Afinitor – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 2,5 mg tabletid Afinitor 5 mg tabletid Afinitor 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Afinitor 2,5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust (everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 74 mg laktoosi.

Afinitor 5 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust (everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 149 mg laktoosi.

Afinitor 10 mg tabletid

Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust (everolimusum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 297 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Afinitor 2,5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta ligikaudu 10,1 mm pikkused ja 4,1 mm laiused tabletid, mille ühel küljel on graveering “LCL” ja teisel küljel “NVR”.

Afinitor 5 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta ligikaudu 12,1 mm pikkused ja 4,9 mm laiused tabletid, mille ühel küljel on graveering “5” ja teisel küljel “NVR”.

Afinitor 10 mg tabletid

Valged kuni kergelt kollased, piklikud kaldservadega ja ilma poolitusjooneta ligikaudu 15,1 mm pikkused ja 6,0 mm laiused tabletid, mille ühel küljel on graveering “UHE” ja teisel küljel “NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivne rinnavähk

Afinitor on näidustatud kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi raviks kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Afinitor on näidustatud mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haigusega täiskasvanutel.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad

Afinitor on näidustatud mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (G1 või G2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom

Afinitor on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Afinitoriga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine

Erinevate annustamisskeemide jaoks on Afinitor saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus. Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete ravi korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Afinitoriga ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 võtab kokku soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Afinitori annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime Raskusaste1 Afinitori annuse kohandamine Mittenakkuslik 2. aste Kaaluda ravi katkestamist kuni sümptomid paranevad pneumoniit 1. astmeni. Stomatiit 2. aste Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine Teised 2. aste Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada. mittehematoloog Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt ilised katkestada kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. mürgistused Taasalustada ravi samas annuses. (välja arvatud Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb ravi katkestada kuni metaboolsed on toimunud paranemine ≤1. astmeni. Taasalustada ravi juhud) annuses 5 mg ööpäevas. Metaboolsed 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. sündmused (nt hüperglükeemia, düslipideemia) Trombotsütopee 2. aste Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine nia (<75, ≥50x109/l) ≤1. astmeni (≥75x109/l). Taasalustada ravi samas annuses.

Neutropeenia 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. (<1, ≥0,5x109/l) ≤2. astmeni (≥1x109/l). Taasalustada ravi samas annuses. Febriilne 3. aste Ravi ajutine katkestamine kuni on toimunud paranemine neutropeenia ≤2. astmeni (≥1,25x109) ja palaviku kadumiseni. 1 Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 3.0 Patsientide erirühmad Eakad (≥65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus − Kerge maksakahjustus (Child-Pugh klass A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas. − Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh klass B) – soovitatav annus 5 mg ööpäevas. − Raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) – Afinitor on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas. Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh klass) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada. (vt ka lõike 4.4 ja 5.2)

Lapsed Afinitori ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Afinitori manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Afinitori tabletid tuleb neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit

Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Afinitori võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, nagu näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii)

põhjustatud pneumoonia (PJP/PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti otsekohe mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Afinitoriga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

PJP/PCP profülaktikat tuleb kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral ravi kortikosteroidiga.

Infektsioonid

Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Afinitori võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või PJP/PCP ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Afinitoriga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Afinitoriga ravi alustamist täielikult lahenenud. Afinitori võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Afinitoriga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Afinitoriga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud PJP/PCP juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, õhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (nt hingamisteede ja keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Stomatiit

Afinitori võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit, sealhulgas suuhaavandid ja suuõõne mukosiit (vt lõik 4.8). Stomatiit ilmneb enamasti esimese 8 ravinädala jooksul. Ühe uuringuharuga uuring, kus postmenopausis rinnavähiga naised said Afinitori koos eksemestaaniga, näitas et kasutades esimesel 8 ravinädalal suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldavat lahust, võib väheneda stomatiidi esinemissagedus ja raskusaste (vt lõik 5.1). Seetõttu võib stomatiidi käsitlusse kuuluda profülaktika ja/või paikne ravi, näiteks suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldav lahus. Siiski tuleb vältida suuvee kasutamist, mis sisaldab alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna see võib seisundit halvendada. Soovitatav on

jälgida ja ravida seennakkust, eriti kui patsienti ravitakse kortikosteroide sisaldavate ravimitega. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud

Afinitoriga ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Neerufunktsioon Teatatud on seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise juhtudest, mis on tavaliselt kergekujuline, ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitoriga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinisisaldust.

