Paclitaxel dr. schlichtiger - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Paclitaxel Dr Schlichtiger 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli.

Üks 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli
Üks 16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli
Üks 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli
Üks 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli
INN. Paclitaxelum

Abiained:
Veevaba etanool (394 mg/ml), makrogoolglütserool-riitsinoleaat (527 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu kuni helekollakas lahus.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi
esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Metastaatilise munasarja kartsinoom teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi
plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja
tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset
pikendust AC ravile.

Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis
antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga
patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt määratud HER-2 retseptori üleekspressioon 3+
tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga
ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitte-väikerakuline kopsu kartsinoom
Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi
raviks patsientidel, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne
antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud; kokkuvõte olulistest
uuringutest on toodud lõigus 5.1.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Paclitaxel Dr Schlichtiger"it võib manustada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all
tsütotoksiliste preparaatide kasutamiseks mõeldud spetsiaalses osakonnas (vt lõik 6.6).

Kõik patsiendid peavad enne ravi Paclitaxel Dr Schlichtiger´iga saama premedikatsiooni
kortikosteroidide, antihistamiinsete preparaatide ja H2- retseptorite antagonistidega, nt:

Ravim Annus
Manustamine
enne
Paclitaxel Dr. Schlichtiger"i
Deksametasoon
20 mg suukaudselt* või
Suukaudselt:
intravenoosselt
ligikaudu 12 ja 6 tundi või
intravenoosselt: 30...60 minutit
Difenhüdramiin**
50 mg intravenoosselt
30...60 minutit
Tsimetidiin või
300 mg intravenoosselt
30...60 minutit
ranitidiin
50 mg intravenoosselt

* 8...20 mg Kaposi sarkoomi (KS) patsientidele
** või ekvivalentne antihistamiinikum (nt kloorfeniramiin)

Ravimit tuleb enne manustamist lahjendada (juhiseid vt lõik 6.6). Paclitaxel Dr Schlichtiger tuleb
manustada intravenoosselt läbi in-line mikropoorse ( 0,22 m) membraaniga filtri (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia

Kkuigi uuritakse ka teisi annustamisskeeme, on soovitatav kasutada Paclitaxel Dr Schlichtiger"it ja
tsisplatiini kombinatsiooni. Sõltuvalt infusiooni kestusest on soovitatav kasutada kahte Paclitaxel Dr
Schlichtiger´i annust: paklitakseel 175 mg/m2 manustatuna veenisiseselt kolme tunni jooksul, seejärel
tsisplatiin annuses 75 mg/m2 igal kolmandal nädalal või paklitakseel 135 mg/m2 24-tunnise
infusioonina ning seejärel tsisplatiin 75 mg/m2 kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel (vt lõik
5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, kolmenädalase intervalliga
iga ravitsükli vahel.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantne kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul igal kolmandal nädalal 4
ravitsükli jooksul pärast AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Kui paklitakseeli kasutatakse kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m2), tuleb Paclitaxel Dr
Schlichtiger´i manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2
manustatuna intravenoosselt 3 tunni jooksul kolmenädalase intervalliga ravitsüklite vahel (vt lõigud
4.5 ja 5.1).
Kombinatsioonis trastuzumabiga on paklitakseeli soovitatav annus 175 mg/m2 manustatuna
intravenoosselt 3 tunni jooksul kolmenädalase intervalliga ravitsüklite vahel (vt lõik 5.1).
Paclitaxel Dr Schlichtiger infusiooniga võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest
annust või kohe pärast teist trastuzumabi annust, kui eelnev trastuzumabi annus oli hästi talutav
(trastuzumabi täpsemate annustamisjuhiste kohta vaata Herzeptini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna kolme tunni jooksul, kolmenädalase
intervalliga iga ravitsükli vahel.

Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi (NSCLC) ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna kolme tunni jooksul, millele järgneb
tsisplatiin 80 mg/m2 kolmenädalase intervalliga iga ravitsükli vahel.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga
kahe nädala järel.

Paclitaxel Dr Schlichtiger järgnevad annused tuleks manustada vastavalt patsiendi individuaalsele
taluvusele.

Paclitaxel Dr Schlichtiger manustamist ei tohi korrata enne, kui neutrofiilide arv on 1500/mm3 (
1000/mm3 KS patsientidel) ja trombotsüütide arv 100000/mm3 ( 75000/mm3 KS patsientidel). Kui
patsiendil tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500/mm3 nädal aega või kauem) või raske
perifeerne neuropaatia, tuleb edasiste ravitsüklite ajal annust vähendada 20% võrra (25% KS
patsientidel) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid
Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge ja mõõduka
maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente ei tohi
paklitakseeliga ravida.

Kasutamine lastel
Paklitakseeli ei soovitata alla 18-aastastel lastel kasutada, kuna puuduvad andmed ravimi ohutuse ja
efektiivsuse kohta.

4.3
Vastunäidustused

Ülitundlikkus paklitakseeli või ravimi ükskõik millise abiaine, eriti makrogoolglütserool-riitsinoleaadi
suhtes (vt lõik 4.4).

Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle esialgne neutrofiilide arv on < 1500/mm3 (KS
patsientidel < 1000/mm³).

Paklitakseel on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

KS patsientidel on paklitakseel vastunäidustatud ka samaaegsete raskete kontrollimatute
infektsioonide korral.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paclitaxel Dr Schlichtiger tuleb manustada vähi ravis kasutatavate kemoterapeutikumide kasutamise
kogemusega raviarsti järelevalve all. Kuna ilmneda võivad rasked ülitundlikkusreaktsioonid, peavad
sobivad abivahendid käepärast olema.

Patsient peab saama ettevalmistavat ravi kortikosteroidide, antihistamiinide ja H2­retseptorite
antagonistidega (vt lõik 4.2).

Kui kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb Paclitaxel Dr Schlichtiger manustada enne
tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Pärast adekvaatset premedikatsiooni on < 1 % paklitakseeliga ravitud patsientidest esinenud raskeid
ülitundlikkusreaktsioone, millele on iseloomulikud hingeldus ja ravi vajav hüpotensioon, angioödeem
ja generaliseerunud urtikaaria,. Need reaktsioonid on tõenäoliselt histamiini vahendatud. Raskete
ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb Paclitaxel Dr Schlichtiger infusioon viivitamatult
katkestada, ja alustada sümptomaatilist ravi. Patsienti ei tohi enam paklitakseeliga ravida.

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust limiteeriv toksilisus. Sageli tuleb jälgida
verepilti. Patsienti ei tohi ravida enne, kui neutrofiilide arv on 1500/mm3 (KS patsientidel
1000/mm3) ja trombotsüütide arv on 100 000/mm3 (KS patsientidel 75 000/mm3). KS-i kliinilises
uuringus said enamus patsientidest granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF).

Maksakahjustusega patsientidel võib esineda suurenenud toksilisuse, eriti III...IV astme
müelosupressiooni risk. Puuduvad tõendid, et paklitakseeli toksilisus suureneks manustamisel 3-
tunnise infusioonina kerge maksafunktsiooni häirega patsientidele. Paklitakseeli manustamisel
pikema infusioonina võib mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel täheldada suurenenud
müelosupressiooni. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida väljendunud müelosupressiooni tekke suhtes (vt
lõik 4.2). Puuduvad piisavad andmed soovituste tegemiseks annuste muutmisel kerge ja mõõduka
maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Esialgse tõsise kolestaasiga patsientide kohta andmed puuduvad. Raske maksakahjustusega patsiente
ei tohi paklitakseeliga ravida.

Pärast paklitakseeli monoteraapiat on harva teatatud rasketest südame juhtehäiretest. Kui patsiendil
tekib paklitakseeli manustamise ajal märkimisväärne südame juhtehäire, tuleb alustada sobiva raviga
ja järgneva ravi ajal paklitakseeliga jälgida pidevalt südametegevust. Paklitakseeli manustamise ajal
on esinenud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; harilikult on need juhud
asümptomaatilised ning ei vaja üldiselt mingit ravi. Soovitatav on eluliste näitajate sage
monitoorimine, eriti paklitakseeli infusiooni esimese tunni jooksul. Raskeid kardiovaskulaarseid
kõrvaltoimeid täheldati rohkem NSCLC-ga patsientidel, kui rinnanäärme- ja munasarjakartsinoomiga
patsientidel. AIDS-iga seotud KS-i kliinilises uuringus täheldati ühte paklitakseeliga seotud
südamepuudulikkuse juhtu.

Erilise tähelepanuga tuleb jälgida südametegevust juhul, kui Paclitaxel Dr Schlichtiger´i manustatakse
metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmaseks raviks koos doksorubitsiini või trastuzumabiga.
Patsiendid, kellel planeeritakse sellist kombineeritud ravi Paclitaxel Dr Schlichtiger´iga, peavad enne
läbima südame seisundi lähteuuringud, sealhulgas haigusloo vaatlus, kliiniline uuring, EKG,
ehhokardiogramm ja/või MUGA skaneering. Südametegevust tuleb jälgida kogu raviperioodi aja (nt
iga 3 kuu järel). Jälgimine võib aidata tuvastada patsiente, kellel tekib südametöö häire ja raviarst
peab südamevatsakeste töö jälgimissagedust määrates hoolikalt hindama antratsükliini kumulatiivse
annuse suurust (mg/m2). Kui läbivaatusel tuvastatakse südametegevuse halvenemine (isegi siis, kui
see on asümptomaatiline), peab raviarst hoolikalt hindama edasise ravi kliinilisi kasusid ja
südamekahjustuse (sealhulgas võimaliku pöördumatu kahjustuse) võimalikku tekkeriski. Kui ravi
jätkatakse, tuleb südametegevust jälgida sagedamini (nt iga 1...2 ravitsükli järel). Lisainformatsiooni
saamiseks vaadake Herceptini või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kuigi sageli võib ilmneda perifeerne neuropaatia, esinevad tõsised sümptomid siiski harva. Rasketel
juhtudel soovitatakse edasiste paklitakseeli ravikuuride puhul vähendada annust 20% (KS patsientidel
25%) võrra. Rasket neurotoksilisust esines sagedamini NSCLC ja munasarjakartsinoomiga
patsientidel, kes olid läbinud esmavaliku kemoteraapia paklitakseeli 3-tunnise infusiooniga
kombinatsioonis tsisplatiiniga, võrreldes patsientidega, kes said kas paklitakseeli monoteraapiana või
tsüklofosfamiidi, millele järgnes tsisplatiin.

Hoolikalt tuleb vältida paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, sest paikse taluvuse uuringutes on
intraarteriaalse manustamisviisi korral loomadel täheldatud raskeid koereaktsioone.

Paklitakseel kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga võib, olenemata nende meetodite kasutamise
ajalisest järjekorrast, soodustada interstitsiaalse kopsupõletiku teket.

Kuna Paclitaxel Dr Schlichtiger sisaldab etanooli (394 mg/ml), tuleb arvestada võimalike mõjudega
kesknärvisüsteemile ja muude toimetega.

Harva on teatatud pseudomembranoossest koliidist. Seal hulgas on pseudomembranoosse koliidi
juhud patsientidel, kes samaaegselt ravi antibiootikumidega ei saanud. Selle reaktsiooniga tuleb
arvestada paklitakseeliravi ajal või kohe pärast ravi tekkivate raske või püsiva kõhulahtisuse juhtude
diferentsiaaldiagnostikas.

KS patsientidel esineb rasket mukosiiti harva. Tõsiste reaktsioonide ilmnemisel tuleb paklitakseeli
annust 25% võrra vähendada.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Munasarja kartsinoomi esmavaliku ravis paklitakseeliga on paklitakseeli soovitatav manustada enne
tsisplatiini. Kui paklitakseeli manustatakse enne tsisplatiini, on paklitakseeli ohutusprofiil sama kui
monoteraapia puhul. Kui paklitakseeli manustatakse pärast tsisplatiini, ilmnes patsientidel tugevam
müelosupressioon ja ligikaudu 20% langus paklitakseeli kliirensis. Patsientidel, keda ravitakse
paklitakseeli ja tsisplatiiniga, võib olla suurem risk neerukahjustuse tekkeks võrreldes nende
patsientidega, kes günekoloogiliste kasvajate tõttu said ravi tsisplatiini monoteraapiaga.

Kuna doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon võib väheneda, kui paklitakseeli ja
doksorubitsiini manustatakse ajaliselt liiga lähestikku siis tuleb metastaatilise rinnanäärme
kartsinoomi esmaseks raviks manustada paklitakseeli 24 tundi pärast doksorubitsiini (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja 3A4 (vt
lõik 5.2). Kliinilised uuringud on näidanud, et CYP2C8 vahendatud paklitakseeli metabolism 6-
hüdroksüpaklitakseeliks on põhiline metabolismitee inimesel. Samaaegne ketokonasooli, teadaoleva
tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamine ei inhibeeri patsientidel paklitakseeli eliminatsiooni; seega
võib mõlemaid ravimeid manustada samaaegselt, annuseid kohandamata. Enamad andmed võimalike
koosmõjude kohta paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite vahel on piiratud. Seetõttu
tuleb olla ettevaatlik paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mille kohta on teada, et nad
inhibeerivad (nt erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil) või indutseerivad (nt rifampitsiin,
karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, efavirenz, nevirapiin) nii CYP2C8 või 3A4.

Premedikatsioon tsimetidiiniga ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Mitut samaaegset ravimit saanud KS-i patsientidel teostatud uuringutes leiti, et samaaegselt
nelfinaviiri või ritonaviiri manustanud patsientidel oli paklitakseeli süsteemne kliirens
märkimisväärselt madalam, kuid seda ei ilmnenud indinaviiri samaaegse manustamise korral.
Koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega puuduvad küllaldased andmed. Seega tuleb
paklitakseeli manustada ettevaatusega patsientidele, kes saavad samaaegset ravi proteaasi
inhibiitoritega.

4.6
Rasedus ja imetamine

Andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel on piiratud. Paklitakseel on avaldanud
küülikutele nii embrüo- kui fetotoksilist toimet ning vähendab rottidel viljakust. Nagu kõik
tsütotoksilised ravimid, võib paklitakseel põhjustada rasedale naisele manustamisel lootekahjustusi.
Seetõttu ei tohi paklitakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik.
Naisi tuleb nõustada, et nad peavad ravi ajal paklitakseeliga vältima rasestumist ja rasestumise korral
informeerima sellest viivitamatult raviarsti. Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid ja/või nende
partnerid peavad kasutama kontratseptiive vähemalt 6 kuud peale ravi paklitakseeliga.
Meespatsiendid peaksid enne ravi paklitakseeliga küsima nõu sperma krüokonserveerimise kohta
viljatuse võimaluse tõttu.

Paklitakseel on imetavatele naistele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas paklitakseel eritub
inimese rinnapiima. Paklitakseelravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada.

4.7
Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole näidatud, et Paclitaxel Dr Schlichtiger mõjutaks autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Siiski peab märkima, et Paclitaxel Dr Schlichtiger sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

4.8
Kõrvaltoimed

Kui ei ole märgitud teisiti, kehtib järgnev kirjeldus 812 soliidse tuumoriga paklitakseeli
monoteraapiaga ravitud patsiendi kohta kliinilise uuringu käigus kogutud andmetele.
Et KS-iga populatsioon on väga spetsiifiline, on 107 patsiendiga tehtud kliinilise uuringu andmed
eraldi selle lõigu lõpus.

Kui ei ole märgitud teisiti, on kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldjoontes samad nii
Munasarja kartsinoomi, rinnanäärme kartsinoomi kui ka NSCLC raviks kasutatud paklitakseeli puhul.
Patsiendi vanus ei mõjutanud ühtegi toksilist toimet.

Tõsiseid võimaliku surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (defineeritud kui ravi vajav
hüpotensioon, angioödeem, bronhodilataatorravi nõudev respiratoorse distressi sündroom või
generaliseerunud urtikaaria) esines 2 (< 1%) patsiendil. Kergeid ülitundlikkusreaktsioone esines 34%
patsientidest (17% kõigist ravitsüklitest). Need kerged reaktsioonid (peamiselt punetus ja lööve) ei
vajanud ravi ega nõudnud paklitakseelravi katkestamist.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Rasket neutropeeniat (< 500 rakku/mm3)
täheldati 28% patsientidest, kuid see ei seostunud palavikuepisoodidega. Vaid 1% patsientidest esines
raske neutropeenia 7 päeva. Trombotsütopeeniat täheldati 11% patsientidest. 3% patsientidest oli
trombotsüütide väikseim arv < 50000/mm3 vähemalt üks kord uuringu ajal. Aneemiat täheldati 64%
patsientidest, kuid see oli raske (Hb < 5 mmol/l) vaid 6% patsientidest. Aneemia esinemissagedus ja
raskusaste on seotud hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, oli 3-tunnise 175 mg/m2 infusiooni järel
sagedasem ja tõsisem (85 % neurotoksilisust, 15 % tõsist), kui 24-tunnise 135 mg/m2 infusiooni järel
(25 % perifeerset neuropaatiat, 3 % tõsist), kui paklitakseel oli kombineeritud tsisplatiiniga. Raske
neurotoksilisuse tekkerisk on oluliselt suurem mitte-väikerakulise kopsuvähiga ja munasarjavähiga
patsientidel, kellele manustatakse paklitakseeli 3-tunnise infusioonina ja seejärel tsisplatiini.
Perifeerne neuropaatia võib ilmneda esimese ravitsükli ajal ja süveneda paklitakseeli edasise
manustamise ajal. Perifeerne neuropaatia oli üksikutel juhtudel paklitakseelravi katkestamise
põhjuseks. Sensoorsed sümptomid paranesid või taandusid paari kuu jooksul pärast paklitakseelravi
katkestamist. Varasema ravi tõttu tekkinud neuropaatiad ei ole paklitakseelravi vastunäidustuseks.

Artralgia või müalgia esines 60% patsientidest ja oli raskekujuline 13% patsientidest.

Süstekoha reaktsioonid intravenoossel manustamisel võivad põhjustada paikset turset, valu, punetust
ja induratsiooni. Ekstravasatsioonid võivad põhjustada tselluliiti. Kirjeldatud on naha ketenduse ja/või
koorumise teket, mis mõnikord on seotud ekstravasatsiooniga. Ilmneda võib ka nahavärvi muutusi.
Harva on kirjeldatud nahareaktsioone, mida nimetatakse ,,tagasikutsumise fenomeniks" ­ varasema
ekstravasatsiooni piirkonnas tekib reaktsioon pärast paklitakseeli manustamist teise piirkonda.
Spetsiifilist ravi ekstravasatsiooni reaktsioonidele seni ei teata.
Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis on kaasnenud paklitakseeli ühekordse
manustamisega 3-tunnise infusioonina metastaatilise protsessi puhul (kliinilise uuringu käigus ravitud
812 patsienti) ning kõrvaltoimed, millest on teatatud paklitakseeli turustamisjärgse jälgimise* ajal.

Kõrvaltoimete esinemine on toodud allpool ja defineeritud järgnevate reeglite alusel: väga sage (
1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000),
väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid:
Väga sage: infektsioon (peamiselt kuseteede
ja ülemiste hingamisteede infektsioonid), on
teatatud surmaga lõppenud juhtudest
Aeg-ajalt: septiline sokk
Harv*: sepsis, peritoniit, kopsupõletik
Vere ja lümfisüsteemi häired:
Väga sage: müelosupressioon, neutropeenia,
aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia,
veritsused
Harv: febriilne neutropeenia
Väga harv*: äge müeloidne leukeemia,
müelodüsplastiline sündroom
Immuunsüsteemi häired:
Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid
(peamiselt punetus ja lööve)
Aeg-ajalt: olulised ülitundlikkusreaktsioonid,
mis vajavad ravi (nt hüpotensioon,
angioneurootiline ödeem, respiratoorne
distress, generaliseeritud urtikaaria, värinad,
seljavalu, rindkerevalu, tahhükardia,
kõhuvalu, jäsemevalu, diaforees ja
hüpertensioon)
Harv*: anafülaktilised reaktsioonid
Väga harv*: anafülaktiline sokk
Ainevahetus- ja toitumishäired:
Väga harv*: isutus
Psühhiaatrilised häired:
Väga harv*: segasusseisund
Närvisüsteemi häired:
Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt
perifeerne neuropaatia)
Harv*: motoorne neuropaatia (kaasneva
minimaalse distaalse nõrkusega)
Väga harv*: grand mal epileptilised hood,
autonoomne neuropaatia (paralüütilisest
iileusest ja ortostaatilisest hüpotensioonist),
entsefalopaatia, krambid, pearinglus, ataksia,
peavalu
Silma kahjustused:
Väga harv*: nägemisnärvi ja/või nägemise
häired (sädelev skotoom), eriti patsientidel,
kellele manustatakse soovituslikust suuremaid
annuseid
Kõrva ja labürindi kahjustused:
Väga harv*: kuulmislangus, ototoksilisus,
tinnitus, vertiigo
Südame häired:
Sage: bradükardia.
Aeg-ajalt: müokardiinfarkt, AV-blokaad ja
minestus, kardiomüopaatia, asümptomaatiline
ventrikulaarne tahhükardia, ekstrasüstolitega
tahhükardia
Väga harv*: kodade virvendus,
supraventrikulaarne tahhükardia
Vaskulaarsed häired:
Väga sage: hüpotensioon
Aeg-ajalt: tromboos, hüpertensioon,
tromboflebiit
Väga harv*: sokk
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi
Harv*: hingamispuudulikkus, kopsuemboolia,
häired:
kopsufibroos, interstitsiaalne pneumoonia,
hingeldus, pleuraefusioon
Väga harv*: köha
Seedetrakti häired:
Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine,
iiveldus, mukosiit
Harv*: soolesulgus, soole perforatsioon,
isheemiline koliit, kõhunäärmepõletik
Väga harv*: mesenteriaaltromboos,
pseudomembranoosne koliit, neutropeeniline
koliit, astsiit, söögitorupõletik, kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired:
Väga harv*: maksanekroos, maksa
entsefalopaatia (mõlemal juhul on teatatud
surmaga lõppenud juhtudest)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Väga sage: alopeetsia
Sage: mööduvad kerged küünte ja naha
muutused
Harv*: sügelus, lööve, punetus
Väga harv*: Stevens-Johnsoni sündroom,
epidermaalne nekrolüüs, multiformne
erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria,
onühholüüs (ravi saavad patsiendid peavad
kätel ja jalgadel kasutama päikesekiirguse
eest kaitsvat vahendit)
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Väga sage*: artralgia, müalgia
Üldised häired ja manustamiskoha
Sage: süstekoha reaktsioonid (sealhulgas
reaktsioonid:
lokaliseeritud turse, valu, punetus,
induratsioon, ekstravasatsioonist võib tekkida
tselluliit, nahafibroos ja nahanekroos)
Harv*: palavik, dehüdratsioon, asteenia,
tursed, halb enesetunne
Uuringud:
Sage: AST (S-GOT) ensüümi oluline tõus,
aluselise fosfataasi oluline tõus
Aeg-ajalt: bilirubiini oluline tõus
Harv*: vere kreatiniinisisalduse tõus

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC kuuri,
tekkisid neurotoksilisus, ülitundlikkusreaktsioonid, liigesvalu/lihasvalu, aneemia, infektsioonid,
palavik, iiveldus/oksendamine ja kõhulahtisus oluliselt sagedamini kui patsientidel, kes said AC
monoteraapiana. Nimetatud kõrvaltoimete esinemissagedus oli võrdne paklitakseeli monoteraapia
korral esinevate kõrvaltoimetega, nagu juba eelpool mainitud.

Kombinatsioonravi
Järgnev kirjeldus tugineb kahele suurele munasarjavähi esmavaliku kemoteraapia uuringule
(paklitakseel + tsisplatiin: rohkem kui 1050 patsienti): kaks III faasi uuringut metastaatilise rinnavähi
esmavalikuravist, millest üks uuris kombinatsiooni doksorubitsiiniga (paklitakseel + doksorubitsiin:
267 patsienti) ja teine kombinatsiooni trastuzumabiga (planeeritud alarühmaanalüüs paklitakseel +
trastuzumab: 188 patsienti) ja kaks III faasi uuringut kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsu
kartsinoomi ravist (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).

Neurotoksilisus, liigesvalu/lihasvalu ning ülitundlikkus esinesid sagedamini ja raskemal kujul
patsientidel, kellele manustati munasarjavähi esmavaliku kemoteraapiaks paklitakseeli 3-tunnise
infusioonina ja seejärel tsisplatiini, võrreldes patsientidega, keda raviti tsüklofosfamiidi ja
tsisplatiiniga. Müelosupressiooni esines paklitakseeli ja tsisplatiini manustamisel 3-tunnise
infusioonina harvem ning kergemal kujul võrreldes tsüklofosfamiidi ja tsisplatiini manustamisega.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku kemoteraapia puhul esines neutropeeniat, aneemiat,
perifeerset neuropaatiat, liigesvalu/lihasvalu, asteeniat, palavikku ja kõhulahtisust oluliselt
sagedamini ning raskemal kujul nendel patsientidel, kellele manustati paklitakseeli (200 mg/m2) 3-
tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m2), võrreldes standardset FAC-ravi
saanud patsientidega (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2).
Iiveldust ja oksendamist esines harvem ja kergemal kujul paklitakseeli (220 mg/m2) / doksorubitsiini
(50 mg/m2) saanute rühmas võrreldes standardse FAC-raviga. Kortikosteroidide kasutamine võis
põhjustada iivelduse ja oksendamise väiksema esinemissageduse ja kergemal kujul ilmnemise
paklitakseel/doksorubitsiinrühmas.

Paklitakseeli manustamisel koos trastuzumabiga 3-tunnise infusioonina metastaatilise
rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku ravis esinesid järgmised sümptomid sagedamini kui
paklitakseeli monoteraapia korral (olenemata paklitakseeli ja trastuzumabi manustamisskeemist):
südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik
(47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), liigesvalu (37% vs 21%), tahhükardia (12%
vs 4%), kõhulahtisus (45% vs 30%), hüpertensioon (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne
(11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), juhuslik vigastus (13% vs 3%), insomnia (25% vs 13%),
nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Mõned neist sageduse
erinevustest võivad olla tingitud ravitsüklite suuremast arvust ja pikemast kestusest
paklitakseel/trastuzumabi rühmas võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Raskeid kõrvaltoimeid
esines paklitakseel/trastuzumabi kombinatsioonravi korral sama palju, kui paklitakseeli monoteraapia
puhul.

Doksorubitsiini manustamisel metastaatilise rinnavähiga patsientidele kombinatsioonis
paklitakseeliga esines südame kontraktiilsuse häireid (vatsakeste väljutusfraktsiooni vähenemine
20%) 15% patsientidel võrreldes 10% juhtudega standardse FAC reziimi korral. Südame
paispuudulikkust esines nii paklitakseeli/doksorubitsiini manustamisel kui standardse FAC-ravi korral
< 1% juhtudest. Trastuzumabi manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga varem
antratsükliinidega ravitud patsientidele täheldati südametegevuse häireid oluliselt sagedamini ja
raskemal kujul võrreldes paklitakseeli monoteraapiana saanud patsientidega (NYHA klass I/II: 10%
vs. 0%; NYHA III/IV: 2% vs. 1%) ning see seostub harva letaalse lõppega (vt trastuzumabi ravimi
omaduste kokkuvõtet). Lisaks nendele mainitud haruldastele juhtudele reageerisid kõik ülejäänud
patsiendid ravile hästi.

Samaaegselt kiiritusravi saavatel patsientidel on kirjeldatud kiirituspneumoonia teket.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Välja arvatud hematoloogilised ja hepaatilised kõrvaltoimed (vt allpool), oli KS-i patsientidel
kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste 107 patsiendiga kliinilise uuringu põhjal üldiselt sama,
mis teistel soliidtuumorite tõttu monoteraapiana paklitakseelravi saanutel.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust piirav toksiline toime. Kõige
tähtsam hematoloogilise toksilisuse näitaja on neutropeenia. Esialgse ravi ajal ilmnes rasket
neutropeeniat (< 500 rakku/mm3) 20% patsientidest. Kogu raviperioodi vältel täheldati rasket
neutropeeniat 39% juhtudest. Neutropeenia esines > 7 päeva 41% patsientidest ja 30...35 päeva 8%
patsientidest. 35 päeva jooksul taandus neutropeenia kõikidel uuritud patsientidel. Kauem kui 7 päeva
kestvat 4. astme neutropeeniat esines 22% patsientidest.

Paklitakseeliga seostuvat neutropeenilist palavikku kirjeldati 14% patsientidel ja 1,3% ravitsüklitest.
Paklitakseeli manustamise ajal esines kolm letaalse lõppega sepsise episoodi (2,8%), mis olid seotud
kasutatava ravimiga.

Trombotsütopeenia esines 50% patsientidest ning see oli raskekujuline (< 50000 rakku/mm3) 9%
juhtudest. Ainult 14% patsientidest vähenes trombotsüütide arv vähemalt korra ravi ajal < 75000
rakku/mm3.
Paklitakseeliga seotud veritsusepisoode esines < 3% patsientidest, kuid need olid lokaliseeritud.

Aneemiat (Hb < 11 g/dL) täheldati 61% juhtudest ning see oli raskekujuline (Hb < 8 g/dL) 10%
patsientidest. Punavereliblede ülekannet vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: algselt normaalse maksatalitlusega patsientidel (> 50% kasutasid proteaasi
inhibiitorit) esines bilirubiinisisalduse suurenemist 28%, aluselise fosfataasi tõusu 43% ja AST (S-
GOT) tõusu 44% juhtudest. Kõikide parameetrite osas oli raskekujulisi kõrvalekaldeid 1% juhtudest.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise jaoks puudub antidoot. Üleannustamise puhul tuleb patsienti hoolikalt
jälgida. Ravi tuleb kasutada sagedasemate eeldatavate toksilisuse nähtude puhul, milleks on luuüdi
supressioon, perifeerne neuropaatia ja mukosiit.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC kood: L01CD01.

Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini
dimeeridest ja stabiliseerib mikrotuubuleid, hoides ära depolümerisatsiooni. Selle stabiliseerimise
tulemuseks on mikrotuubulite võrgustiku normaalse dünaamilise reorganiseerumise pärssimine, mis
on vajalik elutähtsaks interfaasiks ja rakkude mitootiliseks jagunemiseks. Lisaks sellele indutseerib
paklitakseel kogu rakutsükli jooksul häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ning mitu
mikrotuubulite kiirpärga mitoosifaasis.

Munasarja kartsinoom
Paklitakseeli ohutust ja tõhusust munasarjavähi esmavaliku kemoteraapias on uuritud kahes suures,
randomiseeritud, kontrollitud uuringus (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m2/ tsisplatiin 75 mg/m2).
Intergroupi uuringus (B-MS CA139-209) osales üle 650 IIb-c, III või IV staadiumi primaarse
munasarjavähiga patsiendi, kellele manustati maksimaalselt üheksa paklitakseeli ravikuuri (175
mg/m2 3 tunni jooksul), seejärel tsisplatiini (75 mg/m2) või kontrollravimit. Teine suur uuring (GOG-
111/BMS CA139-022) hindas maksimaalselt kuut ravitsüklit paklitakseeliga (135 mg/m2 24 tunni
jooksul), seejärel tsisplatiini (75 mg/m2) või kontrollravimiga rohkem kui 400-l III/IV staadiumis
primaarse munasarjavähiga patsiendil, kellel pärast laparotoomiat esines > 1 cm tuumori jääkkude või
kaugmetastaasid. Kuigi kahte erinevat paklitakseeli annustamisskeemi otseselt omavahel ei võrreldud,
oli mõlemas uuringus nende patsientide ravivastus oluliselt suurem, kellele manustati paklitakseeli
kombinatsioonis tsisplatiiniga, võrreldes standardravi saanud patsientidega. Samuti oli neil pikem aeg
haiguse progresseerumiseni ja pikem elulemusaeg. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel,
kellele manustati 3-tunnise infusioonina paklitakseeli/tsisplatiini, esines oluliselt rohkem
neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat, kuid vähem müelosupressiooni, võrreldes patsientidega, kellele
manustati tsüklofosfamiidi/tsisplatiini.

Rinnanäärme kartsinoom
3121 lümfisõlmedesse levinud rinnanäärmevähiga patsienti said adjuvantravina paklitakseeli või ei
saanud keemiaravi pärast doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi (CALGB 9344, BMS CA 139-223) nelja
ravikuuri. Keskmine jälgimisperiood oli 69 kuud. Paklitakseeliga ravitud patsientidel esines 18%
väiksem risk haiguse taastekkeks võrreldes vaid AC-ravi saanutega (p = 0,0014) ja 19% väiksem risk
letaalseks lõppeks (p = 0,0044) võrreldes vaid AC-ravi saanutega. Retrospektiivsed analüüsid
näitavad kasulikkust kõikides patsientide alarühmades. Hormoonretseptor-negatiivsete / teadmata
kasvajate puhul oli haiguse taastekke riski vähenemine 28% (95% CI: 0,59...0,86).
Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alagrupis vähenes haiguse taastekke risk 9%
võrra (95% Cl: 0,78...1,07). Siiski, uuringu ülesehitus ei uurinud kauem kui neli ravitsüklit kestvat
AC-ravi toimet. Üksnes selle uuringu põhjal ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid olla osaliselt
tingitud keemiaravi kestuse erinevusest kahe raviharu vahel (AC 4 tsüklit; AC + paklitakseel 8
tsüklit). Seetõttu tuleb adjuvantravi paklitakseeliga käsitleda pikaajalise AC-ravi alternatiivina. Teises
suures, sarnase ülesehitusega lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme vähi adjuvantravi
kliinilises uuringus randomiseeriti 3060 patsienti rühmadesse, milles manustati neli kuuri
paklitakseeli suuremas annuses (225 mg/m2 ) pärast nelja AC kuuri (NSABP B-28, BMS CA139-
270) või paklitakseeli ei manustatud. Keskmisel järeluuringu ajal 64. kuul täheldati paklitakseeli
rühma patsientidel oluliselt väiksemat (17%) haiguse retsidiveerumise sagedust kui neil, kes said
ainult AC ravi (p = 0,006); paklitakseeliravi seostati suremusriski vähenemisega 7% võrra (95% CI:
0,78...1,12). Kõik alarühmade analüüsid eelistasid paklitakseeli rühma. Käesolevas uuringus vähenes
hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide haiguse taastekke risk 23% võrra (95% CI:
0,6...0,92); hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientide alarühmas vähenes haiguse
taastekke risk 10% võrra (95% Cl: 0,7...1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravis hinnati kahes
pöördelise tähtsusega III faasi randomiseeritud, kontrollitud, avatud kliinilises uuringus.
o
Esimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi doksorubitsiini boolussüsti (50 mg/m2) ja sellele
24 tunni pärast järgnenud paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) kombinatsiooni
(AT) standardse FAC-raviskeemiga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2,
tsüklofosfamiid 500 mg/m2); mõlemaid manustati iga 3 nädala järel kuni 8 ravikuuri. Sellesse
randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud
varem keemiaravi saanud või olid saanud vaid mitte-antratsükliinidega keemiaravi
adjuvantravina. Tulemused näitasid, et haiguse progresseerumiseni kulunud aeg oli oluliselt
pikem AT-ravi saanud patsientidel võrreldes FAC-ravi saanutega (8,2 vs. 6,2 kuud, p = 0,029).
Keskmine elulemus oli parem paklitakseeli/doksorubitsiinirühmas võrreldes FAC-rühmaga
(23,0 vs. 18,3 kuud; p = 0,004). 44% AT-rühma ja 48% FAC-rühma patsientidest said
järelkeemiaravi, milles sisaldusid taksaanid vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti
oluliselt suurem AT-rühmas võrreldes FAC-rühmaga (68% vs. 55%). Täielikke ravivastuseid
nähti paklitakseeli-/doksorubitsiinirühmas 19%-l patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-rühma
patsientidel. Kõik efektiivsusega seotud tulemused on kinnitatud pimendatud sõltumatu
analüüsiga.
o
Teises pöördelise tähtsusega uuringus HO648g hinnati paklitakseeli ja Herceptini efektiivsust ja
ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes olid
saanud eelnevat adjuvantravi antratsükliinidega). Herceptini efektiivsus kombinatsioonis
paklitakseeliga ei ole tõestatud patsientidel, kes ei ole eelnevat saanud adjuvantravi
antratsükliinidega. 188-l metastaatilise rinnavähiga ja HER-2 üleekspressiooniga (2+ või 3+
immuunhistokeemia andmete järgi) patsiendil, kes olid varem saanud ravi antratsükliinidega,
võrreldi trastuzumabi (4 mg/kg löökannus, seejärel 2 mg/kg nädalas) ja paklitakseeli (175
mg/m2) 3-tunnise infusiooni (igal kolmandal nädalal) kombinatsiooni paklitakseeli
monoteraapiaga (175 mg/m2) 3-tunnise infusioonina igal kolmandal nädalal. Paklitakseeli
manustati iga kolme nädala järel vähemalt kuus ravikuuri ning trastuzumabi manustati iga nädal
kuni haiguse progresseerumiseni. Uuring näitas paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni
olulist paremust pidades silmas progresseerumise aega (6,9 vs 3,0 kuud), ravivastuse määra
(41% vs 17%) ning ravivastuse kestust (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes paklitakseeli
monoteraapiaga. Kõige olulisem toksilisus paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni korral oli
kardiaalne düsfunktsioon (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitte-väikerakuline kopsukartsinoom
Kaugelearenenud NSCLC ravis hinnati paklitakseeli 175 mg/m2 ja sellele järgneva tsisplatiini 80
mg/m2 kombinatsiooni kahes III faasi uuringus (367 patsienti, kellel kasutati paklitakseeli sisaldavaid
raviskeeme). Mõlemad olid randomiseeritud uuringud, ühes kasutati võrdluseks tsisplatiini 100 mg/m2
ja teises teniposiidi 100 mg/m2 ning sellele järgnevat tsisplatiini 80 mg/m2 (367 patsienti võrdlusravil).
Mõlemas uuringus olid tulemused sarnased. Esmase kaugtulemuse ehk surmlõppe osas puudusid
olulised erinevused paklitakseeli sisaldava skeemi ja võrdlusravi vahel (keskmine elulemus 8,1 ja 9,5
kuud paklitakseeli sisaldavate skeemide puhul ning 8,6 ja 9,9 kuud võrdlusravimite puhul). Sarnaselt
puudus erinevate raviskeemide puhul oluline erinevus progressioonivaba elulemuse osas. Kliinilise
ravivastuse osas ilmnes oluline kasu. Elukvaliteedi tulemused viitavad paklitakseeli sisaldavate
raviskeemide paremusele isutuse suhtes ja tõestavad selgelt paklitakseeli sisaldavate skeemide
halvemust perifeerse neuropaatia suhtes (p>0,008).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud KS-i ravis uuriti mitte-võrdlus uuringus
kaugelearenenud KS-iga patsientidel, keda varem oli ravitud süsteemse kemoteraapiaga. Esmane
tulemusnäitaja oli kasvaja parim ravivastus. 107 patsiendist loeti 63 liposomaalsete antratsükliinide
suhtes resistentseteks. See alarühm moodustabki efektiivsuse uurimisel põhipopulatsiooni. Ravi
üldine õnnestumismäär (täielik/osaline ravivastus) liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsetel
patsientidel oli pärast 15 ravitsüklit 57% (Cl 44...70%). Üle 50% ravivastustest tekkis pärast 3 esimest
tsüklit. Liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsete patsientide ravivastuse määrad olid
võrreldavad patsientidega, kes proteaasi inhibiitorit kunagi ei olnud saanud (55,6%) või olid seda
kasutanud vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Keskmine progresseerumisvaba
elulemus oli põhipopulatsioonil 468 päeva (95% Cl: 257...NE). Keskmist elulemust ei olnud võimalik
arvutada, kuid põhipopulatsiooni patsientidel oli alumine 95% piir 617 päeva.

5.2 Farmakokineetilised
omadused
mL). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemikus 11...38) ja jaotusruumala
oli 291 l/m2 (vahemikus 121...638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7
tundi (vahemikus 12...33).

Paklitakseeli süsteemse ekspositsiooni varieeruvus ühe patsiendi osas oli minimaalne. Paklitakseeli
akumuleerumise kohta mitme ravikuuri tulemusena tõendid puuduvad.

In vitro uuringud seondumise kohta inimese seerumi valkudega viitavad, et 89...98% ravimist on
seondunud. Tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni või difenhüdramiini juuresolek paklitakseeli
seondumist valkudega ei mõjuta.

Paklitakseeli metaboolset dispositsiooni inimestel ei ole veel täielikult välja selgitatud. Muutumatu
ravimi kumulatiivse koguse eritumine uriiniga jääb keskmiselt vahemikku 1,3%...12,6% annusest,
mis viitab ulatuslikule mitterenaalsele kliirensile. Metabolism maksas ja biliaarne kliirens võivad olla
peamisteks paklitakseeli dispositsiooni mehhanismideks. Paklitakseel näib metaboliseeritavat
peamiselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamise
järgselt sedastati väljaheites keskmiselt 26% radioaktiivsusest 6-hüdroksüpaklitakseelina, 2% 3"-
phüdroksüpaklitakseelina ja 6% 6-3"-p-dihüdroksüpaklitakseelina. Nimetatud hüdroksüülitud
metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt ensüümid CYP2C8, -3A4 ja mõlemad -2C8 ja -
3A4. Neeru või maksa funktsioonihäirete mõju paklitakseeli dispositsioonile pärast 3-tunnist
infusiooni ei ole ametlikult uuritud. Ühel hemodialüüsi saaval patsiendil, kellele manustati
paklitakseeli 135 mg/m² 3-tunnise infusioonina, jäid farmakokineetilised parameetrid vahemikku, mis
oli määratletud mittedialüüsipatsientide kohta.

Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid
doksorubitsiini ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne
plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24-
tunnise manustamisintervalliga ravimite vahel.

Paklitakseeli kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega, tutvuge palun tsisplatiini,
doksorubitsiini või trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttega, et saada informatsiooni nende
ravimite kasutamise kohta.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeensust ei ole uuritud. Siiski võib paklitakseel oma toimemehhanismi tõttu olla
kartsinogeenne ja genotoksiline. Imetajatega tehtud katsetes on paklitakseel osutunud mutageenseks
nii in vitro kui ka in vivo uuringutes.
Samuti on paklitakseel avaldanud nii embrüo- kui fetotoksilist toimet küülikutele ning vähendanud
viljakust rottidel.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Sidrunhape, veevaba
Etanool, veevaba (394 mg/ml) (vt lõik 4.4)
Makrogoolglütserool-riitsinoleaat (vt lõik 4.4)

6.2 Sobimatus

Makrogoolglütserool-riitsinoleaat võib põhjustada DEHP (di-(2-etüülheksüül)ftalaat) lekkimist
plastifitseeritud polüvinüülkloriidist (PVC) mahutitest aja möödudes ja kontsentratsiooni suurenedes.
Seetõttu tuleb paklitakseeli lahust ette valmistada, säilitada ja lahjendatult manustada PVC-d
mittesisaldavate vahendite abil.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Müügipakend: 2 aastat

Pärast avamist, enne lahjendamist
Mitme nõelatorke ja Paclitaxel Dr. Schlichtiger võtmise järel on preparaadi keemiline ja füüsikaline
stabiilsus tõestatud 15...25 °C juures kuni 28 päeva.

Pärast avamist on preparaat mikrobioloogiliselt stabiilne maksimaalselt 28 päeva temperatuuril
15...25°C.

Pärast lahjendamist
Lahjendatud infusioonilahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne temperatuuril 15...25 °C kuni 48
tundi.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb lahjendatud lahus koheselt ära kasutada. Kasutamise
kõlblikkusaja ja säilitustingimuste eest enne ravimi kasutamist vastutab kasutaja. Need ei tohiks
tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud
kontrollitud ja kehtestatud aseptilistes tingimustes.

Muud säilitamise ajad ja tingimused jäävad kasutaja vastutusele.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Klorobutüülkummist korgiga klaasist viaal (I tüüp (Ph.Eur)) sisaldab paklitakseeli 30 mg/5 ml, 100
mg/16,7 ml, 150 mg/25 ml või 300 mg/50 ml.

Pakendi suurused:
1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 30 mg paklitakseeli.
1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 100 mg paklitakseeli.
1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 150 mg paklitakseeli.
1 viaal, 5 viaali, 10 viaali ja 20 viaali, mis sisaldavad 300 mg paklitakseeli.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Käsitsemine
Nagu kõigi kemoterapeutiliste ainetega, tuleb paklitakseeli käsitsemisel olla ettevaatlik. Lahjenduse
peab tegema väljaõppe saanud personal spetsiaalselt selleks ettenähtud ruumis aseptilistes
tingimustes. Tuleb kasutada sobivaid kaitsekindaid. Tuleb kasutada ettevaatusabinõusid, et vältida
kokkupuudet naha ja limaskestadega. Nahale sattumisel tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Pärast
paikset kokkupuudet on täheldatud kihelus- ja põletustunnet ning punetust. Limaskestadele sattumisel
tuleb neid hoolikalt veega loputada. Pärast sissehingamist on teatatud hingeldusest, valust rinnus,
kõrvetustundest kurgus ja iiveldusest.

Avamata viaalide hoidmisel külmkapis võib tekkida sade, mis lahustub ilma loksutamiseta või
vähesel loksutamisel, kui lahus on saavutanud toatemperatuuri. See ei mõjuta preparaadi kvaliteeti.
Kui lahus jääb häguseks või selles on lahustumatu sade, tuleb viaal hävitada.

Mitme nõelatorke ja Paclitaxel Dr Schlichtiger 6 mg/ml võtmise järel püsib viaal 15...25 °C juures
keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena kuni 28 päeva. Muud säilitamise ajad ja tingimused jäävad
kasutaja vastutusele.

Kasutada ei tohi Chemo-Dispensing Pin või teisi sarnaseid Spike tüüpi süsteeme kuna need võivad
põhjustada viaali korgi kahjustumist, mille tulemusena kaob steriilsus.

Intravenoosse infusioonilahuse valmistamine
Enne infusiooni tuleb paklitakseeli lahjendada aseptilistes tingimustes 0,9% naatriumkloriidi
infusioonilahusega või 5% glükoosi infusioonilahusega või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuse ja
5% glükoosi infusioonilahuse seguga või Ringeri infusioonilahusega, mis sisaldab 5% glükoosi
infusioonilahust. Lahuse lõppkontsentratsioon on 0,3...1,2 mg/ml.

Valmis infusioonilahuse stabiilsus on 15...25 °C juures kuni 48 tundi, kui lahjendamiseks kasutati 5%
glükoosi infusioonilahust või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahust või 0,9% naatriumkloriidi
infusioonilahuse ja 5% glükoosi infusioonilahuse segu. Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleb
preparaat koheselt ära kasutada. Kui ravimit koheselt ära ei kasutata, jäävad koha peal kasutamise
kõlblikkusaeg ja säilitustingimused enne ravimi kasutamist kasutaja vastutusele. Need ei tohiks
tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud
kontrollitud ja kehtestatud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist võib lahust kasutada vaid üks kord.

Pärast lahjendamist võib lahus olla hägune. See on tingitud lahjendatud lahusest ja ei eemaldu
filtreerimisel. Paklitakseeli tuleb manustada läbi mikropoorse membraaniga in-line filtri ( 0,22 m).
In-line filtriga varustatud infusioonisüsteemi kasutamisel olulist vähenemist preparaadi toimes ei
esinenud.

Paklitakseeli infusiooni ajal on harva teatatud sademe tekkest, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpus.
Kuigi sademe tekkimise põhjus ei ole teada, on see tõenäoliselt tingitud lahjendatud lahuse
üleküllastumisest. Sademe tekkimise riski vähendamiseks tuleb paklitakseel võimalikult kiiresti pärast
lahjendamist ära kasutada ning vältida liigset vibratsiooni ja raputamist. Infusioonisüsteemid tuleb
enne kasutamist hoolikalt läbi loputada. Infusiooni ajal tuleb infusioonilahust pidevalt jälgida ja
sademe tekkimisel infusioon lõpetada.

Vähendamaks patsiendi kokkupuudet DEHP-ga, mis võib lekkida plastifitseeritud PVC-st
infusioonikottidest, -süsteemidest ja teistest meditsiiniseadmetest, tuleb lahjendatud paklitakseeli
infusioonilahuseid hoida PVC-vabades pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastik-kottides
(polüpropüleen, polüolefiin) ning manustada läbi polüetüleeniga kaetud infusioonisüsteemi. Lühikeste
plastifitseeritud PVC-st sisse-ja/või väljavoolu ühendavate filtrite (nt IVEX-2) kasutamine ei ole
olulist DEHP leket põhjustanud.

Hävitamine
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Dr. Schlichtiger GmbH
Nußbaumstr. 10
80336 München
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBER

659309


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.