Zoledronic acid pharmidea - infusioonilahuse kontsentraat (4mg 5ml)

ATC Kood: M05BA08
Toimeaine: zoledroonhape
Tootja: SIA PharmIdea

Artikli sisukord

ZOLEDRONIC ACID PHARMIDEA
infusioonilahuse kontsentraat (4mg 5ml)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Zoledronic Acid Pharmidea, 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat

Zoledroonhape

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.>

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Zoledronic Acid Pharmidea ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Zoledronic Acid Pharmidea kasutamist
  3. Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea’d kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea’d säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Zoledronic Acid Pharmidea ja milleks seda kasutatakse

Zoledronic Acid Pharmidea toimeaine on zoledroonhape, mis kuulub bisfosfonaatideks nimetatud ravimite rühma. Zoledroonhape toimib seondudes luukoega ning aeglustades seal toimuvaid protsesse.

Seda kasutatakse:

Mida on vaja teada enne Zoledronic Acid Pharmidea kasutamist

  • Luutüsistuste, nt luumurdude, ennetamiseks luumetastaasidega (vähi levik algsest asukohast luudesse) täiskasvanud patsientidel.
  • Kaltsiumisisalduse vähendamiseks veres täiskasvanud patsientidel juhtudel, kui see on kasvaja tõttu liiga kõrge. Kasvajad võivad kiirendada luudes toimuvaid protsesse nii, et neist vabaneb normaalsest rohkem kaltsiumi. Seda seisundit nimetatakse kasvajast tingitud hüperkaltseemiaks.

Järgige täpselt arstilt saadud juhiseid.

Enne Zoledronic Acid Pharmideaga ravi alustamist teeb arst vereanalüüsid ja kontrollib regulaarsete intervallide järel teie ravivastust.

Ärge kasutage Zoledronic Acid Pharmidea’d:

  • kui toidate last rinnaga.
  • kui olete zoledroonhappe, mõne teise bisfosfonaadi (ravimigrupp millesse Zoledronic Acid Pharmidea kuulub) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Zoledronic Acid Pharmidea kasutamist pidage nõu oma arstiga:

  • kui teil on olnud või on neeruhaigus.
  • teil on olnud või on lõualuu valu, turse või tuimus, raskustunne lõualuus või hammaste logisemine. Teie arst võib soovitada teil enne Zoledronic Acid Pharmidea´ga ravi alustamist käia hambakontrollis.
  • kui teile tehakse hambaravi või on plaanis teha hambaoperatsioon, teavitage hambaarsti Zoledronic Acid Pharmideaga ravist ja oma arsti hambaravist.

Zoledronic Acid Pharmideaga ravi ajal tuleb teil säilitada korralikku suuhügieeni (sealhulgas regulaarne hammaste pesemine) ning käia regulaarselt hammaste kontrollis.

Teavitage oma arsti ja hambaarsti koheselt, kui teil esinevad mis tahes probleemid suuõõne või hammastega, näiteks lahtine hammas, valu või turse või halvasti paranev suuhaavand või eritise teke, sest need võivad olla haiguse nähud, mida nimetatakse lõualuu osteonekroosiks.

Suurem lõualuu osteonekroosi tekkerisk on patsientidel, kellel on käimas keemiaravi ja/või kiiritusravi, kes kasutavad kortikosteroide, kellele tehakse kirurgilist hambaravi, kes ei hoolitse regulaarselt hammast eest, kellel on igemehaigus, kes on suitsetajad või kes on varem saanud ravi bisfosfonaatidega (kasutatakse luuhaiguste raviks või ennetamiseks).

Zoledronic Acid Pharmidea´ga ravitud patsientidel on teatatud kaltsiumisisalduse vähenemisest veres (hüpokaltseemiast), mis võib mõnikord põhjustada lihaskrampe, naha kuivust, põletustunnet. Teatatud on ka südame rütmihäiretest (südame arütmia), krampidest, spasmidest ja kangestuskrampidest (tetaania), mis tekkisid hüpokaltseemia raskete juhtude tagajärjel. Mõningatel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik. Kui teil esineb mis tahes nendest loetletud kõrvaltoimetest, rääkige sellest oma arstile otsekohe. Kui teil esineb varasemalt hüpokaltseemia, tuleb see korrigeerida enne esimese Zoledronic Acid Pharmidea annusega alustamist. Teile määratakse piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandeid.

65-aastased ja vanemad patsiendid

Zoledronic Acid Pharmidea´d võivad kasutada ka 65-aastased ja vanemad patsiendid. Seniste tulemuste põhjal ei ole vajalikud täiendavate ettevaatusabinõude kasutamine.

Lapsed ja noorukid

Zoledronic Acid Pharmidea´d ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Zoledronic Acid Pharmidea

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ostetud ravimeid. Eriti oluline on informeerida raviarsti kui kasutate ka:

  • aminoglükosiide (ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide korral), kaltsitoniini (ravim, mida kasutatakse postmenopausaalse osteoporoosi ja hüperkaltseemia ravis), lingudiureetikume (ravim, mida kasutatakse kõrge vererõhu ja tursete ravis) või teisi kaltsiumisisaldust vähendavaid ravimeid, kuna nende kasutamisel koos bisfosfonaatidega võib kaltsiumisisaldus veres langeda liiga madalale;
  • talidomiidi või mõnda muud ravimit, mis võib kahjustada neerude tööd;
  • muud ravimid, mis sisaldavad samuti zoledroonhapet ning mida kasutatakse osteoporoosi ja teiste mittekasvajaliste luuhaiguste raviks või mis tahes teine bisfosfonaat, kuna nende ravimite koosmõju Zoledronic Acid Pharmidea´ga ei ole teada;
  • antiangiogeenseid ravimeid (kasutatakse vähi ravimiseks), kuna nende kombinatsiooni zoledroonhappega on seostatud suurenenud lõualuu osteonekroosi (LON) tekkeriskiga.

Rasedus ja imetamine

Raseduse ajal ei tohi Zoledronic Acid Pharmidea´d kasutada. Informeerige arsti juhul, kui te olete rase või arvate et olete rasestunud.

Imetamise ajal ei tohi Zoledronic Acid Pharmidea´d kasutada.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Väga harvadel juhtudel on Zoledronic Acid Pharmidea kasutamisel esinenud uimasust ja unisust. Seetõttu peate te olema ettevaatlik auto juhtimisel, masinate käsitsemisel või suurt tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel.

Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea´d kasutada

Zoledronic Acid Pharmidea´d võivad manustada ainult bisfosfonaatide intravenoosse, s.t veeni kaudu, manustamise koolituse läbinud tervishoiutöötajad.

Arst soovitab enne iga ravi juua piisavalt vedelikku, vältimaks veetustumist. Järgige hoolikalt ka kõiki teisi arstilt, meditsiiniõelt või apteekrilt saadud juhiseid.

Millist Zoledronic Acid Pharmidea annust teil kasutatakse

  • Tavaline ühekordne annus on 4 mg.
  • Kui teil on neeruhaigus, võib arst määrata väiksema annuse, sõltuvalt neeruseisundi raskusest.

Kui tihti Zoledronic Acid Pharmidea’d manustatakse

Kui teid ravitakse luumetastaasidest põhjustatud luutüsistuste ennetamiseks, manustatakse teile üks Zoledronic Acid Pharmidea infusioon iga kolme kuni nelja nädala tagant.

Kui teid ravitakse vere kaltsiumisisalduse vähendamiseks, manustatakse teile üldjuhul ainult üks Zoledronic Acid Pharmidea infusioon.

Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea´d manustatakse

Zoledronic Acid Pharmidea´d manustatakse tilgutiga veeni (infusioon), mis peab kestma vähemalt 15 minutit ja mida peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu. Patsientidele, kelle vere kaltsiumisisaldus ei ole liiga kõrge, määratakse igapäevaseks võtmiseks ka kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.

Kui teile manustatakse Zoledronic Acid Pharmidea´d rohkem kui ette nähtud

Kui te olete saanud soovitatust suuremaid annuseid, peab arst teid hoolega jälgima. See on vajalik sellepärast, et teil võivad tekkida seerumi elektrolüütide tasakaalu häired (nt kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi sisalduse muutused) ja/või neerufunktsiooni muutused, sealhulgas tõsine neerukahjustus. Kui kaltsiumisisaldus on liiga madal, võib olla vajalik manustada täiendavalt kaltsiumi infusiooni teel.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Tavaliselt on kõige sagedasemad kõrvaltoimed kerged ja mööduvad kiiresti.

Rääkige oma arstile mis tahes järgneva tõsise kõrvaltoime esinemisest otsekohe:

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest...10st):

  • Raske neerukahjustus (ülduhul teeb selle spetsiaalsete vereanalüüsidega kindlaks arst).
  • Vere madal kaltsiumisisaldus.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest...100st):

  • Valu suus, hammastes ja/või lõualuus, turse või mitteparanevad villid suuõõnes või lõuapiirkonnas, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba loksuma hakkamine. Need võivad olla lõualuu kahjustuse (osteonekroosi) märgid. Kui teil tekivad ravi ajal Zoledronic Acid Pharmidea´ga need sümptomid, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile.
  • Zoledroonhappe manustamise korral postmenopausaalse osteoporoosi raviks on patsientidel täheldatud südame rütmihäireid (kodade virvendusarütmia). Praegu ei ole selge, kas südame rütmihäireid põhjustab zoledroonhape; kui teil aga tekivad pärast zoledroonhappe manustamist sellised sümptomid, peate te sellest oma arstile teatama.
  • Tõsine allergiline reaktsioon: hingeldus, peamiselt näo ja kurgu turse.

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest...1000st):

Madal kaltsiumisisaldus veres võib põhjustada: südame rütmihäired (südame arütmia, sekundaarsena hüpokaltseemiast).

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest...10 000st):

  • Madal kaltsiumisisaldus veres võib põhjustada: epilepsiahoogusid, tuimust ja tetaaniat (sekundaarsena hüpokaltseemiast).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil on kõrvavalu, eritis kõrvast ja/või kõrvapõletik. Need võivad olla kõrva luukahjustuse nähud.

