RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aromasin, 25 mg kaetud tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kaetud tablett sisaldab 25 mg eksemestaani. INN. Exemestanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga tablett sisaldab 30,2 mg sahharoosi ja 0,003 mg metüülhüdroksübensoaati (E218).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kaetud tablett. Ümmargune kaksikkumer valkjas kaetud tablett, mille ühel küljel on märgistus 7663.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistele pärast vähemalt kaheaastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärme kartsinoomi ravi postmenopausis naistele (loomulik või kirurgiline postmenopaus), mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Efektiivsust ei ole näidatud östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid Aromasini soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas, eelistatavalt pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel peab ravi Aromasiniga jätkuma kuni viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormoonravikuuri (tamoksifeen ja seejärel Aromasin) lõpetamiseni, kasvaja retsidiveerumisel tuleb ravi varem lõpetada.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi Aromasiniga lõpetada siis, kui kasvaja progresseerumine jätkub.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ei soovitata lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Menopausieelsetele naistele ja rasedatele või imetavatele naistele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aromasini ei tohi manustada menopausieelses seisundis endokriinstaatusega naistele. Seetõttu, kui kliiniliselt sobib, tuleb kinnitada menopausijärgset seisundit LH, FSH ja östradiooli tasemete määramise teel.

Aromasini peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on maksa- või neerukahjustus.

Aromasini tabletid sisaldavad sahharoosi ja neid ei tohi manustada patsientidele, kellel on harvaesinevad pärilikkusega seotud fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasivaeguse probleemid.

Aromasini tabletid sisaldavad metüülhüdroksübensoaati, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalik, et aeglast tüüpi).

Aromasinil on tugev östrogeeni taset alandav toime ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude suurenenud esinemissagedust (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alustamisel Aromasiniga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel teha ravi algtasemel luu mineraalse tiheduse hindamine kehtivate kliiniliste juhiste ja kliinilise praktika kohaselt. Kaugelearenenud haigusega patsientidel tuleb luutiheduse hindamist käsitleda juhupõhiselt. Kuigi ei ole kättesaadaval piisavalt andmeid, et näidata ravi toimet Aromasini põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb Aromasiniga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida ja riskipatsientidel tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-vitamiin D sisalduse rutiinset kontrollimist, arvestades D-vitamiini tõsise puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D-vitamiini puudusega naistele tuleb määrata täiendavalt D-vitamiini.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.

Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja C 41%. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 näiteks rifampitsiini, antikonvulsantide (fenütoiini ja karbamasepiini) ning Hypericum perforatum’it (naistepunaürti) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine vähendada Aromasini efektiivsust. Aromasini tuleb kasutada ettevaatlikult ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline aken. Ei ole kliinilisi kogemusi Aromasini samaaegse kasutamise kohta teiste vähivastaste ravimitega.

Aromasini ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need kõrvaldavad selle farmakoloogilise toime.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Aromasini kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud toksilisust reproduktsioonile (vt lõik 5.3). Seetõttu on Aromasin rasedatele vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Imetavatel naistel ei tohi Aromasini kasutada.

Perimenopausis või viljastumisvõimelised naised Arst peab sobivate rasestumisvastaste meetmete vajalikkusest rääkima rasestumisvõimeliste naistega, sh perimenopausis naiste või nendega, kes on hiljuti jõudnud postmenopausi, kuni nende postmenopaus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eksemestaan mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Eksemestaani kasutamisel on täheldatud uimasuse, unisuse, asteenia ja pearingluse esinemisest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võib halveneda nende füüsiline ja/või vaimne võime, mis on tarvilik masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõigis Aromasini tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli Aromasin üldiselt hästi talutav, ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kergekujulised kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi Aromasiniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas ravi 7,4%. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimetest võib seostada östrogeenide puudusest tulenevate normaalsete füsioloogiliste reaktsioonidega (näiteks kuumahood). Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10),

aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (< 1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Vere- ja lümfisüsteemihäired:

Väga sage Leukopeenia(**) Sage Trombotsütopeenia(**) Teadmata Lümfotsüütide arvu vähenemine(**)

Immuunsüsteemi häired: Aeg-ajalt Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired: Sage Anoreksia

Psühhiaatrilised häired: Väga sage Depressioon, unetus

Närvisüsteemi häired: Väga sage Peavalu, pearinglus Sage Karpaalkanali sündroom, paresteesia Harv Unisus

Vaskulaarsed häired: Väga sage Kuumahood

Seedetrakti häired: Väga sage Kõhuvalu, iiveldus Sage Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired: Harv Hepatiit(†), kolestaatiline hepatiit(†)

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage Liighigistamine Sage Alopeetsia, nahalööve, urtikaaria, sügelus Aeg-ajalt Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos(†)

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage Liigesevalu ja lihasluukonna valu(*) Sage Luumurd, osteoporoos

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage Valu, väsimus Sage Perifeerne turse, asteenia

Uuringud: Väga sage Maksaensüümide tõus, vere bilirubiinisisalduse suurenemine, vere alkaalse

(*) H õlmavad artralgiat ja harvem jäsemete valu, osteoartriiti, seljavalu, artriiti, müalgiat ja liigesejäikust. (**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati harva trombotsütopeeniat ja leukopeeniat. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud umbes 20% patsientidest, kes said Aromasini, eriti juba olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel. Siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide väärtused oluliselt aja jooksul ja ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist. Nimetatud kõrvaltoimeid ei täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel. (†) Esinemissagedus arvutatud 3/X reegli kohaselt. Allpool toodud tabel näitab vaatamata tekkepõhjusele eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste

esinemissagedust varases staadiumis rinnanäärmevähi IES (Intergroup Exemestane Study) uuringus, millest teatasid patsiendid, keda raviti uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.

Kõrvaltoime ja haigus Eksemestaan Tamoksifeen Kuumahood 491 (21,8%) 457 (20,1%) Väsimus 367 (16,3%) 344 (15,1%) Peavalu 305 (13,6%) 255 (11,2%) Unetus 290 (12,9%) 204 (9,0%) Suurenenud higistamine 270 (12,0%) 242 (10,6%) Günekoloogilised vaevused 235 (10,5%) 340 (14,9%) Uimasus 224 (10,0%) 200 (8,8%) Iiveldus 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoos 116 (5,2%) 66 (2,9%) Tupeverejooks 90 (4,0%) 121 (5,3%) Teised primaarsed vähid 84 (3,6%) 125 (5,3%) Oksendamine 50 (2,2%) 54 (2,4%) Nägemishäired 45 (2,0%) 53 (2,3%) Trombemboolia 16 (0,7%) 42 (1,8%) Osteoporootiline luumurd 14 (0,6%) 12 (0,5%) Müokardiinfarkt 13 (0,6%) 4 (0,2%)

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete sündmuste esinemissagedus eksemestaanigrupis ja tamoksifeenigrupis vastavalt 4,5% ja 4,2%. Mitte ühegi individuaalse kardiovaskulaarse sündmuse osas ei täheldatud gruppide vahel olulist erinevust: hüpertensioon (9,9% vs. 8,4%), müokardiinfarkt (0,6% vs. 0,2%) ja südamepuudulikkus (1,1% vs. 0,7%).

IES-uuringus seostati eksemestaani kasutamist hüperkolesteroleemia suurema esinemissagedusega võrreldes tamoksifeeni kasutamisel täheldatuga (3,7% vs. 2,1%). Eraldiseisvas topeltpimedas randomiseeritud uuringus, milles osalesid postmenopausis naised, kellel oli väike varajase rinnanäärmevähi risk ja kellele manustati 24 kuu jooksul eksemestaani (N = 73) või platseebot (N = 73), seostati eksemestaani kasutamist plasma HDL-kolesterooli taseme langusega keskmiselt 7...9% võrra võrreldes 1% suurenemisega platseebo kasutamisel. Eksemestaanirühmas täheldati ka apolipoproteiin A1 sisalduse vähenemist 5...6% võrra võrreldes 0...2%-ga platseeborühmas. Mõju teistele analüüsitud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin A) oli mõlemas ravirühmas väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole selge.

IES-uuringus täheldati eksemestaanigrupis maohaavandite suuremat esinemissagedust kui tamoksifeenigrupis (0,7% vs. < 0,1%). Enamus patsientidest, kellel eksemestaanigrupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või oli neil anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Aromasiniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnavähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas. Nimetatud annused olid hästi talutavad. Ei ole teada Aromasini ühekordne annus, mille korral võiksid tekkida eluohtlikud sümptomid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdus vastavalt 2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatud annusega (ümberarvutatult vastavalt kehapindalale mg/m2). Spetsiifilist antidooti ei ole ning üleannustamise ravi peab toimuma sümptomaatiliselt.

Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage jälgimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: steroidne aromataasi inhibiitor, kasvajavastane aine, ATC-kood: L02BG06

Toimemehhanism Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnavähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas Aromasini suukaudne manustamine alates annustest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (> 90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnavähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdro-derivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud Aromasinil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on farmakoloogilist laadi ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide kontsentratsiooni languse tõttu. Hüpofüsaarsel tasemel östrogeenid stimuleerivad gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus (IES), mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptor-positiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel, kes olid 2…3 aasta vältel pärast adjuvantravi tamoksifeeni alustamist olnud haigusvabad, manustati 2…3 aasta vältel randomiseeritult kas Aromasini (25 mg/ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg/ööpäevas), et lõpetada viieaastane hormoonravi kuur.

IES-i keskmiselt 52 kuud kestnud jälgimine Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus, et jätkuravi korral Aromasiniga pärast 2…3 aastast adjuvantravi tamoksifeeniga täheldati haigusvaba elulemuse (disease free survival, DFS) osas kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas Aromasin tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p = 0,00015). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varasemalt saadud keemiaravist.

Aromasin vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p = 0,04158).

Üldises uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeenigrupiga võrreldes suunda elulemuse paranemiseks (222 surmajuhtumit vs. 262 surmajuhtumit) ja riskimäär eksemestaanigrupis oli 0,85 (logaritmiliste järkude test: p = 0,07362), mis tähendab 15%-list riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (näiteks östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaanigrupis tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut- test: p = 0,0069).

52 kuu peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida populatsioonis) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel

Tulemusnäitaja Eksemestaan Tamoksifeen Riski määr p- Uuringupopulatsioon Juhte/n (%) Juhte/n (%) (95% CI) väärtus* Haigusvaba elulemusa Kõik patsiendid 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67…0,88) 0,00015 ER+ patsiendid 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65…0,88) 0,00030 Kontralateraalne rinnanäärmevähk Kõik patsiendid 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33…0,99) 0,04158 ER+ patsiendid 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30…0,95) 0,03048 Rinnanäärmevähivaba elulemusb Kõik patsiendid 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65…0,89) 0,00041 ER+ patsiendid 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62…0,87) 0,00038 Hilisretsidiividevaba elulemusc Kõik patsiendid 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70…0,98) 0,02621 ER+ patsiendid 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65…0,95) 0,01123 Üleüldine elulemusd Kõik patsiendid 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71…1,02) 0,07362 ER+ patsiendid 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68…1,02) 0,07569 * Logaritmiline astaktest: ER+ patsiendid = östrogeenretseptor-positiivsed patsiendid. a Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma ükskõik mis põhjusel. b Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu. c Hilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma rinnanäärmevähi tõttu. d Üldist elulemust defineeritakse kui surma ükskõik mis põhjusel. Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiliste järkude test: p = 0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist. IES luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti Aromasiniga pärast kahe- või kolmeaastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem Aromasini saavas grupis kui tamoksifeenigrupis (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p = 0,038).

IES endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast kaheaastast ravi täheldati Aromasini manustavas grupis keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes < 5 mm-ni) 54%-l Aromasiniga ravitud patsientidest.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine 30 kuu pikkuse mediaanväärtusega ravi ja 87 kuu pikkuse mediaanväärtusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2...3-aastast ravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse

(DFS) kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas Aromasin võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p = 0,002).

Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemia- või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli tegemist enam kui 9 kasvajast haaratud lümfisõlmega, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi (tsüklofosfamiid, metotreksaat ja 5-fluoruratsiil). Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p = 0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p = 0,02425).

Aromasin vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p = 0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p = 0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut-test: p = 0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p = 0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2...3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: –3,37 (lülisammas) ja –2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning –1,29 (lülisammas) ja –2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (üldine puusas) ja tamoksifeenirühmas –3,44 (lülisambas), –4,15 (üldine puusas)]. Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% vs. 122 ehk 5,2%; p = 0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest.

IES-i 119 kuud kestnud lõplik jälgimine 30 kuulise mediaankestusega ravi ja 119 kuulise mediaankestusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2...3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 14% võrra tamoksifeeniga võrreldes (riskide suhe 0,86; p = 0,00393). Eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega eelnevast keemiaravist.

Lisaks pikendas eksemestaan oluliselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,83; p < 0,00152) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,86; p = 0,02213). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalse rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,75; p = 0,10707).

Kogu uuringupopulatsioonis ei erinenud üldine elulemus kahe rühma vahel statistiliselt: eksemestaani rühmas oli 467 surmajuhtu (19,9%) ja tamoksifeeni rühmas 510 surmajuhtu (21,5%) (riskide suhe 0,91; p = 0,15737; korduvtestimise suhtes kohandamata). Positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alarühmas oli kohandamata üldise elulemuse riski suhe 0,89 (logaritmiline astaktest: p = 0,07881) eksemestaani rühmas võrreldes tamoksifeeni rühmaga.

Kogu uuringupopulatsioonis täheldati pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite suhtes (s.t. östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, eelnev keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) eksemestaani rühmas statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist tamoksifeeniga võrreldes (üldise elulemuse riskide suhe 0,86; Waldi hii-ruut-test: p = 0,0257).

Eksemestaanravi saanud patsientidel täheldati tamoksifeeni monoteraapiat saanud patsientidega võrreldes muude (rinnanääret mittehaaravate) primaarsete kasvajate madalamat esinemissagedust (9,9% vs. 12,4%).

Põhiuuringus, kus kõigi patsientide jälgimisperioodi mediaankestus oli 119 kuud (0163,94) ja eksemestaanravi mediaankestus 30 kuud (040,41), teatati luumurdude esinemisest 169 (7,3%) eksemestaani rühma patsiendil võrreldes 122 (5,2%) tamoksifeeni rühma patsiendiga (p = 0,004).

IES-uuringus varajase rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel saadud efektiivsuse tulemused