Glükoosisisaldus veres Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitoriga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoosisisaldust. Kui Afinitori manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoosisisalduse jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Afinitoriga saavutada optimaalne glükeemiline kontroll.

Vere lipiidid Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse jälgimine enne Afinitoriga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide hulga vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Afinitoriga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid

Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel Afinitori ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidiga. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progresseerumisvaba elulemus, PFS) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole Afinitori ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud. Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad

Enne ravi alustamist Afinitoriga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed

CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori

või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb patsiendi kliinilist seisundit hoolikalt jälgida. Afinitori annuse korrigeerimist võib arvestada AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4/PgP inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Afinitori ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Afinitori võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Afinitori võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleb patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus

Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Afinitor on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh klass C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine

Afinitori võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Haavaparanemise komplikatsioonid Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Afinitori kasutamisel operatsioonieelsel ja -järgsel perioodil.

Kiiritusravi tüsistused

Everoliimuse kasutamisel kiiritusravi ajal või kohe pärast seda teatati tõsistest ja rasketest kiiritusreaktsioonidest (nagu kiiritusösofagiit, kiirituspneumoniit ja naha kiirguskahjustus), sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust kiiritusravi toksilisuse potentseerumise suhtes everoliimust võtvatel patsientidel lähedases ajalises seoses kiiritusraviga.

Lisaks on everoliimust võtvatel patsientidel teatatud kiirituskahjustuse taastekkest (i.k. radiation recall syndrome), kui patsiendid on varasemalt saanud kiiritusravi. Kiirituskahjustuse taastekkel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist everoliimusega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja / või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP 3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ja indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni

CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete toime everoliimusele

Toimeaine koostoime Koostoime –Everoliimuse Soovitused seoses järgi AUC/C muutus koosmanustamisega Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid Ketokonasool AUC ↑15,3-kordne Afinitori ja tugevate inhibiitorite Itrakonasool, Koostoimeid ei ole uuritud. On posakonasool, oodata everoliimuse vorikonasool kontsentratsiooni olulist Telitromütsiin, suurenemist. klaritromütsiin Nefasodoon Ritonaviir, atasanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir, nelfinaviir Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid Erütromütsiin AUC ↑4,4-kordne Ettevaatlik peab olema juhul, kui Imatiniib AUC ↑3,7-kordne vältida. Kui patsient vajab Verapamiil AUC ↑3,5-kordne või PgP inhibiitoriga, võib kaaluda Suukaudne AUC ↑2,7-kordne kliinilised andmed puuduvad. tsüklosporiin (vahemik 1,5...4,7) Inimestevaheliste erinevuste tõttu Kannabidiool (PgP AUC ↑2,5-kordne kõikide inimeste jaoks, seetõttu on inhibiitor) C ↑2,5-kordne soovitatav kõrvaltoimete hoolikas Flukonasool Ei ole uuritud. Oodata on jälgimine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kui Diltiaseem plasmakontsentratsiooni mõõduka inhibiitori kasutamine

Dronedaroon Ei ole uuritud. Oodata on puhastumisperioodiks vähemalt Amprenaviir, Ei ole uuritud. Oodata on eliminatsiooniaeg), enne kui fosamprenaviir plasmakontsentratsiooni võetakse uuesti kasutusele Afinitori Greibimahl või muu toit, Ei ole uuritud. Oodata on Kooskasutamist tuleb vältida. mis mõjutab plasmakontsentratsiooni CYP3A4/PgP suurenemist (toime on väga CYP3A4 tugevad ja mõõdukad indutseerijad Rifampitsiin AUC ↓63% CYP3A4 tugevate indutseerijate Deksametasoon Ei ole uuritud. Oodata on indutseerijat, tuleb kaaluda Karbamasepiin, Ei ole uuritud. Oodata on 10 mg-lt 20 mg-ni ööpäevas fenobarbitaal, fenütoiin plasmakontsentratsiooni indutseerijate võtmise järgselt 4. ja Efavirens, nevirapiin Ei ole uuritud. Oodata on peaks tagama AUC väärtused Naistepuna (Hypericum Ei ole uuritud. Oodata on Everoliimusega ravi ajal ei tohi perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist kasutada naistepuna sisaldavaid Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda

In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne manustamine viis midasolaami C 25% tõusuni ja midasolaami AUC 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4). Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (C ) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47.

Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha.

Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani C ja C vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed tasakaalukontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvaltoimete esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem angioödeemi tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine

Afinitor võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Afinitori võtmise ajal olla vähemtõhus. Afinitori võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, poliomüeliidi elusvaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

Kiiritusravi

Everoliimust võtvatel patsientidel on teatatud kiiritusravi toksilisuse potentseerumisest (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mittesisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada. Rasedus

Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti rinnapiima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Afinitor mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja masinatega töötamisel, kui neil tekib Afinitoriga ravi ajal väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on kogutud üheteistkümnest kliinilisest uuringust, kus raviti Afinitoriga kokku 2879 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja kuus olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (sagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kaalulangus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja melliitdiabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage Infektsioonid a* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Sage Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, lümfopeenia Aeg-ajalt Pantsütopeenia Harv Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia Sage Hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia, diabeet, hüperlipideemia, hüpokaleemia, dehüdratsioon, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia, peavalu Aeg-ajalt Maitsemeele kaotus Silma kahjustused Sage Silmalaugude turse Aeg-ajalt Konjunktiviit Südame häired Aeg-ajalt Südame paispuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Verejooks b, hüpertensioon, lümfödeemg Aeg-ajalt Õhetus, süvaveeni tromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Pneumoniit c, ninaverejooks, köha Sage Düspnoe Aeg-ajalt Veriköha, kopsuarteri emboolia Harv Äge respiratoorne distress-sündroom Seedetrakti häired Väga sage Stomatiit d, kõhulahtisus, iiveldus Sage Oksendamine, suukuivus, kõhuvalu, limaskestapõletik, valulik suu, düspepsia, düsfaagia Maksa ja sapiteede häired Sage Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve, sügelus Sage Naha kuivus, küünekahjustus, kergekujuline alopeetsia, akne, erüteem, küünte murdumine, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, naha irdumine, nahakahjustus Harv Angioödeem* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Artralgia Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria*, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus* Aeg-ajalt Sagenenud urineerimine päevasel ajal, äge neerupuudulikkus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Ebaregulaarne menstruatsioonitsükkele Aeg-ajalt Amenorröae*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus, asteenia, perifeersed tursed Sage Püreksia Aeg-ajalt Mittekardiaalne rindkerevalu, haavaparanemise häired Uuringud Väga sage Kaalulangus Vigastus, mürgistus ja protseduuride tüsistused Teadmataf Kiirituskahjustuse taasteke, kiiritusreaktsiooni potentseerumine * Vt ka alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ a Hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis, abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, PJP/PCP ja B-hepatiit (vt ka lõik 4.4)] ning (harv) viiruslik müokardiit b Sisaldab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole loetletud eraldi c Hõlmab (väga sage) pneumoniiti, (sage) interstitsiaalset kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja (harv) pulmonaalne alveolaarne hemorraagia, kopsukahjustus ja alveoliit d Hõlmab (väga sage) stomatiiti, (sage) aftoosset stomatiiti, suu- ja keelehaavandeid ja (aeg-ajalt) keelevalu, glossiiti. e Esinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel f Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime g Kõrvaltoime määrati turuletulekujärgsete teatiste põhjal. Esinemissagedus määrati onkoloogiliste uuringute ohutuse koondandmete põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud PJP/PCP juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad

Ohutuse koondandmetes oli 37% Afinitoriga ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestab oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne taluvus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EG02

Toimemehhanism

Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini-treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hormoonretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring Afinitor + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli- või anastrosooliravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus, complete response [CR], osaline ravivastus, partial response [PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivse ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil, oli everoliimusega ravi kestuse mediaan 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat). Eksemestaaniga ravi kestuse mediaan oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused

Analüüs Afinitora Platseeboa Riski määr p väärtus Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Uurija radioloogiline vaatlus 7,8 3,2 0,45 <0,0001 Sõltumatu radioloogiline 11,0 4,1 0,38 <0,0001 vaatlus (9,7 kuni 15,0) (2,9 kuni 5,6) (0,31 kuni 0,48) Üldise elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Üldise elulemuse mediaan 31,0 26,6 0,89 0,1426 Parim üldine ravivastus (%) (95% CI) Objektiivse ravivastuse määrb 12,6% 1,7% Kliinilise kasu määrc 51,3% 26,4% a Pluss eksemestaan b Objektiivse ravivastuse määr = osalise või täieliku ravivastusega patsientide osakaal c Kliinilise kasu määr = osalise või täieliku ravivastusega või ≥24 nädalat stabiilse haigusega patsientide osakaal d Ei ole asjakohane e p väärtus saadakse täpsest Cochran-Mantel-Haenszel testist kasutades Cochran-Armitage permutatsiooni testi stratifitseeritud versiooni.

Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uurija radioloogiline ülevaade)

80 Kaplan-Meier’i mediaanid 60 Everoliimus 10 mg + eksemestaan (n/N = 310/485)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Endiselt ohustatud patsientide arv Aeg (nädalad) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 Everoliimus 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 Platseebo 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu. Samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riskitiheduste suhe (HR) võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikus 0,25 kuni 0,60. QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%).

BOLERO-6 (uuring CRAD001Y2201) oli kolme ravirühmaga randomiseeritud avatud II faasi uuring, kus võrreldi everoliimust kombinatsioonis eksemestaaniga ning everoliimust ja kapetsitabiini kumbagi monoteraapiana eelneva letrosooliga või anastrosooliga ravi järgselt taastekkinud või progresseerunud postmenopausis östrogeenretseptor-positiivsete, HER2/neu negatiivsete, lokaalselt levinud, korduva või metastaatilise rinnavähiga naiste ravimiseks.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja everoliimuse monoteraapia korral. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja kapetsitabiini monoteraapia korral.

Ülejäänud teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OS, objektiivse ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, ECOG PS halvenemise aeg, QoL halvenemine ja raviga rahulolu (treatment satisfaction, TSQM). Ametlikke statistilisi võrdlusi ei planeeritud.

Kokku randomiseeriti 309 patsienti suhtes 1:1:1 saama everoliimust (10 mg ööpäevas) kombinatsioonis eksemestaaniga (25 mg ööpäevas) (n=104), ainult everoliimust (10 mg ööpäevas) (n=103) või kapetsitabiini (1250 mg/m2 annust kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädal puhkust, 3-nädalane tsükkel) (n=102). Andmete kogumise hetkel oli ravi kestuse mediaan everoliimus + eksemestaani rühmas 27,5 nädalat (vahemikus 2,0...165,7), everoliimuse rühmas 20 nädalat (1,3...145,0) ja kapetsitabiini rühmas 26,7 nädalat (1,4...177,1).

Kohaliku uurija hinnang, mis põhines vaadeldud 154 PFS juhtumil, näitas lõpliku PFS analüüsitulemuse hinnanguliseks HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) everoliimuse + eksemestaani rühma kasuks everoliimuse rühma ees. PFS mediaan oli vastavalt 8,4 kuud (90% CI: 6,6; 9,7) ja 6,8 kuud (90% CI: 5,5; 7,2).

Joonis 2 BOLERO-6 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

)% everoliimus: 29,43 [24,00;31,29] nädalat ( s u s o ä n e õ t e s u m d n ü S Tsensori ajad Endiselt ohustatud patsientide arv Aeg (nädalad) Aeg (nädalad) everoliimus/eksemestaan everoliimus Põhilise teisese tulemusnäitaja PFS puhul oli hinnanguline HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) kapetsitabiini kasuks everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühma ees kokku 148 vaadeldud PFS juhu põhjal. Teisese tulemusnäitaja OS tulemused ei järginud esmase tulemusnäitaja PFS, vaid eelistas ainult everoliimuse rühma. Hinnanguline HR oli 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). OS võrdluse hinnanguline HR everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühmas võrrelduna kapetsitabiini rühmaga oli 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad (pNET) RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi Afinitori pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti Afinitori statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas mediaanse PFS 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud ja 4,6 kuud), (HR 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 3). Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada. Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga Afinitori.

Teisesteks tulemusnäitajateks olid ohutus, objektiivse ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja OS.

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama Afinitori 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% valge rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist, viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle Afinitori avatud uuringurühma. Ravi mediaanne kestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 – Efektiivsuse tulemused

Populatsioon Afinitor Platseebo Riskitiheduste p-väärt Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI) Uuringuarsti poolne 11,04 4,60 0,35 <0,0001 radioloogiline hindamine (8,41; 13,86) (3,06; 5,39) (0,27; 0,45) Sõltumatu radioloogiline 13,67 5,68 0,38 <0,0001 hindamine * (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51) Üldise elulemuse mediaanne kestus (kuud) (95% CI) Üldise elulemuse 44,02 37,68 0,94 0,300 mediaanne kestus (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20)

Joonis 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

90 Logrank p väärtus = <0,001 80 Afinitor : 11,04 kuud )% 60 ( s u s o50 ä n e õ T 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Endiselt oh ustatud patsientide arv Afinitor 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 0 Platseebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 0 Kaugelearenenud seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302), oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi Afinitori pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (WHO PS) languseni. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (vanuse mediaan 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli Afinitori saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Pärast esmast progressioonivaba elulemuse analüüsi viidi kuus platseebot saanud patsienti üle everoliimuse rühma. Esmase tulemusnäitaja, progressioonivaba elulemuse (sõltumatu radioloogiline hindamine), tulemus saadi lõplikust progressioonivaba elulemuse analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 4). Progressioonivaba

elulemuse tulemus vastavalt uuringuarsti poolsele radioloogilisele hindamisele saadi lõplikust üldise elulemuse analüüsist (vt tabel 6).

Tabel 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon Afinitor Platseebo Riskitiheduste p-väärtusa Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)

Sõltumatu radioloogiline 11,01 3,91 0,48 <0,001 hindamine (9,2; 13,3) (3,6; 7,4) (0,35; 0,67) Uuringuarsti poolne 14,39 5,45 0,40 <0,001 radioloogiline hindamine (11,24; 17,97) (3,71; 7,39) (0,29; 0,55) a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Joonis 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

90 95% CI [0,35; 0,67] )% ( s u s o 60 ä Log-rank p-väärtus = n e 50 õ <0,001 t e s 40 u m d 30 n ü S 20 Tsensori ajad Everoliimus + BSC (n/N = 113/205) 10 Platseebo + BSC (n/N = 65/97) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 E ndiselt ohustatud patsientide arv A eg(kuud) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Everoliimus 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 Platseebo 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (iileum: riskitiheduste suhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskitiheduste suhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskitiheduste suhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 5).

Joonis 5 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Kõik (N=302) <65 aastat (N=159) Vanus ≥65 aastat (N=143) 0 (N=216) WHO PS 1 (N=86) Jah (N=157) Eelnev SSA Ei (N=145) Jah (N=77) Eelnev kemoteraapia Ei (N=225) Kops (N=90) Kasvaja esmane Iileum (N=71) päritolu Mitte-iileum* (N=141)

1. raskusaste (N=194)

Kasvaja

2. raskusaste (N=107)

raskusaste Maksakasvaja ≤10% (N=228) koormus >10% (N=72) >2xULN (N=139) Ravieelne CgA ≤2xULN (N=138) >ULN (N=87) Ravieelne NSE ≤ULN (N=188) *Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest ULN: Normi ülemine piir C gA: Kromograniin A N SE: Neuronspetsiifiline enolaas R iskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist. Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust patsientide vahel, kes said Afinitori või platseebot uuringu pimendatud perioodi ajal (riskitiheduste suhe=0,90 [95% CI: 0,66 kuni 1,22]. Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas MTO toimetulekuvõime olulise languseni (riskitiheduste suhe=1,02 [95% CI: 0,65 kuni 1,61]) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori riskitiheduste suhe=0,74 [95% CI: 0,50 kuni 1,10]). Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja α-interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR-TKId). Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid tuumorite korral, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivse tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2 : 1416 patsienti, kes võtsid Afinitori (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni vanuse mediaan [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Afinitor oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 6).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon n Afinitor Platseebo Riskitiheduste p-väärt Esmane analüüs Kõik (sõltumatu keskne 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a pimeülevaatus) (4,0...5,5) (1,8...1,9) (0,25...0,43) Toetavad / tundlikkusanalüüsid Kõik (uurija teostatud 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a kohalik ülevaatus) (4,6...5,8) (1,8...2,2) (0,25...0,41) MSKCC prognostiline skoor (sõltumatu keskne pimeülevaatus) Madal risk 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 Keskmine risk 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 Kõrge risk 61 3,6 1,8 0,44 0,007 a Stratifitseeritud logaritmiline astaktest

Joonis 6 RECORD-1 – Kaplan-Meier’i progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

)% ( s u s o Logrank p väärtus = <0,0001 ä n e õ T Endiselt ohustatud patsientide arv Aeg (kuud) Afinitor Platseebo Kuue kuu progressioonivaba elulemuse määr oli Afinitori manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%.

Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes manustasid Afinitori, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67% Afinitori ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riskitiheduste suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek Afinitori avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas. Täiendavad uuringud Afinitori võtvatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Turuletulekujärgses ühe uuringuharuga uuringus kasutasid postmenopausis rinnavähiga naised (n=92) paikse ravina deksametasooni 0,5 mg/5 ml alkoholivaba suuvett 4 korda ööpäevas Afinitori (10 mg ööpäevas) ja eksemestaani (25 mg ööpäevas) esimese 8 ravinädala jooksul, et vähendada stomatiidi esinemissagedust ja raskusastet. ≥2. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 2,4% (n=2/85 hinnatud patsiendist), mis on väiksem kui varasemates raporteerimisandmetes. 1. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 18,8% (n=16/85) ning 3. või 4. raskusastme stomatiidist ei teatatud. Selle uuringu üldine ohutusprofiil oli vastavuses onkoloogias ja tuberoosse skleroosi kompleksi korral kasutatava everoliimuse ohutusprofiiliga, ainus erinevus oli vähesel määral suurenenud suupiirkonna kandidiaasi esinemissagedus, millest teatati 2,2% (n=2/92) patsientidest.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Afinitoriga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete

kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) keskmiselt ühe tunni jooksul pärast 5 ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja kõhuga max või kerge rasvavaba einega. C on 5 ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Toidu toime Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni C 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja C 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast. Jaotumine Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus umbes 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli V tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l. Biotransformatsioon Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid umbes 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks.

Eritumine

Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi.

Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud. Tasakaaluseisundi farmakokineetika

Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC 5...10 mg päevase annuse korral annusega proportsionaalne. Tasakaaluseisund saabus 2 nädala jooksul. C on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. t saabub 1...2 tundi pärast annuse max max manustamist. AUC ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines tasakaaluseisundis oluline 0-τ korrelatsioon.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Everoliimuse ohutust, taluvust ja farmakokineetikat hinnati kahes suukaudselt manustatava everoliimuse annusega Afinitori uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh klass B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh klass A), mõõduka (Child-Pugh klass B) ja raske (Child-Pugh klass C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC ) vastavalt 1,6-kordne, 3,3-kordne ja 3,6-kordne. Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele.

Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus 170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Etniline kuuluvus Sarnase maksatalitlusega jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); rottide ja hiirte kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus); kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja ainult rottide silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused). Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral. Isastel rottidel teostatud fertiilsusuuringus mõjutas 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emaste viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC patsientidel, kes said ööpäevas 10 mg annuse). Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole / lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen Magneesiumstearaat Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Krospovidoon tüüp A Veevaba laktoos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/polüamiid/alumiinium/PVC blister sisaldab 10 tabletti.

Afinitor 2,5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 30 või 90 tabletti.

Afinitor 5 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Afinitor 10 mg tabletid

Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Afinitor 2,5 mg tabletid

EU/1/09/538/009 EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletid

EU/1/09/538/001 EU/1/09/538/003 EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletid EU/1/09/538/004 EU/1/09/538/006 EU/1/09/538/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. august 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02. aprill 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Novartis Pharmaceuticals S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Targu Mures Rumeenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis..

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 2,5 mg tabletid everolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 tabletti 90 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/538/009 30 tabletti EU/1/09/538/010 90 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Afinitor 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 2,5 mg tabletid everolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 5 mg tabletid everolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 5 mg everoliimust.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 90 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/538/007 10 tabletti EU/1/09/538/001 30 tabletti EU/1/09/538/003 90 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Afinitor 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 5 mg tabletid everolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 10 mg tabletid everolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 10 mg everoliimust.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 tabletti 30 tabletti 90 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/538/008 10 tabletti EU/1/09/538/004 30 tabletti EU/1/09/538/006 90 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Afinitor 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Afinitor 10 mg tabletid everolimusum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU