Adriblastina rapid dissolution 10mg
Artikli sisukord
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Järgnev informatsioon on mõeldud peamiselt meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste- või infusioonilahuse pulber
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Adriblastina Rapid Dissolution süste- või infusioonilahuse pulber:
Üks viaal sisaldab 10 mg või 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus:
Üks viaal sisaldab 10 mg või 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
INN. Doxorubicinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
3. RAVIMVORM
Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
Süste- või infusioonilahuse pulber
Süste- või infusioonilahus
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
-
äge lümfoblastne leukeemia
-
äge müeloblastne leukeemia
-
Hodgkin"i ja mitte-Hodgkin"i lümfoomid
-
hulgimüeloom
-
luude sarkoomid
-
Ewing"i sarkoom
-
pehmete kudede sarkoomid
-
neuroblastoom
-
rabdomüosarkoom
-
Wilms"i tuumor
-
rinnanäärmevähk
-
endomeetriumivähk
-
munasarjavähk
-
munandivähk
-
eesnäärmevähk
-
põievähk
-
maovähk
-
väikerakuline kopsukartsinoom
-
pea ja kaela tuumorid
-
kilpnäärmevähk
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Adriblastina (doksorubitsiin) on tsütotoksiline ravim, mida tavaliselt manustatakse vähihaigetele
intravenoosselt ja mõnedel näidustustel ka intravesikaalselt.
Intravenoosne manustamine
Annus arvutatakse tavaliselt kehapinna alusel (mg/m2).
Adriblastina manustamise reziim võib erineda sõltuvalt ravi näidustustest (nt tihked tuumorid või
ägedad leukeemiad), samuti võib ravimi kasutamine sama manustamisreziimi korral olla erinev (nt
monoravina või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega või osana multidistsiplinaarsest
lähenemisest, mis hõlmavad kombinatsioone kirurgilise ja/või kiiritusravi ja/või hormoonraviga).
Adriblastina"t tuleb intravenoosselt (IV) manustada ettevaatusega. Adriblastina"t soovitatakse
manustada vabalt voolava infusioonilahuse (isotooniline naatriumkloriid või 5% glükoos) süsteemi 3
kuni 5 minuti jooksul. Selle meetodiga väheneb tromboosi ja paravenoosse ekstravasatsiooni oht, mis
võib viia raske tselluliidi, villide moodustumise ja koenekroosini. Süstimine ühekordse tõukena ei ole
soovitatav ekstravasatsiooni ohu tõttu, mis võib tekkida isegi vaatamata adekvaatsele vere
tagasivoolule nõelast aspireerides.
Tihkete tuumorite ravi.
Kui Adriblastina"t kasutatakse monoravina, on soovitatud annus tsükli kohta 60...75 mg/m2 iga kolme
nädala järel. Ravimit manustatakse üldiselt ühe annusena tsükli kohta; kuid on võimalik kogu tsükli
annus jagada mitme korra vahel (nt päevadel 1...3 või päevadel 1 ja 8).
Adriblastina manustamine nädalase skeemi järgi on osutunud niisama efektiivseks kui kolmenädalane
skeem. Soovitatud nädaladoos on 10...20 mg/m2, selle skeemi puhul võib toksilisus, eriti südamele olla
väiksem.
Kui Adriblastina"t kasutatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega, millel on sarnased
toksilised toimed, on soovitatud annus 30...60 mg/m2.
Kuna Adriblastina on müelosupressiivne ravim, võib olla vajalik suurendada intervalli tsüklite vahel
või vähendada ravimi annust haigetel, kelle leukotsüütide (eriti neutrofiilide) arv on alla normi piiride
juba enne esimest ravitsüklit.
Annuse kohandamined
Maksafunktsiooni häire
Annuseid tuleb vähendada patsientidel, kellel esinevad järgmised nihked seerumi biokeemilistes
väärtustes:
·
bilirubiin 1,2...3 mg/dl: ½ soovitatavast algannusest
·
bilirubiin >3 mg/dl: ¼ soovitatavast algannusest.
Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).
Teised patsientide erirühmad
Varem intensiivset ravi saanud patsientidel, lastel, eakatel, rasvunutel ja luuüdi neoplastilise
infiltratsiooniga patsientidel tuleb kaaluda väiksemate algannuste või pikemate manustamisvahemike
kasutamist (vt lõik 4.4).
Ägedate leukeemiate ravi
Ägedate leukeemiate ravis on luuüdi aplaasia ravi eesmärgiks ja kasutatakse tugevatoimelisi
kombineeritud kemoteraapia skeeme. Selles olukorras on Adriblastina soovitatud annus 2,4 mg/kg
kehakaalu kohta (vastab keskmiselt 75...90 mg/m2), mida manustatakse jagatuna kolmele järjestikusele
päevale (üks ravitsükkel). Teise tsükli aeg ja annus sõltuvad nii luuüdi kui perifeersete rakkude
seisundist. Tsüklite vaheline intervall peaks siiski olema vähemalt 10 päeva.
Intravesikaalne manustamine
Intravesikaalselt manustatuna võib Adriblastina"t kasutada pindmiste põievähkide ravis või
profülaktikas, et vähendada retsidiivide riski pärast transuretraalset resektsiooni (T.U.R.).
Intravesikaalne manustamisviis ei sobi põie lihaskesta läbivate invasiivsete tuumorite raviks.
Adriblastina soovitatud annus on 30...50 mg 25...50 ml NaCl lahuses instillatsiooni kohta. Paikse
toksilisuse (keemilise tsüstiidi) puhul tuleb annus tilkhaaval valada 50...100 ml NaCl lahusesse.
Patsientidele võib tilguti abil manustada ravimit nädalase kuni kuuajalise intervalliga (vt lõik 4.4).
Doksorubitsiini tuleb tilgutada kateetri abil ja hoida põies 1...2 tundi. Tilgutamise ajal tuleb patsienti
pöörata, et tagada põie limaskesta võimalikult ulatuslik kokkupuude lahusega. Et vältida ravimi
lahjenemist uriiniga, peaks patsiendil paluma mitte juua 12 tunni vältel enne instillatsiooni (see peaks
piirama uriini produktsiooni keskmiselt 50 ml-ni tunnis). Instillatsioone võib korrata intervallidega
ühest nädalast ühe kuuni, sõltuvalt sellest, kas ravi on profülaktiline või terapeutiline. Adriblastina
absorptsioon intravesikaalse manustamise korral on väga madal. Patsienti tuleb informeerida põie
tühjendamisest pärast instillatsiooni lõppu.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus doksorubitsiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, ülitundlikkus
antratsükliinidele või antratseendioonidele.
Intravenoosne kasutamine:
-
püsiv müelosupressioon
-
raske maksakahjustus
-
raske südamelihase puudulikkus
-
hiljutine müokardi infarkt
-
rasked arütmiad
-
varasem ravi maksimaalsetes kumulatiivsetes annustes doksorubitsiini, daunorubitsiini,
epirubitsiini, idarubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonidega (vt lõik 4.4)
Intravesikaalne kasutamine:
-
invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud põie seina
-
kuseteede infektsioonid
-
põiepõletik
-
hematuuria
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine
Adriblastina"t tohib manustada ainult kvalifitseeritud, tsütotoksilises ravis kogenud arsti järelvalve all.
Enne Adriblastina ravi alustamist peavad patsiendid taastuma varasemast tsütotoksilisest ravist
tingitud ägedast toksilisusest (nagu stomatiidist, neutropeeniast, trombotsütopeeniast ja
generaliseerunud infektsioonidest).
Ülekaalulistel patsientidel (ehk >130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens
vähenenud (vt lõik 4.2).
Südamefunktsioon
Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (ägeda) või hilise
(kroonilise) kardiotoksilisusena.
Varane (äge) kardiotoksilisus
Adriblastina kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia
ja/või EKG muutused, näiteks mittespetsiifilised ST-T saki muutused. Samuti on täheldatud
tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat,
bradükardiat, samuti atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei tähenda
tavaliselt hilise karditoksilisuse kujunemist ja on harva kliiniliselt olulised. Tavaliselt ei pea seetõttu
Adriblastina ravi katkestama.
