligikaudu 8-kordsele inimese kliinilisele annusele - 2,5 mg 3 korda ööpäevas). Küülikutel ilmnes tiinuse katkemine ja lootetoksilisus alates süsteemsest plasmakontsentratsioonist, mis vastab ligikaudu 4-kordsele inimese kliinilisele annusele (2,5 mg 3 korda ööpäevas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

• veevaba sidrunhape (E 330)
• maasika lõhna- ja maitseaine (koostis: maltodekstriin, propüleenglükool (E 1520), trietüültsitraat (E 1505), lõhna- ja maitseained))
• hüpromelloos
• mannitool (E 421)
• mikrokristalliline tselluloos ja naatriumkarmelloos
• naatriumbensoaat (E 211)
• sukraloos (E 955)
• ksantaankummi (E 415)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on suspensioon stabiilne toatemperatuuril 14 päeva. Manustamiskõlblikuks muudetud suspensiooni tuleb hoida püstiasendis.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes karbis on:

• üks 250 ml merevaigukollasest klaasist (III tüüpi) pudel, suletud lastekindla keeratava korgiga (polüpropüleenist);
• üks 100 ml veesüstal (polüpropüleenist);
• üks pudeliadapter (polüpropüleen/polüetüleen/silikoon);
• kaks 5 ml gradueeringuga sinist süstalt (polüpropüleenist) suukaudseks annustamiseks. 5 ml süstla skaala algab 1 ml-st, skaalajaotis on 0,2 ml;
• kaks 10 ml gradueeringuga sinist süstalt (polüpropüleenist) suukaudseks annustamiseks. 10 ml süstla skaala algab 2 ml-st, skaalajaotis on 0,5 ml.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pakendi infolehe lõpus on kasutusjuhend, milles on toodud üksikasjalikud juhised käsitsemiseks ning suukaudse suspensiooni valmistamiseks ja manustamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Enne suspensiooni valmistamist peab patsient, lapsevanem ja/või hooldaja pesema käed korralikult vee ja seebiga ning kuivatama.

Enne manustamist tuleb graanulitele lisada karboniseerimata joogivett, et moodustuks homogeenne suspensioon. Täpsed juhised on pakendi infolehe lõpus olevas kasutusjuhendis.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/907/021

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. märts 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 18. jaanuar 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 1,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Adempas 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid riociguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg või 2,5 mg riotsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

42 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 294 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

Bayer (logo)

12. MÜÜGILOA NUMBER

Adempas 0,5 mg – 42 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/001 Adempas 0,5 mg – 84 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/002 Adempas 0,5 mg – 90 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/003 Adempas 0,5 mg – 294 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/016 Adempas 1 mg – 42 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/004 Adempas 1 mg – 84 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/005 Adempas 1 mg – 90 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/006 Adempas 1 mg – 294 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/017 Adempas 1,5 mg – 42 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/007 Adempas 1,5 mg – 84 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/008 Adempas 1,5 mg – 90 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/009 Adempas 1,5 mg – 294 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/018 Adempas 2 mg – 42 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/010 Adempas 2 mg – 84 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/011 Adempas 2 mg – 90 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/012 Adempas 2 mg – 294 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/019 Adempas 2,5 mg – 42 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/013 Adempas 2,5 mg – 84 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/014 Adempas 2,5 mg – 90 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/015 Adempas 2,5 mg – 294 õhukese polümeerikattega tabletti – EU/1/13/907/020

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Adempas 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg või 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER – 42, 84, 90, 294 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,5 mg tabletid Adempas 1 mg tabletid Adempas 1,5 mg tabletid Adempas 2 mg tabletid Adempas 2,5 mg tabletid riociguatum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KLAASPUDELI (SISALDAB GRAANULEID) VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,15 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid riociguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 0,15 mg riotsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid Pudel sisaldab 10,5 g graanuleid või manustamiskõlblikuks muudetuna 208 ml.

1 veesüstal, 100 ml 2 sinist süstalt, 5 ml 2 sinist süstalt, 10 ml 1 pudeliadapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Paluge apteekril või arstil märkida pakendile järgmine teave: Annus: ………….ml 3 korda ööpäevas

Lastele kehakaaluga alla 50 kg.

Valmistamisel loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

Suukaudne pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on suspensioon stabiilne toatemperatuuril 14 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni tuleb hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/13/907/021

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Adempas 0,15 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KLAASPUDELI (SISALDAB GRAANULEID) SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Adempas 0,15 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid riociguatum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Pudel sisaldab 10,5 g graanuleid, mis tuleb segada 200 ml veega. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 0,15 mg riotsiguaati.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid Pudel sisaldab 10,5 g graanuleid või manustamiskõlblikuks muudetuna 208 ml.

1 veesüstal, 100 ml 2 sinist süstalt, 5 ml 2 sinist süstalt, 10 ml 1 pudeliadapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Valmistamisel loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg (manustamiskõlblikuks muutmise kuupäev + 14 päeva):

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni tuleb hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/13/907/021

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED