Aloxi – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aloxi 250 mikrogrammi süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse iga ml sisaldab 50 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina). Lahuse iga 5 ml viaal sisaldab 250 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Läbipaistev värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aloxi on näidustatud täiskasvanutel:

• ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase

keemiaravi korral

• iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi

korral.

Aloxi on näidustatud 1 kuu vanustel ja vanematel lastel:

• ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamiseks tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase

keemiaravi korral ning iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Aloxit võib kasutada ainult enne keemiaravi manustamist. Ravimit peab manustama tervishoiutöötaja asjakohase meditsiinilise järelevalve all.

Annustamine Täiskasvanud

250 mikrogrammi palonosetrooni manustatakse ühe intravenoosse boolusena ligikaudu 30 minutit enne keemiaravi alustamist. Aloxit tuleb süstida 30 sekundi vältel.

Aloxi iivelduse- ja oksendamisevastast efektiivsust tugevalt oksendamist tekitava keemiaravi ajal võib suurendada kortikosteroidi täiendav manustamine enne keemiaravi.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Lapsed ja noorukid (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat) 20 mikrogrammi/kg (maksimaalne üldannus ei tohi ületada 1500 mikrogrammi) palonosetrooni, mis manustatakse ühekordse 15-minutilise intravenoosse infusioonina alates ligikaudu 30 minutist enne keemiaravi algust.

Aloxi ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Andmed Aloxi kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise ennetamiseks alla 2 aasta vanustel lastel on piiratud.

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad. Manustamisviis Intravenoosne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või alaägeda soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida. Seoses palonosetrooni 750 mikrogrammi manustamisega on teatatud kahest rooja topistumisest tingitud kõhukinnisuse juhtumist, mis vajasid haiglaravi.

Palonosetroon ei kutsunud ühegi testitud annusetaseme puhul esile QTc intervalli kliiniliselt olulist pikenemist. Tervete vabatahtlikega viidi läbi spetsiaalne põhjalik QT/QTc uuring kindlate andmete saamiseks palonosetrooni toime kohta QT/QTc-le (vt lõik 5.1).

Kuid nagu teistegi 5-HT antagonistide puhul, tuleb olla ettevaatlik palonosetrooni kasutamisel patsientidel, kellel QT-intervall on pikenenud või võib pikeneda. Need hoiatused puudutavad patsiente, kellel on endal või perekonnas esinenud QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid või juhteteede häireid, ning patsiente, kes kasutavad arütmiaravimeid või muid QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid põhjustavaid ravimeid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb enne 5-HT -antagonisti manustamist korrigeerida. 5-HT antagonistide kasutamisel kas ainsa ravimina või kombineeritult teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d)) on esinenud serotoniinisündroomi. Patsiente on soovitatav asjakohaselt jälgida serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes. Aloxit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ega raviks keemiaravile järgnevatel päevadel, välja arvatud seoses keemiaravi järgmise manustamisega. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, s.t on sisuliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palonosetrooni metaboliseerib põhiliselt isoensüüm CYP2D6, vähemal määral ka isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. In vitro uuringutele tuginedes võib öelda, et palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüümi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Keemiaravi ained Palonosetroon ei inhibeerinud kliinilistes uuringutes viie testitud keemiaraviaine (tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, doksorubitsiin ja mitomütsiin C) kasvajavastast aktiivsust.

Metoklopramiid Kliinilises uuringus ei ilmnenud palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ja suukaudse metoklopramiidi kui CYP2D6 inhibiitori tasakaalukontsentratsiooni vahel olulist farmakokineetilist koostoimet.

CYP2D6 indutseerijad ja inhibiitorid Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis näidati, et palonosetrooni kliirensit ei mõjutanud oluliselt selle manustamine koos CYP2D6 indutseerijatega (deksametasoon ja rifampitsiin) ja inhibiitoritega (kaasa arvatud amiodaroon, tselekoksiib, kloorpromasiin, tsimetidiin, doksorubitsiin, fluoksetiin, haloperidool, paroksetiin, kinidiin, ranitidiin, ritonaviir, sertraliin ja terbinafiin). Kortikosteroidid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos kortikosteroididega.

Serotoninergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d) Pärast samaaegset kasutamist 5-HT antagonistidega ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas SSRI-d ja SNRI-d) on esinenud serotoniinisündroomi. Muud ravimid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos valuvaigistite, oksendamis- ja iiveldamisvastaste ainete, spasmolüütikumide ja antikolinergiliste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Palonosetrooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 5.3). Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel kogemused puuduvad. Seetõttu ei tohi palonosetrooni rasedatel kasutada, kui arst ei pea seda tingimata vajalikuks.

Imetamine Kuna palonosetrooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus Palonosetrooni toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna palonosetroon võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleks patsiente autojuhtimise või masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel annusega 250 mikrogrammi (kokku 633 patsienti) kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed, mis vähemalt võisid olla Aloxiga seotud, olid peavalu (9%) ja kõhukinnisus (5%).

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi võimalikult või tõenäoliselt Aloxiga seotud kõrvaltoimeid. Need liigitati sagedasteks (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt esinevateks (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Müügijärgsel perioodil teatati väga harvadest (< 1/10 000) kõrvaltoimetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sagedased Aeg-ajalt esinevad Väga harvad Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, Ainevahetus- ja Hüperkaleemia, toitumishäired ainevahetushäired, Psühhiaatrilised häired Ärevus, eufooria Närvisüsteemi häired Peavalu Unisus, unetus, Silma kahjustused Silmade ärritus, Kõrva ja labürindi Sõidu ajal tekkiv iiveldus, kahjustused tinnitus Südame häired Tahhükardia, bradükardia, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, Respiratoorsed, rindkere ja Luksumine mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus Düspepsia, kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia Naha ja nahaaluskoe Allergiline dermatiit, kahjustused pruritus Lihas-skeleti ja sidekoe Artralgia kahjustused

Organsüsteemi klass Sagedased Aeg-ajalt esinevad Väga harvad Neerude ja kuseteede häired Kusepeetus, glükosuuria Üldised häired ja Asteenia, palavik, Reaktsioon manustamiskoha väsimus, kuumatunne, süstekohal* reaktsioonid gripitaoline haigus Uuringud Transaminaaside taseme º Müügijärgsete kogemuste põhjal. * Hõlmab järgmisi: põletustunne, kõvenemine, ebamugavustunne ja valu.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt või tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi korral manustati 402 patsiendile palonosetrooni ühekordne annus (3, 10 või 20 mikrogrammi/kg). Palonosetrooni kasutamisel teatati järgmistest sagedatest või aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest, millest ühtki ei esinenud sagedusega > 1%.

Organsüsteemi klass Sagedad kõrvaltoimed Aeg-ajalt esinevad Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus, düskineesia Südame häired Elektrokardiogrammil QT- Respiratoorsed, rindkere ja Köha, düspnoe, ninaverejooks mediastiinumi häired Naha ja nahaaluskoe Allergiline dermatiit, kihelus, kahjustused nahahäire, nõgestõbi Üldised häired ja Palavik, valu infusioonikohal, manustamiskoha reaktsioonid

Kõrvaltoimeid hinnati lastel, kellele manustati palonosetrooni kuni 4 keemiaravi tsükli jooksul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel on kasutatud kuni 6 mg annuseid. Suurima annusega rühmas täheldatud kõrvaltoimete sagedus oli sama kui teiste annustega rühmades ning annusest sõltuvaid ilminguid ei täheldatud. Aloxiga üleannustamise korral, mis on küll ebatõenäoline, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi. Dialüüsi ei ole uuritud, kuid suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs Aloxiga üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes üleannustamise juhtumeid ei esinenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiemeetikumid ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5HT ) antagonistid. ATC-kood: A04AA05. Palonosetroon on selektiivne kõrge afiinsusega 5HT retseptori antagonist. Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud kokku 1132 patsienti said mõõdukalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≤ 50 mg/m2, karboplatiini, tsüklofosfamiidi ≤ 1500 mg/m2 ja doksorubitsiini > 25 mg/m2; võrreldi palonosetrooni 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg (poolväärtusaeg 4 tundi) või dolasetrooniga 100 mg (poolväärtusaeg 7,3 tundi), mida manustati intravenoosselt 1. päeval ilma deksametasoonita. Randomiseeritud topeltpimedas uuringus osalenud kokku 667 patsienti said tugevalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≥ 60 mg/m2, tsüklofosfamiidi > 1500 mg/m2 ja dakarbasiini; võrreldi palonosetrooni 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg, mida manustati intravenoosselt 1. päeval. 67%-le patsientidest manustati profülaktiliselt enne keemiaravi deksametasooni. Nende kesksete uuringute eesmärk ei olnud uurida palonosetrooni efektiivsust hiljem algava iivelduse ja oksenduse korral. Oksendamisvastast toimet jälgiti 0–24 tunni, 24–120 tunni ja 0–120 tunni jooksul. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu ja tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu tulemused on kokku võetud järgmistes tabelites. Palonosetroon ei olnud mõõdukalt ega tugevalt oksendamist põhjustava ravi korral oksendamise ägedas faasis võrreldavatest ainetest halvem.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole tõendatud palonosetrooni võrreldavat efektiivsust mitmes tsüklis, osalesid kolmes 3. faasi uuringus osalenud 875 patsienti ka neile järgnenud avatud ohutuseuuringus ja neid raviti palonosetrooniga 750 mikrogrammi veel kuni 9 keemiaravi tsükli jooksul. Kõigi tsüklite jooksul säilitati üldine ohutus.

Tabel 1: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

250 mikrogrammi 32 milligrammi Täielik reageerimine (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5% usaldusvahemikb 0 – 24 tundi 81,0 68,6 12,4 [1,8%, 22,8%]

24 – 120 tundi 74,1 55,1 19,0 [7,5%, 30,3%] 0 – 120 tundi 69,3 50,3 19,0 [7,4%, 30,7%]

Täielik kontroll (täielik reageerimine ja vaid kerge iiveldus) p-väärtusc 0 – 24 tundi 76,2 65,4 10,8 mitteoluline 24 – 120 tundi 66,7 50,3 16,4 0,001

0 – 120 tundi 63,0 44,9 18,1 0,001 Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtusc

0 – 24 tundi 60,3 56,8 3,5 mitteoluline 24 – 120 tundi 51,9 39,5 12,4 mitteoluline 0 – 120 tundi 45,0 36,2 8,8 mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Aloxi mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 2: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes dolasetrooni kasutamisega

250 mikrogrammi 100 milligrammi Delta Täielik reageerimine (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5% usaldusvahemikb 0 – 24 tundi 63,0 52,9 10,1 [-1,7%, 21,9%]

24 – 120 tundi 54,0 38,7 15,3 [3,4%, 27,1%] 0 – 120 tundi 46,0 34,0 12,0 [0,3%, 23,7%]

Täielik kontroll (täielik reageerimine ja vaid kerge iiveldus) p-väärtusc 0 – 24 tundi 57,1 47,6 9,5 mitteoluline 24 – 120 tundi 48,1 36,1 12,0 0,018

0 – 120 tundi 41,8 30,9 10,9 0,027 Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtusc

0 – 24 tundi 48,7 41,4 7,3 mitteoluline 24 – 120 tundi 41,8 26,2 15,6 0,001 0 – 120 tundi 33,9 22,5 11,4 0,014 a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Aloxi mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Tabel 3: Tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientide a osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega

250 mikrogrammi 32 milligrammi Delta Täielik reageerimine (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5% usaldusvahemikb 0 – 24 tundi 59,2 57,0 2,2 [-8,8%, 13,1%]

24 – 120 tundi 45,3 38,9 6,4 [-4,6%, 17,3%] 0 – 120 tundi 40,8 33,0 7,8 [-2,9%, 18,5%]

Täielik kontroll (täielik reageerimine ja vaid kerge iiveldus) p-väärtusc 0 – 24 tundi 56,5 51,6 4,9 mitteoluline 24 – 120 tundi 40,8 35,3 5,5 mitteoluline

0 – 120 tundi 37,7 29,0 8,7 mitteoluline Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtusc

0 – 24 tundi 53,8 49,3 4,5 mitteoluline 24 – 120 tundi 35,4 32,1 3,3 mitteoluline 0 – 120 tundi 33,6 32,1 1,5 mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Aloxi mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05.

Palonosetrooni toime vererõhule, südame löögisagedusele ja EKG parameetritele, kaasa arvatud QTc, olid keemiaravi põhjustatud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes võrreldavad ondansetrooni ja dolasetrooni toimega. Mittekliinilistes uuringutes on palonosetroonil võime blokeerida ventrikulaarse de- ja repolarisatsiooni puhul ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust. Palonosetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) uuringus täiskasvanud meeste ja naistega. Eesmärk oli hinnata ühekordsetes i.v. annustes 0,25, 0,75 või 2,25 mg manustatud palonosetrooni toimet EKG-le 221 tervel uuringus osalejal. Uuring ei näidanud toimet QT/QTc-intervalli ega muu EKG-intervalli kestusele annustel kuni 2,25 mg. Kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisagedusele, atrioventrikulaarsele (AV) ülejuhtele ja südame repolarisatsioonile ei esinenud.

Lapsed Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamine: Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 3 µg/kg ja 10 µg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 72 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (12 patsienti), 2 kuni 11 aastat (31 patsienti) ja 12 kuni 17 aastat (29 patsienti), kellele manustati tugevalt või mõõdukalt oksendust esile kutsuvat keemiaravi. Ohutusprobleeme kummagi annusetaseme puhul ei tõstatatud. Esmane efektiivsusnäitaja oli täieliku ravivastusega (CR, määratletud oksendamisjuhtude puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena) patsientide arv esimese 24 tunni jooksul alates keemiaravi manustamise alustamisest. Efektiivsus palonosetrooni 10 µg/kg manustamise järel võrreldes palonosetrooniga 3 µg/kg oli vastavalt 54,1% ja 37,1%. Aloxi efektiivsust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vähiga lapspatsientidel tõestati teises mittehalvemuse keskses uuringus, milles võrreldi palonosetrooni ühekordse intravenoosse infusiooni kasutamist i.v. ondansetrooni raviskeemiga. Palonosetrooniga 10 µg/kg (maksimaalselt 0,75 mg), palonosetrooniga 20 µg/kg (maksimaalselt 1,5 mg) või

ondansetrooniga (3 x 0,15 mg/kg, maksimaalne koguannus 32 mg) raviti 30 minutit enne emetogeense keemiaravi alustamist 1. tsüklis kokku 493 last vanuses 64 päeva kuni 16,9 aastat, kes said mõõdukalt (69,2%) või tugevalt (30,8%) emetogeenset keemiaravi. Kõikides ravirühmades kokku oli enamik patsiente (78,5%) varem keemiaravi saanud. Manustatud emetogeensed keemiaravid sisaldasid doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi (< 1500 mg/m2), ifosfamiidi, tsisplatiini, daktinomütsiini, karboplatiini ja daunorubitsiini. 55% patsientidest said koos keemiaraviga adjuvantravina kortikosteroide, sealhulgas deksametasooni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus ägedas faasis keemiaravi esimeses tsüklis, mida määratleti oksendamise ja öökimise puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena esimese 24 tunni jooksul pärast keemiaravi algust. Efektiivsus põhines intravenoosse palonosetrooni mittehalvemuse tõestamisel võrreldes intravenoosse ondansetrooniga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui intravenoosse palonosetrooni ja intravenoosse ondansetrooni kasutamisel esinenud täielike ravivastuste sageduste vahe 97,5% usaldusintervalli alumine piir oli suurem kui -15%. Palonosetrooni 10 µg/kg, 20 µg/kg ja ondansetrooni rühmades oli täieliku ravivastusega (CR ) patsientide osakaal 54,2%, 59,4% ja 58.6%. Kuna palonosetrooni 20 µg/kg ja ondansetrooni rühmade CR vahe 97,5% usaldusintervall (kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli test) oli [-11,7%, 12,4%], tõestati 20 µg/kg palonosetrooni annuse mittehalvemust ondansetroonist. Kuigi see uuring tõestas, et lapsed vajavad keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks suuremat palonosetrooni annust kui täiskasvanud, vastab nende ohutusprofiil täiskasvanutel kindlaksmääratud profiilile (vt lõik 4.8). Farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamine: Lastega viidi läbi kaks uuringut. Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 1 µg/kg ja 3 µg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 150 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (7 patsienti), 2 kuni 11 aastat (96 patsienti) ja 12 kuni 16 aastat (47 patsienti), kellele tehti plaaniline operatsioon. Ohutusprobleeme kummaski ravirühmas ei tõstatatud. Oksendamiseta patsientide osakaal 0–72 tunni vältel pärast operatsiooni oli pärast 1 µg/kg või 3 µg/kg palonosetrooni manustamist sarnane (88% vs 84%). Teine uuring lastega oli mitmekeskuseline topeltpime, topeltimiteeritud, randomiseeritud, paralleelrühmadega, aktiivse kontrollrühmaga üheannuseline mittehalvemuse uuring, milles võrreldi i.v. palonosetrooni (1 µg/kg, max 0,075 mg) i.v. ondansetrooniga. Osales kokku 670 kirurgilist lapspatsienti vanuses 30 päeva kuni 16,9 aastat. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, täielik ravivastus (complete response, CR: oksendamine ja öökimine puudusid ja oksendamisvastast päästvat ravimit ei kasutatud) esimese 24 tunni jooksul pärast operatsiooni, saavutati 78,2% patsientidest palonosetrooni rühmas ja 82,7%-l ondansetrooni rühmas. Võttes arvesse eelnevalt kehtestatud mittehalvemusvaru -10%, oli esmase tulemusnäitaja, täielike ravivastuste (CR) vahe, kihiga kohandatud Manteli- Haenszeli statistiline mittehalvemuse usaldusintervall [-10,5, 1,7%], seega mittehalvemust ei tõestatud. Kummaski ravirühmas uusi ohutusprobleeme ei tõstatatud.

Teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Intravenoosse manustamise järgsele plasma kontsentratsioonide algsele langusele järgneb aeglane elimineerumine kehast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Keskmine maksimaalne plasma kontsentratsioon (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) on tervetel isikutel ja vähihaigetel üldiselt annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 0,3–90 μg/kg. Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord päevas üle päeva 3 annusena 11 munandivähiga patsiendile suurenes plasmakontsentratsioon keskmiselt (± standardhälve) 1. päevast 5. päevani 42 ± 34%. Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord päevas 3

päeva jooksul 12 tervele uuringus osalejale suurenes palonosetrooni plasmakontsentratsioon 1. päevast 3. päevani 110 ± 45%.

Farmakokineetilise modelleerimise tulemusena oli palonosetrooni 0,25 mg intravenoossel manustamisel üks kord päevas 3 järjestikusel päeval üldine ekspositsioon (AUC ) samasugune kui ühekordse intravenoosse annuse 0,75 mg puhul, kuigi ühekordse annuse 0,75 mg C oli suurem. Jaotumine Soovituslikus annuses palonosetroon jaotub kehas laialdaselt jaotusruumalaga ligikaudu 6,9 – 7,9 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasma proteiinidega. Biotransformatsioon Palonosetroonil on kaks elimineerumisteed – ligikaudu 40% elimineerub neerude kaudu ja ligikaudu 50% metaboliseerub kaheks primaarseks metaboliidiks, millel on vähem kui 1% palonosetrooni 5HT retseptori antagonisti toimest. In vitro metabolismiuuringud on näidanud, et palonosetrooni metabolismis osalevad CYP2D6 ja vähemal määral isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. CYP2D6 substraatide halbade ja ulatuslike metaboliseerijate kliinilise farmakokineetika parameetrid ei ole aga oluliselt erinevad. Palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Eritumine Pärast ühekordset intravenoosset annust 10 mikrogrammi/kg [14C]-palonosetrooni väljus ligikaudu 80% annusest 144 tunni jooksul uriiniga, kusjuures palonosetroon kui toimeaine muutumatul kujul moodustas ligikaudu 40% manustatud annusest. Pärast ühekordse intravenoosse booluse manustamist tervetele isikutele oli palonosetrooni kliirens kogu kehas 173 ± 73 ml/min ja neerukliirens 53 ± 29 ml/min. Madala kogu keha kliirensi ja suure jaotusruumala tõttu oli eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 40 tundi. Kümnel protsendil patsientidest on eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg üle 100 tunni. Farmakokineetika eripopulatsioonides

Eakad Vanus palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Sugu Sugu palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Soost tulenevalt ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed ühekordses annuses i.v. Aloxi kasutamise kohta saadi vähiga lapspatsientide alarühmast (n = 280), kellele manustati 10 µg/kg või 20 µg/kg. Annuse suurendamisel tasemelt 10 µg/kg tasemeni 20 µg/kg täheldati keskmise AUC annusega proportsionaalset suurenemist. Pärast Aloxi ühekordset intravenoosset infusiooni 20 µg/kg olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) pärast 15-minutilise infusiooni lõppu kõikides vanuserühmades suuresti varieeruvad ja kaldusid olema patsientidel vanuses < 6 aastat väiksemad kui vanematel lapspatsientidel. Mediaanne poolväärtusaeg oli vanuserühmades üldiselt 29,5 tundi ja oli vanuserühmiti varieeruv vahemikus ligikaudu 20 kuni 30 tundi pärast 20 µg/kg manustamist. Kogu keha kliirens (l/h/kg) 12 kuni 17 aasta vanustel patsientidel sarnanes samale parameetrile täiskasvanud patsientidel. Jaotusmahus väljendatuna l/kg kohta erinevusi ei täheldatud.

Tabel 4. Farmakokineetilised parameetrid vähiga lapspatsientidel pärast Aloxi intravenoosset infusiooni 20 µg /kg 15 minuti jooksul ja vähiga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati palonosetrooni 3 ja 10 µg/kg intravenoosse boolusannusena.

AUC , h·µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 0-∞ t , tundi 56,4 49,8 ½ 24,0 28 23,3 30,5 Kliirens c, l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13 Jaotusmaht c, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56

a Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud geomeetrilise keskmisena (CV), välja arvatud t , millel on mediaansed väärtused. b Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud aritmeetrilise keskmisena (SD) c Lapspatsientidel on kliirens ja jaotusmaht kehakaalu suhtes kohandatud ja arvutatud 10 µg/kg ja 20 µg/kg annuserühmade kohta kokku. Täiskasvanute erinevad annusetasemed on märgitud veeru päises. d Vähiga lapspatsientide kohta on esitatud Vss ja vähiga täiskasvanud patsientide kohta Vz. Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid oluliselt ei mõjuta. Raske neerukahjustus vähendab neerukliirensit, kuid kogu keha kliirens on neil patsientidel tervete isikutega sarnane. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Maksakahjustus Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt palonosetrooni kogu keha kliirensit võrreldes tervete isikutega. Kuigi raske maksakahjustusega patsientidel on palonosetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja süsteemi keskmine kokkupuude suurem, ei ole seetõttu vaja annust vähendada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib ainult väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimise kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 4.6).

Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus ületas vähemalt 30-kordselt inimeste terapeutilise annuse) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete neoplasmade (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate sagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Selle aluseks olevatest mehhanismidest ei saada täiesti aru, ent kuna kasutati suuri annuseid ja kuna Aloxi on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei loeta neid leide kliiniliselt asjakohasteks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

mannitool dinaatriumedetaat naatriumtsitraat sidrunhappe monohüdraat naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat. Pärast viaali avamist kasutage ravimit kohe ja visake kasutamata jäänud lahus ära.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal silikoonitud klorobutüülkummist korgiga ja alumiiniumkaanega. Saadaval 1 viaaliga pakendites, mis sisaldavad 5 ml lahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb kõrvaldada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/306/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aloxi 500 mikrogrammi pehmekapslid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 500 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

Abiaine(d): Kapsel sisaldab 7 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel. Märgistuseta helebeežid, läbipaistmatud, ümmargused kuni ovaalsed želatiinist pehmekapslid, mis on täidetud selge kollaka lahusega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aloxi on näidustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks täiskasvanutel mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Aloxit võib kasutada ainult enne keemiaravi manustamist.

Annustamine

Täiskasvanud

500 mikrogrammi palonosetrooni manustatakse suukaudselt ligikaudu üks tund enne keemiaravi alustamist.

Aloxi iivelduse- ja oksendamisevastast efektiivsust tugevalt oksendamist tekitava keemiaravi ajal võib suurendada kortikosteroidi täiendav manustamine enne keemiaravi.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Aloxi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Aloxit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või alaägeda soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida. Seoses palonosetrooni 750 mikrogrammi manustamisega on teatatud kahest rooja topistumisest tingitud kõhukinnisuse juhtumist, mis vajasid haiglaravi. Palonosetroon ei kutsunud ühegi testitud annusetaseme puhul esile korrigeeritud QT intervalli kliiniliselt olulist pikenemist. Tervete vabatahtlikega viidi läbi spetsiaalne põhjalik QT/QTc uuring kindlate andmete saamiseks palonosetrooni toime kohta QT/QTc-le (vt lõik 5.1).

Kuid nagu teistegi 5-HT antagonistide puhul, tuleb olla ettevaatlik palonosetrooni kasutamisel patsientidel, kellel QT-intervall on pikenenud või võib pikeneda. Need hoiatused puudutavad patsiente, kellel on endal või perekonnas esinenud QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid või juhteteede häireid, ning patsiente, kes kasutavad arütmiaravimeid või muid QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid põhjustavaid ravimeid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb enne 5-HT -antagonisti manustamist korrigeerida. 5-HT antagonistide kasutamisel kas ainsa ravimina või kombineeritult teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d)) on esinenud serotoniinisündroomi. Patsiente on soovitatav asjakohaselt jälgida serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes. Aloxit ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ega raviks keemiaravile järgnevatel päevadel, välja arvatud seoses keemiaravi järgmise manustamisega. Aloxi sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoosi talumatuse häiretega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Aloxi kapslid võivad sisaldada sojast valmistatud letsitiini jääke. Seega tuleb patsiente, kellel on teadaolev ülitundlikkus pähklite või soja suhtes, hoolikalt jälgida allergilise reaktsiooni nähtude suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Palonosetrooni metaboliseerib põhiliselt isoensüüm CYP2D6, vähemal määral ka isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. In vitro uuringutele tuginedes võib öelda, et palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüümi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides.

Keemiaravi ravimid Palonosetroon ei inhibeerinud kliinilistes uuringutes viie testitud keemiaraviaine (tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, doksorubitsiin ja mitomütsiin C) kasvajavastast aktiivsust.

Metoklopramiid Kliinilises uuringus ei ilmnenud palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ja suukaudse metoklopramiidi kui CYP2D6 inhibiitori tasakaalukontsentratsiooni vahel olulist farmakokineetilist koostoimet.

CYP2D6 indutseerijad ja inhibiitorid Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis näidati, et palonosetrooni kliirensit ei mõjutanud oluliselt selle manustamine koos CYP2D6 indutseerijatega (deksametasoon ja rifampitsiin) ja inhibiitoritega (kaasa arvatud amiodaroon, tselekoksiib, kloorpromasiin, tsimetidiin, doksorubitsiin, fluoksetiin, haloperidool, paroksetiin, kinidiin, ranitidiin, ritonaviir, sertraliin ja terbinafiin).

Kortikosteroidid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos kortikosteroididega.

Serotoninergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d) Pärast samaaegset kasutamist 5-HT antagonistidega ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas SSRI-d ja SNRI-d) on esinenud serotoniinisündroomi. Muud ravimid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos valuvaigistite, oksendamis- ja iiveldamisvastaste ainete, spasmolüütikumide ja antikolinergiliste ravimitega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Palonosetrooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 5.3). Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel kogemused puuduvad, seetõttu ei tohi palonosetrooni rasedatel kasutada, kui arst ei pea seda tingimata vajalikuks.

Imetamine Kuna palonosetrooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus Palonosetrooni toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna palonosetroon võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleks patsiente autojuhtimise või masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes annusega 500 mikrogrammi (kokku 161 patsienti) kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime, mis vähemalt võis olla Aloxiga seotud, oli peavalu (3,7%).

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi võimalikult või tõenäoliselt Aloxiga seotud kõrvaltoimeid. Need liigitati sagedasteks (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt esinevateks (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Organsüsteemi klass Sagedased kõrvaltoimed Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

Psühhiaatrilised häired Unetus Närvisüsteemi häired Peavalu Silma kahjustused Silmade turse Südame häired I astme atrioventrikulaarne blokaad, Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus, iiveldus Lihas-skeleti ja sidekoe Müalgia kahjustused Uuringud Vere bilirubiinitaseme tõus Turustamisjärgsel perioodil esines palonosetrooni süstelahuse intravenoossel kasutamisel väga harvadel juhtudel (< 1/10 000) ülitundlikkusreaktsioone.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Kliinilistes uuringutes on kasutatud kuni 6 mg annuseid. Suurima annusega rühmas täheldatud kõrvaltoimete sagedus oli sama kui teiste annustega rühmades ning annusest sõltuvaid ilminguid ei täheldatud. Aloxiga üleannustamise korral, mis on küll ebatõenäoline, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi. Dialüüsi ei ole uuritud, kuid suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs Aloxiga üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antiemeetikumid ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5HT ) antagonistid. ATC-kood: A04AA05. Palonosetroon on selektiivne kõrge afiinsusega 5HT retseptori antagonist. Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrollrühmaga kliinilises uuringus osalenud 635 patsienti said mõõdukalt oksendamist põhjustavat vähi keemiaravi. Ühekordse annusena 250 mikrogrammi, 500 mikrogrammi või 750 mikrogrammi palonosetrooni kapslite manustamist suukaudselt üks tund enne mõõdukalt oksendamist põhjustavat keemiaravi võrreldi ühekordse annusena 250 mikrogrammi Aloxi intravenoosse manustamisega 30 minutit enne keemiaravi. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kes said lisaks neile määratud ravile kas deksametasooni või platseebot. Enamik uuringus osalenud patsientidest olid naised (73%), europiidid (69%) ja ei olnud varem keemiaravi saanud (59%). Oksendamisvastast toimet jälgiti tundide 0–24, 24–120 ja 0–120 jooksul. Efektiivsus põhines suukaudsete palonosetrooni annuste mittehalvemuse tõestamisel võrreldes heakskiidetud intravenoosse ravimvormiga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui suukaudse palonosetrooni annuse kasutamisel miinus heakskiidetud intravenoosse ravimvormi kasutamisel saavutatud täieliku ravivastuse määrade vahe kahepoolse 98,3% usaldusvahemiku alampiir oli suurem kui -15%. Mittehalvemuse lubatav piir oli 15%.

Nagu tabelis 1 näidatud, tõestati suukaudsete Aloxi kapslite 500 mikrogrammi mittehalvemust aktiivsest võrdlusravimist tundide 0–24 ja 0–120 kestel; tundide 24–120 kestel mittehalvemust tõestada ei saanud.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole tõendatud palonosetrooni võrreldavat efektiivsust mitmes tsüklis, osales 217 patsienti mitmekeskuselises avatud ohutuseuuringus ja neid raviti palonosetrooni kapslitega 750 mikrogrammi kuni 4 keemiaravi tsükli jooksul, kokku 654 keemiaravi tsüklit. Ligikaudu 74% patsientidest said ka 30 minutit enne keemiaravi ühekordse annuse suukaudset või intravenoosset deksametasooni. Korduvates tsüklites kasutamisel täielikku ravivastust formaalselt ei hinnatud. Kuid oksendamisvastane toime tundide 0–24 kestel oli üldiselt järjestikuste korduvate tsüklite jooksul sarnane ja kõigi tsüklite jooksul säilitati üldine ohutus.

Tabel 1: Ravile reageerinud patsientidea osakaal ravigrupi ja faasi kaupa Suukaudne Aloxi Intravenoosne Aloxi 500 mikrogrammi 250 mikrogrammi Delta Täielik reageerimine (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 98,3% usaldusvahemikb

tunnid 0–24 76,3 70,4 5,9 [-6,5%, 18,2%] tunnid 24–120 62,5 65,4 -2,9 [-16,3%, 10,5%] tunnid 0–120 58,8 59,3 -0,5 [-14,2%, 13,2%]

Täielik kontroll (täielik reageerimine ja vaid kerge iiveldus) p-väärtusc tunnid 0–24 74,4 68,5 5,9 mitteoluline

tunnid 24–120 56,3 62,3 -6,0 mitteoluline tunnid 0–120 52,5 56,2 -3,7 mitteoluline

Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtusc tunnid 0–24 58,8 57,4 1,4 mitteoluline tunnid 24–120 49,4 47,5 1,9 mitteoluline

tunnid 0–120 45,6 42,6 3,0 mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Suukaudse Aloxi mittehalvemust võrdlusravimi intravenoosse Aloxi suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tasemed on alfa 0,0167 (korrigeeritud mitme võrdluse suhtes).

Mittekliinilistes uuringutes on palonosetroonil võime blokeerida ventrikulaarse de- ja repolarisatsiooni puhul ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust. Palonosetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) uuringus täiskasvanud meeste ja naistega. Eesmärk oli hinnata ühekordsetes i.v. annustes 0,25, 0,75 või 2,25 mg manustatud palonosetrooni toimet EKG-le 221 tervel uuringus osalejal. Uuring ei näidanud toimet QT/QTc-intervalli ega muu EKG-intervalli kestusele annustel kuni 2,25 mg. Kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisagedusele, atrioventrikulaarsele (AV) ülejuhtele ja südame repolarisatsioonile ei esinenud. Lapsed Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamine: Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 3 µg/kg ja 10 µg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 72 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (12 patsienti), 2 kuni 11 aastat (31 patsienti) ja 12 kuni 17 aastat (29 patsienti), kellele manustati tugevalt või mõõdukalt oksendust esile kutsuvat keemiaravi. Ohutusprobleeme kummagi annusetaseme puhul ei tõstatatud. Esmane efektiivsusnäitaja oli täieliku ravivastusega (CR, määratletud oksendamisjuhtude puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena) patsientide arv

esimese 24 tunni jooksul alates keemiaravi manustamise alustamisest. Efektiivsus palonosetrooni 10 µg/kg manustamise järel võrreldes palonosetrooniga 3 µg/kg oli vastavalt 54,1% ja 37,1%.

Aloxi efektiivsust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vähiga lapspatsientidel tõestati teises mittehalvemuse keskses uuringus, milles võrreldi palonosetrooni ühekordse intravenoosse infusiooni kasutamist i.v. ondansetrooni raviskeemiga. Palonosetrooniga 10 µg/kg (maksimaalselt 0,75 mg), palonosetrooniga 20 µg/kg (maksimaalselt 1,5 mg) või ondansetrooniga (3 x 0,15 mg/kg, maksimaalne koguannus 32 mg) raviti 30 minutit enne emetogeense keemiaravi alustamist 1. tsüklis kokku 493 last vanuses 64 päeva kuni 16,9 aastat, kes said mõõdukalt (69,2%) või tugevalt (30,8%) emetogeenset keemiaravi. Kõikides ravirühmades kokku oli enamik patsiente (78,5%) varem keemiaravi saanud. Manustatud emetogeensed keemiaravid sisaldasid doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi (< 1500 mg/m2), ifosfamiidi, tsisplatiini, daktinomütsiini, karboplatiini ja daunorubitsiini. 55% patsientidest said koos keemiaraviga adjuvantravina kortikosteroide, sealhulgas deksametasooni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus ägedas faasis keemiaravi esimeses tsüklis, mida määratleti oksendamise ja öökimise puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena esimese 24 tunni jooksul pärast keemiaravi algust. Efektiivsus põhines intravenoosse palonosetrooni mittehalvemuse tõestamisel võrreldes intravenoosse ondansetrooniga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui intravenoosse palonosetrooni ja intravenoosse ondansetrooni kasutamisel esinenud täielike ravivastuste sageduste vahe 97,5% usaldusintervalli alumine piir oli suurem kui -15%. Palonosetrooni 10 µg/kg, 20 µg/kg ja ondansetrooni rühmades oli täieliku ravivastusega (CR ) patsientide osakaal 54,2%, 59,4% ja 58.6%. Kuna palonosetrooni 20 µg/kg ja ondansetrooni rühmade CR vahe 97,5% usaldusintervall (kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli test) oli [-11,7%, 12,4%], tõestati 20 µg/kg palonosetrooni annuse mittehalvemust ondansetroonist. Kuigi see uuring tõestas, et lapsed vajavad keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks suuremat palonosetrooni annust kui täiskasvanud, vastab nende ohutusprofiil täiskasvanutel kindlaksmääratud profiilile (vt lõik 4.8). Farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamine: Lastega viidi läbi kaks uuringut. Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 1 µg/kg ja 3 µg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 150 patsienti järgmistest vanuserühmadest: > 28 päeva kuni 23 kuud (7 patsienti), 2 kuni 11 aastat (96 patsienti) ja 12 kuni 16 aastat (47 patsienti), kellele tehti plaaniline operatsioon. Ohutusprobleeme kummaski ravirühmas ei tõstatatud. Oksendamiseta patsientide osakaal 0–72 tunni vältel pärast operatsiooni oli pärast 1 µg/kg või 3 µg/kg palonosetrooni manustamist sarnane (88% vs 84%). Teine uuring lastega oli mitmekeskuseline topeltpime, topeltimiteeritud, randomiseeritud, paralleelrühmadega, aktiivse kontrollrühmaga üheannuseline mittehalvemuse uuring, milles võrreldi i.v. palonosetrooni (1 µg/kg, max 0,075 mg) i.v. ondansetrooniga. Osales kokku 670 kirurgilist lapspatsienti vanuses 30 päeva kuni 16,9 aastat. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, täielik ravivastus (complete response, CR: oksendamine ja öökimine puudusid ja oksendamisvastast päästvat ravimit ei kasutatud) esimese 24 tunni jooksul pärast operatsiooni, saavutati 78,2% patsientidest palonosetrooni rühmas ja 82,7%-l ondansetrooni rühmas. Võttes arvesse eelnevalt kehtestatud mittehalvemusvaru -10%, oli esmase tulemusnäitaja, täielike ravivastuste (CR) vahe, kihiga kohandatud Manteli- Haenszeli statistiline mittehalvemuse usaldusintervall [-10,5, 1,7%], seega mittehalvemust ei tõestatud. Kummaski ravirühmas uusi ohutusprobleeme ei tõstatatud.

Teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järel imendub palonosetroon hästi, selle absoluutne biosaadavus ulatub 97%- ni. Pärast ühekordseid suukaudseid annuseid puhverdatud lahust kasutades olid palonosetrooni

maksimaalsed keskmised kontsentratsioonid (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0- ∞) tervetel uuringus osalejatel annusega proportsionaalsed annuse vahemikus 3,0–80 μg/kg. 36 tervel mees- ja naissoost uuringus osalejal, kellele manustati ühekordse suukaudse annusena palonosetrooni kapsleid 500 mikrogrammi, olid palonosetrooni maksimaalne kontsentratsioon (C ) 0,81 ± 0,17 ng/ml (keskmine ± standardhälve) ja maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni kulunud aeg (T ) 5,1 ± 1,7 tundi. Naissoost uuringus osalejatel (n = 18) oli keskmine AUC 35% max kõrgem ja keskmine C 26% kõrgem kui meessoost uuringus osalejatel (n = 18). 12 vähipatsiendil, kellele manustati üks tund enne keemiaravi ühekordse suukaudse annusena palonosetrooni kapsleid 500 mikrogrammi, oli C 0,93 ± 0,34 ng/ml ja T oli 5,1 ± 5,9 tundi. AUC oli vähipatsientidel 30% suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Suure rasvasisaldusega söögikord suukaudse palonosetrooni C -i ega AUC-i ei mõjutanud. Seega võib Aloxi kapsleid võtta söögikordadest sõltumatult. Jaotumine Soovituslikus annuses palonosetroon jaotub kehas laialdaselt jaotusruumalaga ligikaudu 6,9 – 7,9 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasma proteiinidega. Biotransformatsioon Palonosetroonil on kaks elimineerumisteed – ligikaudu 40% elimineerub neerude kaudu ja ligikaudu 50% metaboliseerub kaheks primaarseks metaboliidiks, mille aktiivsus 5HT -retseptori antagonistina on nõrgem kui 1% palonosetrooni omast. In vitro metabolismiuuringud on näidanud, et palonosetrooni metabolismis osalevad CYP2D6 ja vähemal määral isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. CYP2D6 substraatide halbade ja ulatuslike metaboliseerijate kliinilise farmakokineetika parameetrid ei ole aga oluliselt erinevad. Palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Eritumine Pärast ühekordse suukaudse annuse 750 mikrogrammi [14C]-palonosetrooni manustamist kuuele tervele uuringus osalejale väljus 85–93% kogu radioaktiivsusest uriiniga ja 5–8% väljus roojaga. Uriiniga muutumatul kujul eritunud palonosetroon moodustas ligikaudu 40% manustatud annusest. Tervetel uuringus osalejatel, kellele manustati palonosetrooni kapsleid 500 mikrogrammi, oli palonosetrooni lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) 37 ± 12 tundi (keskmine ± standardhälve), vähipatsientidel oli t½48 ± 19 tundi. Pärast palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ligikaudu 0,75 mg manustamist tervetele uuringus osalejatele oli palonosetrooni kliirens kogu kehas 160 ± 35 ml/h/kg (keskmine ± standardhälve) ja neerukliirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Farmakokineetika eripopulatsioonides Eakad Vanus palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Sugu Sugu palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Soost tulenevalt ei ole vaja annust korrigeerida.

Lapsed

Farmakokineetilised andmed ühekordses annuses i.v. Aloxi kasutamise kohta saadi vähiga lapspatsientide alarühmast (n = 280), kellele manustati 10 µg/kg või 20 µg/kg. Annuse suurendamisel tasemelt 10 µg/kg tasemeni 20 µg/kg täheldati keskmise AUC annusega proportsionaalset suurenemist. Pärast Aloxi ühekordset intravenoosset infusiooni 20 µg/kg olid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) pärast 15-minutilise infusiooni lõppu kõikides vanuserühmades suuresti varieeruvad ja kaldusid olema patsientidel vanuses < 6 aastat väiksemad kui vanematel lapspatsientidel. Mediaanne poolväärtusaeg oli vanuserühmades üldiselt 29,5 tundi ja oli vanuserühmiti varieeruv vahemikus ligikaudu 20 kuni 30 tundi pärast 20 µg/kg manustamist.

Kogu keha kliirens (l/h/kg) 12 kuni 17 aasta vanustel patsientidel sarnanes samale parameetrile täiskasvanud patsientidel. Jaotusmahus väljendatuna l/kg kohta erinevusi ei täheldatud.

Tabel 2. Farmakokineetilised parameetrid vähiga lapspatsientidel pärast Aloxi intravenoosset infusiooni 20 µg /kg 15 minuti jooksul ja vähiga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati palonosetrooni 3 ja 10 µg/kg intravenoosse boolusannusena.

AUC , h·µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8 0-∞ t , tundi 56,4 49,8 ½ 24,0 28 23,3 30,5 Kliirens c, l/h/kg 0,31 0,23 0,19 0,16 0,10 0,13 Jaotusmaht c, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56

a Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud geomeetrilise keskmisena (CV), välja arvatud t , millel on mediaansed väärtused. b Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud aritmeetrilise keskmisena (SD) c Lapspatsientidel on kliirens ja jaotusmaht kehakaalu suhtes kohandatud ja arvutatud 10 µg/kg ja 20 µg/kg annuserühmade kohta kokku. Täiskasvanute erinevad annusetasemed on märgitud veeru päises. d Vähiga lapspatsientide kohta on esitatud Vss ja vähiga täiskasvanud patsientide kohta Vz. Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid oluliselt ei mõjuta. Raske neerukahjustus vähendab neerukliirensit, kuid kogu keha kliirens on neil patsientidel tervete isikutega sarnane. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Maksakahjustus Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt palonosetrooni kogu keha kliirensit võrreldes tervete isikutega. Kuigi raske maksakahjustusega patsientidel on palonosetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja süsteemi keskmine kokkupuude suurem, ei ole seetõttu vaja annust vähendada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib ainult väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimise kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 4.6).

Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus ületas vähemalt 15-kordselt inimeste terapeutilise annuse) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete neoplasmade (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis) ja nahakasvajate sagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Selle aluseks olevatest mehhanismidest ei saada täiesti aru, ent kuna kasutati suuri annuseid ja kuna Aloxi on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei loeta neid leide kliiniliselt asjakohasteks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: glütserool-monokaprüülkaproaat (I tüüp) polüglütseroololeaat glütserool puhastatud vesi butüülhüdroksüanisool Kapsli kest: U želatiin sorbitool glütserool titaandioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid/ alumiinium/PVC-blister sisaldab ühe või viis pehmekapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown

Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/306/003 EU/1/04/306/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. märts 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart, Dublin 15 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Aloxi süstelahus: Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

Aloxi pehmekapslid: retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aloxi 250 mikrogrammi süstelahus Palonosetroon (vesinikkloriidina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Lahuse iga ml sisaldab 50 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina). Lahuse iga 5 ml viaal sisaldab 250 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka mannitooli, dinaatriumedetaati, naatriumtsitraati, sidrunhappe monohüdraati, süstevett, naatriumhüdroksiidi ja vesinikkloriidhapet.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 x 5 ml viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne Ainult ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/306/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Aloxi 250 mikrogrammi süstelahus Palonosetroon Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aloxi 500 mikrogrammi pehmekapslid Palonosetroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kapsel sisaldab 500 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka sorbitooli. Täpsemat teavet lugege pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 pehmekapsel. 5 pehmekapslit.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/306/002 EU/1/04/306/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Aloxi 500 mikrogrammi

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Aloxi 500 mikrogrammi pehmekapslid Palonosetroon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Helsinn

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU