ANDANTE
ANDANTE
ANDANTE 5 mg kõvakapslid ANDANTE 10 mg kõvakapslid
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
ANDANTE 5 mg kõvakapslid ANDANTE 10 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
ANDANTE 5 mg kõvakapslid: iga kapsel sisaldab 5 mg zaleplooni. ANDANTE 10 mg kõvakapslid: iga kapsel sisaldab 10 mg zaleplooni.
Abiaine:
5 mg: 66,85 mg laktoosmonohüdraati kapsli kohta. 10 mg: 133,7 mg laktoosmonohüdraati kapsli kohta.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel.
ANDANTE 5 mg kõvakapslid: kapslitel on läbipaistmatu türkiissinine kapslikaas ja läbipaistmatu helesinine kapslikeha. Kapslites sisalduv pulbrisegu on helesinine ja võib sisaldada tumesiniseid pigmendiosakesi.
ANDANTE 10 mg kõvakapslid: kapslitel on läbipaistmatu türkiissinine kapslikaas ja läbipaistmatu sinine kapslikeha. Kapslites sisalduv pulbrisegu on helesinine ja võib sisaldada tumesiniseid pigmendiosakesi.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Unetuse ravi patsientidel, kellel on raskusi magama jäämisega. Ravim on näidustatud juhul, kui unehäire on tõsine, põhjustab teovõimetust või tugevat distressi.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Täiskasvanutele on soovitatav annus 10 mg.
Ravi peab olema võimalikult lühiajaline, kõige rohkem kaks nädalat.
ANDANTE t võib võtta vahetult enne voodisse minekut või pärast seda, kui patsient on läinud voodisse ja tal on raskusi magama jäämisega. Manustamine pärast sööki lükkab maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja kahe tunni võrra edasi, seepärast ei tohi ANDANTE võtmise ajal või kohe enne kapsli võtmist süüa.
ANDANTE koguannus ei tohi ühelgi patsiendil ületada 10 mg. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei võtaks ühe öö jooksul teist annust.
Eakad
Eakad patsiendid võivad unerohtude suhtes olla tundlikumad, mistõttu ANDANTE soovitatav annus neile on 5 mg.
Pediaatrilised patsiendid
ANDANTE on lastele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maksakahjustus
Ravimi kliirensi vähenemise tõttu tuleb kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidele manustada 5 mg ANDANTE't. Raske maksakahjustuse korral vt lõik 4.3.
Neerukahjustus
Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik, sest sellistel patsientidel ei ole zaleplooni farmakokineetika häiritud. Raske neerukahjustuse korral on vastunäidustatud (vt lõik 4.3.).
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine, sh indigokarmiini (E132) suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus.
• Uneapnoe sündroom.
• Myasthenia gravis.
• Raske hingamispuudulikkus.
• Lapsed (alla 18-aastased).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Rahustite-uinutite kasutamisel on patsientidel esinenud komplitseeritud käitumuslikke häireid, näiteks magades autojuhtimist (s.t autojuhtimist pooleldi ärkvel olles pärast rahusti-uinuti manustamist, ise juhtumit mäletamata).
Neid nähte võib esineda nii varem rahusteid-uinuteid kasutanutel kui ka neil, kes ei ole neid varem kasutanud. Kuigi sellist käitumist nagu unes autojuhtimine võib esineda ka ainult rahusti-uinuti kasutamisel terapeutilises annuses, näib alkoholi ja muude kesknärvisüsteemi (KNS) depressantide kasutamine koos rahustite-uinutitega ning samuti maksimaalse soovitusliku annuse ületamine sellise käitumise riski suurendavat.
Ohu tõttu patsientidele ja teda ümbritsevatele on soovitatav neil, kes on magades autot juhtinud, zaleplooni kasutamine katkestada. Patsientidel on pärast rahusti-uinuti kasutamist esinenud pooleldi ärkvel olles ka muid komplitseeritud käitumuslikke häireid, näiteks toiduvalmistamist ja söömist, helistamist või seksuaalvahekordi. Nagu magades autojuhtimise puhulgi, ei mäleta patsiendid tavaliselt neid juhtumeid.
Rahustite-uinutite, sealhulgas zaleplooni kasutamisel on esinenud raskeid anafülaktilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone. Keelt, häälepilu või kõri haarava angioödeemi juhtudest on patsiendid teatanud pärast esimese või järgnevate rahusti-uinuti, sealhulgas zaleplooni annuste võtmist. Mõnel rahusteid-uinuteid kasutanud patsiendil on täheldatud täiendavaid sümptomeid, näiteks düspnoed, kõri sulgumist või iiveldust ja oksendamist. Mõni patsient on vajanud ravi intensiivravi osakonnas. Kui angioödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, võib tekkida hingamisteede takistus, mis võib lõppeda surmaga. Patsientidel, kellel tekib pärast ravi zaleplooniga angioödeem, ei tohi seda toimeainet uuesti kasutada.
Unetus võib olla tingitud patsiendil esinevast orgaanilisest või psüühilisest haigusest. Kui zaleplooni lühiajalise kasutamise järel unetus süveneb või ei muutu, võib olla vajalik patsiendi seisundit uuesti hinnata.
Zaleplooni plasma lühikese poolväärtusaja tõttu tuleb alternatiivset ravi kaaluda patsientidel, kellel esineb varahommikust ärkamist. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei võtaks ühe öö jooksul teist annust.
Zaleplooni manustamine koos CYP3A4 ensüümsüsteemi toimivate ravimitega võib muuta zaleplooni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).
Tolerantsus
Pärast korduvat kasutamist mõne nädala jooksul võib lühitoimeliste bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete ainete uinutava toime efektiivsus väheneda.
Sõltuvus
Bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete ainete kasutamine võib põhjustada füüsilist ning vaimset sõltuvust. Sõltuvuse oht suureneb annuse ja ravi kestusega ning on suurem patsientidel, kellel on anamneesis alkoholi ja ravimite kuritarvitamine. Kui füüsiline sõltuvus on tekkinud, tekivad ravi järsul katkestamisel ärajäämanähud. Need võivad hõlmata peavalu, lihasvalu, tugevat ärevust, pinget, rahutust, segasust ja ärrituvust. Rasketel juhtudel võivad esineda järgmised sümptomid: derealisatsioon, depersonalisatsioon, hüperakuusia, jäsemete tuimus ja kirvendus, ülitundlikkus valguse, müra ja füüsilise kokkupuute suhtes, hallutsinatsioonid või epileptilised krambid. On turustamisjärgseid teateid sõltuvuse kohta, mida on seostatud zaleplooni kasutamisega, eriti kombinatsioonis teiste psühhotroopsete ainetega.
Tagasilöögi unetus ja ärevus
Ravi katkestamisel võib tugevamal moel taastuda mööduv sündroom või sümptomid, mis tingisid ravi alustamise bensodiasepiinide või bensodiasepiinilaadsete ainetega. Sellega võivad kaasneda teised reaktsioonid, sealhulgas meeleolu muutused, ärevus või unehäired ja rahutus.
Ravi kestus
Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik (vt lõik 4.2) ega tohi ületada kahte nädalat. Ravi kestuse pikendamine üle selle aja võib toimuda ainult siis, kui patsiendi seisundit on uuesti kliiniliselt hinnatud.
Ravi alustamisel on kasulik patsiendile öelda, et see on piiratud kestusega. On oluline, et patsient oleks tagasilöögi fenomenist teadlik, sest see vähendab patsiendi ärevust, kui sellised sümptomid peaksid ravimi ärajätmise korral tekkima.
Mälu ja psühhomotoorse funktsiooni häired
Bensodiasepiinid või bensodiasepiinilaadsed ained võivad indutseerida anterograadset amneesiat ja psühhomotoorse funktsiooni häireid. Need tekivad kõige sagedamini mõni tund pärast ravimi sissevõtmist. Riski vähendamiseks ei tohiks patsiendid 4 või enamgi tundi pärast zaleplooni sissevõtmist tegelda toimingutega, milleks on vajalik psühhomotoorne koordinatsioon (vt lõik 4.7).
Psüühiaatrilised ja "paradoksaalsed" reaktsioonid
On teada, et bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid ravimeid kasutavatel patsientidel esineb rahutust, agiteeritust, ärritatavust, pidurdamatust, agressiivsust, ebanormaalseid mõtteid, meelepetteid, raevuhooge, luupainajaid, depersonalisatsiooni, hallutsinatsioone, psühhoose, ebanormaalset käitumist, antud isiku iseloomule ebatüüpilist ekstroversiooni ning teisi käitumishäireid. Need häired võivad olla tingitud toimeainest, spontaanse tekkega või olla põhjustatud olemasolevast psühhiaatrilisest või orgaanilisest haigusest. Need reaktsioonid esinevad tõenäolisemalt eakatel. Selliste nähtude esinemisel tuleb ravimi kasutamine katkestada. Ükskõik millise uue käitumusliku nähu või sümptomi tekkimisel tuleb seda kohe ja hoolikalt hinnata.
Patsientide erirühmad
Alkoholi ja ravimite kuritarvitamine
Bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid aineid tuleb kasutada äärmise ettevaatusega patsientidel, kellel esineb anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine.
Maksakahjustus
Bensodiasepiinid ja bensodiasepiinilaadsed ained ei ole näidustatud patsientide ravimiseks, kellel on raske maksapuudulikkus, sest nendel võib tekkida entsefalopaatia (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka
maksapuudulikkusega patsientidel on vähenenud kliirensi tõttu zaleplooni biosaadavus suurem ja nendel patsientidel tuleb seega annuseid vähendada.
Neerukahjustus
Zaleploon ei ole näidustatud raske neerukahjustusega patsientide raviks, sest seda ei ole sellistel patsientidel piisavalt uuritud. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei erine zaleplooni farmakokineetiline profiil oluliselt tervete isikute omast. Seega ei ole annuste kohandamine sellistel patsientidel vajalik.
Hingamispuudulikkus
Sedatiivsete ravimite määramisel kroonilise hingamispuudulikkusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.
Psühhoos
Bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid aineid ei soovitata kasutada psühhootilise haiguse esmaseks raviks.
Depressioon
Bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid aineid ei tohi depressiooni või depressiooniga seotud ärevuse ravimiseks kasutada üksi (sellistel patsientidel võivad tekkida enesetapumõtted). Depressiooniga patsientidel on üldise reeglina suurem oht ravimi tahtlikuks üleannustamiseks, seega tuleb sellistele patsientidele väljakirjutatavate ravimite, sh zaleplooni kogus hoida nii väike kui võimalik.
ANDANTE sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne võtmine koos alkoholiga ei ole soovitatav. Ravimi kasutamisel koos alkoholiga võib sedatiivne toime tugevneda. See mõjutab ka autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.7).
Arvestada tuleb ka kooskasutamist teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega. Antipsühhootiliste ravimite (neuroleptikumid), uinutite, anksiolüütiliste/sedatiivsete ravimite, antidepressantide, narkootiliste analgeetikumide, epilepsiavastaste ravimite, anesteetikumide ja sedatiivsete antihistamiinikumidega koosmanustamisel võib kesknärvisüsteemi pärssiv toime tugevneda.
Kui samal ajal manustati ühekordse annusena 10 mg zaleplooni ning venlafaksiini (toimeainet aeglaselt vabastavas ravimvormis) annuses 75 mg või 150 mg ööpäevas, ei täheldatud ühtegi mälu mõjutavat (lühiajalise ja pikaajalise verbaalse mälu test) ega psühhomotoorset võimekust mõjutavat koostoimet (digit symbol substitution test). Lisaks sellele ei avaldunud zaleplooni ja venlafaksiini (aeglase vabanemisega) farmakokineetilisi koostoimeid.
Narkootiliste analgeetikumide puhul võib esineda ka eufooria võimendumine, mis suurendab psüühilise sõltuvuse tekkeriski.
Tsimetidiin on mitmete maksaensüümide, sh nii aldehüüdi oksüdaasi kui ka CYP3A4 mittespetsiifiline mõõdukas inhibiitor. Koosmanustamisel tsimetidiiniga suureneb zaleplooni plasmakontsentratsioon 85%, sest ta pärsib nii primaarseid (aldehüüdi oksüdaas) kui ka sekundaarseid (CYP3A4) ensüüme, mis vastutavad zaleplooni metabolismi eest. Seetõttu on tsimetidiini manustamisel koos zaleplooniga vajalik ettevaatus.
Zaleplooni annustamisel koos erütromütsiini 800 mg ühekordse annusega (erütromütsiin on tugev ja selektiivne CYP3A4 inhibiitor) suurenes zaleplooni kontsentratsioon vereplasmas 34% võrra. Zaleplooni annuste rutiinne kohandamine ei ole vajalik, kuid patsiente tuleb hoiatada, et ravimi sedatiivne toime võib tugevneda.
Rifampitsiin, mitmete maksaensüümide, sh CYP3A4 tugev indutseerija, põhjustab vastupidi zaleplooni plasmakontsentratsiooni 4-kordse vähenemise. Zaleplooni kasutamisel koos CYP3A4 indutseerijate, nt rifampitsiini, karbamasepiini ja fenobarbitaaliga võib zaleplooni efektiivsus väheneda.
Zaleploon ei mõjutanud kahe kitsa terapeutilise indeksiga ravimi - digoksiini ja varfariini - farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Lisaks ei näidanud koostoimeid zaleplooniga ka iboprofeen, mis mõjutab renaalset ekskretsiooni.
4.6 Rasedus ja imetamine
Kuigi loomkatsetes ei ole teratogeenset ega embrüotoksilist toimet täheldatud, on liiga vähe kliinilisi andmeid, et hinnata zaleplooni kasutamise ohutust raseduse ja rinnaga toitmise ajal. Zaleplooni kasutamine ei ole raseduse ajal soovitatav. Kui seda ravimit määratakse fertiilses eas naisele, tuleb patsienti teavitada vajadusest ravimi kasutamise katkestamise küsimuses pidada nõu arstiga, kui naine plaanib rasestuda või kahtlustab, et ta on rase.
Kui raseduse hilises faasis või sünnituse ajal tuleb sundivatel meditsiinilistel põhjustel manustada ravimit suurtes annustes, võib ravimi farmakoloogilise toime tõttu tekkida vastsündinul nt hüpotermia, hüpotoonia ja mõõdukas hingamisdepressioon.
Vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse lõpul krooniliselt bensodiasepiine või bensodiasepiinilaadseid ravimeid, võib tekkida füüsiline sõltuvus ning sünnitusjärgsel perioodil ärajäämanähtude oht.
Zaleploon eritub rinnapiima, mistõttu imetavad naised ei tohi zaleplooni kasutada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Zaleploon omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele võivad ebasoodsalt mõjuda sedatsioon, amneesia, kontsentratsioonivõime vähenemine ja lihasfunktsiooni langus. Kui patsient ei saa piisavalt kaua magada, võib suureneda tähelepanuvõime languse tõenäosus (vt lõik 4.5). Tähelepanu nõudvat tööd tegevate patsientide puhul on vajalik ettevaatus.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini teatatud ravimi kõrvaltoimed olid amneesia, paresteesia, somnolentsus ja düsmenorröa.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt
Väga sage ( > 1/10)
Sage (> 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100)
Harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000)
Väga harv (< 1/10 000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteem Kõrvaltoimed
Immuunsüsteemi häired Väga harv:
(Sagedus)
anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid
Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt:
Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt:
Teadmata
Vt ka allpool olevaid lõike „Depressioon" ning „Psühhiaatrilised ja "paradoksaalsed" reaktsioonid"
Närvisüsteemi häired
Sage:
Aeg-ajalt:
Vt ka allpool olevat lõiku „Amneesia"
Silma kahjustused Aeg-ajalt:
Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt:
Seedetrakti häired Aeg-ajalt:
Maksa ja sapiteede häired Teadmata:
söögiisu langus
depersonalisatsioon, hallutsinatsioonid, depressioon, segasusseisund, apaatia somnabulism
amneesia, paresteesia, somnolentsus ataksia/koordinatsioonihäired, pearinglus, keskendumishäired, parosmia, kõnehäired (düsartria, ebaselge kõne), hüpoesteesia
nägemishäired, diploopia
hüperakuusia iiveldus
hepatotoksilisus (peamiselt kirjeldatud transaminaaside väärtuste tõusuna)
Naha ja nahaaluskoe häired
Aeg-ajalt:
Teadmata:
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme
häired
Sage:
Üldised häired ja manustamiskoha
reaktsioonid
Aeg-ajalt:
valgustundlikkusreaktsioon angioödeem
düsmenorröa
asteenia, halb enesetunne
Amneesia
Anterograadne amneesia võib esineda ka terapeutiliste annuste kasutamisel, suuremate annuste puhul risk suureneb.
Amnestilise toimega võivad kaasneda käitumishäired (vt lõik 4.4).
Depressioon
Bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete ravimite kasutamisel võib avalduda olemasolev depressioon.
Psüühiaatrilised ja "paradoksaalsed" reaktsioonid
On teada, et bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid ravimeid kasutavatel patsientidel esineb rahutust, agiteeritust, ärritatavust, pidurdamatust, agressiivsust, ebanormaalseid mõtteid, meelepetteid, raevuhooge, luupainajaid, depersonalisatsiooni, hallutsinatsioone, psühhoose, ebanormaalset käitumist,
antud isiku iseloomule ebatüüpilist ekstroversiooni ning teisi käitumishäireid. Need reaktsioonid esinevad tõenäolisemalt eakatel.
Sõltuvus
Kasutamine (isegi terapeutilistes annustes) võib viia füüsilise sõltuvuse tekkeni: ravi katkestamine võib põhjustada ärajäämanähte või tagasilöögi fenomeni (vt lõik 4.4). Tekkida võib ka psüühiline sõltuvus. Teatatud on bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete toimeainete kuritarvitamisest.
4.9 Üleannustamine
Zaleplooni ägeda üleannustamisega on vähe kliinilisi kogemusi, mürgised annused inimestele ei ole kindlaks määratud.
Nagu teiste bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete ravimite puhul, ei põhjusta üleannustamine ohtu elule, välja arvatud juhul, kui kasutatud on ka teisi kesknärvisüsteemi pärssijaid (sh alkoholi).
Üleannustamise ravimisel ükskõik millise ravimiga tuleb meeles pidada, et patsient võib olla võtnud mitut ainet.
Bensodiasepiinide ja bensodiasepiinilaadsete ravimite üleannustamise korral tuleb teadvusel patsiendil esile kutsuda oksendamine (ühe tunni jooksul ravimi võtmisest) või teha talle maoloputus ja tagada avatud hingamisteed. Kui mao tühjendamisest ei ole kasu, tuleb imendumise vähendamiseks anda aktiivsütt. Intensiivravi tingimustes tuleb eriti jälgida hingamis- ja kardiovaskulaarfunktsiooni.
Bensodiasepiinide või bensodiasepiinilaadsete ravimite üleannustamine avaldub tavaliselt kesknärvisüsteemi depressioonina, mis võib ulatuda uimasusest koomani. Kergetel juhtudel ilmneb uimasus, segasus ja letargia. Raskematel juhtudel võivad sümptomitena esineda ataksia, hüpotoonia, hüpotensioon, hingamise pärssimine, harva kooma ja väga harva surm.
Zaleplooni üleannustamisel on teatatud kromatuuriast (uriini värvumine sinakasroheliseks).
Antidoodina võib kasutada flumaseniili. Loomkatsete andmetel on flumaseniil zaleplooni antagonist ja teda tuleb kasutada zaleplooni üleannustamise korral. Kliinilised kogemused flumaseniili kasutamisest zaleploonimürgistuse korral siiski puuduvad.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: bensodiasepiinisarnased ained, ATC-kood: N05CF03
Zaleploon on pürasolopürimidiin, uinuti, mis strukturaalselt erineb bensodiasepiinidest ja teistest uinutitest. Zaleploon seondub selektiivselt I tüübi bensodiasepiini retseptoritega.
Zaleplooni farmakokineetiline profiil näitab kiiret imendumist ja eliminatsiooni (vt lõik 5.2). Zaleplooni üldiste omaduste eest vastutavad selektiivne seondumine alatüübi retseptoriga, suur selektiivsus ja vähene afiinsus I tüübi bensodiasepiini retseptorite suhtes.
Zaleplooni tõhusust on demonstreeritud nii une laboratoorsetes uuringutes, kus une hindamiseks kasutati objektiivset polüsomnograafi (PSG), kui ka und hindavate küsimustike põhjal, millele vastasid ambulatoorsed patsiendid. Nendes uuringutes osalesid primaarse (psühhofüsioloogilise) unetusega patsiendid.
Kuni 4-nädalases uuringus 10 mg annuste manustamisel lühenes une saabumise aeg (une latents) märgatavalt keskealisetel ambulatoorsetel patsientidel. 2-nädalases uuringus eakatel patsientidel lühenes une saabumise aeg (une latents) tihti märgatavalt 5 mg zaleplooni manustamisel ja vastavalt ka 10 mg zaleplooni manustamisel võrreldes platseeboga. See une saabumise aja (une latentsi) lühenemine erines oluliselt platseeboga saavutatust. 2- ja 4-nädalased uuringud näitasid, et farmakoloogilist tolerantsust ei tekkinud ühegi zaleplooni annuse puhul.
Zaleplooni uuringutes oli objektiivse PSG mõõtmise põhjal 10 mg zaleplooni annus platseebost parem une saabumise aja (une latentsi) lühendamisel ja une kestuse pikendamisel öö esimesel poolel. Zaleploon säilitas unefaasid kontrollitud uuringutes, kus mõõdeti iga unefaasi protsenti kogu une kestusest.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Suukaudsel manustamisel imendub zaleploon kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub umbes 1 tunniga. Suukaudsest annusest imendub vähemalt 71%. Zaleploon läbib presüsteemse metabolismi, mistõttu absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%.
Jaotumine
Zaleploon on lipofiilne ja intravenoossel manustamisel on jaotusruumala ligikaudu 1,4 ±0,3 l/kg.
In vitro on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 60%, mistõttu võib oletada, et toimeaine plasmavalkudega seondumisega seotud koostoimete risk on väike.
Metabolism
Zaleploon metaboliseeritakse primaarselt aldehüüdi oksüdaasi poolt 5-okso-zaleplooniks. Lisaks metaboliseeritakse zaleploon CYP3A4 poolt desetüülzaleplooniks, mis metaboliseeritakse aldehüüdi oksüdaasi poolt omakorda 5-okso-desetüülzaleplooniks. Oksüdatiivsed metaboliidid metaboliseeritakse konjugatsiooni (glükuronisatsiooni) teel. Kõik zaleplooni metaboliidid on nii loomade käitumismudelites kui ka in vitro aktiivsuse uuringutes inaktiivsed.
Zaleplooni plasmakontsentratsioon suurenes lineaarselt annusega ja kuni annusteni 30 mg ööpäevas ei kuhjunud zaleploon organismis. Zaleplooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund.
Eritumine
Zaleploon eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (71%) ja roojaga (17%). 57% annusest on määratav uriinis 5-okso-zaleploonina ja tema glükuroniidmetaboliidina, lisaks 9%-lise 5-okso- desetüülzaleplooni ja tema glükuroniidmetaboliidina. Ülejäänud metaboliidid uriinis moodustavad vähetähtsa osa. Enamiku roojas määratust moodustas 5-okso-zaleploon.
Maksakahjustus
Zaleploon metaboliseerub peamiselt maksas ja allub märkimisväärsele esmase passaaži metabolismile. Selle tulemusel oli kompenseeritud tsirroosiga patsientidel zaleplooni suukaudne kliirens 70% ja dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel 87% tavapärasest väiksem; selle tagajärjel oli nimetatud patsientidel tervete isikutega võrreldes märkimisväärselt suurenenud keskmine Cmax-i ja AUC väärtus (kompenseeritud tsirroosiga patsientidel kuni 4 korda ja dekompenseeritud tsirroosiga patsientidel kuni 7 korda). Zaleplooni annust tuleb vähendada kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ning raske maksakahjustusega patsientidel ei ole zaleplooni kasutamine üldse soovitatav.
Neerukahjustus
Zaleplooni ühekordse annuse farmakokineetikat uuriti kerge (kreatiniini kliirens 40...89 ml/min) ja mõõduka (20.39 ml/min) neerukahj ustuse korral ning dialüüsipatsientidel. Mõõduka neerukahjustusega ja'dialüüsi saavatel patsientidel oli tervete vabatahtlikega võrreldes maksimaalse plasmakontsentratsiooni väärtus ligikaudu 23% võrra väiksem. Organismi ekspositsioon zaleploonile oli kõigis rühmades samaväärne. Seetõttu ei ole mõõduka kuni kerge neerukahjustuse korral annuste kohandamine vajalik. Zaleplooni ei ole raske neerukahjustusega patsientidel piisavalt uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Zaleplooni suukaudsel korduval manustamisel rottidele ja koertele ilmnes maksa ja neerupealiste kaalu suurenemine. Need muutused ilmnesid aga mitmekordsete maksimaalsete terapeutiliste annuste manustamisel, olid pöörduvad, ei olnud seostatavad degeneratiivsete mikroskoopiliste muutustega maksas või neerupealistes ning vastasid muutustele, mis tekivad loomadel teiste bensodiasepiini retseptoritega seonduvate ainete manustamisel.
Kolm kuud kestnud uuringus eelpuberteedis koertega ilmnes mitmekordsete maksimaalsete terapeutiliste annuste manustamisel märkimisväärne prostata ja testiste kaalu vähenemine. Zaleplooni suukaudsel manustamisel rottidele 104 järjestikusel nädalal annustes 20 mg/kg ööpäevas ei ilmnenud ainega seotud tumorigeensust. Zaleplooni suukaudsel manustamisel hiirtele 65 või 104 järjestikusel nädalal suurtes annustes (> 100 mg/kg ööpäevas) suurenes märkimisväärselt healoomuliste, kuid mitte pahaloomuliste maksatuumorite esinemissagedus. Healoomuliste maksatuumorite esinemissageduse suurenemine hiirtel on tõenäoliselt adaptiivne nähtus.
Soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel inimestel ei viita prekliiniliste uuringute tulemused üldiselt mingile olulisele ravimi ohutusega seotud probleemile.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu:
Kolloidne ränidioksiid, veevaba Naatriumlaurüülsulfaat Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132) Magneesiumstearaat Mikrokristalne tselluloos (tüüp 102) Laktoosmonohüdraat Maisitärklis
Kapsli kest: Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171) Želatiin
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
ANDANTE 5, 10 mg kõvakapslid on pakendatud PVC/PVDC blistrisse ja alumiiniumfooliumisse. Blisterpakendid on pakendatud pappkarpi koos infolehega.
Pakendi suurused: 7, 14 kapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömröi üt 19-21. Ungari
8. MÜÜGILOA NUMBRID
5 mg: 681910 10 mg: 681810
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
21.04.2010
10. TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud aprillis 2010.