Anafranil - kaetud tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ANAFRANIL, 10 mg kaetud tabletid

ANAFRANIL, 25 mg kaetud tabletid

ANAFRANIL SR, 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kaetud tablett sisaldab 10 mg või 25 mg klomipramiinvesinikkloriidi.

Toimeainet prolongeeritult vabastav poolitatav SR tablett sisaldab 75 mg klomipramiinvesinikkloriidi. INN. Clomipraminum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

10 mg ja 25 mg kaetud tabletid: laktoosmonohüdraat, sahharoos.

75 mg pika toimega, poolitusjoonega SR tabletid: makrogoolglütserool hüdroksüstearaat (polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kaetud tabletid, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon. Sundseisundid. Foobiad ja paanikahäired. Narkolepsiaga seotud katapleksia.

Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Anafranil’iga tuleb hüpokaleemia esinemisel seda ravida (vt lõik 4.4).

Ravimi annused tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi seisundile. Eesmärgiks peaks olema optimaalse toime saavutamine võimalikult väikeste annustega. Annuseid suurendatakse ettevaatlikult. Ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravitoime ja taluvuse hindamiseks.

Pärast ravivastuse saavutamist tuleb haigushoo kordumise vältimiseks jätkata säilitusravi optimaalse annusega. Patsiendid, kellel on anamneesis korduv depressioon, vajavad pikemat säilitusravi. Säilitusravi kestus ja vajadus edasise ravi järele tuleb korrapäraselt läbi vaadata.

Ettevaatusabinõuna võimaliku QTc intervalli pikenemise või serotoniinergilise toksilisuse suhtes tuleks kinni pidada soovitatud annustest ning annuse suurendamise vajadusel tuleks olla ettevaatlik manustamisel koos mõne teise QTc intervalli pikenemist põhjustada võiva või serotoniinergilise ravimiga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Anafranil’i kasutamise järsult lõpetamist tuleb võimalike ärajätunähtude tõttu vältida. Seetõttu tuleb pärast pikaajalist korrapärast manustamist annust vähendada järk-järgult ja patsienti Anafranil’i kasutamise lõpetamisel tähelepanelikult jälgida.

Toimeainet vahetult vabastavate ravimvormide (kaetud tabletid ja kapslid) ning toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentseid annuseid võib kasutada vaheldumisi.

Depressioon, sundseisundid, foobia.

Ravi alguses 50...75 mg ööpäevas (25 mg 2…3 korda ööpäevas või 75 mg, SR tablett, üks kord ööpäevas, eelistatult õhtul). Ööpäevast annust võib suurendada järk-järgult sõltuvalt sellest, kuidas patsient ravimit talub, nt 25 mg kaupa iga paari päeva tagant kuni 100...150 mg esimesel ravinädalal. Rasketel juhtudel võib ööpäevast annust suurendada maksimaalselt 250 mg-ni. Patsiendi seisundi paranemisel tuleb üle minna säilitusannusele, s.o 50...100 mg.

Paanikahäire, agorafoobia.

Algannus on 10 mg ööpäevas. Sõltuvalt ravimi talutavusest tuleb annust suurendada kuni soovitud ravitulemuse saavutamiseni. Ravimi vajalik ööpäevane annus on väga individuaalne, olles

25…100 mg. Vajadusel võib ööpäevast annust suurendada 150 mg-ni. Ravi peaks kestma vähemalt 6 kuud, selle aja jooksul tuleb säilitusannust järk-järgult vähendada.

Narkolepsiaga seotud katapleksia.

Ööpäevane annus on 25…75 mg.

Eakad (65 aastased ja vanemad)

Eakatel patsientidel tekib üldjuhul Anafranil’ile tugevam ravivastus kui keskmises vanuserühmas, mistõttu tuleb eakatel patsientidel Anafranil’i kasutada ja annuseid suurendada ettevaatlikult. Algannus on 10 mg ööpäevas. Umbes 10 päeva jooksul tuleb annust järk-järgult suurendada 30…50 mg-ni ööpäevas ja seda tuleb säilitada ravi lõpuni. SR tabletti võib poolitada, kuid ei tohi katki närida.

Lapsed ja noorukid

Noorukitel tekib üldjuhul Anafranil’ile tugevam ravivastus kui keskmise vanuserühma patsientidel, mistõttu ravimit ei ole soovitatav kasutada, välja arvatud sundseisundite raviks, ning ka sellel näidustusel tuleb noorukitel Anafranil’i kasutada ja annuseid suurendada ettevaatlikult. Algannus on 25 mg ööpäevas. Sõltuvalt ravimi talutavusest tuleb esimese kahe nädala jooksul annust järk-järgult suurendada kuni 3 mg/kg maksimaalselt 100 mg-ni ööpäevas. Vajadusel võib järgnevate nädalate jooksul annnust järk-järgult suurendada kuni 3 mg/kg maksimaalselt 200 mg-ni ööpäevas.

Alla 5-aastased lapsed: puuduvad kogemused Anafranil’i kasutamiseks alla 5-aastastel lastel (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidele tuleb Anafranil’i manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidele tuleb Anafranil’i manustada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Manustamisviisi valikul tuleb arvestada iga patsiendi seisundit. Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tuleb tervelt alla neelata. Anafranil SR (toimeainet prolongeeritult vabastavad poolitatavad tabletid) tablette võib poolitada, mis võimaldab annust vastavalt patsiendi vajadustele kohandada, aga neid ei tohi närida.

Anafranil’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus klomipramiini või dibensasepiinide gruppi kuuluvate tritsükliliste antidepressantide suhtes. Samaaegne ravi MAO inhibiitoritega ning 14 päeva jooksul enne või pärast ravi MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Samaaegne ravi pöörduva toimega selektiivse MAO A- inhibiitoriga, nt moklobemiid. Hiljutine müokardiinfarkt. Kaasasündinud QT-intervalli pikenemine.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.

Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille raviks klomipramiini kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseebokontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Kasutamine lastel ja alla 18aastastel noorukitel

Klomipramiini (nagu teisigi tritsüklilisi antidepressante) ei tohi kasutada depressiooni raviks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Depressiooni uuringud selles vanusegrupis ei ole näidanud tritsükliliste antidepressantide kasulikku toimet.

Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel, noorukitel ja alla 25-aastastel täiskasvanutel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsiidikäitumist (enesetapukatseid ja suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt agressiivsust, vastanduvat käitumist ja viha). Riski ei saa välistada klomipramiini kasutamisel.

Lisaks on tritsüklilised antidepressandid seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete riskiga kõigis vanusegruppides.

Puudub ohutusalane teave ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule.

Hoiatused

Kuna tritsüklilised antidepressandid alandavad krambiläve, tuleb Anafranil’i kasutada väga ettevaatlikult epilepsiat põdevatel patsientidel ja teiste suurenenud krambivalmidusega seisundite korral, nt erineva etioloogiaga ajukahjustused, neuroleptikumide samaaegne kasutamine, alkoholist või narkootikumidest võõrutamine ravimitega, millel on krambivastane toime (nt bensodiasepiinid). Krampide esinemissagedus sõltub annuse suurusest, seetõttu ei tohiks ületada soovitatud ööpäevast annust.

Ettevaatust Anafranil’i manustamisel kardiovaskulaarsete häiretega patsientidele, eriti neile, kellel on südamepuudulikkus, ülejuhtehäired (nt I kuni III astme atrioventrikulaarblokaad) või arütmiad. Sellistel patsientidel tuleb jälgida kardiovaskulaarset funktsiooni ja EKG-d.

Klomipramiini puhul võib olla risk QTc pikenemiseks või Torsade de Pointes tekkeks, eriti supra- terapeutilise annuse või –plasmakontsentratsiooni juures, mis võib esineda manustamisel koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) või selektiivsete serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d). Seega tuleks vältida nende ravimite kasutamist, mis võivad põhjustada klomipramiini kumulatsiooni või QTc pikenemist (vt lõik 4.5). Hüpokaleemia on QTc pikenemise ja Torsade de Pointes riskifaktoriks. Seega tuleb enne Anafranil-ravi alustamist ravida hüpokaleemiat ning Anafranil’i kasutamisel koos SSRI, SNRI või diureetikumidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Antikoliinergilise toime tõttu tuleb Anafranil’i kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud suurenenud silmasisene rõhk, kitsa nurga glaukoom või uriinipeetus (nt prostata haigused).

Võimaliku serotoniinergilise toksilisuse tõttu tuleks kinni pidada soovitatud annustest ning annuse suurendamise vajadusel tuleks olla ettevaatlik manustamisel koos mõne teise serotoniinergilise ravimiga. Serotoniini sündroom võib tekkida klomipramiini manustamisel koos serotoniinergiliste ravimitega, nagu näiteks SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või liitiumiga ning selle tunnusteks on hüperpüreksia, müokloonus, ärevus, krambid, deliirium ja kooma. Klomipramiini võib kasutada kaks kuni kolm nädalat enne või pärast fluoksetiin-ravi.

Ettevaatust tritsükliliste antidepressantide manustamisel raske maksahaigusega ja neerupealise säsi kasvajaga (nt feokromotsütoom, neuroblastoom) patsientidele hüpertensiivse kriisi tekke ohu tõttu.

Paljudel paanikahäirega patsientidel põhjustab Anafranil ravi algul ärevust. Selline paradoksaalne esialgne ärevuse suurenemine on kõige enam väljendunud ravi esimestel päevadel ja kaob tavaliselt kahe nädala jooksul.

Skisofreeniat põdevatel patsientidel on tritsüklilised antidepressandid mõnikord põhjustanud psühhoosi ägenemist.

Bipolaarsete afektiivsete häiretega patsientidel on tritsüklilised antidepressandid põhjustanud depressiivses faasis hüpomaniat või maniat. Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks Anafranil’i annuse vähendamine või ravi lõpetamine ja antipsühhootilise ravimi manustamine. Pärast selliste episoodide möödumist võib vajadusel alustada uuesti ravi Anafranil’i väikeste annustega.

Ettevaatusabinõud

Enne Anafranil-ravi alustamist on soovitatav kontrollida vererõhku, kuna posturaalse hüpotensiooniga või labiilse vereringega patsientidel võib ravi põhjustada vererõhu langust.

Ettevaatust Anafranil’i manustamisel hüpertüreoidismiga või samaaegselt kilpnäärmepreparaate saavatele patsientidele kardiaalsete kõrvaltoimete tekke riski tõttu.

Maksa- ja neeruhaigusega patsientidel on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksaensüümide taset ja neerufunktsiooni.

Kuigi vaid üksikjuhtudel on teatatud leukotsüütide arvu vähenemisest Anafranil-ravi saavatel patsientidel, on soovitatav ravi ajal regulaarselt jälgida verepilti, samuti palaviku ja kurguvalu esinemist, seda eriti ravi esimeste kuude jooksul ja pikaajalise ravi korral.

Elekterkrampravi võib tritsüklilise antidepressantraviga samaaegselt teha ainult range järelvalve all.

Raske depressiooniga kaasneb enesetapu risk ja see võib väheneda alles märgataval paranemisel. Ravi alguses on näidustatud samaaegne ravi bensodiasepiinidega või neuroleptikumidega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Anafranil’iga seostatakse vähem surmaga lõppenud üleannustamisjuhtumeid kui teiste tritsükliliste antidepressantidega.

Ettevaatust ravimi manustamisel kroonilise kõhukinnisusega patsientidele. Tritsüklilised antidepressandid võivad põhjustada paralüütilist iileust, eriti eakatel ja lamavatel patsientidel. Tritsüklilised antidepressandid võivad, eriti öösiti, eakatel esile kutsuda farmakogeneetilisi psühhoose (deliiriumi). Nähud kaovad paari päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Eakatel patsientidel tuleb jälgida südametalitlust ja EKG-d.

Enne üld- või lokaalanesteesiat tuleb anestesioloogi informeerida, et patsient saab Anafranil’i (vt lõik 4.5).

Pikaajaline ravi tritsükliliste antidepressantidega suurendab hambakaariese teket. Seetõttu on pikaajalise ravi korral soovitatav regulaarselt lasta hambaid kontrollida.

Tritsükliliste antidepressantide antikoliinergilise toime tõttu võib väheneda pisaravoolus ja tekkida lima kogunemine, mis võib kahjustada sarvkesta epiteeli kontaktläätsi kandvatel patsientidel.

Võimalike kõrvaltoimete tõttu tuleks hoiduda Anafranil-ravi järsust lõpetamisest (vt lõik 4.8).

Anafranil kaetud tablett sisaldab laktoosmonohüdraati ja sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse, galaktoseemia, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Anafranil SR toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab makrogoolglütserool- hüdroksüstearaati (polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli). Võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Adrenoblokaatorid

Kuna Anafranil võib vähendada või isegi kaotada klonidiini, guanetidiini, betanidiini, reserpiini ja metüüldopa antihüpertensiivse toime, tuleb vererõhu alandamise vajadusel kasutada teistsuguse toimemehhanismiga ravimeid (nt, vasodilataatoreid või beeta-adrenoblokaatoreid).

Antikoliinergilised ained

Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada antikoliinergiliste ainete (nt fenotiasiin, parkinsonismi ravimid, antihistamiinikumid, atropiin, biperideen) toimet silma, kesknärvisüsteemi, sooletrakti ja põiele.

Kesknärvisüsteemi pärssivad ained

Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada alkoholi ja teiste tsentraalse toimega ainete toimet, nt barbituraadid, bensodiasepiinid, üldanesteetikumid.

Diureetikumid

Diureetikumid võivad põhjustada hüpokaleemiat, mis suurendab QTc pikenemise ja Torsade de Pointes riski. Seega tuleks enne Anafranil-ravi alustamist hüpokaleemiat ravida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

MAO inhibiitorid

Anafranil-ravi ei või alustada enne kahe nädala möödumist MAO inhibiitorite kasutamisest. Vastasel juhul võivad ilmneda rasked sümptomid (nt hüpertensiivne kriis, hüperpüreksia ning serotiniini sündroomi sümptomid, nt müokloonus, krambid, deliirium, kooma). Sama kehtib ka MAO inhibiitorite kasutamise kohta pärast Anafranil-ravi. Mõlemal juhul tuleb ravi kummagi preparaadiga alustada ettevaatlikult ja annust tõsta järk-järgult kuni stabiilse seisundi saavutamiseni.

Mõningatel andmetel võib Anafranil’i võtta 24 tunni möödumisel pärast selektiivsete pöörduvalt A- tüüpi MAO-d inhibeerivate antidepressantide, nt moklobemiidi kasutamist, kuid pärast Anafranil-ravi võib MAO-A pöörduvaid inhibiitoreid kasutada kahe nädala möödumisel.

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d)

Anafranil’i kasutamine koos selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega võib suurendada serotoniinergilist toimet (vt serotoniinergilised ained).

Serotoniinergilised ained

Serotoniini sündroom võib tekkida klomipramiini manustamisel koos serotoniinergiliste ainetega nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), selektiivsed serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), tritsüklilised antidepressandid või liitium. Klomipramiini võib kasutada kaks kuni kolm nädalat enne või pärast fluoksetiin-ravi.

Adrenomimeetikumid

Anafranil võib potentseerida adrenomimeetikumide, nagu adrenaliin, noradrenaliin, isoprenaliin, efedriin ja fenüülefedriin (nt lokaalanesteetikumid) kardiovaskulaarseid toimeid.

Farmakokineetilised koostoimed

Anafranil (klomipramiin) eritub organismist peamiselt metaboliitidena. Peamiseks metabolismiteeks on demetüülimine, mille tulemusena tekib aktiivne metaboliit N-desmetüülklomipramiin. Sellele järgneb hüdroksüülimine ja hilisem nii N-desmetüülklomipramiini kui ka klomipramiini konjugeerimine. Demetüülimisel osalevad mitmed tsütokroom P450 ensüümid, peamiselt CYP3A4, CYP2C19 ja CYP1A2. Mõlema aktiivse komponendi eliminatsioon toimub hüdroksüülimise teel, mida katalüüsib CYP2D6.

Kasutamine koos CYP2D6 inhibiitoritega võib viia mõlema aktiivse komponendi kontsentratsiooni suurenemiseni kuni kolm korda debrisokviini/sparteiini ekstensiivse metabolismi fenotüübiga patsientidel, muutes nad fenotüübiliselt aeglasteks metaboliseerijateks. Kasutamine koos CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitoritega suurendab klomipramiini kontsentratsiooni ning vähendab N- desmetüülklomipramiini oma, järelikult ei mõjuta see oluliselt üldist farmakoloogilist toimet.

• MAO inhibiitorite (moklobemiid) kasutamine koos klomipramiiniga on vastunäidustatud, kuna nad inhibeerivad in vivo CYP2D6.
• Antiarütmikume (kinidiin, propafenoon) ei tohi kasutada koos tritsükliliste antidepressantidega CYP2D6 inhibeerimise tõttu.
• SSRId, mis inhibeerivad CYP2D6 (nt fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin) ning CYP1A2 ja CYP2C9 (nt fluvoksamiin), võivad suurendada klomipramiini kontsentratsiooni põhjustades kõrvaltoimete teket. Fluvoksamiini kasutamisel võib klomipramiini püsikontsentratsioon suureneda 4 korda (Ndesmetüülklomipramiini sisaldus väheneb 2 korda).
• Antipsühhootilise toimega ained (nt fenotiasiinid) võivad suurendada tritsükliliste antidepressantide kontsentratsiooni plasmas. Nende ainete koosmanustamine võib alandada krambiläve ja põhjustada krampe. Manustamine koos tioridasiiniga võib põhjustada tõsiseid südame arütmiaid.
• Suukaudne seenevastane ravim, terbinafiin on CYP2D6 tugev inhibiitor. Terbinafiini manustamine samaaegselt klomipramiiniga võib suurendada klomipramiini ja selle Ndemetüleeritud metaboliidi kontsentratsiooni veres ja põhjustada selle kuhjumist organismis. Seetõttu võib olla vajalik Anafranil’i annuste kohandamine, kui seda kasutatatkse koos terbinafiiniga.
• Kasutamisel koos Hretseptori antagonisti tsimetidiiniga (inhibeerib mitmeid P450 ensüüme, kaasa arvatud CYP2D6 ja CYP3A4) võib tritsüklilise antidepressandi kontsentratsioon suureneda, seega tuleb viimase annust vähendada.
• Oraalsete kontratseptiivide (15 või 30 µg etünüülöstradiooli päevas) ja Anafranil’i (25 mg päevas) pikaaegsel kasutamisel ei ole koostoimetest teatatud. Teadaolevalt ei inhibeeri östrogeenid klomipramiini kliirensi peamist ensüümi CYP2D6, ning seega pole koostoimeid tõenäolised. Siiski on üksikjuhtudel suurtes annustes östrogeeni (50 µg päevas) ja tritsüklilise antidepressandi imipramiini kooskasutamisel suurenenud kõrvaltoimete teke ning terapeutiline efekt, kuid pole teada, kas see kehtib ka klomipramiini ja väiksemates annustes östrogeeni puhul. Suurtes annustes östrogeenide (50 µg päevas) ning tritsükliliste antidepressantide kooskasutamisel tuleb jälgida tritsüklilise antidepressantravi vastust ning vajadusel kohaldada annuseid.
• Metüülfenidaat (Ritalin) võib samuti suurendada tritsüklilise antidepressandi kontsentratsiooni inhibeerides selle metabolismi, seega tuleb tritsüklilise antidepressandi annust vähendada.
• Valproaadi samaaegne kasutamine klomipramiiniga võib inhibeerida CYP2C ja/või UGT ensüümide toimet, mis põhjustab klomipramiini ja desmetüülklomipramiini seerumitaseme suurenemist.
• Greip, greibi või jõhvikamahl. Anafranili samaaegne manustamine greibi, greibi või jõhvikamahlaga võib suurendada klomipramiini plasmakontsentratsiooni.
• Mõned tritsüklilised antidepressandid võivad potentseerida kumariinitüüpi antikoagulantide (nt varfariin) toimet tänu nende metabolismi inhibeerimisele (CYP2C9). Teadaolevalt ei inhibeeri klomipramiin antikoagulantide metabolismi, kuid siiski tuleks hoolikalt jälgida plasma protrombiini aega kasutamisel koos sellist tüüpi ravimitega.

Kasutamine koos tsütokroom P450 indutseerijatega, eriti CYP3A4, CYP2C19 ja/või CYP1A2 indutseerijatega võib kiirendada Anafranil’i metabolismi ning vähendada efektiivsust.

• CYP3A ja CYP2C indutseerijad, nagu näiteks rifampitsiin või antikonvulsandid (nt barbituraadid, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) võivad vähendada klomipramiini kontsentratsiooni.
• CYP1A2 indutseerijad (nt nikotiin/sigaretisuitsu komponendid) vähendavad tritsükliliste ravimite plasmakontsentratsiooni. Suitsetajatel vähenes klomipramiini püsikontsentratsioon kaks korda võrreldes mittesuitsetajatega (Ndesmetüülklomipramiini sisaldus ei muutunud).
• Kolestipool ja kolestüramiin. Ioonvahetusvaikude, nagu kolestüramiin ja kolestipool, samaaegne manustamine võib alandada klomipramiini plasmataset. Klomipramiini ja vaike on soovitatav manustada vaheldumisi nii, et ravimit manustatakse vähemalt kaks tundi enne või 4...6 tundi pärast vaikude manustamist.
• Naistepunaürt. Anafranil’i samaaegne manustamine naistepunaürdiga võib vähendada klomipramiini plasmakontsentratsiooni.

Klomipramiin on in vitro (Ki =2,2 µM) ja in vivo CYP2D6 (sparteiini oksüdatsioon) inhibiitor ning võib seega põhjustada ekstensiivsetel metaboliseerijatel nende ravimite kontsentratsiooni tõusu, mis metaboliseeruvad CYP2D6 vahendusel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Andmed puuduvad erisoovituste kohta fertiilses eas naistele.

Rasedus

Anafranil’i kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid, mis näitavad ravimi loodet kahjustavat või kaasasündinud väärarendeid põhjustavat toimet. Anafranil’i võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravimi oodatav kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Vastsündinutel, kelle emad olid kasutanud tritsüklilisi antidepressante kuni sünnitamiseni, ilmnesid esimestel elutundidel või -päevadel ravimi ärajätunähud, nagu düspnoe, letargia, koolikud, ärrituvus, hüpo- või hüpertensioon, treemor/spasmid/krambid. Selliste sümptomite vältimiseks tuleb võimalusel Anafranil-ravi järk-järgult lõpetada vähemalt 7 nädalat enne arvestatud sünnitust.

Imetamine

Kuna toimeaine eritub rinnapiima, tuleb ravi ajal rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Rottidel ei täheldatud kuni 24 mg/kg suukaudsel manustamisel kõrvaltoimeid reproduktiivsusele, sealhulgas ei isas- ega emasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3 Prekliinilised ohutusandmed).

Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida sellest, et Anafranil võib põhjustada nägemisteravuse häireid ja teisi närvisüsteemi- ja psühhiaatrilisi häireid, nagu unisus, tähelepanuhäired, segasusseisund, desorientatsioon, depressiooni süvenemine, deliirium jt (vt lõik 4.8) ning et alkoholi või teiste ravimite samaaegne kasutamine võib neid kõrvaltoimeid tugevdada (vt lõik 4.5). Nende häirete tekkimisel ei või juhtida autot, käsitseda masinaid või teha teisi tähelepanu nõudvaid tegevusi.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja mööduvad ning kaovad ravi jätkamisel või annuse vähendamisel. Alati ei ole nad otseses sõltuvuses ravimi kontsentratsioonist plasmas ega annusest. Sageli on ravimi kõrvaltoimeid raske eristada depressiooni sümptomitest, nagu kurnatus, unehäired, agiteeritus, ärevus, kõhukinnisus ja suukuivus.

Raskete neuroloogiliste või psüühiliste kõrvaltoimete tekkimisel tuleb Anafranil-ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on toodud kliiniliste uuringute kui ka turuletulekujärgsete andmete alusel.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Maksa ja sapiteede häired

Ravimi järsul katkestamisel tekkivad sümptomid

Ravi järsul katkestamisel või annuse vähendamisel võivad sageli tekkida iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, unetus, peavalu, närvilisus ja ärevus.

Luumurrud

Epidemioloogilised uuringud, mis on peamiselt läbi viidud patsientide seas vanuses 50 aastat ja enam, näitavad selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI) ja tritsüklilisi antidepressante saavate patsientide seas suurenenud luumurdude tekkeriski. Selle riskini viiv mehhanism on teadmata.

Eakad

Eakad patsiendid on antikolinergiliste, neuroloogiliste, psühhiaatriliste või kardiovaskulaarsete toimete suhtes eriti tundlikud. Neil võib ravimite metaboliseerimine ja elimineerimine olla aeglasem, mis võib põhjustada ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemist terapeutiliste annuste korral.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Anafranil’i üleannustamise sümptomid on sarnased teistele tritsüklilistele antidepressantidele. Sagedasemad on kardiaalsed ja neuroloogilised häired. Kuna lapsed on tritsükliliste antidepressantide üleannustamise suhtes palju tundlikumad kui täiskasvanud, võib nende poolt juhuslikult allaneelatud väikseimgi annus põhjustada tõsiseid, isegi letaalselt lõppevaid tagajärgi.

Prolongeeritud toimeajaga Anafranil’i üledoosiga seonduvalt on teatatud erineva raskusastmega, sealhulgas surmaga lõppenud, farmakobesoaari harvaesinevatest juhtudest. Farmakobesoaar võib olla radioopaakne, mis võimaldab diagnoosi radioloogilist (röntgen- või kompuutertomograafiauuring) kinnitamist, kuid sellega ei saa välistada diagnoosi. Farmakobesoaari teke võib põhjustada aeglast kuid pidevat klomipramiini vabanemist ja imendumist, mille tulemusel võivad tunde pärast ravimi sissevõtmist ning maoloputuse ja aktiivsöega tehtud esialgset ravi tekkida üleannustamisest tingitud tüsistused, sealhulgas surm. Mõningatel patsientidel tuleb kaaluda farmakobesoaari füüsilist

eemaldamist endoskoopiaga või kirurgiliselt, sest maoloputus võib olla ebaefektiivne ning ravimi plasmakontsentratsioon võib jätkuvalt tõusta. Kuna farmakobesoaari teket esineb harva, puuduvad piisavad kliinilised andmed optimaalse ravi kohta, mis arvestaks farmakobesoaari suurust ja asukohta, patsiendi sümptomeid ja seisundit ning ravimi kontsentratsiooni.

Sümptomid

Üleannustamise sümptomid ilmnevad tavaliselt 4 tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist ja saavutavad maksimumi 24 tunni jooksul. Pika imendumisaja (antikoliinergiline toime), pika poolväärtusaja ja ravimi enterohepaatilise tsirkulatsiooni tõttu on patsiendi tervis ohustatud 4…6 päeva jooksul.

Võivad ilmneda järgmised sümptomid:

Kesknärvisüsteem: unisus, stuupor, kooma, ataksia, rahutus, agiteeritus, hüperrefleksia, lihasjäikus ja koreoatetoos, krambid. Lisaks sellele võivad ilmneda serotoniini sündroomile iseloomulikud sümptomid (hüperpüreksia, müokloonus, deliirium, kooma).

Kardiovaskulaarsüsteem: hüpotoonia, tahhükardia, QTc pikenemine ja südamearütmiad, kaasa arvatud Torsade de Pointes, ülejuhtehäired, šokk, südamepuudulikkus, väga harva südameseiskus.

Võivad tekkida ka hingamise pärssimine, tsüanoos, oksendamine, palavik, müdriaas, higistamine, oliguuria või anuuria.

Ravi

Spetsiifiline antidoot puudub, ravi on peamiselt sümptomaatiline ja toetav.

Anafranil’i üleannustamise kahtluse korral, eriti kui tegemist on lapsega, tuleb patsient kohe hospitaliseerida ja hoida hoolika järelvalve all vähemalt 72 tundi.

Kui patsient on teadvusel, teha maoloputus või esile kutsuda oksendamine. Teadvusetu patsiendi hingamisteed tuleb enne maoloputust vabastada endotrahheaalse toruga; oksendamist ei või esile kutsuda. Üleannustamisel toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega võib maoloputus olla ebaefektiivne võimaliku farmakobesoaari moodustumise tõttu (vt eespool) ja tuleb kaaluda farmakobesoaari füüsilist eemaldamist endoskoopiaga või kirurgiliselt.

Need abinõud on näidustatud kuni 12 tunni jooksul pärast ravimi allaneelamist ja isegi hiljem, kuna ravimi antikoliinergilise toime tõttu on mao tühjenemine aeglustunud. Aktiveeritud söe manustamine võib vähendada ravimi imendumist.

Kuna on andmeid, et füsiostigmiin võib põhjustada rasket bradükardiat, asüstooliat ja krampe, ei ole selle kasutamine Anafranil’i üleannustamise korral soovitatav. Hemo- või peritoneaaldialüüs ei aita, kuna klomipramiini kontsentratsioon plasmas on madal.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tritsükliline antidepressant, mitteselektiivsed monoamiini tagasihaarde inhibiitorid, ATC kood: N06AA04

Toimemehhanism

Tema toime seisneb noradrenaliini ja serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibeerimises. Lisaks sellele avaldab klomipramiin alfa-1-adrenoblokeerivat, antikoliinergilist, antihistamiinset ja antiserotoniinergilist (5-HT-retseptoreid blokeerivat) toimet.

Farmakodünaamilised omadused

Anafranil mõjutab kogu depressiooni sündroomi, eriti aga psühhomotoorset pidurdust, alanenud meeleolu ja ärevust. Ravimi kliiniline toime saabub pärast 2...3-nädalast ravi.

Lisaks depressioonivastasele toimele on Anafranil efektiivne ka obsessiiv-kompulsiivse häire korral.

Kroonilise valu korral somaatilise põhjusega või ilma parandab Anafranil tõenäoliselt serotoniini ja noradrenaliini ülekannet.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klomipramiin imendub suukaudsel manustamisel seedetraktist täielikult. Muutumatu klomipramiini süsteemne biosaadavus väheneb umbes 50% esmase maksapassaaži käigus tänu N- desmetüülklomipramiinile. 25 mg kaetud tableti ühekordsel manustamisel oli klomipramiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 63,37 ± 12,71 ng/ml (Tmax 4,83 ± 0,39 tundi) ja 75 mg prolongeeritult toimeainet vabastava tableti ühekordsel manustamisel oli vastav näitaja 32,55 ± 8,10 ng/ml (Tmax 9,00 ± 1,81 tundi).75 mg manustamisel ööpäevas (25 mg-ne tablett 3 korda või üks 75 mg-ne SR tablett 1 kord ööpäevas) võib see olla 20…175 ng/ml.

Sama kehtib ka aktiivse metaboliidi N-desmetüülklomipramiini kohta, mille korral on metaboliitide tase 75 mg-se ööpäevase annuse korral siiski 40…85% suurem.

Jaotumine

Klomipramiin seondub plasmavalkudega 97,6% ulatuses. Klomipramiin jaotub ulatuslikult üle kogu organismi, kusjuures jaotusruumala on umbes 12…17 l/kg kehakaalu kohta. Liikvoris on toimeaine kontsentratsioon 2% plasma kontsentratsioonist. Klomipramiini kontsentratsioon rinnapiimas on võrdne kontsentratsiooniga plasmas ja läbib platsenta.

Biotransformatsioon

Klomipramiin metaboliseerub peamiselt demetüülimise teel aktiivseks metaboliidiks N- desmetüülklomipramiiniks. N-desmetüülklomipramiin moodustub mitmete P450 ensüümide vahendusel, peamiselt CYP3A4, CYP2C19 ja CYP1A2. Klomipramiin ja N-desmetüülklomipramiin hüdroksüüluvad edasi 8-hüdroksüklomipramiiniks või 8-hüdroksü-N-desmetüülklomipramiiniks. Klomipramiin hüdroksüülitakse samuti asendis 2 ja N-desmetüülklomipramiin võib hiljem demetüülimise teel transformeeruda didesmetüülklomipramiiniks. 2- ja 8-hüdroksü metaboliidid erituvad peamiselt glükuroniididena uriiniga. Aktiivsete metaboliitide, klomipramiini ja N- desmetüülklomipramiini eritumist 2- ja 8-hüdroksü klomipramiinina katalüüsib CYP2D6.

Eritumine

Klomipramiini verest eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 21 tundi (12…36 t) ja desmetüülklomipramiinil 36 t.

Umbes kaks kolmandikku klomipramiini ühekordsest annusest eritub vesilahustuvate konjugaatidena uriiniga ja umbes üks kolmandik roojaga. Muutumatu klomipramiini ja desmetüülklomipramiini hulk uriinis on vastavalt umbes 2% ja 0,5% manustatud annusest.

Toidu mõju

Toit ei mõjuta oluliselt klomipramiini farmakokineetikat. Anafranil’i manustamisel koos toiduga võib esineda mõningane viivitus ravimi imendumises.

Annuse proportsionaalsus

Ravimi farmakokineetika on annuse suurusega proportsionaalne annuste vahemikus 25...150 mg.

Vanuse mõju

Eakatel patsientidel on klomipramiini kliirens suhteliselt aeglane, võrreldes nooremate täiskasvanud patsientidega. On andmeid, et eakatel saavutatakse ravimi terapeutiline püsikontsentratsioon

madalamate annuste juures kui keskealistel patsientidel. Klomipramiini tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Neerukahjustus

Puuduvad andmed, mis kirjeldaks ravimi farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel. Vaatamata sellele, et ravim eritub inaktiivse metaboliidina uriini ja väljaheitega, võib inaktiivse metaboliidi kogunemine põhjustada ka lähteravimi ja selle aktiivse metaboliidi kogunemist. Mõõduka ja raske neerukahjustuse korral on soovitatav patsienti ravi ajal jälgida.

Maksakahjustus

Klomipramiin metaboliseerub ulatuslikult maksas CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 ja CYP1A2 ensüümide toimel, mistõttu võib maksakahjustus mõjutada ravimi farmakokineetikat. Maksakahjustusega patsientidele tuleb klomipramiini manustada ettevaatlikult.

Etniline tundlikkus

Vaatamata sellele, et etnilise tundlikkuse ja rassi mõju klomipramiini farmakokineetikale ei ole põhjalikult uuritud, reguleerivad klomipramiini ja selle aktiivse metaboliidi metabolismi geneetilised tegurid, mis võib põhjustada ravimi ja selle metaboliidi vähest või ulatuslikku metabolismi. Klomipramiini metabolismi valge rassi esindajatel ei saa ekstrapoleerida asiaatidele, eriti jaapanlastele ja hiinlastele, kuna nendes kahes etnilises rühmas on klomipramiini metabolismi erinevused suured.

Toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm

Klomipramiini aeglane vabanemine Anafranil’i toimeainet prolongeeritult vabastavast ravimvormist tagab sujuvama farmakokineetilise profiili, säilitades terapeutilist plasmakontsentratsiooni üle 24 tunni. Maksimaalne keskmine plasmakontsentratsioon saavutatakse umbes 9 tunni jooksul pärast annuse manustamist. Pärast 75 mg klomipramiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi manustamist on mõõdetud Cmax poole väiksem maksimaalsest kontsentratsioonist, mis saavutatakse pärast 25 mg tablettide kolm korda ööpäevas manustamisega. Sellele vaatamata jääb üldine plasmakontsentratsioon samaks. Pärast toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi mitmekordset manustamist jäävad püsikontsentratsiooni Cmin ja Cmax terapeutilisse vahemikku. Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on kaetud tablettide ja kapslitega bioekvivalentsed.

Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Klomipramiinvesinikkloriidi manustamisel annustes, mis on vähemalt kümme korda suuremad inimese maksimaalsest soovituslikust ööpäevasest annusest, on täheldatud fosfolipidoosi ja muutusi munandites, mis sageli kaasnevad tritsükliliste ühendite manustamisega.

Reproduktiivtoksilisus

Rottidel ei täheldatud kuni 24 mg/kg suukaudsel manustamisel kõrvaltoimeid reproduktiivsusele, sealhulgas ei isas- ega emasloomade fertiilsusele.

Hiirtel, rottidel ega küülikutel ei täheldatud vastavalt kuni 100, 50 ja 60 mg/kg manustamisel teratogeenseid toimeid.

Mutageensus

Mitmete in vitro ja in vivo teostatud mutageensustestidega ei tuvastatud klomipramiinvesinikkloriidi mutageenset toimet.

Kartsinogeensus

Hiirtel ja rottidel ei tuvastatud pärast 104 nädalat kestnud klomipramiinvesinikkloriidi manustamist tõendeid kartsinogeensuse kohta.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

10 mg ja 25 mg kaetud tabletid: glütseriin, laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüpromelloos (hüdroksüpropüülmetüültselluloos), magneesiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, talk, kopovidoon (vinüülpürrolidooni ja vinüülatsetaadi kopolümeer), titaandioksiid (E171), sahharoos, povidoon (polüvinüülpürrolidoon), kollane raudoksiid (E172), makrogool 8000 (polüetüleenglükool 8000), mikrokristalliline tselluloos.

25 mg kaetud tabletid sisaldavad lisaks stearhapet ja glütserooli (85%).

75 mg pika toimega, poolitusjoonega SR tabletid: kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat, 30% polüakrülaadi dispersioon, kaltsiumstearaat, kolloidne veevaba ränidioksiid, hüpromelloos (hüdroksüpropüülmetüültselluloos), talk, titaandioksiid (E171), makrogoolglütserool hüdroksüstearaat (polüoksüül 40 hüdrogeenitud kastoorõli), punane raudoksiid (E172).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat

Säilitamise eritingimused

10 mg kaetud tabletid: ei vaja säilitamisel eritingimusi.

25 mg kaetud tabletid: hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Alumiinium blisterpakend.

10 mg ja 25 mg kaetud tabletid, 30 tabletti pakendis. 75 mg SR tabletid, 20 tabletti pakendis.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid poolitusjoonega tablette võib annuse individuaalse kohaldamise eesmärgil poolitada, kuid mitte katki närida.

MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Finland Oy

Metsänneidonkuja 10

FIN-02130 Espoo

Soome

MÜÜGILOA NUMBRID

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.04.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2015