Paclitaxel bmm pharma - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel BMM Pharma 6 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli.
5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli.
16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli.
50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli.

INN. Paclitaxelum

Abiained: Makrogoolglütseroolriitsinoleaat ja etanool 392 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge, värvitu kuni kergelt kollakas viskoosne lahus.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (>1 cm) munasarja kartsinoomi esimese
rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga.
Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui standardravi plaatinapreparaatidega
ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja
tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivset pikendust
AC ravile.
Kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esimese rea ravi kombinatsioonis
antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga
patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt kindlaks määratud inimese epidermaalse kasvufaktori 2.
tüüpi retseptori (HER-2) üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõik 4.4 ja 5.1).
Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardne ravi antratsükliiniga
ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitte-väikerakuline kopsu kartsinoom
Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi raviks
patsientidel, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.
AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi (KS) ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne
antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud, kokkuvõte olulistest
uuringutest on toodud lõigus 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi paklitakseeliga tuleb läbi viia premedikatsioon kortikosteroididega, antihistamiinikumidega ja
H2­retseptorite antagonistidega, nt:

Ravim
Annus
Manustamisaeg enne paklitakseeli
deksametasoon
20 mg peroraalselt* või Suukaudselt: ligikaudu 12 ja 6 tundi
intravenoosselt
intravenoosselt: 30...60 minutit
difenhüdramiin**
50 mg intravenoosselt
30...60 minutit
tsimetidiin või
300 mg intravenoosselt
30...60 minutit
ranitidiin
50 mg intravenoosselt

*8...20 mg KS patsientidele
** või võrdväärne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin
Paklitakseeli tuleb manustada läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille pooride suurus on 0,22
mikromeetrit (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Kuigi teostatakse uuringuid ka teiste raviskeemidega, on soovitatavaks kombinatsiooniks paklitakseel
koos tsisplatiiniga. Vastavalt infusiooni kestusele on soovitatavad kaks paklitakseeli annust: paklitakseel
manustatuna intravenoosselt annuses 175 mg/m2 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin annuses 75
mg/m2 igal kolmandal nädalal või paklitakseel manustatuna 135 mg/m2 24-tunnise infusioonina, millele
järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, ravikuuride vaheline intervall on 3 nädalat (vt lõik 5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, ravikuuride vaheline intervall
on 3 nädalat.

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, iga kolme nädala järel (nelja
ravikuurina), millele järgneb AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia
Samaaegsel manustamisel koos doksorubitsiiniga (50 mg/m2) tuleb paklitakseeli manustada 24 tundi
pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2, manustatuna intravenoosselt 3 tunni
jooksul 3-nädalase ravikuuride vahelise intervalliga (vt lõik 4.5 ja 5.1).
Samaaegsel manustamisel koos trastuzumabiga on paklitakseeli soovitatav annus 175 mg/m2 manustatuna
intravenoosselt 3 tunni jooksul 3-nädalase ravikuuride vahelise intervalliga (vt lõik 5.1).
Paklitakseeli infusiooni võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimest annust või vahetult
pärast trastuzumabi järgmisi annuseid, kui trastuzumabi eelnev annus oli hästi talutav (täpsemat
annustamist vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, 3-nädalase ravikuuride vahelise
intervalliga.

Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsu kartsinoomi ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin
annuses 80 mg/m2. Ravikuuride vaheline intervall on 3 nädalat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi
Paklitakseeli soovitatav annus on 100 mg/m2 manustatuna 3-tunnise intravenoosse infusioonina iga 2
nädala järel.

Järgnevad paklitakseeli annused tuleks manustada vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.
Paklitakseeli järgnevaid annuseid ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv on 1500/mm3 (
1000/mm3 KS patsientidel) ja trombotsüütide arv 100000/mm3 ( 75000/mm3 KS patsientidel).
Patsientidel, kellel tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500/mm3 7 päeva või enama päeva vältel)
või raske perifeerne neuropaatia, tuleb järgnevate ravikuuride annust vähendada 20% (KS patsientidel
25%) (vt lõik 4.4).

Maksafunktsioonihäirega patsiendid
Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni langusega patsientidele manustamiseks ei ole annustamise
soovituseks piisavalt andmeid (vt lõik 4.4 ja 5.2). Raske maksafunktsiooni häirega patsiente ei tohi
paklitakseeliga ravida.

4.3 Vastunäidustused

Paklitakseel on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus paklitakseeli või ravimi ükskõik
millise abiaine, eriti polüoksüetüülitud riitsinusõli suhtes (vt lõik 4.4).
Paklitakseel on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).
Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel neutrofiilide arvuga enne ravi algust < 1500/mm3 (< 1000/mm3
KS patsientidel).
Paklitakseel on vastunäidustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel, samaaegse raske ravile allumatu
infektsiooni korral.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paklitakseeli tuleb manustada tsütotoksiliste vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve
all. Kuna võivad tekkida rasked ülitundlikkusreaktsioonid, siis peavad vastavad toetavad ravivahendid
olema kättesaadavad.
Patsientidele tuleb premedikatsiooniks manustada kortikosteroide, antihistamiinikume ja H2- antagoniste
(vt lõik 4.2 ).

Kombinatsioonravi korral tuleb paklitakseeli manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mida iseloomustab düspnoe ja hüpotensioon, mis vajavad ravi,
angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria, tekivad <1% patsientidest, kes saavad paklitakseeli pärast
adekvaatset premedikatsiooni. Need reaktsioonid on ilmselt histamiini poolt vahendatavad. Raskete
ülitundlikkusreaktsioonide ilmnemisel tuleb paklitakseeli infusioon koheselt lõpetada, alustada
sümptomaatilise raviga ja patsiendile ei tohi ravimit enam manustada.

Luuüdi supressioon (eelkõige neutropeenia) on annusest sõltuv toksilisus. Tuleb rakendada sagedast
verepildi jälgimist. Patsienti ei tohi uuesti ravida enne, kui neutrofiilide arv taastub 1500/mm³ -ni
(1000/mm³ KS patsientidel) ja trombotsüütide arv 100 000/mm³- ni (75 000/mm³ KS patsientidel).
KS kliinilistes uuringutes manustati enamusele patsientidele granulotsüütide arvu stimuleerivat faktorit
(G-CSF).

Rasketest südame juhtehäiretest on paklitakseeli monoteraapiana manustamise järgselt teatatud harva. Kui
patsiendil tekib paklitakseeli manustamise ajal oluline juhtehäire, tuleb rakendada vastavat ravi ja järgneva
ravi ajal jälgida pidevalt südametegevust. Paklitakseeli manustamise ajal on täheldatud hüpotensiooni,
hüpertensiooni ja bradükardiat; patsiendid on tavaliselt asümptomaatilised ja üldjuhul ravi ei vaja.
Soovitatav on sage eluliste näitajate jälgimine, eriti esimese paklitakseel-infusioonitunni jooksul.
Tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvanähte täheldati kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähi
patsientidel sagedamini kui rinnanäärme ja munasarja kartsinoomi puhul. AIDS-ga seotud KS-iga
patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes on üksikutel juhtudel esinenud südamepuudulikkust.

Kui metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis kasutatakse paklitakseeli kombinatsioonis
doksorubitsiini või trastuzumabiga, tuleb tähelepanelikult jälgida südame tööd. Kui patsient on sellise
kombinatsioonravi jaoks sobiv kandidaat, tuleb enne ravi läbi viia põhilised kardioloogilised uuringud, sh
anamnees, patsiendi läbivaatus, elektrokardiogramm (EKG), ehhokardiogramm ja/või MUGA (multigated
acquisition) skanneering. Südame funktsioone tuleb jälgida kogu ravi jooksul (nt iga 3 kuu järel). Taoline
monitoorimine aitab avastada patsiente, kellel tekivad südame funktsiooni häired ning raviarst saab
ventrikulaarse funktsiooni hindamise sageduse alusel hoolikalt määrata manustatava antratsükliini
kumulatiivse annuse (mg/m2). Kui analüüsid näitavad südamefunktsiooni halvenemist, isegi kui see jääb
asümptomaatiliseks, peab arst hoolikalt kaaluma ravist saadava kasu ja potentsiaalse kardiaalse riski suhet,
k.a pöördumatu kahjustuse teket.
Kui ravimit manustatakse edasi, peab südamefunktsiooni jälgimine olema sagedasem (nt iga 1...2 tsükli
järel). Täiendavaks informatsiooniks vt Herceptin"i või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kuigi perifeerne neuropaatia tekib sageli, on tõsiste sümptomite ilmnemine harv. Rasketel juhtudel on
soovitatav vähendada annust 20% võrra (25% võrra KS patsientidel) kõikidel järgnevatel paklitakseeli
ravikuuridel. Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientidel ja esimese rea ravis
munasarjavähi patsientidel andis paklitakseeli manustamine 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis
tsisplatiiniga raske neurotoksilisuse suurema sageduse kui paklitakseel ja tsüklofosfamiid üksinda, millele
järgnes tsisplatiini manustamine.

Maksafunktsiooni häirega patsientidel on suurenenud risk toksilisuseks, eriti III­IV astme
müelosupressiooniks. Puuduvad tõendid, et paklitakseeli toksilisus suureneks, kui seda manustada 3-
tunnise infusioonina patsientidele, kellel on kergelt häirunud maksafunktsioon. Kui paklitakseeli
manustatakse pikaajalise infusioonina, siis võib kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel
täheldada suurenenud müelosupressiooni (vt lõik 4.2). Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häire korral
on annuse muutmise soovitamiseks andmed puudulikud (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed raske kolestaasiga patsientidele manustamise kohta. Paklitakseeli ei ole soovitatav
kasutada raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Kuna paklitakseel sisaldab etanooli (395 mg/ml), tuleb arvestada võimalike kesknärvisüsteemi ja teiste
toimetega.
Selle ravimi alkoholisisaldus võib mõjutada teiste ravimite toimeid.

Kuna ravim sisaldab makrogoolglütseroolriitsinoleaati, võib see tekitada raskeid allergilisi reaktsioone.

Tuleb vältida paklitakseeli intraarteriaalset manustamist, sest loomkatsetes, milles uuriti paikset taluvust,
tekkisid intraarteriaalsel manustamisel tõsised koereaktsioonid.

Pseudomembranoosset koliiti on esinenud harva, sealhulgas juhud samaaegselt antibiootikumravi
mittesaanud patsientidel. Seda reaktsiooni tuleb võtta arvesse lühiajaliselt pärast paklitakseelravi või selle
ajal esineda võiva tõsise või püsiva diarröa diferentsiaaldiagnoosis.

Kopsupiirkonna kiiritusravi kombineerituna paklitakseeliga võib sõltumata ravi järjekorrast
soodustada interstitsiaalse pneumoniidi teket.

KS patsientidel esineb rasket mukosiiti harva. Tugeva reaktsiooni ilmnemisel tuleb paklitakseeli annust
vähendada 25% võrra.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Premedikatsioon tsimetidiiniga ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.
Paklitakseeli on munasarjavähi esimese rea preparaadina soovitatav manustada enne tsisplatiini.
Tsisplatiini esimesena manustamisel vastab paklitakseeli ohutusprofiil monoteraapia puhul saadud
näitajatele. Paklitakseeli manustamine peale tsisplatiini põhjustab tugevamat müelosupressiooni ja
paklitakseeli kliirensi langust umbes 20%. Patsientidel, keda raviti paklitakseeli ja tsisplatiiniga, on
suurenenud risk neerukahjustuse tekkeks võrreldes tsisplatiinraviga günekoloogiliste pahaloomuliste
kasvajate korral.
Metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis on soovitatav manustada paklitakseeli 24 tundi pärast
doksorubitsiini, kuna juhul kui neid manustada lühikese intervalliga võib doksorubitsiini ja tema aktiivsete
metaboliitide eliminatsioon väheneda (vt lõik 5.2).
Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja 3A4 (vt lõik
5.2). Kliinilised uuringud on näidanud, et peamine metabolismitee inimesel on CYP2C8-vahendatud
paklitakseeli muundamine 6- hüdroksüpaklitakseeliks. Samaaegne ketokonasooli, teadaoleva tugeva
CYP3A4 inhibiitori, manustamine, ei inhibeeri patsientidel paklitakseeli eliminatsiooni; seega võib neid
ravimeid koos manustada ilma annust muutmata. Lisaandmed võimalikest ravimite koostoimetest
paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitorite vahel on piiratud. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik,
manustades paklitakseeli samaaegselt teadaolevate CYP2C8 või 3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin,
fluoksetiin, gemfibrosiil) või indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal,
efavirens, nevirapiin).
Läbiviidud uuringud KS patsientidega, kes kasutavad samaaegselt mitmeid ravimeid, viitavad, et
nelfinaviiri või ritonaviiri kasutamisel on paklitakseeli süsteeme kliirens on tunduvalt langenud, kuid
indinaviiri korral mitte. Info koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega on puudulik. Kokkuvõttes
tuleks paklitakseeli kasutada ettevaatusega patsientide puhul, kes saavad samaaegselt ravi proteaasi
inhibiitoritega.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Paklitakseel on osutunud küülikutel nii embrüotoksiliseks kui ka fetotoksiliseks ning rottidel langes
fertiilsus. Puudub informatsioon paklitakseeli kasutamisest rasedatel. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste
ravimitega võib paklitakseel põhjustada lootekahjustusi ning on seetõttu raseduse ajal vastunäidustatud.
Naistele tuleb soovitada paklitakseel-ravi ajal rasedusest hoidumist ning rasestumise korral kohest arsti
informeerimist.

Imetamine
Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Paklitakseel on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud.
Rinnaga toitmine tuleb ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus
Fertiilses eas naised ja mehed peavad ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi kasutama efektiivseid
rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paklitakseel ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tuleb siiski arvestada, et ravim
sisaldab alkoholi (vt lõik 4.4 ja 6.1).

4.8 Kõrvaltoimed

Juhul kui ei ole teisiti märgitud, viitavad järgnevalt toodud andmed ohutuse andmebaasile, kus 812
soliidtuumori diagnoosiga patsienti raviti paklitakseeli monoteraapiaga. Kuna KS populatsioon on väga
spetsiifiline, on eraldi peatükis selle lõigu lõpus käsitletud 107 patsiendil läbiviidud kliiniliste uuringute
tulemusi.

Juhul kui ei ole teisiti märgitud, on kõrvaltoimete avaldumise sagedus ja raskusaste paklitakseeli
annustamisel munasarja-, rinnanäärmevähi ja mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientidel üldiselt
sarnased. Ükski kirjeldatud toksilistest toimetest ei ole spetsiifiliselt seotud vanusega.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Raske neutropeenia (< 500 rakku/mm³) ilmnes
28%-l patsientidest, kuid see ei olnud seotud febriilsete episoodidega. Ainult 1%-l patsientidest oli raske
neutropeenia kestusega vähemalt 7 või enam päeva. Trombotsütopeeniast teatati 11%-l patsientidest. 3%-l
patsientidest oli trombotsüütide arv madalaimal tasemel < 50 000/mm³ vähemalt ühel korral uuringu
jooksul. Aneemia esines 64%-l patsientidest, kuid see oli raske (Hgb < 5 mmol/l) ainult 6%-l patsientidest.
Aneemia sagedus ja raskus on seotud hemoglobiini algväärtusega.

Neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, tekkis sagedamini ja oli raskem 175 mg/m2
paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina (neurotoksilisus 85%, raske vorm 15%) võrreldes 135
mg/m2 paklitakseeli manustamisega 24-tunnise infusioonina koos tsisplatiiniga (perifeerne neuropaatia
25%, raske vorm 3%).
Mitte-väikeserakulise kopsuvähi ja munasarjavähi patsientidel, kes said paklitakseeli 3 tunnise infusiooni
jooksul koos sellele järgneva tsisplatiiniga, avaldus neurotoksilisus veidi sagedamini. Perifeerne
neuropaatia võib tekkida esimese ravikuuri järel ja võib süveneda paklitakseeli manustamise jätkamisel.
Perifeerse neuropaatia tõttu tuli mõnedel juhtudel ravi lõpetada. Sensoorsed sümptomid on tavaliselt
leevendunud või kadunud mõned kuud pärast ravi lõpetamist paklitakseeliga. Varasema ravi tagajärjel
tekkinud neuropaatiad ei ole vastunäidustuseks ravile paklitakseeliga.

Artralgia ja müalgia tekkisid 60%-l patsientidest ja olid raskekujulised 13%-l patsientidest.

Raske ülitundlikkusreaktsioon (defineeritakse kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne
distress, mis vajab bronhodilataatorravi, või generaliseerunud urtikaaria) võimaliku fataalse lõppega tekkis
kahel patsiendil (< 1%). Kergem ülitundlikkusreaktsioon tekkis kokku 34%-l patsientidest (17%-l kõigist
ravikuuridest). Need kergemad reaktsioonid, põhiliselt nahapunetus ja ­lööve, ei vajanud ravi ega
takistanud paklitakseel-ravi jätkamist.

Manustamiskoha reaktsioonid, mis on seotud intravenoosse manustamisega olid paikne turse, valu,
nahapunetus ja induratsioon; mõnedel juhtudel võib ekstravasatsiooni tagajärjel tekkida tselluliit.
Kirjeldatud on ägedat nahalöövet ja/või naha kestendust, mis vahel on seotud ekstravasatsiooniga. Võib
tekkida nahavärvuse muutus. Üksikjuhtudel on kirjeldatud nahareaktsioonide taastekkimist varasema
ekstravasatsiooni kohas pärast paklitakseeli teise kohta manustamist, nn "tagasikutsumise fenomen".
Ekstravasatsiooni reaktsioonide puhul spetsiifiline ravi puudub.

Alljärgnevas tabelis loetletud kõrvaltoimed, sõltumata nende raskusastmest, on saadud paklitakseeli
monoteraapiana läbiviidud turuletuleku järgsetes uuringutes*, manustades seda metastaaside korral 3-
tunnise infusioonina (kliinilises uuringus oli 812 patsienti).

Allpool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud kasutades järgmist konventsiooni:
väga sage ( 1/10); sage ( 1/100< 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 < 1/100); harv ( 1/10000 < 1/1000); väga
harv (< 1/10000).

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga sage: infektsioon (peamiselt kuseteede ja
ülemiste hingamisteede infektsioonid), on
teatatud letaalse lõppega juhtudest
Aeg-ajalt: septiline sokk
Harv*: pneumoonia, peritoniit, sepsis
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: müelosupressioon, neutropeenia,
aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia,
veritsus
Harv*: febriilne neutropeenia
Väga harv*: äge müeloidne leukeemia,
müelodüsplastiline sündroom
Immuunsüsteemi häired
Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid
(peamiselt punetus ja lööve)
Aeg-ajalt: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, mis
vajavad ravi (nt hüpotensioon, angioneurootiline
turse, respiratoorne distress, generaliseerunud
urtikaaria, külmavärinad, seljavalu, valu rinnus,
tahhükardia, kõhuvalu, valu jäsemetes, liigne
higistamine ja hüpertensioon)
Harv*: anafülaktilised reaktsioonid
Väga harv*: anafülaktiline sokk
Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv*: isupuudus
Psühhiaatrilised häired
Väga harv*: segasusseisund
Närvisüsteemi häired
Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne
neuropaatia)
Harv*: motoorne neuropaatia (kaasuva kerge
distaalse nõrkusega)
Väga harv*: autonoomne neuropaatia (põhjustab
paralüütilist iileust ja ortostaatilist
hüpotensiooni), krambid, konvulsioonid,
entsefalopaatia, pearinglus, peavalu, ataksia
Silma kahjustused
Väga harv*: nägemisnärvi kahjustus ja/või
nägemishäired (vilkuv skotoom), eriti
patsientidel, kellele on manustatud soovitatutest
suuremaid annuseid

Kõrva ja labürindi kahjustused
Väga harv*: ototoksilisus, kuulmislangus,
tinnitus, vertiigo
Südame häired
Sage: bradükardia
Aeg-ajalt: kardiomüopaatia, asümptomaatiline
ventrikulaarne tahhükardia, tahhükardia koos
bigemiiniaga, AV blokaad ja minestus,
müokardi infarkt
Väga harv*: kodade fibrillatsioon,
supraventrikulaarne tahhükardia
Vaskulaarsed häired
Väga sage: hüpotensioon
Aeg-ajalt: hüpertensioon, tromboos,
tromboflebiit
Väga harv*: sokk

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi
Harv*: düspnoe, pleura efusioon, interstitsiaalne
häired
pneumoonia, kopsufibroos, kopsu embolism,

hingamispuudulikkus
Väge harv*: köha
Seedetrakti häired
Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus,
limaskesta põletik
Harv*: soole obstruktsioon, soole perforatsioon,
isheemiline koliit, pankreatiit
Väga harv*: mesenteeriline tromboos,
pseudomembranoosne koliit, ösofagiit,
kõhukinnisus, astsiit, neutropeeniline koliit
Maksa ja sapiteede häired
Väga harv*: maksanekroos, hepaatiline
entsefalopaatia (mõlemate puhul on teatatud
letaalse lõppega juhtudest)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga sage: alopeetsia
Sage: ajutised ning kerged naha ja küünte
muutused
Harv*: sügelus, lööve, erüteem
Väga harv*: Stevensi-Johnsoni sündroom,
epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem,
eksfoliatiivne dermatiit, urtikaaria, onühholüüs
(ravi saavad patsiendid peaksid käsi ja jalgu
päikese eest kaitsma),
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Väga sage: artralgia, müalgia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: süstekoha reaktsioonid (sealhulgas paikne
turse, valu, erüteem, induratsioon,
ekstravasatsioon, mis võib põhjustada tselluliiti,
nahafibroosi ja nekroosi)
Harv*: asteenia, püreksia, dehüdratsioon, turse,
halb enesetunne
Uuringud
Sage: märkimisväärne transaminaaside tõus,
märkimisväärne alkaalse fosfataasi tõus Aeg-
ajalt: märkimisväärne bilirubiini tõus
Harv*: vere kreatiniinisisalduse tõus

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina AC ravi järgselt, esines rohkem
neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges- ja lihasvalu, aneemiat, infektsioone,
palavikku, iiveldust/oksendamist ja kõhulahtisust, kui neil, kes said ainult AC ravi. Vaatamata sellele oli
kõrvaltoimete esinemissagedus samasugune nagu paklitakseeli kasutamisel monoteraapiana, nagu
kirjeldatud eespool.

Kombinatsioonravi
Järgnevad väited põhinevad kahel suuremal uuringul, mis on läbi viidud munasarja kartsinoomi
esmavaliku keemiaravi (paklitakseel + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi) kohta; kaks 3. faasi uuringut
metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravi kohta: üks kombinatsioonis doksorubitsiiniga
(paklitakseel + doksorubitsiin: 267 patsienti), teine kombinatsioonis trastuzumabiga (paklitakseel +
trastuzumab: 188 patsienti plaanilisel alagrupi analüüsil) ja kaks 3.faasi uuringut kaugelearenenud mitte-
väikerakulise kopsukartsinoomi ravi kohta (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).

Kui esimese rea kemoteraapias manustati munasarjavähi puhul 3-tunnilise infusioonina paklitakseeli,
millele järgnes tsisplatiin, esines neurotoksilisust, artralgiat/müalgiat ja ülitundlikkust tunduvalt
sagedamini ja raskekujulisemalt, kui patsientidel, keda raviti tsüklofosfamiidiga, millele järgnes
tsisplatiin. Paklitakseeli 3-tunnise infusiooni järel, millele järgnes tsisplatiin, tundub müelosupressioon
olevat vähem sage võrreldes raviskeemiga tsüklofosfamiid ­ tsisplatiin.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea kemoteraapia korral teatati sagedamini neutropeenia, aneemia,
perifeerse neuropaatia, artralgia/müalgia, asteenia, palaviku ja kõhulahtisuse tekkest, kui paklitakseeli
(220 mg/m²) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m²) võrreldes
standardse FACraviga (5-FU 500 mg/m², doksorubitsiin 50 mg/m², tsüklofosfamiid 500 mg/m²); samuti
olid need kõrvaltoimed ka raskema kuluga. Iiveldus ja oksendamine esinesid harvem ja olid kergema
kuluga paklitakseeli (220 mg/m²)/ doksorubitsiini (50 mg/m2) ravireziimi korral võrreldes standardse
FAC-ravireziimiga. Kortikosteroidide manustamine on vähendanud iivelduse ja oksendamise esinemist
paklitakseeli /doksorubitsiini ravirühmas.

Kui paklitakseeli manustati 3-tunnilise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga esmavaliku ravis
metastaatilise rinnavähiga patsientidel, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (hoolimata seosest paklitakseeli
või trastuzumabiga) sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia puhul: südamepuudulikkus (8% vs 1%),
infektsioonid (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%),
lööve (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), diarröa (45% vs 30%),
hüpertoonia (11% vs 3%); ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%),
vigastused (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), riniit (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%), süstekoha
reaktsioonid (7% vs 1%). Mõned neist esinemissageduste erinevustest tulenevad ravi pikkuse ja juhtumite
arvu suurenemisest paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni paklitakseeli monoteraapiaga võrreldes.
Rasketest kõrvaltoimetest teatati nii paklitakseeli/trastuzumabi ning vaid paklitakseeli puhul samal määral.

Doksorubitsiini manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga metastaatilise rinnanäärmevähi raviks
ilmnesid 15% patsientidel müokardi kontraktsioonihäired vs 10% standardse FAC-ravireziimiga (20%
langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon). Südame paispuudulikkust ilmnes <1% juhtudest nii
paklitakseeli/doksorubitsiini kui ka standardse FAC-ravireziimi korral.
Trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni manustamine patsientidele, keda varem raviti
antratsükliinidega, põhjustas võrreldes ainult paklitakseeli manustamisega südame funktsioonihäirete
esinemissageduse ja raskusastme tõusu (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs 1%) ning
harva seostati seda letaalse lõppega (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõte). Neil kõigil harvadel
juhtudel reageerisid patsiendid vastavale ravile.


Samaaegselt radioteraapiat saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi tekkest.

AIDS-ga seotud Kaposi sarkoom
Kliinilisest uuringust, milles osales 107 patsienti, võib täheldada, et kõrvaltoimete esinemise sagedus ja
tõsidus paklitakseel-ravi saanud Kaposi sarkoomiga patsientidel ja soliidtuumoritega patsientidel oli
üldiselt sarnane, välja arvatud hematoloogilised ning maksaga seotud kõrvalnähud (vt allpool).

Vere ja lümfisüsteemi häired: Luuüdi supressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus.
Neutropeenia on oluliseim hematoloogilise toksilisuse näitaja. Esimese ravikuuri ajal tekkis tõsine
neutropeenia (<500 rakku/mm³) 20%-l patsientidest. Kogu ravi kestel tekkis neutropeenia 39%-l
patsientidel. Üle 7-päevase kestusega neutropeenia esines 41%-l patsientidel ja 30...35 päevase kestusega
8%-l. Kõigil jälgitud patsientidel lahenes see 35 päevaga. Neljanda astme neutropeenia kestusega 7
päeva intsidente oli 22%.

Paklitakseeliga seotud neutropeeniat kaasuva palavikuga esines 14%-l patsientidest ja 1,3%-l
ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamisel esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid fataalse kuluga.

Trombotsütopeeniat esines 50%-l patsientidest, 9%-l oli tõsine (<50000 rakku/mm³). Ainult 14%-l langes
erütrotsüütide hulk alla 75000 rakku/mm³ vähemalt korra ravi jooksul. Paklitakseeliga seotud veritsemist
esines alla 3%-l patsientidest, hemorraagilised episoodid olid lokaliseeritavad.
Aneemiat (Hb <11g/dl) täheldati 61%-l patsientidest, raskel kujul (Hgb <8 g/dl) 10%-l patsientidest.
Punaliblede transfusiooni vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (>50% proteaasi inhibiitoritel)
esines bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja AST (SGOT) tõus vastavalt 28%, 43% ja 44%. Kõigi kolme
parameetri puhul oli 1%-l tegemist tõsise juhtumiga.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise korral puudub antidoot. Peamised üleannustamise tüsistused on luuüdi
supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, taksaanid
ATC-kood: L01CD01

Paklitakseel on uudne mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite ühinemist tubuliini
dimeerideks ja stabiliseerib mikrotuubuleid, vältides depolümerisatsiooni. See stabiilsus inhibeerib
mikrotuubulite võrgustiku dünaamilist reorganiseerimist, mis on vajalik interfaasis oleva aktiivse raku
mitootiliste rakufunktsioonide jaoks. Lisaks indutseerib paklitakseel mikrotuubulite ebanormaalsete ridade
või kimpude teket rakutsükli jooksul ja mitmeharuliste mikrotuubulite teket mitoosi ajal.

Paklitakseeli ohutust ja tõhusust munasarjavähi esimese rea kemoteraapias hinnati kahes suures
randomiseeritud kontrollitud uuringus (võrreldes skeemiga 750 mg/m2 tsüklofosfamiidi + 75 mg/m2
tsisplatiini). Gruppidevaheline uuring (BMS CA 139-209) hõlmas üle 650 IIb-c, III või IV staadiumi
primaarse munasarjakasvajaga patsiendi, kes said maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeliga (175 mg/m2 3
tunni jooksul) millele järgnes tsisplatiin (75 mg/m2) või kontrollravi. Teises suures uuringus (GOG 111/B-
MS CA 139-022) manustati maksimaalselt 6 ravikuuri paklitakseeliga (135 mg/m2 24- tunnise
infusiooniga) koos järgneva tsisplatiiniga või kontrollravimit; uuring hõlmas üle 400 III või IV staadiumi
primaarse munasarjavähiga patsiendi, kellel oli laparotoomia järgselt >1 cm suurune residuaaltuumor või
kaugmetastaasid. Kuigi paklitakseeli kahte raviskeemi omavahel otseselt ei võrreldud, esines mõlemas
uuringus paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooni saanud patsientidel märkimisväärselt parem
ravivastus, pikem progresseerumisaeg ja pikem elulemuse aeg võrreldes standardraviga. Kaugelearenenud
munasarjavähiga patsientidel, kes said 3-tunniseid paklitakseeli/tsisplatiini infusioone, ilmnes
neurotoksilisus sagedamini, kuid müelosupressioon harvemini kui tsüklofosfamiidi/tsisplatiini kasutamise
puhul.

Rinnanäärmekartsinoomi adjuvantravi: 3121 regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud
rinnanäärmekartsinoomiga patsienti said, pärast nelja doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga läbiviidud
ravikuuri, kas paklitakseelravi (adjuvantravina) või ei rakendatud neil mingisugust kemoteraapiat
(CALGB 9344, BMS CA 139...223). Ravile järgnenud jälgimise keskmine aeg oli 69 kuud.
Üldiselt oli paklitakseelravi saanud patsientidel haiguse kordumiseks märkimisväärselt (18% võrra)
väiksem oht kui patsientidel, kes said ainult AC-ravi (p=0,0014). Samuti oli paklitakseelravi saanud
patsientide hulgas märkimisväärselt (19% võrra) väiksem suremus ­ võrrelduna patsientidega, kes said
ainult AC-ravi (p=0,0044). Retrospektiivne analüüs näitas, et ravi oli efektiivne kõigis patsientide
alagruppides. Patsientidel, kellel esines hormoonretseptor negatiivne või hormoonretseptor teadmata
kasvaja, vähenes haiguse kordumise oht 28% võrra (95% CI: 0,59...0,86). Hormoonretseptor positiivsete
kasvajate korral vähenes haiguse kordumise oht 9% võrra (95% CI: 0,78...1,07). Paraku ei käsitletud
selles uuringus AC-jätkuravi mõju nelja ravikuuri rakendamise järgselt. Ainult sellest uuringust lähtuvalt
ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid osaliselt olla tingitud ka kemoteraapia erinevast kestusest
kummaski uurimisgrupis (AC-ravi 4 tsüklit; AC-ravi + paklitakseelravi 8 tsüklit).
Seetõttu tuleks paklitakseeliga teostatavat adjuvantravi vaadata kui alternatiivi AC-jätkuravile.
Teises sarnase disainiga ulatuslikus kliinilises uuringus rakendati regionaalsetesse lümfisõlmedesse
metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientidel samuti adjuvantravi. 3060 patsienti said pärast nelja AC-
ravikuuri randomiseeritult neli tsüklit paklitakseelravi suurtes annustes ­ 225 mg/m² või ei rakendatud neil
mingisugust kemoteraapiat (NSABP B-28, BMS CA139...270). Ravile järgnenud läbivaatuste keskmine
aeg oli 64 kuud. Selleks ajaks oli paklitakseelravi saanud patsientidel haiguse kordumiseks
märkimisväärselt (17% võrra) väiksem oht kui patsientidel, kes said ainult ACravi (p=0,006).
Paklitakseelravi seostati ka 7% võrra vähenenud suremuse ohuga (95% CI: 0,78...1,12). Kõik
spetsiifilised analüüsid viitasid samuti paklitakseeli suuremale efektiivsusele. Selles uuringus vähenes
hormoonretseptor positiivse kasvajaga patsientidel haiguse kordumise oht 23% võrra (95% CI:
0,6...0,92). Hormooniretseptor negatiivse kasvajaga patsientidel vähenes haiguse kordumise oht 10%
võrra (95% CI: 0,7...1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaseerunud rinnanäärmevähi esmases ravis, hinnati kahes
kolmanda faasi randomiseeritud, kontrollitud ning avatud registreerimisuuringus. Esimeses uuringus
(BMS CA139...278) võrreldi kombinatsioonravi, mille käigus manustati patsiendile boolusannusena
doksorubitsiini (50 mg/m²) ning 24 tunni pärast paklitakseeli (220 mg/m² 3-tunnise infusioonina) (AT),
standardse FAC-ravireziimiga (5-fluorouratsiili 500 mg/m², doksorubitsiini 50 mg/m², tsüklofosfamiidi
500 mg/m²) ­ mõlemal juhul manustati ravimeid iga kolme nädala järel kaheksa ravikuurina. Sellesse
randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud
eelnevalt kemoteraapiat või olid saanud ainult antratsükliini mittesisaldavat kemoteraapiat adjuvantravina.
Tulemused näitasid kasvaja progresseerumise aja osas märkimisväärset erinevust
paklitakseeli/doksorubitsiini (AT) kasuks võrreldes FAC-reziimiga (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud p=0,029).
Keskmine elulemus oli parem paklitakseel/doksorubitsiin grupis võrreldes FAC- ravireziimiga (23,0 vs
18,3 kuud, p=0,004). AT ja FAC ravigrupis said järgnevalt kemoteraapiat vastavalt 44% ja 48%
patsientidest, sh taksaane, vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus oli samuti märkimisväärselt parem AT
grupis võrreldes FAC grupiga (68% vs 55%). Täielik ravivastus esines paklitakseel/doksorubitsiin grupis
19%-l patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-grupis. Pimendatud sõltumatu analüüs kinnitas uuringu kõiki
tulemusi efektiivsuse osas.

Teises pöördelise tähtsusega uuringus HO648g hinnati paklitakseeli ja Herceptin´i kombinatsiooni
efektiivsust ja ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes
varem olid saanud adjuvantravina antratsükliine). Patsientidel, kellele pole eelnevalt antratsükliine
manustatud, ei ole Herceptin´i ja paklitakseeli kombinatsiooni efektiivsust tõestatud.
Trastuzumabi (4 mg/kg löökannusena, seejärel 2 mg/kg nädalas) ja paklitakseeli (175 mg/m2) igal
kolmandal nädalal 3-tunnise infusioonina manustatavat kombinatsiooni võrreldi paklitakseeli igal
kolmandal nädalal 3-tunnise infusioonina manustatava monoteraapiaga (175 mg/m2) 188-l
metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsiendil, kellel üleekspresseerus HER2 (2+ või 3+
immunohistokeemiliselt) ning kes olid varem saanud antratsükliinravi. Paklitakseeli manustati iga 3
nädala järel vähemalt 6 ravikuuri, trastuzumabi manustati igal nädalal haiguse progresseerudes. Uuring
näitas paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni olulist eelist pidades silmas progresseerumise aega (6,9
vs 3,0 kuud), ravivastust (41% vs 17%) ning ravivastuse kestust (10,5 vs 4,5 kuud), võrreldes paklitakseeli
monoteraapiaga. Kõige olulisem kõrvaltoime, mida täheldati paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni
korral oli südame funktsioonihäire (vt lõik 4.8).

Kahes kolmanda faasi uuringus (367 paklitakseelravi saavat patsienti) uuriti 175 mg/m2 paklitakseeli ja 80
mg/m2 tsisplatiini (manustatakse pärast paklitakseeli) kasutamist väga kaugele arenenud
mitteväikeserakulise kopsuvähi ravis. Mõlemad uuringud olid randomiseeritud. Ühes uuringus sai
kontrollgrupp tsisplatiini annuses 100 mg/m2 ja teises uuringus 100 mg/m2 teniposiidi, millele järgnes 80
mg/m2 tsisplatiini (367 kontrollgrupi patsienti). Uuringute tulemused olid sarnased. Ravimi toimes
suremusele puudusid olulised erinevused paklitakseeli ja kontrollravimite (keskmine elulemus
paklitakseeli gruppides oli 8,1 ja 9,5 kuud ja kontrollgruppides 8,6 ja 9,9 kuud). Samuti ei olnud
ravimgruppide vahel olulisi erinevusi keskmises haiguse progresseerumiseni kulunud ajas. Kasu oli
oluline kliinilise vastuse osas. Elukvaliteedi uuringud näitavad, et paklitakseeli sisaldava kombineeritud
ravi puhul oli ravist põhjustatud isutus väiksem, kuid samuti näitavad nad, et kombineeritud ravi puhul,
mis sisaldas paklitakseeli oli perifeerse neuropaatia sagedus suurenenud (p <0,008).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravis uuriti kaugelearenenud KS
patsientidel mitte-võrdlus uuringus, kes olid eelnevalt saanud süsteemset kemoteraapiat.Primaarseks
tulemusnäitajaks oli kasvaja suuruse vähenemine. 107 patsiendist 63 olid resistentsed liposomaalsetele
antratsükliinidele. See alagrupp moodustas populatsiooni, kus tõestati efektiivsust. Üldine efektiivsuse
tase liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsetel patsientidel (täielik/osaline ravivastus) pärast 15
ravitsüklit oli 57% (CI 44...70%). Üle 50% ravivastustest saabus peale 3 esimest ravitsüklit.
Liposomaalsetele antratsükliinidele resistentsete patsientide raviefekt oli võrreldav patsientidega, keda ei
olnud eelnevalt ravitud proteaasi inhibiitoritega (55,6%) ning nendega, kes said seda vähemalt 2 kuud
enne paklitakseel-ravi (60,9%).
Keskmine aeg progresseerumiseni oli 468 päeva (95% CI 257-NE). Keskmine elulemus ei olnud
analüüsitav, kuid madalam 95% piir oli 617 päeva.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse manustamise järgselt väheneb paklitakseeli plasmakontsentratsioon kahefaasiliselt.

Paklitakseeli farmakokineetika määrati 3- ja 24-tunnise infusiooni järgselt annustega 135 ja 175 mg/m2.
Keskmine terminaalne poolväärtusaeg jäi 3,0 ja 52,7 tunni vahele ja keskmine mittekambriline sõltumatu
organismi kogukliirensi väärtus jäi vahemikku 11,6 kuni 24,0 l/h/m2. Organismi kogukliirens vähenes
suuremate plasma kontsentratsioonide juures. Tasakaalukontsentratsiooni keskmine jaotusruumala jäi
vahemikku 198 kuni 688 l/m2, viidates ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele ja/või kudedega
seondumisele. Kolmetunnine infusioon koos annuse suurendamisega andis mittelineaarse
farmakokineetika. Kui annus suurenes 30% 135 mg/m2-lt kuni 175 mg/m2-ni, suurenes Cmax ja AUC0-
vastavalt 75 ja 81%.

100 mg/m2 annuse intravenoosse manustamise järgselt 3-tunnise infusioonina 19 KS patsiendile oli
keskmine Cmax 1,530 ng/ml (vahemik 761...2,860 ng/ml) ja keskmine AUC 5,619 ng.h/ml (vahemik
2,609...9,428 ng.h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemik 11...38) ja jaotusruumala oli 291 l/m2 (vahemik
121...638). Terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 23,7 tundi (vahemik 12...33).

Leiti, et paklitakseeli süsteemne ekspositsiooni varieeruvus ühel ja samal patsiendil oli minimaalne.
Paklitakseeli kumulatiivse toime seost korduvate ravikuuridega ei leitud.

In vitro uuringud seerumi valkudega seondumisest näitavad, et 89...98% paklitakseelist on seotud
valkudega. Tsimetidiin, ranitidiin ja deksametasoon või difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli
valkudega seondumist.

Paklitakseeli jaotumist ja metabolismi inimesel ei ole täielikult uuritud. Muutumatu ravimi kumulatiivse
koguse eritumine uriiniga jääb keskmiselt vahemikku 1,3%...12,6% annusest, mis viitab ulatuslikule
mitterenaalsele kliirensile. Paklitakseeli põhilised eliminatsioonimehhanismid on tõenäoliselt
metaboliseerumine maksas ja sapikliirens. Paklitakseel metaboliseerub põhiliselt CYP450 ensüümi toimel.
Pärast radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamist eritus väljaheitega keskmiselt 26%
radioaktiivselt märgistatud paklitakseelist 6- hüdropaklitakseelina, 2% 3"p-hüdropaklitakseelina ja 6%
6-3"p-hüdropaklitakseelina. Need metaboliidid moodustuvad vastavalt CYP2C8, CYP3A4, CYP2C8 ja
3A4 toimel. Neeru- ja maksapuudulikkuse toimet paklitakseeli eliminatsioonile pärast 3-tunnist infusiooni
ei ole uuritud. Hemodialüüsil olevatel patsientidel olid farmakokineetilised parameetrid sarnased dialüüsi
mittesaavate patsientide omadele, kui paklitakseeli manustati 3-tunnise infusioonina annuses 135 mg/m2.

Kliinilistes uuringutes, kus paklitakseeli ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid
doksorubitsiini ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne
plasmakontsentratsioon oli paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24-
tunnise manustamisintervalliga.

Juhul kui paklitakseeli tuleb manustada kombinatsioonis teiste ravimitega, vt täiendavalt tsisplatiini,
doksorubitsiini ja trastuzumabi ravimiomaduste kokkuvõtteid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeenseid omadusi ei ole uuritud. Siiski on paklitakseel oma farmakodünaamilisest
toimemehhanismist lähtudes potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline ühend. On täheldatud, et
paklitakseel on imetajate uuringutes mutageenne, nii in vitro kui in vivo uuringutes.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Makrogoolglütseroolriitsinoleaat
Sidrunhape, veevaba
Etanool, veevaba

6.2 Sobimatus

Makrogoolglütseroolriitsinoleaat võib põhjustada DEHP-i [di-(2-etüülheksüül)ftalaadi] lekkimise
plastifitseeritud polüvinüülkloriidist (PVC) mahutitest tasemel, mis suureneb ajaga ja sõltuvalt
kontsentratsioonist. Seetõttu tuleb paklitakseeli infusioonilahuse valmistamiseks, säilitamiseks ja
manustamiseks kasutada PVC-d mitte sisaldavaid vahendeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist:
2 aastat.

Pärast avamist:
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes võib infusioonilahuse kontsentraati pärast pakendi esmakordset
avamist säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril kuni 25°C. Teiste avatud pakendi
säilitamistingimuste ja kõlblikkusaegade eest vastutab kasutaja.

Pärast lahjendamist:
Kasutusele võetud valmis infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 14 päeva
jooksul temperatuuril 2...8°C ja 25°C lahjendatuna 0,9%-lise naatriumkloriidi infusioonilahusega ning 7
päeva jooksul lahjendatuna 5%-lise glükoosi infusioonilahuse või Ringeri infusioonilahusega, mis sisaldab
5% glükoosi.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb lahus ära kasutada otsekohe, välja arvatud juhul kui lahuse
valmistamine ennetab mikrobiloogilist saastumist. Teiste säilitamistingimuste ja kõlblikkusaegade eest
vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml, 20 ml või 50 ml I tüüpi klaasist viaal (kaetud kummikorgiga), mis sisaldab 30 mg, 100 mg või 300
mg paklitakseeli vastavalt 5 ml-s, 16,7 ml-s või 50 ml-s lahuses.
Viaalid on pakendatud karpidesse.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemine
Sarnaselt teiste kasvajavastaste ainetega tuleb paklitakseeli käsitseda ettevaatusega. Ravimit tuleb
lahjendada aseptilistes tingimustes kogenud personali poolt selleks ettenähtud ruumides. Kasutada tuleb
vastavaid kaitsekindaid. Tuleb kasutada ettevaatusabinõusid vältimaks kontakti naha ja limaskestadega.
Juhul, kui lahus satub nahale, tuleb piirkonda pesta seebi ja veega. Paiksel kokkupuutel on lokaalse
reaktsioonina kirjeldatud kihelus- ja põletustunnet ning punetust. Kontaktil limaskestadega tuleb need
hoolikalt veega loputada. Inhaleerimisel on kirjeldatud düspnoed, valu rinnus, kuumatunnet kurgus ja
iiveldust.

Avamata viaalide hoidmisel külmkapis võib tekkida sade, mis kaob toatemperatuurile jõudes kergel
liigutamisel või ilma selleta. Toote kvaliteet ei muutu. Kui lahus jääb häguseks või esineb lahustumatu
sade, tuleb viaal hävitada.

Pärast korduvat nõela sisseviimist ja lahuse süstlasse tõmbamist säilib viaali sisu mikrobioloogiline,
keemiline ja füüsikaline stabiilsus temperatuuril 25°C kuni 28 päeva jooksul. Teiste avatud pakendi
säilitamistingimuste ja kõlblikkusaegade eest vastutab kasutaja.

Kasutada ei tohiks nn ,,Chemo-Dispensing Pin" tüüpi nõelu või muid sarnaseid vahendeid, sest need
võivad põhjustada korgi kahjustumist, mille tagajärjel võib lahus kaotada oma steriilsuse.

Intravenoosse lahuse valmistamine
Enne infusiooni tuleb paklitakseel lahjendada aseptika reeglite kohaselt 0,9%-lise naatriumkloriidi
infusioonilahusega või 5%-lise glükoosi infusioonilahusega või 0,9%-lise naatriumkloriidi
infusioonilahuse ja 5%-lise glükoosi infusioonilahuse seguga või Ringeri infusioonilahusega, mis sisaldab
5% glükoosi. Lahuse lõppkontsentratsioon on 0,3...1,2 mg/ml.

Kasutusele võetud valmis infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud temperatuuril
2...8°C ja 25°C (vt lõik 6.3). Mikrobioloogilisest seisukohast lähtudes tuleb lahus ära kasutada otsekohe.
Kui lahust ei kasutata ära koheselt, vastutab teiste säilitamistingimuste ja kõlblikkusaegade eest kasutaja.

Valmistamise ajal võib lahuses esineda kerge hägusus, mida seostatakse kasutatava lahustiga ning mida ei
saa eemaldada filtratsioonil. Paklitakseeli peab manustama läbi mikropoorse membraaniga filtri, mille
pooride suurus on 0,22 µm. Ravimi manustamisega läbi filtriga infusioonisüsteemi ei kaasne ravimi
toime olulist vähenemist.

Harvadel juhtudel on kirjeldatud pretsipitatsiooni tekkimist paklitakseeli infusioonilahuse manustamise
ajal, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpus. Kuigi pretsipitatsiooni tekkepõhjus ei ole teada, on see
tõenäoliselt seotud lahuse üleküllastatusega. Pretsipitatsiooni riski vähendamiseks tuleb paklitakseeli lahus
pärast lahjendamist ära kasutada nii kiiresti kui võimalik ning tuleb vältida liigset liigutamist, vibratsiooni
või raputamist. Infusioonisüsteemid tuleb enne kasutamist hoolikalt läbi loputada. Infusiooni ajal tuleb
regulaarselt jälgida lahuse väljanägemist ning pretsipitaadi tekkimisel tuleb infusioon katkestada.

Et vähendada patsiendi ekspositsiooni DEHP-ile [di-(2-etüülheksüül)ftalaadile], mis võib lekkida välja
plastifitseeritud PVC infusioonisüsteemidest, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahust säilitada mitte-PVC
sisaldavates pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning
manustada läbi polüetüleenist süsteemide. Kui kasutatakse filtrit, millel on lühikesed PVC-st sisse-ja
väljajooksu voolikud (IVEX-2), ei ole märkimisväärset DEHP-i leket esinenud.

Hävitamine
Kõik vahendid, mida kasutatakse paklitakseeli lahuse valmistamiseks, manustamiseks või mis olid muul
moel kontaktis ravimiga, tuleb hävitada vastavalt kohalikele tsütotoksiliste ainete käitlemise seadustele.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

BMM Pharma AB
Blasieholmsgatan 2
111 48 Stockholm
Rootsi


8. MÜÜGILOA NUMBER

623609


9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

13.03.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2009.