Hiline (krooniline) kardiotoksilisus
Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt Adriblastina ravi hilises järgus või 2...3 kuud pärast ravi
lõppu, kuid on kirjeldatud ka hiliseid toimeid, mis avalduvad mitu kuud kuni aastaid pärast ravi lõppu.
Hiline kardiomüopaatia avaldub vähenenud ventrikulaarse väljutusfraktsioonina (LVEF) ja/või
südame paispuudulikkuse (CHF) sümptomitena, nagu hingeldus, kopsuturse, sõltuv turse,
kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopprütm. On kirjeldatud ka
selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse väljendusi, nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame
paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja see
on ka ravimi kumulatiivset annust limiteeriv toksilisus.
Enne ravi alustamist Adriblastina"ga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsiendi
südamefunktsiooni, et südame raskete kõrvaltoimete tekkerisk oleks väiksem. Antud riski saab
vähendada südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega ravi ajal ja
Adriblastina viivitamatu katkestamisega esimeste funktsioonihäirete ilmnemisel. Sobivad
kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni) korduvaks
hindamiseks on mitmeväravaline radionukleiidangiograafia (MUGA) ja ehhokardiograafia (EHHO).
Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata lähtetasandi südamefunktsiooni EKG ja MUGA
skaneerimise või EHHO abil, eriti patsientidel, kellel esinevad riskitegurid suurema kardiotoksilisuse
suhtes. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) hindamist MUGA skaneerimise või
ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti antratsükliinide suuremate kumulatiivsete annuste
kasutamisel. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal eelistatavalt kasutada ühte ja sama meetodit.
Südamepuudulikkuse (CHF) tekke tõenäosus, mis kumulatiivse annuse juures 300 mg/m2 on umbes
1...2%, suureneb aeglaselt kumulatiivse annuseni 450...550 mg/m2. Seejärel suureneb südame
paispuudulikkuse tekke risk järsult ja ei ole soovitav ületada kumulatiivset annust 550 mg/m2.
Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame-veresoonkonna haigus, varasem või
kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või
antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste
ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas doksorubitsiini, ei tohi manustada koos
teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust.
Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige
selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk
kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28,5 päeva ja see võib püsida
vereringes veel kuni 24 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide
kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 24 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist.
Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt jälgida patsiendi
südametalitlust.
Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad ravi suurtes kumulatiivsetes
annustes või kellel esineb mõni riskiteguritest. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka Adriblastina
väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel nii riskitegurite esinemisel kui ka ilma nendeta.
Pärast Adriblastina kasutamist ohustab hiline kardiotoksilisus eriti lapsi ja noorukeid. Naised võivad
olla enam ohustatud kui mehed. Seetõttu on soovitatav ka jälgimisperioodil perioodiliselt hinnata
südamefunktsiooni.
On võimalik, et Adriblastina ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.
Hematoloogiline toksilisus
Nagu teiste tsütotoksiliste ainete puhul, võib ka Adriblastina põhjustada müelosupressiooni. Enne igat
Adriblastina ravitsüklit ja tsükli ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas diferentseeritud
leukotsüütide valemit. Peamine Adriblastina hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv pöörduv
leukopeenia ja/või granulotsütopeenia ja see on ka Adriblastina kõige sagedasem akuutne annust
limiteeriv toksilisus. Leukopeenia ja neutropeenia alampiir saavutatakse tavaliselt 10...14 päeva pärast
ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide väärtused taastuvad normtasemele enamasti 21.
päevaks. Samuti võivad tekkida trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliseks
väljenduseks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline sokk, hemorraagia,
koehüpoksia või surm.
Sekundaarne leukeemia
Antratsükliinide (sealhulgas Adriblastina"ga) ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset
leukeemiat nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on täheldatud
sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate
kasvajavastaste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, samuti siis, kui patsienti on varem
intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Nendel
leukeemiatel võib olla 1...3-aastane peiteaeg.
Gastrointestinaalsed toimed
Adriblastina on emeetilise toimega. Mukosiit/stomatiit tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi
manustamist ja rasketel juhtudel võib mõne päeva jooksul süveneda limaskesta haavandumiseni.
Enamik patsiente paraneb nimetatud kõrvaltoimetest kolmandaks ravinädalaks.
Maksafunktsioon
Adriblastina peamiseks eritusteeks on hepatobiliaarne süsteem. Enne Adriblastina ravi ja ravi ajal
tuleb kontrollida seerumi bilirubiinisisaldust. Suurenenud bilirubiinisisaldusega patsientidel on ravimi
kliirens aeglasem ja seega suurem risk üldise toksilisuse avaldumiseks. Nendele patsientidele on
soovitatav manustada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega
patsientidele ei tohi Adriblastina"t manustada (vt lõik 4.3).
Manustamiskoha reaktsioonid
Süstimisel liiga väikesesse veeni või korduval süstimisesel ühte ja samasse veeni võib tekkida
fleboskleroos. Manustamiskoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui järgitakse
soovituslikke manustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).
Ekstravasatsioon
Adriblastina ekstravasatsioon intravenoosse süste manustamise ajal võib põhjustada paikset valu,
raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, raskekujuline tselluliit) ja nekroosi. Kui Adriblastina
intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi
manustamine kohe katkestada.
Tuumori lüüsi sündroom
Adriblastina võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu indutseerida hüperurikeemia teket. Puriinide
katabolism kaasneb kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom), mille ravim on esile
kutsunud. Esmase ravi järel tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumfosfaadi- ja
kreatiniinisisaldust. Hüperurikeemia vältimise eesmärgil rohke vedeliku manustamine, uriini
alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine võivad vähendada tuumori lüüsi
sündroomi võimalike tüsistuste tekkeriski.
Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes
Elus vaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh doksorubitsiiniga,
immuunkomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone.
Doksorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud
vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.
Muud toimed
Adriblastina võib potentseerida teiste vähivastaste raviviiside toksilisust. On teateid tsüklofosfamiidist
tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemistest ja 6-merkaptopuriini suurenenud hepatotoksilisusest.
Kiiritusravist tingitud toksilisused (müokard, limaskestad, nahk ja maks) võivad samuti suureneda.
Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka Adriblastina kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja
trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuembooliat (mõnedel juhtudel fataalne).
Lisahoiatused ja ettevaatusabinõud teiste manustamisviiside puhul
Intravesikaalne manustamine
Adriblastina manustamine kusepõide võib tekitada keemilise tsüstiidi sümptomeid (düsuuria,
polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavus põies, põieseina nekroos) ja põie
konstriktsiooni. Kateteriseerimisprobleemidele (näiteks ureetra obstruktsioon massiivsete
intravesikaalsete tuumorite korral) tuleb pöörata erilist tähelepanu.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Adriblastina"t kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Tekkida võib
aditiivne toksilisus eriti luuüdi või hematoloogiliste ja gastrointestinaalsete toimete osas (vt lõik 4.4).
Adriblastina kasutamisel kombineeritud keemiaravis teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega ja
kardioaktiivsete ainete (näiteks kaltsiumikanali blokaatorite) samaaegsel kasutamisel tuleb kogu ravi
vältel jälgida südamefunktsiooni. Samal ajal kasutatavate ravimite põhjustatud muutused
maksatalitluses võivad mõjutada Adriblastina metabolismi, farmakokineetikat ja ravitõhusust ja/või
toksilisust.
Kui paklitakseeli manustatakse enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini ja/või selle
metaboliitide plasmakontsentratsioonide suurenemist. Teatud andmed kinnitavad, et see toime on
minimaalne, kui antratsükliini manustatakse enne paklitakseeli.
Kliinilistes uuringutes, kui samal ajal manustati sorafeniibi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas,
täheldati ühes uuringus nii doksorubitsiini AUC suurenemist (47%) kui AUC mittemuutumist, teises
uuringus doksorubitsiini AUC suurenemist (21%). Nende leidude kliiniline olulisus ei ole teada.
4.6 Rasedus ja imetamine
(vt ka lõik 5.3)
Viljakushäired
Naistel võib Adriblastina põhjustada ravi ajal viljatust. Adriblastina võib põhjustada amenorröad.
Ovulatsioon ja menstruatsioon taastuvad tavaliselt pärast ravi lõppu, kuid võib tekkida ka enneaegne
menopaus.
Meestel on Adriblastina mutageense toimega ja võib indutseerida spermatosoidide kromosomaalseid
kahjustusi. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad, kuid osadel juhtudel on täheldatud
spermatosoidide arvu normaliseerumist ravi lõppedes. See võib juhtuda alles mitu aastat pärast ravi
lõppu. Adriblastina ravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid.
Rasedus
Adriblastina embrüotoksilisust on kinnitatud nii in vivo kui ka in vitro uuringutes. Adriblastina oli
toksiline nii emasloomadele kui ka loodetele, kui seda manustati enne paaritumist ja paaritumise ajal,
tiinuse ning imetamise ajal.
Adriblastina võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Kui naine saab Adriblastina
ravi raseduse ajal või rasestub ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.
Imetavad emad
Adriblastina eritub rinnapiima (vt lõik 5.2). Naised ei tohi Adriblastina ravi ajal last rinnaga toita.
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Adriblastina toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.
4.8 Kõrvaltoimed
Adriblastina raviga on seostatud järgnevaid kõrvaltoimeid:
Infektsioonid ja infestatsioonid: infektsioon, sepsis/septitseemia.
Hea-, ja pahaloomulised kasvajad: äge lümfotsütaarne leukeemia, äge müelogeenne leukeemia.
Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia.
Immuunsüsteemi häired: anafülaksia.
Ainevahetus- ja toitumishäired: anoreksia, dehüdratsioon, hüperurikeemia.
Silma kahjustused: konjunktiviit/keratiit, pisaravool.
Südame häired: siinustahhükardia, tahhüarütmiad, atrioventrikulaarne ja Hisi kimbu blokaad, südame
paispuudulikkus.
Vaskulaarsed häired: verejooks, kuumahood, flebiit, tromboflebiit, trombemboolia, sokk.
Seedetrakti häired: iiveldus/oksendamine, mukosiit/stomatiit, suu limaskesta hüperpigmentatsioon,
ösofagiit, kõhuvalu, mao erosioonid, seedetrakti verejooks, kõhulahtisus, koliit.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, paikne toksilisus, lööve/sügelus, nahamuutused,
naha ja küünte hüperpigmentatsioon, fotosensitiivsus, ülitundlikkus kiiritatud naha suhtes (,,kiirituse
taastumise sündroom"), urtikaaria, akraalne erüteem, palmaarne ja plantaarne erütrodüsesteesia.
Neerude ja kuseteede häired: uriini värvumine punakaks 1...2 päeva jooksul pärast manustamist.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: amenorröa, oligospermia, azoospermia.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: halb enesetunne / asteenia, palavik, külmavärinad.
Uuringud: EKG muutused, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatiline vähenemine,
muutused transaminaaside aktiivsuses.
Kõrvaltoimed varajase rinnavähiga patsientidel, kellele manustatakse doksorubitsiini sisaldavat
adjuvantravi: Ohutusandmeid koguti ligikaudu 2300 naiselt, kes osalesid randomiseeritud avatud
uuringus (NSABP B-15), mille käigus hinnati AC- versus CMF-ravi kasutamist aksillaarseid
lümfisõlmi haarava varajase rinnavähi ravis. Kõrvaltoimed, mis selles uuringus esinesid, olid sarnased
doksorubitsiini tavapärase kõrvaltoimete profiiliga. Lisaks esines kehakaalu suurenemist.
4.9 Üleannustamine
Adriblastina ägeda üledoseerimise tulemusena tekib raske luuüdi supressioon (peamiselt leukopeenia
ja trombotsütopeenia), seedetrakti toksilisuse nähud (peamiselt mukosiit) ja ägedad südametegevuse
muutused. Ägeda üledoseerimise ravi hõlmab hospitaliseerimist, intravenoosset antibakteriaalset ravi,
granulotsüütide ja trombotsüütide ülekandeid ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse nähtude
ravi. Võib kaaluda hematopoeetiliste kasvufaktorite kasutamist. Krooniline üleannustamine, mille
puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m2 suurendab kardiomüopaatia riski ja võib viia
südame paispuudulikkuse tekkimiseni.
Ravi on sellisel juhul südame paispuudulikkuse ravi, mis koosneb digitaalise preparaatidest,
diureetikumidest, perifeersetest vasodilataatoritest ja AKE inhibiitoritest.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused.
Farmakoterapeutiline grupp: Antratsükliinid ja nende saransed ained, ATC-kood: L01DB01
Doksorubitsiin on tsütotoksiline antratsükliinantibiootikum, mida isoleeritakse Streptomyces peucetius
var. caesius"e kultuuridest.
Doksorubitsiini tsütotoksiline toime maliigsetele rakkudele ja selle toksilised toimed erinevatele
organitele on tõenäoliselt seotud nukleotiidaluste interkalatsiooniga ja doksorubitsiini rakumembraani
lipiidide sidumisvõimega. Interkalatsioon inhibeerib nukleotiidide replikatsiooni ning DNA ja RNA
polümeraaside tööd. Doksorubitsiini tsütotsidaalse aktiivsuse tähtsaks mehhanismiks on interaktsioon
topoisomeraas II-ga DNA-lõhustavate komplekside moodustamiseks.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Absorptsioon
Adriblastina ei imendu seedetraktist. Kuna ravim on äärmiselt kudesid ärritav, tuleb teda manustada
intravaskulaarselt (intravenoosselt). Adriblastina"t võib ka manustada intravesikaalselt, ravimi
imendumine vereringesse on sellisel juhul minimaalne.
Jaotumine
Esmane jaotuvuse poolväärtusaeg on ligikaudu 5 minutit, mis viitab doksorubitsiini kiirele
omastamisele kudede poolt. Samas peegeldab terminaalne poolväärtusaeg 20...48 tundi aeglast
eliminatsiooni kudedest. Tasakaaluoleku jaotusruumala varieerub 809...1214 l/m2 ja see viitab
laialdasele ravimi omastamisele kudede poolt. Doksorubitsiin ja selle peamine metaboliit
doksorubitsinool seonduvad plasmavalkudega umbes 74...76% ja kuni doksorubitsiini
plasmakontsentratsioonini 1,1 g/ml on see kontsentratsioonist sõltumatu.
Doksorubitsiin eritus rinnapiima ühel imetaval patsiendil, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon 24
tundi pärast ravimi manustamist rinnapiimas oli ligikaudu 4,4 korda suurem kui vastav
plasmakontsentratsioon. Doksorubitsiin oli rinnapiimast määratav kuni 72 tundi pärast manustamist,
kusjuures manustatav annus oli 70 mg/m2 15 minuti jooksul intravenoosse süstena ja 100 mg/m2
tsisplatiini 26 tunni jooksul intravenoosse infusioonina. Doksorubitsinooli maksimaalne
kontsentratsioon piimas 24 tundi pärast manustamist oli 0,11 g/ml ja AUC kuni 24 h oli 9,0 gh/ml,
kusjuures doksorubitsiini AUC oli 5,4 gh/ml.
Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri.
Metabolism
Ensümaatilisel redutseerimisel asendis 7 ja sahhariid daunosamiini eemaldamisel saadakse aglükoonid.
Selle protsessiga kaasneb vabade radikaalide moodustumine, mille lokaalne teke võib avalduda
doksorubitsiini kardiotoksilise toimena. Doksorubitsinooli dispositsioon (DOX-OL) patsientidel on
limiteeritud moodustumise kiirusega, kusjuures DOX-OL-i terminaalne poolväärtusaeg on sarnane
doksorubitsiiniga. DOX-OL-i suhteline ekspositsioon ehk DOX-OL-i ja doksorubitsiini AUC
väärtuste suhe võrreldes doksorubitsiiniga varieerub vahemikus 0,4...0,6.
Eritumine
Plasma kliirens jääb vahemikku 324...809 ml/min/m2 ning ravim eritatakse peamiselt metabolismi ja
sapi vahendusel. Ligikaudu 40% annusest eritub sapiga viie päeva jooksul, samas vaid 5...12%
ravimist ja selle metaboliitidest esineb samal ajal uriinis. Uriinis leidus <3% annusest DOX-OL-i kujul
seitsme päeva jooksul.
Doksorubitsiini süsteemne kliirens väheneb oluliselt ülekaaluliste naiste puhul, kelle kehakaal on
>130% ideaalsest kehakaalust. Kui võrreldi ülekaalulisi patsiente kehakaaluga 115% ja normaalse
kehakaaluga patsientide doksorubitsiini kliirensit, ei sedastatud olulist aeglustumist ega jaotusruumala
muutust (vt lõik 4.2).
Farmakokineetika eri patsientide rühmades
Lapsed.
Doksorubitsiini manustamisel annuses 10...75 mg/m2 60-le lapsele ja noorukile vanuses 2 kuud kuni
20 aastat, oli keskmine doksorubitsiini kliirens 1443 ± 114 ml/min/m2. Edasine analüüs näitas, et 52
lapsel vanuses >2 aasta oli kliirens suurem (1540 ml/min/m2) kui täiskasvanutel. Samas oli <2-
aastastel lastel kliirens aeglasem (813 ml/min/m2) võrreldes vanemate lastega ja ligikaudu võrdsed
täiskasvanutel sedastatud kliirensi väärtustega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Eakad patsiendid
Eakatel (65-aastastel) patsientide farmakokineetilised uuringud ei anna põhjust annuste
kohandamiseks vanuse tõttu.
Sugu
Avaldatud kliiniline uuring, milles osales 6 meest ja 21 naist, kes ei olnud enne saanud
antratsükliinravi, näitas, et meestel oli doksorubitsiini kliirens suurem kui naistel (1088 ml/min/m2
võrreldes 433 ml/min/m2). Siiski oli meestel doksorubitsiini terminaalne poolväärtusaeg pikem
võrreldes naistega (54 versus 35 tundi).
Rass
Rassi mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.
Maksakahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on doksorubitsiini ja doksorubitsinooli kliirens vähenenud
(vt lõik 4.2).
Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Kartsinogeensus ja mutageensus
-
Doksorubitsiin oli in vivo ja in vitro testides genotoksiline. Rottidel täheldati rinnanäärme
kasvajate sagenemist ja emastel koertel suundumust hilinenud või peetunud follikulaarsele
küpsemisele.
Viljakushäired
Loomuuringutes oli doksorubitsiin toksilise toimega isasreproduktiivorganitele, tekitades munandite
atroofiat, seemnejuhakeste difuusset degeneratsiooni ja hüpospermiat.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg süste- või infusioonilahuse pulber:
Laktoos
Metüülparahüdroksübensoaat
Lahusti (ainult Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg jaoks):
Süstevesi
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
Naatriumkloriid
Soolhape
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi teiste ravimitega segada. Vältida tuleb kokkupuudet aluseliste lahustega,
sest see võib põhjustada doksorubitsiini hüdrolüüsi. Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga,
tingituna keemilisest sobimatusest kahe aine vahel, mille tõttu võib tekkida sade.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kõlblikkusaeg müügipakendile:
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg: 4 aastat
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus: 2 aastat
Kõlblikkusaeg pärast esmast müügipakendi avamist/lahustamist vastavalt juhistele:
Kuna Adriblastina süste- või infusioonilahus ei sisalda antibakteriaalset säilitusainet, on lahus ainult
ühekordseks kasutamiseks ning üle jäänud lahus tuleb ära visata.
Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleks lahus ära kasutada kohe pärast esmast kummikorgi
läbistamist. Kui lahust ei kasutata kohe, on säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.
6.4 Säilitamise
eritingimused
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg:
Hoida temperatuuril kuni 25ºC.
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Valmis süste- või infusioonilahus:
Süste- või infusioonilahuse hoidmine külmikus võib põhjustatud geelistunud toote tekkimist. See
geelistunud toode muutub tagasi kergelt viskoosseks kuni mobiilseks lahuseks pärast kahe- kuni kõige
enam neljatunnist hoidmist kontrollitud toatemperatuuril (15ºC...25ºC).
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber:
III tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal pakendis.
Lahusti:
I tüüpi läbipaistvast klaasist 5 ml ampull. 1 ampull pakendis.
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste-või infusioonilahuse pulber:
I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal pakendis.
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud teflonkattega hallist klorobutüülkummist korgiga ja
alumiiniumist rõnga ja polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal 5 ml või 1 viaal 25 ml
pakendis.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Lahuse valmistamine
Lahustada naatriumkloriidi lahuses/süstevees. Viaali sisu on negatiivse rõhu all. Aerosooli tekkimise
vähendamiseks ravimi valmissegamise ajal tuleb olla eriti ettevaatlik nõela sisseviimisel. Tuleb vältida
ravimi valmissegamise ajal tekkinud aerosooli sissehingamist.
Adriblastina PFS tuleb kasutada valmis kujul.
Ettevaatusabinõud
Ravimi toksilisuse tõttu tuleks järgida järgmisi ohutusreegleid:
-
Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
-
Raseded ei tohi ravimiga tegeleda.
-
Adriblastina"t käsitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid
kindaid ja maske.
-
Ravimi lahustamiseks peab kasutama spetsiaalset ala (eelistatult laminaarse õhuvoolu
süsteemiga). Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga
absorbentpaberiga.
-
Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad,
tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
-
Mahaloksunud või lekkinud ravimi puhul tuleb pindu töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti
lahusega (1% aktiivset kloori), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
-
Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada eelpool kirjeldatud viisil.
-
Kokkupuutel nahaga tuleb kahjustatud pind hoolikalt loputada vee ja seebi või
naatriumbikarbonaadi lahusega. Siiski ei tohi kasutada nahka kriipivat harja.
-
Kui ainet satub silma(desse), hoidke silmalaugu(sid) üleval ja loputage silma(i) ohtra veega
vähemalt 15 minutit. Seejärel pöörduge arsti poole.
-
Peske alati pärast kinnaste eemaldamist käsi.
7.
MÜÜGILOA HOIDJA JA TOOTJA
Pfizer Enterprises SARL
Rond-Point du Kirchberg
51, Avenue J.F. Kennedy
L-1855 Luxembourg
Luksemburg
Tootja
Actavis Italy S.p.A.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano, Milano
Itaalia
8. MÜÜGILOA
NUMBRID
Adriblastina Rapid Dissolution, 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
255499
Adriblastina Rapid Dissolution, 50 mg süste- või infusioonilahuse pulber
255599
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus
302000
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
09.04.1999/19.08.2009
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste- või infusioonilahuse pulber
09.04.1999/19.08.2009
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus
25.02.2000/19.08.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja
poole.
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pirita tee 20
10127 Tallinn
Tel. 6 405 328
Faks 6 405 327
Infoleht on viimati kooskõlastatud novembris 2009
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste- või infusioonilahuse pulber
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Adriblastina Rapid Dissolution süste- või infusioonilahuse pulber:
Üks viaal sisaldab 10 mg või 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus:
Üks viaal sisaldab 10 mg või 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
INN. Doxorubicinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
3. RAVIMVORM
Süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
Süste- või infusioonilahuse pulber
Süste- või infusioonilahus
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
-
äge lümfoblastne leukeemia
-
äge müeloblastne leukeemia
-
Hodgkin"i ja mitte-Hodgkin"i lümfoomid
-
hulgimüeloom
-
luude sarkoomid
-
Ewing"i sarkoom
-
pehmete kudede sarkoomid
-
neuroblastoom
-
rabdomüosarkoom
-
Wilms"i tuumor
-
rinnanäärmevähk
-
endomeetriumivähk
-
munasarjavähk
-
munandivähk
-
eesnäärmevähk
-
põievähk
-
maovähk
-
väikerakuline kopsukartsinoom
-
pea ja kaela tuumorid
-
kilpnäärmevähk
1
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Adriblastina (doksorubitsiin) on tsütotoksiline ravim, mida tavaliselt manustatakse vähihaigetele
intravenoosselt ja mõnedel näidustustel ka intravesikaalselt.
Intravenoosne manustamine
Annus arvutatakse tavaliselt kehapinna alusel (mg/m2).
Adriblastina manustamise reziim võib erineda sõltuvalt ravi näidustustest (nt tihked tuumorid või
ägedad leukeemiad), samuti võib ravimi kasutamine sama manustamisreziimi korral olla erinev (nt
monoravina või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega või osana multidistsiplinaarsest
lähenemisest, mis hõlmavad kombinatsioone kirurgilise ja/või kiiritusravi ja/või hormoonraviga).
Adriblastina"t tuleb intravenoosselt (IV) manustada ettevaatusega. Adriblastina"t soovitatakse
manustada vabalt voolava infusioonilahuse (isotooniline naatriumkloriid või 5% glükoos) süsteemi 3
kuni 5 minuti jooksul. Selle meetodiga väheneb tromboosi ja paravenoosse ekstravasatsiooni oht, mis
võib viia raske tselluliidi, villide moodustumise ja koenekroosini. Süstimine ühekordse tõukena ei ole
soovitatav ekstravasatsiooni ohu tõttu, mis võib tekkida isegi vaatamata adekvaatsele vere
tagasivoolule nõelast aspireerides.
Tihkete tuumorite ravi.
Kui Adriblastina"t kasutatakse monoravina, on soovitatud annus tsükli kohta 60...75 mg/m2 iga kolme
nädala järel. Ravimit manustatakse üldiselt ühe annusena tsükli kohta; kuid on võimalik kogu tsükli
annus jagada mitme korra vahel (nt päevadel 1...3 või päevadel 1 ja 8).
Adriblastina manustamine nädalase skeemi järgi on osutunud niisama efektiivseks kui kolmenädalane
skeem. Soovitatud nädaladoos on 10...20 mg/m2, selle skeemi puhul võib toksilisus, eriti südamele olla
väiksem.
Kui Adriblastina"t kasutatakse kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega, millel on sarnased
toksilised toimed, on soovitatud annus 30...60 mg/m2.
Kuna Adriblastina on müelosupressiivne ravim, võib olla vajalik suurendada intervalli tsüklite vahel
või vähendada ravimi annust haigetel, kelle leukotsüütide (eriti neutrofiilide) arv on alla normi piiride
juba enne esimest ravitsüklit.
Annuse kohandamined
Maksafunktsiooni häire
Annuseid tuleb vähendada patsientidel, kellel esinevad järgmised nihked seerumi biokeemilistes
väärtustes:
·
bilirubiin 1,2...3 mg/dl: ½ soovitatavast algannusest
·
bilirubiin >3 mg/dl: ¼ soovitatavast algannusest.
Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).
Teised patsientide erirühmad
Varem intensiivset ravi saanud patsientidel, lastel, eakatel, rasvunutel ja luuüdi neoplastilise
infiltratsiooniga patsientidel tuleb kaaluda väiksemate algannuste või pikemate manustamisvahemike
kasutamist (vt lõik 4.4).
Ägedate leukeemiate ravi
Ägedate leukeemiate ravis on luuüdi aplaasia ravi eesmärgiks ja kasutatakse tugevatoimelisi
kombineeritud kemoteraapia skeeme. Selles olukorras on Adriblastina soovitatud annus 2,4 mg/kg
kehakaalu kohta (vastab keskmiselt 75...90 mg/m2), mida manustatakse jagatuna kolmele järjestikusele
päevale (üks ravitsükkel). Teise tsükli aeg ja annus sõltuvad nii luuüdi kui perifeersete rakkude
seisundist. Tsüklite vaheline intervall peaks siiski olema vähemalt 10 päeva.
Intravesikaalne manustamine
2
Intravesikaalselt manustatuna võib Adriblastina"t kasutada pindmiste põievähkide ravis või
profülaktikas, et vähendada retsidiivide riski pärast transuretraalset resektsiooni (T.U.R.).
Intravesikaalne manustamisviis ei sobi põie lihaskesta läbivate invasiivsete tuumorite raviks.
Adriblastina soovitatud annus on 30...50 mg 25...50 ml NaCl lahuses instillatsiooni kohta. Paikse
toksilisuse (keemilise tsüstiidi) puhul tuleb annus tilkhaaval valada 50...100 ml NaCl lahusesse.
Patsientidele võib tilguti abil manustada ravimit nädalase kuni kuuajalise intervalliga (vt lõik 4.4).
Doksorubitsiini tuleb tilgutada kateetri abil ja hoida põies 1...2 tundi. Tilgutamise ajal tuleb patsienti
pöörata, et tagada põie limaskesta võimalikult ulatuslik kokkupuude lahusega. Et vältida ravimi
lahjenemist uriiniga, peaks patsiendil paluma mitte juua 12 tunni vältel enne instillatsiooni (see peaks
piirama uriini produktsiooni keskmiselt 50 ml-ni tunnis). Instillatsioone võib korrata intervallidega
ühest nädalast ühe kuuni, sõltuvalt sellest, kas ravi on profülaktiline või terapeutiline. Adriblastina
absorptsioon intravesikaalse manustamise korral on väga madal. Patsienti tuleb informeerida põie
tühjendamisest pärast instillatsiooni lõppu.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus doksorubitsiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, ülitundlikkus
antratsükliinidele või antratseendioonidele.
Intravenoosne kasutamine:
-
püsiv müelosupressioon
-
raske maksakahjustus
-
raske südamelihase puudulikkus
-
hiljutine müokardi infarkt
-
rasked arütmiad
-
varasem ravi maksimaalsetes kumulatiivsetes annustes doksorubitsiini, daunorubitsiini,
epirubitsiini, idarubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonidega (vt lõik 4.4)
Intravesikaalne kasutamine:
-
invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud põie seina
-
kuseteede infektsioonid
-
põiepõletik
-
hematuuria
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine
Adriblastina"t tohib manustada ainult kvalifitseeritud, tsütotoksilises ravis kogenud arsti järelvalve all.
Enne Adriblastina ravi alustamist peavad patsiendid taastuma varasemast tsütotoksilisest ravist
tingitud ägedast toksilisusest (nagu stomatiidist, neutropeeniast, trombotsütopeeniast ja
generaliseerunud infektsioonidest).
Ülekaalulistel patsientidel (ehk >130% ideaalsest kehakaalust) on doksorubitsiini süsteemne kliirens
vähenenud (vt lõik 4.2).
Südamefunktsioon
Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (ägeda) või hilise
(kroonilise) kardiotoksilisusena.
Varane (äge) kardiotoksilisus
Adriblastina kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia
ja/või EKG muutused, näiteks mittespetsiifilised ST-T saki muutused. Samuti on täheldatud
3
tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat,
bradükardiat, samuti atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei tähenda
tavaliselt hilise karditoksilisuse kujunemist ja on harva kliiniliselt olulised. Tavaliselt ei pea seetõttu
Adriblastina ravi katkestama.
Hiline (krooniline) kardiotoksilisus
Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt Adriblastina ravi hilises järgus või 2...3 kuud pärast ravi
lõppu, kuid on kirjeldatud ka hiliseid toimeid, mis avalduvad mitu kuud kuni aastaid pärast ravi lõppu.
Hiline kardiomüopaatia avaldub vähenenud ventrikulaarse väljutusfraktsioonina (LVEF) ja/või
südame paispuudulikkuse (CHF) sümptomitena, nagu hingeldus, kopsuturse, sõltuv turse,
kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopprütm. On kirjeldatud ka
selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse väljendusi, nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame
paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja see
on ka ravimi kumulatiivset annust limiteeriv toksilisus.
Enne ravi alustamist Adriblastina"ga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsiendi
südamefunktsiooni, et südame raskete kõrvaltoimete tekkerisk oleks väiksem. Antud riski saab
vähendada südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega ravi ajal ja
Adriblastina viivitamatu katkestamisega esimeste funktsioonihäirete ilmnemisel. Sobivad
kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni) korduvaks
hindamiseks on mitmeväravaline radionukleiidangiograafia (MUGA) ja ehhokardiograafia (EHHO).
Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata lähtetasandi südamefunktsiooni EKG ja MUGA
skaneerimise või EHHO abil, eriti patsientidel, kellel esinevad riskitegurid suurema kardiotoksilisuse
suhtes. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) hindamist MUGA skaneerimise või
ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti antratsükliinide suuremate kumulatiivsete annuste
kasutamisel. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal eelistatavalt kasutada ühte ja sama meetodit.
Südamepuudulikkuse (CHF) tekke tõenäosus, mis kumulatiivse annuse juures 300 mg/m2 on umbes
1...2%, suureneb aeglaselt kumulatiivse annuseni 450...550 mg/m2. Seejärel suureneb südame
paispuudulikkuse tekke risk järsult ja ei ole soovitav ületada kumulatiivset annust 550 mg/m2.
Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame-veresoonkonna haigus, varasem või
kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või
antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste
ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas doksorubitsiini, ei tohi manustada koos
teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust.
Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige
selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk
kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28,5 päeva ja see võib püsida
vereringes veel kuni 24 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide
kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 24 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist.
Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt jälgida patsiendi
südametalitlust.
Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad ravi suurtes kumulatiivsetes
annustes või kellel esineb mõni riskiteguritest. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka Adriblastina
väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel nii riskitegurite esinemisel kui ka ilma nendeta.
Pärast Adriblastina kasutamist ohustab hiline kardiotoksilisus eriti lapsi ja noorukeid. Naised võivad
olla enam ohustatud kui mehed. Seetõttu on soovitatav ka jälgimisperioodil perioodiliselt hinnata
südamefunktsiooni.
On võimalik, et Adriblastina ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.
Hematoloogiline toksilisus
4
Nagu teiste tsütotoksiliste ainete puhul, võib ka Adriblastina põhjustada müelosupressiooni. Enne igat
Adriblastina ravitsüklit ja tsükli ajal tuleb hinnata hematoloogilist profiili, sealhulgas diferentseeritud
leukotsüütide valemit. Peamine Adriblastina hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv pöörduv
leukopeenia ja/või granulotsütopeenia ja see on ka Adriblastina kõige sagedasem akuutne annust
limiteeriv toksilisus. Leukopeenia ja neutropeenia alampiir saavutatakse tavaliselt 10...14 päeva pärast
ravimi manustamist; leukotsüütide/neutrofiilide väärtused taastuvad normtasemele enamasti 21.
päevaks. Samuti võivad tekkida trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliiniliseks
väljenduseks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline sokk, hemorraagia,
koehüpoksia või surm.
Sekundaarne leukeemia
Antratsükliinide (sealhulgas Adriblastina"ga) ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset
leukeemiat nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on täheldatud
sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate
kasvajavastaste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, samuti siis, kui patsienti on varem
intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annust on suurendatud. Nendel
leukeemiatel võib olla 1...3-aastane peiteaeg.
Gastrointestinaalsed toimed
Adriblastina on emeetilise toimega. Mukosiit/stomatiit tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi
manustamist ja rasketel juhtudel võib mõne päeva jooksul süveneda limaskesta haavandumiseni.
Enamik patsiente paraneb nimetatud kõrvaltoimetest kolmandaks ravinädalaks.
Maksafunktsioon
Adriblastina peamiseks eritusteeks on hepatobiliaarne süsteem. Enne Adriblastina ravi ja ravi ajal
tuleb kontrollida seerumi bilirubiinisisaldust. Suurenenud bilirubiinisisaldusega patsientidel on ravimi
kliirens aeglasem ja seega suurem risk üldise toksilisuse avaldumiseks. Nendele patsientidele on
soovitatav manustada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksafunktsiooni kahjustusega
patsientidele ei tohi Adriblastina"t manustada (vt lõik 4.3).
Manustamiskoha reaktsioonid
Süstimisel liiga väikesesse veeni või korduval süstimisesel ühte ja samasse veeni võib tekkida
fleboskleroos. Manustamiskoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui järgitakse
soovituslikke manustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).
Ekstravasatsioon
Adriblastina ekstravasatsioon intravenoosse süste manustamise ajal võib põhjustada paikset valu,
raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, raskekujuline tselluliit) ja nekroosi. Kui Adriblastina
intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi
manustamine kohe katkestada.
Tuumori lüüsi sündroom
Adriblastina võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu indutseerida hüperurikeemia teket. Puriinide
katabolism kaasneb kasvajarakkude kiire lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom), mille ravim on esile
kutsunud. Esmase ravi järel tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumfosfaadi- ja
kreatiniinisisaldust. Hüperurikeemia vältimise eesmärgil rohke vedeliku manustamine, uriini
alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine võivad vähendada tuumori lüüsi
sündroomi võimalike tüsistuste tekkeriski.
Immunosupressiivsed toimed / suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes
5
Elus vaktsiinide (sh nõrgestatud) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh doksorubitsiiniga,
immuunkomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone.
Doksorubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud
vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.
Muud toimed
Adriblastina võib potentseerida teiste vähivastaste raviviiside toksilisust. On teateid tsüklofosfamiidist
tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemistest ja 6-merkaptopuriini suurenenud hepatotoksilisusest.
Kiiritusravist tingitud toksilisused (müokard, limaskestad, nahk ja maks) võivad samuti suureneda.
Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka Adriblastina kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja
trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuembooliat (mõnedel juhtudel fataalne).
Lisahoiatused ja ettevaatusabinõud teiste manustamisviiside puhul
Intravesikaalne manustamine
Adriblastina manustamine kusepõide võib tekitada keemilise tsüstiidi sümptomeid (düsuuria,
polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavus põies, põieseina nekroos) ja põie
konstriktsiooni. Kateteriseerimisprobleemidele (näiteks ureetra obstruktsioon massiivsete
intravesikaalsete tuumorite korral) tuleb pöörata erilist tähelepanu.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Adriblastina"t kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega. Tekkida võib
aditiivne toksilisus eriti luuüdi või hematoloogiliste ja gastrointestinaalsete toimete osas (vt lõik 4.4).
Adriblastina kasutamisel kombineeritud keemiaravis teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega ja
kardioaktiivsete ainete (näiteks kaltsiumikanali blokaatorite) samaaegsel kasutamisel tuleb kogu ravi
vältel jälgida südamefunktsiooni. Samal ajal kasutatavate ravimite põhjustatud muutused
maksatalitluses võivad mõjutada Adriblastina metabolismi, farmakokineetikat ja ravitõhusust ja/või
toksilisust.
Kui paklitakseeli manustatakse enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini ja/või selle
metaboliitide plasmakontsentratsioonide suurenemist. Teatud andmed kinnitavad, et see toime on
minimaalne, kui antratsükliini manustatakse enne paklitakseeli.
Kliinilistes uuringutes, kui samal ajal manustati sorafeniibi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas,
täheldati ühes uuringus nii doksorubitsiini AUC suurenemist (47%) kui AUC mittemuutumist, teises
uuringus doksorubitsiini AUC suurenemist (21%). Nende leidude kliiniline olulisus ei ole teada.
4.6 Rasedus ja imetamine
(vt ka lõik 5.3)
Viljakushäired
Naistel võib Adriblastina põhjustada ravi ajal viljatust. Adriblastina võib põhjustada amenorröad.
Ovulatsioon ja menstruatsioon taastuvad tavaliselt pärast ravi lõppu, kuid võib tekkida ka enneaegne
menopaus.
Meestel on Adriblastina mutageense toimega ja võib indutseerida spermatosoidide kromosomaalseid
kahjustusi. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad, kuid osadel juhtudel on täheldatud
spermatosoidide arvu normaliseerumist ravi lõppedes. See võib juhtuda alles mitu aastat pärast ravi
lõppu. Adriblastina ravi saavad mehed peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid.
Rasedus
6
Adriblastina embrüotoksilisust on kinnitatud nii in vivo kui ka in vitro uuringutes. Adriblastina oli
toksiline nii emasloomadele kui ka loodetele, kui seda manustati enne paaritumist ja paaritumise ajal,
tiinuse ning imetamise ajal.
Adriblastina võib rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Kui naine saab Adriblastina
ravi raseduse ajal või rasestub ravi ajal, tuleb teda teavitada võimalikest ohtudest lootele.
Imetavad emad
Adriblastina eritub rinnapiima (vt lõik 5.2). Naised ei tohi Adriblastina ravi ajal last rinnaga toita.
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Adriblastina toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.
4.8 Kõrvaltoimed
Adriblastina raviga on seostatud järgnevaid kõrvaltoimeid:
Infektsioonid ja infestatsioonid: infektsioon, sepsis/septitseemia.
Hea-, ja pahaloomulised kasvajad: äge lümfotsütaarne leukeemia, äge müelogeenne leukeemia.
Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia.
Immuunsüsteemi häired: anafülaksia.
Ainevahetus- ja toitumishäired: anoreksia, dehüdratsioon, hüperurikeemia.
Silma kahjustused: konjunktiviit/keratiit, pisaravool.
Südame häired: siinustahhükardia, tahhüarütmiad, atrioventrikulaarne ja Hisi kimbu blokaad, südame
paispuudulikkus.
Vaskulaarsed häired: verejooks, kuumahood, flebiit, tromboflebiit, trombemboolia, sokk.
Seedetrakti häired: iiveldus/oksendamine, mukosiit/stomatiit, suu limaskesta hüperpigmentatsioon,
ösofagiit, kõhuvalu, mao erosioonid, seedetrakti verejooks, kõhulahtisus, koliit.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, paikne toksilisus, lööve/sügelus, nahamuutused,
naha ja küünte hüperpigmentatsioon, fotosensitiivsus, ülitundlikkus kiiritatud naha suhtes (,,kiirituse
taastumise sündroom"), urtikaaria, akraalne erüteem, palmaarne ja plantaarne erütrodüsesteesia.
Neerude ja kuseteede häired: uriini värvumine punakaks 1...2 päeva jooksul pärast manustamist.
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: amenorröa, oligospermia, azoospermia.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: halb enesetunne / asteenia, palavik, külmavärinad.
Uuringud: EKG muutused, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni asümptomaatiline vähenemine,
muutused transaminaaside aktiivsuses.
Kõrvaltoimed varajase rinnavähiga patsientidel, kellele manustatakse doksorubitsiini sisaldavat
adjuvantravi: Ohutusandmeid koguti ligikaudu 2300 naiselt, kes osalesid randomiseeritud avatud
uuringus (NSABP B-15), mille käigus hinnati AC- versus CMF-ravi kasutamist aksillaarseid
7
lümfisõlmi haarava varajase rinnavähi ravis. Kõrvaltoimed, mis selles uuringus esinesid, olid sarnased
doksorubitsiini tavapärase kõrvaltoimete profiiliga. Lisaks esines kehakaalu suurenemist.
4.9 Üleannustamine
Adriblastina ägeda üledoseerimise tulemusena tekib raske luuüdi supressioon (peamiselt leukopeenia
ja trombotsütopeenia), seedetrakti toksilisuse nähud (peamiselt mukosiit) ja ägedad südametegevuse
muutused. Ägeda üledoseerimise ravi hõlmab hospitaliseerimist, intravenoosset antibakteriaalset ravi,
granulotsüütide ja trombotsüütide ülekandeid ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse nähtude
ravi. Võib kaaluda hematopoeetiliste kasvufaktorite kasutamist. Krooniline üleannustamine, mille
puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m2 suurendab kardiomüopaatia riski ja võib viia
südame paispuudulikkuse tekkimiseni.
Ravi on sellisel juhul südame paispuudulikkuse ravi, mis koosneb digitaalise preparaatidest,
diureetikumidest, perifeersetest vasodilataatoritest ja AKE inhibiitoritest.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused.
Farmakoterapeutiline grupp: Antratsükliinid ja nende saransed ained, ATC-kood: L01DB01
Doksorubitsiin on tsütotoksiline antratsükliinantibiootikum, mida isoleeritakse Streptomyces peucetius
var. caesius"e kultuuridest.
Doksorubitsiini tsütotoksiline toime maliigsetele rakkudele ja selle toksilised toimed erinevatele
organitele on tõenäoliselt seotud nukleotiidaluste interkalatsiooniga ja doksorubitsiini rakumembraani
lipiidide sidumisvõimega. Interkalatsioon inhibeerib nukleotiidide replikatsiooni ning DNA ja RNA
polümeraaside tööd. Doksorubitsiini tsütotsidaalse aktiivsuse tähtsaks mehhanismiks on interaktsioon
topoisomeraas II-ga DNA-lõhustavate komplekside moodustamiseks.
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Absorptsioon
Adriblastina ei imendu seedetraktist. Kuna ravim on äärmiselt kudesid ärritav, tuleb teda manustada
intravaskulaarselt (intravenoosselt). Adriblastina"t võib ka manustada intravesikaalselt, ravimi
imendumine vereringesse on sellisel juhul minimaalne.
Jaotumine
Esmane jaotuvuse poolväärtusaeg on ligikaudu 5 minutit, mis viitab doksorubitsiini kiirele
omastamisele kudede poolt. Samas peegeldab terminaalne poolväärtusaeg 20...48 tundi aeglast
eliminatsiooni kudedest. Tasakaaluoleku jaotusruumala varieerub 809...1214 l/m2 ja see viitab
laialdasele ravimi omastamisele kudede poolt. Doksorubitsiin ja selle peamine metaboliit
doksorubitsinool seonduvad plasmavalkudega umbes 74...76% ja kuni doksorubitsiini
plasmakontsentratsioonini 1,1 g/ml on see kontsentratsioonist sõltumatu.
Doksorubitsiin eritus rinnapiima ühel imetaval patsiendil, kusjuures maksimaalne kontsentratsioon 24
tundi pärast ravimi manustamist rinnapiimas oli ligikaudu 4,4 korda suurem kui vastav
plasmakontsentratsioon. Doksorubitsiin oli rinnapiimast määratav kuni 72 tundi pärast manustamist,
kusjuures manustatav annus oli 70 mg/m2 15 minuti jooksul intravenoosse süstena ja 100 mg/m2
tsisplatiini 26 tunni jooksul intravenoosse infusioonina. Doksorubitsinooli maksimaalne
kontsentratsioon piimas 24 tundi pärast manustamist oli 0,11 g/ml ja AUC kuni 24 h oli 9,0 gh/ml,
kusjuures doksorubitsiini AUC oli 5,4 gh/ml.
Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri.
8
Metabolism
Ensümaatilisel redutseerimisel asendis 7 ja sahhariid daunosamiini eemaldamisel saadakse aglükoonid.
Selle protsessiga kaasneb vabade radikaalide moodustumine, mille lokaalne teke võib avalduda
doksorubitsiini kardiotoksilise toimena. Doksorubitsinooli dispositsioon (DOX-OL) patsientidel on
limiteeritud moodustumise kiirusega, kusjuures DOX-OL-i terminaalne poolväärtusaeg on sarnane
doksorubitsiiniga. DOX-OL-i suhteline ekspositsioon ehk DOX-OL-i ja doksorubitsiini AUC
väärtuste suhe võrreldes doksorubitsiiniga varieerub vahemikus 0,4...0,6.
Eritumine
Plasma kliirens jääb vahemikku 324...809 ml/min/m2 ning ravim eritatakse peamiselt metabolismi ja
sapi vahendusel. Ligikaudu 40% annusest eritub sapiga viie päeva jooksul, samas vaid 5...12%
ravimist ja selle metaboliitidest esineb samal ajal uriinis. Uriinis leidus <3% annusest DOX-OL-i kujul
seitsme päeva jooksul.
Doksorubitsiini süsteemne kliirens väheneb oluliselt ülekaaluliste naiste puhul, kelle kehakaal on
>130% ideaalsest kehakaalust. Kui võrreldi ülekaalulisi patsiente kehakaaluga 115% ja normaalse
kehakaaluga patsientide doksorubitsiini kliirensit, ei sedastatud olulist aeglustumist ega jaotusruumala
muutust (vt lõik 4.2).
Farmakokineetika eri patsientide rühmades
Lapsed.
Doksorubitsiini manustamisel annuses 10...75 mg/m2 60-le lapsele ja noorukile vanuses 2 kuud kuni
20 aastat, oli keskmine doksorubitsiini kliirens 1443 ± 114 ml/min/m2. Edasine analüüs näitas, et 52
lapsel vanuses >2 aasta oli kliirens suurem (1540 ml/min/m2) kui täiskasvanutel. Samas oli <2-
aastastel lastel kliirens aeglasem (813 ml/min/m2) võrreldes vanemate lastega ja ligikaudu võrdsed
täiskasvanutel sedastatud kliirensi väärtustega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Eakad patsiendid
Eakatel (65-aastastel) patsientide farmakokineetilised uuringud ei anna põhjust annuste
kohandamiseks vanuse tõttu.
Sugu
Avaldatud kliiniline uuring, milles osales 6 meest ja 21 naist, kes ei olnud enne saanud
antratsükliinravi, näitas, et meestel oli doksorubitsiini kliirens suurem kui naistel (1088 ml/min/m2
võrreldes 433 ml/min/m2). Siiski oli meestel doksorubitsiini terminaalne poolväärtusaeg pikem
võrreldes naistega (54 versus 35 tundi).
Rass
Rassi mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.
9
Maksakahjustus
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on doksorubitsiini ja doksorubitsinooli kliirens vähenenud
(vt lõik 4.2).
Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse mõju doksorubitsiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Kartsinogeensus ja mutageensus
-
Doksorubitsiin oli in vivo ja in vitro testides genotoksiline. Rottidel täheldati rinnanäärme
kasvajate sagenemist ja emastel koertel suundumust hilinenud või peetunud follikulaarsele
küpsemisele.
Viljakushäired
Loomuuringutes oli doksorubitsiin toksilise toimega isasreproduktiivorganitele, tekitades munandite
atroofiat, seemnejuhakeste difuusset degeneratsiooni ja hüpospermiat.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg süste- või infusioonilahuse pulber:
Laktoos
Metüülparahüdroksübensoaat
Lahusti (ainult Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg jaoks):
Süstevesi
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
Naatriumkloriid
Soolhape
Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi teiste ravimitega segada. Vältida tuleb kokkupuudet aluseliste lahustega,
sest see võib põhjustada doksorubitsiini hüdrolüüsi. Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga,
tingituna keemilisest sobimatusest kahe aine vahel, mille tõttu võib tekkida sade.
6.3 Kõlblikkusaeg
Kõlblikkusaeg müügipakendile:
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg: 4 aastat
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus: 2 aastat
Kõlblikkusaeg pärast esmast müügipakendi avamist/lahustamist vastavalt juhistele:
Kuna Adriblastina süste- või infusioonilahus ei sisalda antibakteriaalset säilitusainet, on lahus ainult
ühekordseks kasutamiseks ning üle jäänud lahus tuleb ära visata.
10
Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleks lahus ära kasutada kohe pärast esmast kummikorgi
läbistamist. Kui lahust ei kasutata kohe, on säilitusaeg ja -tingimused kasutaja vastutusel.
6.4 Säilitamise
eritingimused
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg ja 50 mg:
Hoida temperatuuril kuni 25ºC.
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
Hoida külmkapis (2°C...8°C).
Valmis süste- või infusioonilahus:
Süste- või infusioonilahuse hoidmine külmikus võib põhjustatud geelistunud toote tekkimist. See
geelistunud toode muutub tagasi kergelt viskoosseks kuni mobiilseks lahuseks pärast kahe- kuni kõige
enam neljatunnist hoidmist kontrollitud toatemperatuuril (15ºC...25ºC).
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber:
III tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal pakendis.
Lahusti:
I tüüpi läbipaistvast klaasist 5 ml ampull. 1 ampull pakendis.
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste-või infusioonilahuse pulber:
I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumist rõnga ja
polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal pakendis.
Adriblastina PFS, 2 mg/ml süste- või infusioonilahus:
I tüüpi värvitud klaasviaalid, mis on suletud teflonkattega hallist klorobutüülkummist korgiga ja
alumiiniumist rõnga ja polüpropüleenist kettaga klõpsatava korgiga. 1 viaal 5 ml või 1 viaal 25 ml
pakendis.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Lahuse valmistamine
Lahustada naatriumkloriidi lahuses/süstevees. Viaali sisu on negatiivse rõhu all. Aerosooli tekkimise
vähendamiseks ravimi valmissegamise ajal tuleb olla eriti ettevaatlik nõela sisseviimisel. Tuleb vältida
ravimi valmissegamise ajal tekkinud aerosooli sissehingamist.
Adriblastina PFS tuleb kasutada valmis kujul.
Ettevaatusabinõud
Ravimi toksilisuse tõttu tuleks järgida järgmisi ohutusreegleid:
-
Personal peab saama väljaõppe ravimi lahustamiseks ja käsitsemiseks.
-
Raseded ei tohi ravimiga tegeleda.
-
Adriblastina"t käsitlev personal peab kandma kaitseriietust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid
kindaid ja maske.
-
Ravimi lahustamiseks peab kasutama spetsiaalset ala (eelistatult laminaarse õhuvoolu
süsteemiga). Tööpind peab olema kaitstud ühekordselt kasutatava, plastikkihiga
absorbentpaberiga.
-
Kõik ravimi lahustamisel, manustamisel või puhastamisel kasutatud abivahendid, k.a kindad,
tuleb asetada spetsiaalsesse jäätmekotti ja hävitada kõrgel temperatuuril.
11
-
Mahaloksunud või lekkinud ravimi puhul tuleb pindu töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti
lahusega (1% aktiivset kloori), eelistatult esmalt leotada ja seejärel pesta veega.
-
Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada eelpool kirjeldatud viisil.
-
Kokkupuutel nahaga tuleb kahjustatud pind hoolikalt loputada vee ja seebi või
naatriumbikarbonaadi lahusega. Siiski ei tohi kasutada nahka kriipivat harja.
-
Kui ainet satub silma(desse), hoidke silmalaugu(sid) üleval ja loputage silma(i) ohtra veega
vähemalt 15 minutit. Seejärel pöörduge arsti poole.
-
Peske alati pärast kinnaste eemaldamist käsi.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
Pfizer Enterprises SARL
Rond-Point du Kirchberg
51, Avenue J.F. Kennedy
L-1855 Luxembourg
Luksemburg
8. MÜÜGILOA
NUMBRID
Adriblastina Rapid Dissolution, 10 mg süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
255499
Adriblastina Rapid Dissolution, 50 mg süste- või infusioonilahuse pulber
255599
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus
302000
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Adriblastina Rapid Dissolution 10 mg, süste- või infusioonilahuse pulber ja lahusti
09.04.1999/19.08.2009
Adriblastina Rapid Dissolution 50 mg, süste- või infusioonilahuse pulber
09.04.1999/19.08.2009
Adriblastina PFS, 2 mg/ ml süste- või infusioonilahus
25.02.2000/19.08.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud novembris 2009
12