30-kuulise raviperioodi mediaan ja 34,5-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba elulemusa 213 306 0,69 (95% CI: 0,58…0,82) 0,00003 Rinnanäärmevähivaba 171 262 0,65 (95% CI: 0,54…0,79) < 0,00001 elulemusb Kontralateraalne 8 25 0,32 (95% CI: 0,15…0,72) 0,00340 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta elulemusc 142 204 0,70 (95% CI: 0,56…0,86) 0,00083 Üldine elulemusd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67…1,10) 0,22962 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 52-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba elulemusa 354 453 0,77 (95% CI: 0,67…0,88) 0,00015 Rinnanäärmevähivaba 289 373 0,76 (95% CI: 0,65…0,89) 0,00041 elulemusb Kontralateraalne 20 35 0,57 (95% CI: 0,33…0,99) 0,04158 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta elulemusc 248 297 0,83 (95% CI: 0,70…0,98) 0,02621 Üldine elulemusd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71…1,02) 0,07362 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 87-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba elulemusa 552 641 0,84 (95% CI: 0,75…0,94) 0,002 Rinnanäärmevähivaba 434 513 0,82 (95% CI: 0,72…0,94) 0,00263 elulemusb Kontralateraalne 43 58 0,74 (95% CI: 0,50…1,10) 0,12983 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta elulemusc 353 409 0,85 (95% CI: 0,74…0,98) 0,02425 Üldine elulemusd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77…1,02) 0,08972 30-kuulise raviperioodi mediaan ja 119-kuulise jälgimisperioodi mediaan Haigusvaba elulemusa 672 761 0,86 (95% CI: 0,77…0,95) 0,00393 Rinnanäärmevähivaba 517 608 0,83 (95% CI: 0,74…0,93) 0,00152 elulemusb

IES-uuringus varajase rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel saadud efektiivsuse tulemused Kontralateraalne 57 75 0,75 (95% CI: 0,53…1,06) 0,10707 rinnanäärmevähk Hilisretsidiivideta elulemusc 411 472 0,86 (95% CI: 0,75…0,98) 0,02213 Üldine elulemusd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81…1,04) 0,15737 CI (confidence interval) = usaldusintervall; IES (Intergroup Exemestane Study) = rühmadevaheline eksemestaani uuring; ITT (intention-to-treat) = ravikavatsuslik. a. Haigusvaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma mis tahes põhjusel. b. Rinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist, kontralateraalset rinnanäärmevähki või surma rinnanäärmevähi tõttu. c. Hilisretsidiivideta elulemust defineeritakse kui paiksete või kaugmetastaaside esmakordset esinemist või surma rinnanäärmevähi tõttu. d. Üldist elulemust defineeritakse kui surma mis tahes põhjusel. Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati Aromasini ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression, TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure, TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Aromasini tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esimesel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas 18 ng/ml 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40%.

Jaotumine Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 liitrit. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega. Eksemestaan ei kuhju korduval annustamisel ettearvamatul viisil.

Eritumine Eksemestaan metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi poolt ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi poolt, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/t, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriini 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti 14C-märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%) nädala jooksul.

Patsientide erirühmad

Vanus Aromasini süsteemse toime ja patsientide vanuse vahel ei ole olulist korrelatsiooni leitud.

Neerukahjustus Raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne toime 2 korda kõrgem võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist vajalikuks.

Maksakahjustus Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 23 korda tugevam võrreldes tervete vabatahtlikega. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse korrigeerimist vajalikuks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud Rottide ja koerte korduva manustamise toksilisuse uuringutes saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega nagu toimed reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustega, mis ületab väga palju inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.

Mutageensus Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan klastogeenset toimet lümfotsüütidele, ei olnud tal klastogeenset toimet kahes in vivo uuringus.

Toksilisus reproduktiivsüsteemile Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemetel, mis olid sarnased nendele, mis saadi inimestel annusega 25 mg/päevas. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.

Kartsinogeensus Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma või nefropaatia tekkimise tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvaja esinemise suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega; toime, mida täheldatakse hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemise suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ja esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Krospovidoon Hüpromelloos Magneesiumstearaat Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Polüsorbaat 80

Tableti kate Hüpromelloos Polüvinüülalkohol Simetikoon Makrogool 6000 Sahharoos Kerge magneesiumkarbonaat Titaandioksiid (E171) Metüülhüdroksübensoaat (E218) Tsetüülestervaha Talk Karnaubavaha

Trükivärv Etüülalkohol Šellak Must raudoksiid (E172) Titaanoksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 tabletti blisterpakendis (alumiiniumfoolium-PVDC/PVC-PVDC).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

363401

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.10.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.10.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2022