Agreta
Artikli sisukord
Agreta
Agreta kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma.
Agreta
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Agreta 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Klopidogreel (bisulfaadina)
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik isegi kui haigussümptomid on sarnased.
• Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Agreta ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Agreta kasutamist
3. Kuidas Agreta't kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Agreta't säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON AGRETA JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Agreta kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma. Trombotsüüdid on väga väikesed vere vormelemendid, väiksemad kui punased ja valged verelibled, mis vere hüübimise käigus kokku
kleepuvad. Vältides sellist kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete moodustumise
võimalust (seda protsessi nimetatakse tromboosiks).
Agreta't võetakse verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud veresoontes (arterites).
Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste kahjustusteni (nagu insult,
südameatakk või surm).
Teile on määratud Agreta aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste raskete kahjustuste
tekkeriski, sest:
• teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos) ja
• teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või
• te olete tundnud tugevat valu rindkeres, mida nimetatakse “ebastabiilne stenokardia” või "südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või kitsenenud arterisse võrktoru taastamaks vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti, palavikualandajana ning verehüüvete vältimiseks).
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE AGRETA KASUTAMIST
Ärge kasutage Agreta't
• kui te olete allergiline (ülitundlik) klopidogreeli või Agreta mõne koostisosa suhtes;
• kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks, näiteks maohaavandist või ajusiseselt;
• kui te põete rasket maksahaigust.
Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne Agreta võtmist arstiga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Agreta
Kui teil esineb mõni allpool nimetatud seisund, peate sellest enne Agreta kasutamist arstile rääkima:
• teil esineb verejooksu oht, nagu näiteks -tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand), -verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus ükskõik millistes teie
keha kudedes, organites või liigestes), -hiljuti olnud raske vigastus, -hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon), -plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon) lähema seitsme päeva jooksul
• kui teil on olnud aju arteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul;
• kui võtate teisi ravimeid (vt lõik "Kasutamine koos teiste ravimitega")
• kui te põete neeru- või maksahaigust.
Agreta võtmise ajal:
• rääkige oma arstile kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
• rääkige kohe oma arstile kui teil tekib seisund (tuntud kui trombootiline trombotsütopeeniline purpura või TTP), millega kaasneb palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad avalduda punaste täppidena, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või naha kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4).
• kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete või vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust. Vaatamata sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt lõik 4).
• teie arst võib määrata teile vereanalüüse.
Agreta ei ole ette nähtud lastele või noorukitele.
Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Teised ravimid võivad mõjutada Agreta kasutamist või vastupidi.
Kindlasti peate te rääkima oma arstile kui kasutate:
-suukaudseid antikoagulante; ravimeid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks,
-mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse lihaste ja/või liigeste valulike ja/või põletikuliste haiguste korral,
-hepariini või teisi ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist,
-prootonpumba inhibiitoreid (nt omeprasool) ärritunud mao korral,
-flukonasooli, vorikonasooli, tsiprofloksatsiini või klooramfenikooli, ravimeid, mida kasutatakse bakteriaalse ja seeninfektsioonide raviks,
-tsimetidiini, ravimit, mida kasutatakse ärritunud mao raviks,
-fluoksetiini, fluvoksamiini või moklobemiidi, ravimeid, mida kasutatakse depressiooni raviks,
-karbamasepiini või okskarbasepiini, ravimeid, mida kasutatakse epilepsia teatud vormide raviks,
-tiklopidiini, teist trombotsüütide agregatsiooni vastast ravimit.
Kui teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile määrata koos Agreta'ga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe mitteregulaarne kasutamine (vähem kui 1000 mg mistahes 24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks kasutamiseks teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.
Agreta võtmine koos toidu ja joogiga
Agreta't võib võtta koos toiduga või ilma.
Rasedus ja imetamine
Seda ravimit pole soovitatav kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.
Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleks sellest enne klopidogreeli võtmise alustamist arstile või
apteekrile teatada. Kui jääte rasedaks Agreta kasutamise ajal, konsulteerige viivitamatult arstiga, kuna
klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.
Kui te võtate Agreta't, konsulteerige oma arstiga lapse rinnaga toitmise teemal.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Klopidogreel ei tohiks avaldada mõju teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.
Oluline teave mõningate Agreta koostisainete suhtes
Agreta sisaldab laktoosmonohüdraati.
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi võtmist konsulteerima arstiga.
Agreta sisaldab ka hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.
3. KUIDAS AGRETA’T KASUTADA
Võtke Agreta't alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arsti või apteekriga. Tavaline annus on üks 75 mg Agreta tablett päevas suukaudselt koos toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal. Teie arst võib määrata teile ravi alustamiseks 300 mg Agreta't (neli 75 mg tabletti), kui teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südamelihase infarkt). Seejärel on tavaline annus üks 75 mg Agreta tablett päevas suukaudselt koos toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal.
Agreta't tuleb võtta nii kaua, kui arst teile seda välja kirjutab.
Kui te võtate Agreta't rohkem kui ette nähtud
Teatage sellest kohe arstile või minge lähima haigla intensiivravi osakonda seoses kõrgenenud verejooksu tekkimise riskiga.
Kui te unustate Agreta't võtta
Kui te unustate Agreta annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul, võtke tablett kohe
sisse ning järgmine tablett võtke tavapärasel ajal.
Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal.
Ärge võtke kahekordset annust vahelejäänud annuse tasategemiseks.
Kui te lõpetate Agreta võtmise
Ärge lõpetage ise ravi. Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Agreta põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
-palavik, infektsioonhaiguse nähud või väljendunud väsimus. Need võivad olla põhjustatud teatud vereliblede arvu vähenemisest.
-maksakahjustuse nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) koos nahaaluse veritsusega või ilma, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2 "Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Agreta"). -suulimaskesta turse või nahakahjustus, nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla allergilise reaktsiooni nähud.
Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime (esineb 1...10 patsiendil 100-st) Agreta kasutamisel on verejooks. Võivad tekkida verejooksud nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verevalum, hematoom (ebatavaline verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on täheldatud verejookse silmade, koljusisestest, kopsude või liigeste veresoontest.
Kui märkate Agreta võtmise ajal veritsusaja pikenemist Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui teil siiski on küsimusi veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2, "Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Agreta").
Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud klopidogreeli kasutamisel:
Sagedasti esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 100-st): kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired
või kõrvetised.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 1000-st): peavalu, maohaavand, oksendamine,
iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve, sügelus, pearinglus, surisemistunne ja
tuimus.
Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 10000-st): peapööritus.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10000-st): naha kollasus, tõsine
kõhuvalu koos seljavaluga või ilma, palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga, generaliseerunud
allergilised reaktsioonid, suulimaskesta turse, villid nahal, allergia nahal, suulimaskesta põletik (stomatiit),
vererõhu langus, segasus, hallutsinatsioonid, liigesvalu, lihasvalu, maitsetundlikkuse muutused.
Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles
infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS AGRETA’T SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Agreta't pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisteril. Kõlblikkusaeg viitab kuu
viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Ärge kasutage Agreta’t, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Agreta sisaldab
Toimeaine on klopidogreel. Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (bisulfaadina).
Abiained on:
Tableti sisu: hüdroksüpropüültselluloos (E463), mannitool 400 (E421), mikrokristalliline tselluloos (E460,
makrogool 6000, hüdrogeenitud riitsinusõli.
Tableti kate: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin (E1518), punane raudoksiid (E172).
Kuidas Agreta välja näeb ja pakendi sisu
Agreta 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kahvaturoosad, ümmargused, kaksikkumerad kattega tabletid läbimõõduga 9 mm. Agreta on PVC/PVDC/alumiinium blistrid, mis sisaldavad 10, 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja FARMAK Spolka z o.o. ul. Naleczowska 5a 02-922 Warsaw Poola
Tootjad Cemelog-BRS Kft, Vasut u. 13, H-2040 Budaors Ungari
või
FARMAK Spolka z o.o. ul. Julianowska 41b, 05-500 Piaseczno Poola
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Ühendkuningriik: Agreta 75mg Film-coated tablets Bulgaaria: Agreta 75 mg Филмирана таблетка Eesti: Agreta 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Leedu: Agreta 75 mg Plèvele dengtos tabletès Läti: Agreta 75 mg Apvalkotās tabletes Poola: Agreta
Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2011.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Agreta 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (mis vastab 97,875 mg
klopidogreelbisulfaadile).
Abiaine: iga tablett sisaldab 2,8 mg laktoosmonohüdraati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Kahvaturoosad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid läbimõõduga 9 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste tüsistuste vältimiseks:
• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.
• ägeda koronaarsündroomiga patsientidel: -ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde koronaarstent perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus.
-ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
medikamentoosset ravi saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi
Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
• Täiskasvanud ja eakad
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.
Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
-ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia või Qsakita müokardiinfarkt) alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
-ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti korral peab klopidogreeli manustama 75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos trombolüütilisteravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi klopidogreeliga ilma
küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket
ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle
neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).
• Farmakogeneetika
CYP2C19 aeglast metaboliseerimisvõimet seostatakse väiksema ravivastusega klopidogreelile.
Optimaalne annustamine nn aeglaste metaboliseerijate jaoks vajab veel täpsustamist (vt lõik 5.1).
• Pediaatrilised patsiendid Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.
• Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on kasutamise kogemus piiratud.
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Veritsemine ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni. Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed). Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest (lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.
Trombootiline trombotsütopeeniline purpura (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi, k.a plasmaferees.
Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutada esimese 7 päeva jooksul pärast ägedat isheemilist insulti.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: kirjanduse andmetel on geneetiliselt alanenud CYP2C19 funktsiooniga patsientidel klopidogreeli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus madalam ja trombotsüütide vastus vähenenud ning pärast müokardi infarkti on kardiovaskulaarsete haigusjuhtude sagedus üldiselt kõrgem kui CYP2C19 normaalse funktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2). Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).
Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb neerukahjustusega patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .
Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda veritsusdiatees. Sellistel patsientidel tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Abiained
Agreta sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosigalaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
Agreta sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).
Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei suurendanud oluliselt klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).
Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA): tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavalt klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 inhibeerivate
ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin,
moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin,
okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI): ristuvas kliinilises uuringus manustati 5 päeva jooksul klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas) eraldi ja koos omeprasooliga (klopidogreeliga
samaaegselt 80 mg). Klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel vähenes klopidogreeli aktiivse
metaboliidi mõju 45% (1. päev) ja 40% (5. päev) võrra. Klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel
vähenes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine (IPA) 5 μM ADP-ga keskmiselt 39% (24 tundi) ja
21% (5. päev). Teises uuringus ilmnes, et klopidogreeli ja omeprasooli manustamine 12-tunnise vahega ei
hoidnud ära koostoime teket, mis tõenäoliselt on tingitud omeprasooli inhibeerivast toimest CYP2C19-le.
Esomeprasoolil on eeldatavalt sarnane koostoime klopidogreeliga.
Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise
(FK)/farmakodünaamilise (FD) kliinilise mõju kohta seoses suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega.
Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).
Lõplikke andmeid klopidogreeli ja teiste PPI farmakodünaamilise koostoime kohta ei ole.
Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite, nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin, mis
on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidide oime kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase
toimega.
Teised ravimid: Klopidogreeli ja teiste samaaegselt manustatavate ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi
uuringuid võimalike farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi
kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel
atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist
aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali ega östrogeeni manustamine.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe metaboliit
võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9 vahendusel
metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de plasmakontsentratsiooni tõusu.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos
manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali
blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid
(k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.
4.6 Rasedus ja imetamine
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).
Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub
rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Agreta’ga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime ebaoluline.
4.8 Kõrvaltoimed
Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa arvatud
enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE
uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata
vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on täheldatud spontaanseid
kõrvaltoimeid.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turuletulekujärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.
CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.
CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH annusest
(200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis (<100 mg: 2,0%;
100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, vähemtähtsad ja teised)
vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%;
platseebo 2,3%), 3…6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6…9 kuud (klopidogreel: 3,2%,
platseebo: 1,5%), 9…12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%). Klopidogreel + ASH rühmas ei
esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi viis
päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3% platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid
selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH
grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus
madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus 0,5% platseebo+ASH
grupis).
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.
Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, 1/1000, <1/100);
harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud
tõsiduse vähenemise järjekorras.
Vere- ja Trombotsütopeeni Neutropeenia, Trombootiline trombotsütopeeniline
lümfisüsteemi a, sh purpur (TTP) (vt lõik 4.4), aplastiline
häired leukopeenia, eosinofiilia raskekujuline neutropeenia aneemia, pantsütopeenia, agranulotsütoos, raskekujuline trombotsütopeenia, granulotsütopeenia, aneemia
Immuunsüstee mi häired Seerumtõbi, anafülaktilised reaktsioonid
Psühhiaatrilise d häired Hallutsinatsioonid, segasus
Närvisüsteemi Koljusisene Maitsetundlikkuse häired
häired verejooks (on teatatud surmaga lõppenud juhtudest), peavalu, paresteesia, pearinglus
Silma Silma veritsus
kahjustused (konjunktivaalne, okulaarne, retinaalne)
Kõrva ja labürindi kahjutsused Vertiigo
Vaskulaarsed häired Hematoo m Tõsine verejooks, operatsioonihaava verejooks, vaskuliit, hüpotensioon
Respiratoorsed Epistaksis Hingamisteede verejooks (hemoptüüs, , rindkere ja kopsuverejooks), bronhospasm, mediastiinumi interstitsiaalne pneumoniit
häired
Seedetrakti Seedetrak Mao- ja Retroperitonea Surmaga lõppev seedetrakti ja
häired ti verejooks , kõhulahti sus, kõhuvalu, düspepsia kaksteistsõrmikuh aavand, gastriit, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, flatulents alne verejooks retroperitoneaalne verejooks, pankreatiit, koliit (sh ultseratiivne või lümfotsüütne koliit), stomatiit
Maksa ja sapiteede häired Äge maksapuudulikkus, hepatiit, maksafunktsiooni näitajate kõrvalekalded
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Verevalu mid Lööve, kihelus, naha veritsus (purpura) Bulloosne dermatiit (toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem, angiödeem, erütematoosne lööve, urtikaaria, ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused Lihas-skeleti verejooks (hemartroos), artriit, artralgia, müalgia
Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Glomerulonefriit, suurenenud vere kreatiniinisisaldus
Üldised häired ja manustamisko ha reaktsioonid Verejook s punktsioo nikohas Palavik
Uuringud Pikenenud veritsusaeg, vähenenud neutrofiilide arv, vähenenud trombotsüütide arv
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC04.
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor. Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP poolt. Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite poolt. Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muulaadse standardraviga.
Äsjane müokardiinfarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas ning neid jälgiti 1...3 aasta jooksul. Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsiente ägedale müokardiinfarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga. Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda raviti 2 aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%). Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7 [p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat. Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.
Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti (ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CUREuuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.
Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine(KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6 , 33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-lise (CI: 31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4). Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%, 57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega. Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), 14%line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide rehospitaliseerimise sagedusele. Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk, diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele. Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beeta-blokaatorid, AKEinhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest (75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult. ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja COMMIT. CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis ASHga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli ≥65aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine. Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24, 47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides. 2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest. Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses 75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu 2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest uriiniga.
Jaotumine Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias kontsentratsioonivahemikus.
Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450 tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.
Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni jooksul ligikaudu 50% uriiniga ja ligikaudu 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.
Farmakogeneetika
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud metabolismile. Valgenahalistel ja 99% asiaatidest on funktsiooni langus 85% juhtudest seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8, kuid üldpopulatsioonis esinevad need harva. CYP2C19 tavaliste fenotüüpide ja genotüüpide avaldatud esinemissagedused on loetletud allolevas tabelis.
CYP2C19 fenotüübi ja genotüübi esinemissagedus (%)
Valgenahalised Mustanahalised Asiaadid (n=1356) (n=966) (n=573)
Laialdane metabolism: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Keskmine metabolism: CYP2C19*1/*2 või *1/*3 26 29 50
Puudulik metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3 või*3/*3 2 4 14
Käesolevaks ajaks on hinnatud CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivsele metaboliidile 227
uuritaval 7 uuringus. 300 või 600 mg küllastusannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamise järgselt
langesid CYP2C19 vähenenud metabolismiga keskmistel ja puudulikel metaboliseerijatel aktiivse
metaboliidi Cmax ja AUC väärtused 30%...50% võrra. Aktiivse metaboliidi väiksem süsteemne saadavus
väljendub trombotsüütide pärssimise langusena või trombotsüütide kõrgema jääkreaktiivsusena.
Vähenenud trombotsüütide ravivastust on praeguseks kirjeldatud keskmise või puuduliku metabolismiga
isikutel 21 uuringus milles osales 4520 isikut. Genotüübirühmade vaheline suhteline erinevus
trombotsüütide ravivastuses varieerub uuringuti sõltuvalt ravivastuse hindamiseks kasutatud meetodist,
aga on tavaliselt üle 30%.
CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeliga ravi seost hinnati 2 kliinilise uuringu post hoc analüüsis
(CLARITY alauuring (n=465) ja TRITON-TIMI 38 (n=1477)) ning 5 kohordiuuringus (kokku n=6489).
CLARITY ja ühes kohordiuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud kardiovaskulaarsete haigusjuhtude
esinemissagedus genotüübiti märkimisväärselt. TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus (n=3516; Collet,
Sibbing, Giusti) oli kahjustatud metabolismiga patsientidel (keskmine ja puudulik metabolism)
kardiovaskulaarsete haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt ja insult) või stendi tromboosi
esinemissagedus kõrgem, võrreldes ulatusliku metabolismiga uuritavatega. Viiendas kohordiuuringus
(n=2208; Simon) täheldati kõrgemat esinemissagedust ainult puuduliku metabolismi korral.
Farmakogeneetiline uuring võimaldab määrata genotüübi, mis on seotud CYP2C19 aktiivsuse
erinevusega.
Võivad esineda muude CYP450 ensüümide geneetilised variandid, mis võivad mõjutada klopidogreeli
aktiivsete metaboliitide teket.
Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.
Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.
Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt „Farmakogeneetika“). Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi. Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis osalevatele maksaensüümide aktiivsusele. Väga suurte klopidogreeliannuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid ja/või oksendamine). Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg päevas). Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole täheldatud. Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Mannitool 400 (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460 Makrogool 6000 Hüdrogeenitud riitsinusõli
Tableti kate:
Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC/alumiinium blistrid papp-karbis, mis sisaldavad 10, 30 või 28 õhukese polümeerikattega
tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
FARMAK Spolka z o.o. ul. Naleczowska 5a 02-922 Warsaw Poola
8. MÜÜGILOA NUMBER
736511
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
28.03.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.