Aldurazyme – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aldurazyme, 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 100 Ü (umbes 0,58 mg) laronidaasi. Üks 5 ml viaal sisaldab 500 Ü laronidaasi.

Aktiivsusühik (Ü) määratakse substraadi (4-MUI) ühe mikromooli hüdrolüüsi alusel minutis.

Laronidaas on inimese α-L-iduronidaasi rekombinantne vorm ja seda toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades imetaja – hiina hamstri – munasarja (Chinese Hamster Ovary, CHO) rakukultuuri.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks 5 ml viaal sisaldab 1,29 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge kuni kergelt küütlev ja värvitu kuni helekollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aldurazyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks mukopolüsahharidoos I (MPS I; α-L- iduronidaasi puudulikkus) diagnoosiga patsientidel haiguse mitteneuroloogiliste nähtude ravimiseks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Aldurazyme’iga peab jälgima arst, kes on kogenud MPS I või teiste kaasasündinud ainevahetushaigustega patsientide ravis. Aldurazyme’i manustamine peab toimuma asjakohastes kliinilistes tingimustes, kus on olemas kasutusvalmis elustamisseadmed võimalike hädaolukordade puhuks. Annustamine Soovitatav Aldurazyme’i annus on 100 Ü/kg kehakaalu kohta, üks kord nädalas.

Lapsed Laste puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad Aldurazyme’i ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud patsientidel vanuses üle 65 aasta ning nende patsientide jaoks ei saa anda annustamissoovitusi.

Neeru- ja maksakahjustus Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ning nendele patsientidele ei saa anda annustamissoovitusi. Manustamisviis Aldurazyme’i tuleb manustada intravenoosse infusioonina.

Kui haige talub, võib algkiirust 2 Ü/kg/h suurendada iga 15 minuti järel kuni maksimaalkiiruseni 43 Ü/kg/h. Kogu vajalik maht tuleb manustada 3...4 tunni jooksul. Eelravi kohta vt lõik 4.4.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

Kodune infusioon Aldurazyme’i kodust infusiooni võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad oma infusioone hästi ja kellel ei ole viimaste kuude jooksul esinenud mõõdukaid ega raskeid infusioonireaktsioone. Otsus viia patsient üle kodusele infusioonile tuleb teha pärast hoolikat hindamist ja vastavalt raviarsti soovitusele.

Koduse infusiooni infrastruktuur, ressursid ja tegevused, sh koolitus, peavad olema korraldatud ja tervishoiutöötajatele kättesaadavad. Koduse infusiooni järelevalvet peab tegema tervishoiutöötaja, kes on alati kättesaadav koduse infusiooni ajal ja kindlaksmääratud aja jooksul pärast infusiooni. Enne koduse infusiooni alustamist peavad raviarst ja/või meditsiiniõde andma patsiendile ja/või hooldajale asjakohast teavet.

Annus ja infusioonikiirus peavad kodustes tingimustes jääma konstantseks ning neid ei tohi muuta ilma tervishoiutöötaja järelevalveta.

Kui patsiendil tekivad koduse infusiooni ajal kõrvaltoimed, tuleb infusiooniprotseduur viivitamatult peatada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.4). Võimalik, et järgnevad infusioonid peavad toimuma haiglas või sobivas ambulatoorse ravi keskkonnas, kuni selliseid kõrvaltoimeid enam ei esine.

4.3 Vastunäidustused

Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaksia) Aldurazyme’iga ravi saanud patsientidel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh anafülaksiast (vt lõik 4.8). Mõnel juhul oli tegemist eluohtlike reaktsioonidega, mis hõlmasid hingamispuudulikkust / respiratoorset distressi, striidorit, hingamisteede obstruktiivset häiret, hüpoksiat, hüpotensiooni, bradükardiat ja urtikaariat.

Aldurazyme’i manustamiseks peab olema käepärast ja kasutusvalmis sobiv meditsiiniline varustus toetavaks raviks, sh kardiopulmonaarse elustamise vahendid. Anafülaksia või muude raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb Aldurazyme’i infusioon kohe katkestada. Ettevaatust tuleb rakendada, kui kaalutakse epinefriini kasutamist MPS I-ga patsientidel, sest neil patsientidel esineb sagedamini südame isheemiatõbe. Raske ülitundlikkusega patsientidel võib kaaluda Aldurazyme’i suhtes desensibiliseerivat protseduuri. Otsustades ravimi korduva manustamise kasuks, tuleb rakendada äärmist ettevaatust ning käepärast peavad olema sobivad elustamisvahendid.

Kerge või mõõduka ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel võib vähendada infusioonikiirust või infusiooni ajutiselt peatada. Niipea, kui patsient talub infusiooni, võib annust suurendada, et jõuda heakskiidetud annuseni.

Infusiooniga seotud reaktsioonid (IAR) Aldurazyme’iga ravitavatel patsientidel on teatatud infusiooniga seotud reaktsioonidest (infusion- associated reactions, IAR), mille all mõeldakse infusiooni ajal või infusioonipäeval tekkivaid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on Aldurazyme’i infusiooni ajal äge haigus, on ilmselt suurem risk IAR-ide tekkeks. Enne Aldurazyme’i manustamist tuleb patsiendi kliinilist seisundit hoolikalt kaaluda.

Aldurazyme’i esmakordsel manustamisel või korduval manustamisel pärast ravi katkestamist on soovitatav manustada patsiendile eelravi preparaate (antihistamiinid ja/või antipüreetikumid) ligikaudu 60 minutit enne infusiooni alustamist, et minimeerida võimalike IAR-ide esinemist. Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda eelravi preparaatide manustamist enne järgnevaid Aldurazyme’i infusioone. Kuna kogemusi ravi jätkamise kohta pärast pikemat pausi on vähe, tuleb rakendada ettevaatust, sest teoreetiliselt võib esineda suurem ülitundlikkuse risk pärast ravi katkestamist.

Eelneva raske kaasneva ülemiste hingamisteede haaratusega patsientidel on teatatud rasketest infusiooniga seotud reaktsioonidest ning seetõttu tuleb jätkata eriti selliste patsientide tähelepanelikku jälgimist ja teostada Aldurazyme’i infusiooni ainult nõuetekohases kliinilises keskkonnas, kus on käepärast kasutusvalmis elustamisvahendid meditsiinilise hädaolukorra juhuks.

Üksiku raske IAR-i korral tuleb infusioon peatada kuni sümptomite kadumiseni ning kaaluda tuleb sümptomaatilist ravi (nt antihistamiinide ja antipüreetikumide / põletikuvastaste ainetega). Pärast raskeid IAR-e tuleb kaaluda Aldurazyme’i korduva manustamise kasu ja riski suhet. Infusiooni võib uuesti alustada, kui vähendada infusioonikiirust ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega reaktsiooni tekkimise ajal. Konstateerides korduvalt ravimi manustamisega seotud mõõduka tugevusega IAR-e või üht rasket IAR-i, tuleb kaaluda eelravi (antihistamiinid ja antipüreetikumid / põletikuvastased ained ja/või kortikosteroidid), samuti infusioonikiiruse vähendamist ½ - ¼-ni, võrreldes infusiooni kiirusega eelmise reaktsiooni tekkimise ajal. Kerge või mõõduka IAR-i korral tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi (nt antihistamiinide ja antipüreetikumide / põletikuvastaste ainetega) ja/või vähendada infusioonikiirust poole võrra võrreldes sellega, mille juures reaktsioon tekkis.

Niipea kui patsient talub infusiooni, võib annust suurendada, et jõuda heakskiidetud annuseni. Immunogeensus Randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud III faasi kliinilise uuringu põhjal on peaaegu kõigil patsientidel oodata IgG antikehade teket laronidaasi suhtes, enamasti 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist.

Nagu paljude intravenoossete valguliste ravimpreparaatide puhul, on võimalik raskete allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide teke. IAR-id ja ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida sõltumatult ravimivastaste antikehade (anti-drug antibodies, ADA) tekkest. Patsientidele, kellel on tekkinud antikehad või IAR-ide sümptomid, tuleb Aldurazyme’i manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsiente, kes saavad ravi Aldurazyme’iga, tuleb hoolikalt jälgida ja registreerida kõik infusiooniga seotud reaktsioonid, hilisreaktsioonid ja võimalikud immunoloogilised reaktsioonid. Regulaarselt tuleb kontrollida ja registreerida antikehade staatust, sh IgG, IgE, ensüümi aktiivsuse või ensüümi tagasihaarde neutraliseerivad antikehad.

Kliinilistes uuringutes allusid IAR-id tavaliselt infusioonikiiruse aeglustamisele ja (eel)ravile antihistamiinide ja/või antipüreetikumidega (paratsetamool või ibuprofeen), mis võimaldas patsiendi ravi jätkata. Abiained Ravim sisaldab 30 mg naatriumi ühes viaalis, mis vastab 1,5% WHO soovitatud maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g, ja seda manustatakse 0,9% naatriumkloriidi veenisisese lahusega (vt lõik 6.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Metabolismi põhjal on ebatõenäoline, et laronidaasil on tsütokroom P450 vahendatud oostoimeid.

Aldurazyme’i ei tohiks manustada koos klorokviini või prokaiiniga laronidaasi rakusisese transpordi häirumise riski tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Aldurazyme’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele pole teada. Seega ei tohi Aldurazyme’i kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Laronidaas võib erituda rinnapiima. Kuna pole andmeid toimete kohta vastsündinutele, kes saavad laronidaasi rinnapiima kaudu, siis soovitatakse rinnapiimaga toitmine Aldurazyme’i kasutamise ajal lõpetada.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed laronidaasi mõju kohta fertiilsusele. Prekliinilistes andmetes ei ilmnenud mingeid olulisi kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Enamik kliinilistes uuringutes ravimiga seotud kõrvaltoimeid klassifitseeriti kui infusiooniga seotud reaktsioonid (IAR-id), mida III faasi kliinilises uuringus esines 53% patsientidest (raviti kuni 4 aastat) ning alla 5-aastaste uuringus 35% patsientidest (raviti kuni 1 aasta). Mõned IAR-id olid tõsised. Aja jooksul reaktsioonide arv langes. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus, kõhuvalu, lööve, artralgia, seljavalu, valu jäsemetes, nahaõhetus, palavik, infusioonikoha reaktsioonid, vererõhu tõus, hapnikusaturatsiooni langus, tahhükardia ja külmavärinad. Infusiooniga seotud reaktsioonide turuletulekujärgne kogemus sisaldab teateid tsüanoosi, hüpoksia, tahhüpnoe, püreksia, oksendamise, külmavärinate ja erüteemi kohta, mille hulgas mõned reaktsioonid olid tõsised.

Kõrvaltoimete tabel

Aldurazyme’i kasutamisega seotud kõrvaltoimed, millest teatati 3. faasi uuringus ning selle jätku- uuringus, kokku 45 patsiendiga vanuses 5-aastat ja vanemad, keda raviti kuni 4 aastat, on toodud allolevas tabelis, kasutades järgmisi sageduskategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Arvestades väikest patsientide arvu, on ühel patsiendil kirjeldatud kõrvaltoime klassifitseeritud sagedana.

MedDRA Väga sage Sage Teadmata organsüsteemi klass Immuunsüsteemi Anafülaktiline Ülitundlikkus häired reaktsioon Psühhiaatrilised häired Rahutus Närvisüsteemi häired Peavalu Paresteesia, pearinglus Südame häired Tahhükardia Bradükardia

Vaskulaarsed häired Õhetus Hüpotensioon, kahvatus, Hüpertensioon Respiratoorsed, Respiratoorne distress, Tsüanoos, hüpoksia, rindkere ja düspnoe, köha tahhüpnoe, mediastiinumi häired bronhospasm, Seedetrakti häired Iiveldus, kõhuvalu Oksendamine, diarröa huule paistetus, paistes Naha ja nahaaluskoe Lööve Angioödeem, Erüteem, näoturse kahjustused näopaistetus, urtikaaria, Lihas-skeleti ja sidekoe Artropaatia, artralgia, Lihas-skeleti valu kahjustused seljavalu, valu kätes ja Üldised häired ja Püreksia, infusioonikoha Külmavärinad, Ekstravasatsioon, manustamiskoha reaktsioon* kuumatunne, perifeerne turse reaktsioonid külmatunne, väsimus,

Uuringud Kehatemperatuuri tõus, Ravimispetsiifilised * Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud infusioonireaktsioonid ja süstekoha reaktsioonid hõlmasid järgmisi nähtusid: paistetus, erüteem, turse, ebamugavustunne, urtikaaria, kahvatus, maakul ja kuumatunne. Ühel patsiendil, kellel oli eelnevalt probleeme hingamisteedega, tekkis tõsine reaktsioon kolm tundi pärast infusiooni alustamist (62. ravinädalal) urtikaaria ja hingamisteede obstruktsioonina, mille tõttu oli vajalik trahheostoomia. Sellel patsiendil leiti uuringus IgE antikehad. Lisaks esines mõnedel eelneva raske MPS I-ga seotud ülemiste hingamisteede ja pulmonaarse haaratusega patsientidel raskeid reaktsioone, sh bronhospasme, hingamispeetust ja näoturset (vt lõik 4.4).

Lapsed Kõrvaltoimed, mida kirjeldati Aldurazyme’i II faasi uuringusse kaasatud kokku 20 alla 5-aastasel patsiendil, kellel oli peamiselt haiguse raske fenotüüp ning keda raviti kuni 12 kuu jooksul, on järgnevalt loetletud. Kõik kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõduka raskusega. MedDRA MedDRA organsüsteemi klass eelistermin Südame häired Tahhükardia Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha Palavik Väga sage reaktsioonid Külmavärinad Väga sage Uuringud 4. faasi uuringus määrati 33-le MPS I patsiendile üks neljast manustamisskeemist: 100 Ü/kg i.v. üks kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatava annuse rühmas oli patsientidel kõige vähem kõrvaltoimeid ja infusiooniga seotud reaktsioone. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid tüübilt sarnased teistes kliinilistes uuringutes täheldatutele. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immunogeensus Peaaegu kõigil patsientidel tekkisid IgG antikehad laronidaasile. Enamikul patsientidest tekkis serokonversioon 3 kuu jooksul alates ravi algusest, kuigi alla 5-aastastel raskema fenotüübiga patsientidel tekkis serokonversioon juba valdavalt 1 kuu jooksul (keskmine oli 26 päeva vs 45 päeva 5-aastastel ja vanematel patsientidel). III faasi uuringu lõpuks (või uuringust enneaegse katkestamise ajal) ei olnud antikehad radioimmuunpretspitatsiooni testiga (RIP) tuvastatavad 13 patsiendil 45st, sealhulgas 3 patsiendil, kellel ei olnud kunagi serokonversiooni tekkinud. Patsientidel, kellel antikehad puudusid või esinesid madalas kontsentratsioonis, kirjeldati stabiilset uriini GAG taseme langust, samas kui kõrge antikehade tiitriga patsientidel oli uriini GAG sisalduse vähenemine muutlik. Lisaks täheldati kõrgemaid ADA tiitreid ka raske haigusega MPS I registri patsientidel. Püsivalt kõrge ADA tiitriga patsientidel vähenes uriini GAG sisaldus vähem.

II ja III faasi uuringutes uuriti 60 patsienti in vitro neutraliseerivate toimete suhtes. Neljal patsiendil (kolm III faasi uuringu ja üks II faasi uuringu patsienti) kirjeldati marginaalset kuni nõrka laronidaasi ensümaatilise aktiivsuse in vitro pärssimist, mis ei mõjutanud kliinilist efektiivsust ja/või GAG vähenemist uriinis.

Kliinilise halvenemisega patsientidel tuleb kaaluda uriini GAG-ide, ADA ja neutraliseerivate antikehade sisalduse hindamist.

Antikehade olemasolu ei olnud järjepidevalt seotud infusiooniga seotud reaktsioonide tekkega, kuigi infusiooniga seotud reaktsioonide algus langes tavaliselt kokku IgG antikehade tekkega. Kliinilised uuringud ja vaatlusuuringud näitavad ainult vähesel arvul patsientidel positiivset IgE antikehade testi. IgE antikehade teket võib seostada ülitundlikkuse või anafülaktiliste reaktsioonidega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisas) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Laronidaasi ebakorrektsel manustamisel (üleannustamine ja/või soovitatavast suurem infusioonikiirus) võivad tekkida ravimi kõrvaltoimed. Laronidaasi liiga kiire manustamine võib põhjustada iiveldust, kõhuvalu, peavalu, pearinglust ja hingeldust.

Sellistel juhtudel tuleb vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile kohe aeglustada infusioonikiirust või infusioon peatada. Meditsiinilise vajaduse korral võib olla näidustatud täiendav sekkumine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ensüümid. ATC-kood: A16AB05.

MPS I haigus Mukopolüsahhariidide ladestushäireid põhjustab spetsiifilise lüsosomaalse ensüümi vähesus, mida on vaja glükosaminoglükaanide (GAG) katabolismiks. MPS I on heterogeenne ja mitut süsteemi haarav häire, mida iseloomustab α-L-iduronidaasi puudus. α-L-iduronidaas on lüsosomaalne hüdrolaas, mis katalüüsib dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi terminaalsete α-L-iduroniidjääkide hüdrolüüsi. Vähenenud või puuduv α-L-iduronidaasi aktiivsus põhjustab GAG-ide, dermataansulfaadi ja heparaansulfaadi kuhjumist paljudes rakutüüpides ja kudedes.

Toimemehhanism Ensüümasendusravi põhiprintsiip on taastada ensümaatilise aktiivsuse tase, mis on küllaldane kuhjunud substraatide hüdrolüüsimiseks, samuti edasise kuhjumise vältimiseks. Intravenoosse infusiooni järgselt eemaldatakse laronidaas kiiresti vereringest ja viiakse rakkude lüsosoomidesse, tõenäoliselt mannoos-6 fosfaadi retseptorite abil.

Puhastatud laronidaas on glükoproteiin molekulkaaluga ligikaudu 83 kDa. Laronidaas koosneb 628 aminohappest pärast N-terminaali lõhustumist. Molekul sisaldab 6 N-seotud oligosahhariidide modifikatsioonikohta.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Aldurazyme’i tõhususe ja ohutuse hindamiseks viidi läbi kolm kliinilist uuringut. Üks kliiniline uuring pööras tähelepanu peamiselt Aldurazyme’i toimete hindamisele MPS I süsteemsetele ilmingutele, näiteks halvale vastupidavusele, restriktiivsele kopsuhaigusele, ülemiste hingamisteede obstruktsioonile, liigeste vähenenud liikumisulatusele, hepatomegaaliale ja nägemiskahjustusele. Üks uuring hindas peamiselt Aldurazyme’i ohutust ja farmakokineetikat alla 5-aastastel patsientidel, kuid uuringusse oli kaasatud ka mõnede efektiivsuse näitajate mõõtmine. Kolmas uuring viidi läbi Aldurazyme’i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamika ja ohutuse hindamiseks. Seniajani pole saadud kliinilisi andmeid, mis annaksid tunnistust ravimi toimest haiguse neuroloogilistele avaldustele.

Aldurazyme’i ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebo-kontrollitud, 3. faasi uuringus, kus osales 45 patsienti vanuses 6 kuni 43 aastat. Kuigi uuringusse kaasati erinevate haigusnähtudega haigeid, kuulus suurem osa patsientidest vahepealsesse fenotüüpi ja ainult üks patsient esindas rasket fenotüüpi. Kaasati patsiendid, kelle forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) oli alla 80% eeldatust, kes olid võimelised seisma 6 minutit ning käima 5 meetrit. Patsientidele manustati kord nädalas 26 nädala jooksul kas 100 Ü/kg Aldurazyme’i või platseebot. Esmasteks tulemusnäitajateks olid muutused eeldatud normaalse FVC protsendis ning läbitud vahemaa pikkuses 6-minutilise käimistesti (6M KT) ajal. Seejärel kaasati kõik patsiendid avatud jätku- uuringusse, kus nad said veel 3,5 aasta ( 182 nädala) jooksul iga nädal 100 Ü/kg Aldurazyme’i. Pärast 26-nädalast ravi paranesid Aldurazyme’iga ravitud patsientide kopsufunktsiooni näitajad ja kõndimisvõime platseeborühmaga võrreldes nii, nagu näidatud allpool.

Eeldatav FVC Mediaan 3,0 0,009 0,9…8,6 protsent (protsendipunkt) 6M KT Keskmine 38,1 - (meetrid) Mediaan 38,5 0,066 -2,0…79,0

Selles avatud jätku-uuringus kirjeldati nende toimete paranemist ja/või püsimist kuni 208 nädala jooksul Aldurazyme'i/Aldurazyme'i rühmas ja 182 nädalat platseebo-/Aldurazyme'i rühmas, nagu näidatud alltoodud tabelis.

Keskmine muutus ravieelse baasväärtusega võrreldes Eeldatava FVC protsent (%)1 - 1,2 - 3,3 6M KT (meetrid) + 39,2 + 19,4 Apnoe/hüpnoe indeks (AHI) - 4,0 - 4,8 Õlaliigese painutuse liikumisulatus (kraadid) + 13,1 + 18,3 CHAQ/HAQ puude indeks 2 - 0,43 - 0,26 1 Eeldatava FVC protsendi vähenemine ei ole nimetatud ajaperioodi vältel kliiniliselt oluline. Absoluutne kopsumaht kasvas pidevalt kooskõlas kasvavate laste pikkuse muutumisega. 2 Mõlema rühma väärtused ületasid minimaalse kliiniliselt olulise erinevuse läve (-0,24). 26 patsiendist ravieelse normist erineva maksa suurusega saavutas 22 (85%) normaalse maksa suuruse uuringu lõpuks. GAG eritumine uriiniga (µg/mg kreatiniini kohta) vähenes esimese 4 nädala jooksul, püsides kogu ülejäänud uuringu vältel. Uriini GAG tase vähenes platseebo/Aldurazyme rühmas 77%ja Aldurazyme/Aldurazyme, rühmas 66%. Kolmandik patsientidest (15 45-st) saavutas uuringu lõpuks normaalse uriini GAG taseme.

Arvestamaks haiguse manifestatsiooni heterogeensusega patsienditi, kasutati kombineeritud tulemusnäitajat, mis summeeris viie efektiivsusnäitaja kliiniliselt olulised muutused (eeldatava FVC protsent, 6M KT pikkus, õlaliigese painutuse liikumisulatus, AHI ja nägemisteravus). Paranemine ilmnes 26 patsiendil (58%), muutuste puudumine 10 patsiendil (22%) ja halvenemine 9 patsiendil (20%).

Viidi läbi II faasi avatud disainiga üheaastase kestusega uuring, milles peamiselt hinnati Aldurazyme’i ohutust ja farmakokineetikat uuringu kaasamise hetkel alla 5-aastastel lastel (16 patsiendil oli raske fenotüüp ja 4 vahepealne fenotüüp). Patsientidele plaaniti kokku 52 nädala jooksul iga nädal manustada Aldurazyme’i 100 ühikut/kg kohta. Neljal patsiendil suurendati annust kuni 200 Ü/kg viimase 26 nädala jooksul, sest 22. nädalal oli neil kõrgenenud uriini GAG tase. Uuringus osales lõpuni 18 patsienti. Aludrazyme'i taluti mõlema annuse juures hästi. Keskmine uriini GAG tase langes 13. nädalaks 50% ja uuringu lõpuks 61%. Uuringu lõpus oli maksa suurus vähenenud kõigil patsientidel ning 50% (9/18) oli maks normaalse suurusega. Vasaku vatsakese kerge hüpertroofiaga patsientide osakaal langes 53%-lt (10/19) 17%-ni (3/18) ja vasaku vatsakese keskmine kehapindalale normaliseeritud mass langes 0,9 Z-skoori (n=17). Mitmel patsiendil esines pikkuskasvu (n=7) ja kaaluiibe (n=3) ealise Z-skoori suurenemine. Raske fenotüübiga nooremate (<2,5 aastat) laste ja kõigi 4 keskmise fenotüübiga lapse vaimse arengu kiirus oli normaalne, samas kui raske fenotüübiga vanematel patsientidel oli kognitiivsete funktsioonide paranemine piiratud või puudus.

4. faasi uuring viidi läbi hindamaks Aldurazyme'i erinevate annustamisskeemide farmakodünaamilist toimet uriini GAG tasemele, maksa suurusele ja 6MWT tasemele. Selles 26-nädalases avatud uuringus manustati 33 MPS I-ga patsiendile Aldurazyme’i, kasutades üht manustamisskeemi neljast: 100 Ü/kg i.v. üks kord nädalas (soovitatav annus), 200 Ü/kg i.v. üks kord nädalas, 200 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul või 300 Ü/kg i.v. üks kord kahe nädala jooksul. Soovitatavat annust ületavate annuste

korral selget eelist ei ilmnenud. Annustamisskeem 200 Ü/kg i.v. üks kord iga kahe nädala järel võib olla sobiv alternatiiv neile patsientidele, kellel on probleeme ravimi iganädalase manustamisega. Siiski puudub tõestusmaterjal, et nende kahe annustamisskeemi pikaajaline kliiniline tõhusus on võrdne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast laronidaasi intravenoosset manustamist infusiooniajaga 240 minutit ning kasutades annust 100 Ü/kg kehakaalu kohta, mõõdeti farmakokineetilisi omadusi 1., 12. ja 26. nädalal.

Parameeter Infusioon 1 Infusioon 12 Infusioon 26

Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089 AUC∞ (h•U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451 CL (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763

Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128 Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081 t (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09 1/2 C näitas aja jooksul suurenemist. Jaotusruumala vähenes pideva ravi korral, mis võib olla seotud max antikehade moodustumisega ja/või maksa mahu vähenemisega. Farmakokineetiline profiil oli alla 5- aastastel lastel sarnane vanemate ja vähem kahjustatud patsientide profiiliga. Laronidaas on valk ja tema metaboolne lõhustumine toimub eeldatavasti peptiidsidemete hüdrolüüsi kaudu. Järelikult ei tohiks nõrgenenud maksafunktsioon kliiniliselt oluliselt mõjutada laronidaasi farmakokineetikat. Laronidaasi renaalset eliminatsiooni peetakse eliminatsiooni vähemtähtsaks kõrvalteeks (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvannuse toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei viita ravimi võimalikule kahjulikule toimele inimesel. Genotoksilisust ja kartsinogeensust ei ole oodata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriummonofosfaat-monohüdraat Naatriumdifosfaat-heptahüdraat Polüsorbaat 80 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 3 aastat.

Lahjendatud lahus Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleks ravimit tarvitada kohe. Juhul kui lahust kohe ei tarvitata, on lubatud säilitusaeg kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C tingimusel, et lahuse valmistamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahuse kontsentraat on I tüübi klaasist viaalides. Kinnitus koosneb silikooniga kaetud klorobutüülkummist sulgurist ja plastotsaga (polüpropüleen) alumiiniumkorgist.

Pakendi suurused: 1, 10 ja 25 viaali pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõik Aldurazyme’i viaalid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Infusioonilahuse kontsentraat tuleb 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega aseptiliselt lahjendada infusioonilahuseks. Aldurazyme’i lahust soovitatakse manustada patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 µm filtrit.

Pärast Aldurazyme 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega on preparaadi osmolaalsus 415…505 mOsm/kg ja pH on 5,2…5,9.

Ettevalmistus Aldurazyme’i infusiooniks (kasutada aseptilist tehnikat)

• Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, lahjendamiseks vajalike viaalide arv. Võtke vajaminevad viaalid 20 minutit enne manustamist külmikust, et nad saavutaksid toatemperatuuri (alla 30°C).
• Enne lahjendamist kontrollige visuaalselt igas viaalis olevat lahust lahustumatute osakeste ja värvuse suhtes. Lahus ei tohi sisaldada silmaga nähtavaid osakesi ning selle värvus peab olema selgest kuni kergelt küütlevani ja värvitust kuni helekollaseni. Ärge kasutage lahustumata osakeste ja värvimuutusega viaale.
• Määrake individuaalselt, patsiendi kehakaalust lähtudes, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuse maht (100 ml, kui kehakaal on 20 kg või alla selle; 250 ml, kui kehakaal on üle 20 kg).
• Eemaldage infusioonikotist 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust koguses, mis võrdub lisatava Aldurazyme’i kogumahuga.
• Tõmmake Aldurazyme’i viaalidest välja vajalik kogus ravimit ja viige see kokku.
• Lisage kokkuviidud Aldurazyme naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusele.
• Segage infusioonilahust ettevaatlikult.
• Enne kasutamist kontrollige, et lahus ei sisalda lahustumatuid osakesi. Kasutada tohib ainult selget ja värvitut lahust, mis ei sisalda nähtavaid aineosakesi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/253/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10. juuni 2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10. juuni 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato CA 94949, Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Genzyme Ireland Ltd, IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riski minimeerimise lisameetmete põhisõnumid Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus laronidaasi turustatakse ja/või kus on lubatud infusiooni manustamine kodus, on kõigil tervishoiutöötajatel, kes eeldatavasti laronidaasi määravad, väljastavad või manustavad, juurdepääs järgmisele koolitusmaterjalile, mida levitatakse vastavalt kohalikele nõuetele / riiklikule tervishoiusüsteemile:

• Koduse infusiooni juhend tervishoiutöötajatele

Lisaks sellele annab raviarst / retsepti väljastav arst, kes on saanud materjalid müügiloa hoidjalt, patsientidele/hooldajatele järgmise koolitusmaterjali:

• Koduse infusiooni juhend patsiendile/hooldajale, sh infusioonipäevik

Tervishoiutöötajate koolitusmaterjal: koduse infusiooni juhend tervishoiutöötajale Tervishoiutöötajate juhend sisaldab järgmist põhilist ohutusalast teavet, mis toetab tervishoiutöötajaid kodustes tingimustes laronidaasi saavate patsientide ravimisel. Teave laronidaasi määravatele tervishoiutöötajatele:

• Kriteeriumid koduse infusiooni sobivuse määramiseks
• Koduse infusiooni nõuded ja korraldus, sh varustus, eelravi ja vältimatu abi

Teave laronidaasi manustavatele tervishoiutöötajatele:

• Patsiendi meditsiiniline hindamine enne infusiooni kodus manustamist
• Koduse infusiooni nõuded ja korraldus, sh varustus, eelravi ja vältimatu abi
• Laronidaasi ettevalmistamise ja manustamise üksikasjad, sh kõik ettevalmistamise,

manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise sammud

• Teave infusioonireaktsioonidega seotud nähtude ja sümptomite koha ning soovitatavad tegevused kõrvaltoimete ravimiseks sümptomite ilmnemisel

Patsiendi koolitusmaterjal: koduse infusiooni juhend patsiendile/hooldajale, sh infusioonipäevik Patsiendi/hooldaja juhend sisaldab järgmist põhilist ohutusalast teavet:

• Teave ülitundlikkusreaktsioonide kohta, sh ülitundlikkuse nähud ja sümptomid ning soovitatavad tegevused sümptomite ilmnemisel
• Infusioonipäevik, mida saab kasutada infusioonide registreerimiseks ja kõigi ravimpreparaadiga seotud infusioonireaktsioonide (Infusion-Associated Reactions, IAR), sh allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide dokumenteerimiseks enne infusiooni, selle ajal või pärast seda.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (1 VIAAL, 10 VIAALI, 25 VIAALI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aldurazyme, 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraat laronidase

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml sisaldab 100 Ü laronidaasi. Üks 5 ml viaal sisaldab 500 Ü laronidaasi.

3. ABIAINED

Abiained: Naatriumkloriid, Naatriummonofosfaat-monohüdraat, Naatriumdifosfaat-heptahüdraat, Polüsorbaat 80, Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal infusioonilahuse kontsentraati. 10 viaali infusioonilahuse kontsentraati. 25 viaali infusioonilahuse kontsentraati.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata lahus tuleb kõrvaldada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/253/001 1 viaal EU/1/03/253/002 10 viaali EU/1/03/253/003 25 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Aldurazyme, 100 Ü/ml infusioonilahuse kontsentraat laronidase Intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida temperatuuril 2°C...8°C.

Sanofi B.V. - NL