Osteonekroosi on täheldatud väga harva ka mujal kui lõualuus, eriti puusas või reies. Kui teil esinevad Zoledronic Acid Pharmidea´ga ravi ajal või pärast ravi lõppu sümptomitena valu, valuhoogude või jäikuse teke või ägenemine, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile.

Informeerige kohe oma arsti, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võib mõjutada rohkem 1 inimest...10st):

  • Madal fosfaaditase veres.

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest...10st):

  • Peavalu ja gripitaoline sündroom (palavik, väsimus, nõrkus, uimasus, külmavärinad ning luu, liiges ja/või lihasvalu). Enamikel juhtudel ei ole eriravi vajalik ja sümptomid kaovad lühikese aja (mõne tunni või päeva) jooksul.
  • Maoseedetrakti häired, nt iiveldus, oksendamine ja isutus.
  • Konjunktiviit.
  • Madal vere punaliblede arv (aneemia).

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest...100st):

  • Ülitundlikkusreaktsioonid.
  • Madal vererõhk.
  • Valu rinnus.
  • Nahareaktsioonid (punetus ja turse) infusioonikohas, lööve, sügelus.
  • Kõrge vererõhk, hingeldus, pearinglus, ärevus, unehäired, maitsetundlikkuse muutused, tõmblused, käte või jalgade surisemine või tuimus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, suukuivus.
  • Madal vere valgeliblede ja vereliistakute arv.
  • Madal magneesiumi ja kaaliumisisaldus veres. Arst jälgib seda ja rakendab vajalikke meetmeid.
  • Kehakaalu suurenemine.
  • Suurenenud higistamine.
  • Unisus.
  • Hägune nägemine, kiskuv tunne silmas, silmade valgustundlikkus.
  • Järsk külmatunne koos minestamise, jõuetuse või kollapsiga.
  • Hingamisraskused koos vilistava hingamise ja köhaga.
  • Nõgestõbi.

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest...1000st):

  • Aeglane südamerütm.
  • Segasus.
  • Harva võib esineda reieluu ebaharilik murd, eriti pikaajalist osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Võtke ühendust oma arstiga, kui tunnete valu, nõrkust või ebamugavustunnet reies, puusas või kubemes. See võib olla võimaliku reieluu murru varajane tunnus.
  • Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsude õhumahutite ümber oleva koe põletik).
  • Gripilaadsed sümptomid, sealhulgas artriit ja turse liigestes.
  • Silma valulik punetus ja/või turse

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest...10 000st):

  • Madalast vererõhust tingitud minestus.
  • Tugev luu, liiges ja/või lihasvalu, mõnikord töövõimetuks tegev.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida

selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea´d säilitada

Teie raviarst, apteeker ja meditsiiniõde teavad kuidas Zoledronic Acid Pharmidea´d õigesti säilitada (vt lõik 6).

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Pärast lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni vältel temperatuuril 2°C...8°C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Jahutatud lahuse korral tuleb see enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate lahuses osakesi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Zoledronic Acid Pharmidea sisaldab

Zoledronic Acid Pharmidea toimeaine on zoledroonhape.

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina). Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroonhapet (monohüdraadina). Abiained on mannitool, naatriumtsitraat, süstevesi.

Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea välja näeb ja pakendi sisu

Zoledronic Acid Pharmidea on selge värvitu infusioonilahus viaalis. Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet.

Zoledronic Acid Pharmidea pakend sisaldab 1 viaali.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4,

Olaine, Olaines nov.

LV-2114

Läti

Tootja

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4,

Olaine, Olaines nov.

LV-2114

Läti

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2018.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kuidas valmistada ja manustada Zoledronic Acid Pharmidea´d

Zoledroonhappe 4 mg sisaldusega infusioonilahuse valmistamiseks lahjendage kontsentraati (5 ml) edasi 100 ml kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone mittesisaldava infusioonilahusega. Kui on vajalik väiksem Zoledronic Acid Pharmidea annus, võtke vastavalt vajalik kogus nagu kirjeldatud allpool ja seejärel lahjendage see 100 ml infusioonilahusega. Võimalike sobimatuste vältimiseks tuleks kasutada 0,9% naatriumkloriidi- või 5% glükoosilahust.

Ärge lahjendage Zoledronic Acid Pharmidea kontsentraati kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldava lahusega, nt Ringeri laktaatlahusega.

Juhend vähendatud annusega Zoledronic Acid Pharmidea valmistamiseks:

Võtke vajalik kogus vedelat kontsentraati järgmiselt:

  • 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
  • 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
  • 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks.
  • Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Kasutada võib ainult selget osakestevaba lahust, mille värvus ei ole muutunud. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid.
  • Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kasutada kohe. Kui infusioonilahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi 2 °C...8 °C. Jahutatud lahuse temperatuuri peab siis enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga.
  • Zoledronic Acid Pharmidea lahus manustatakse ühekordse 15minutilise veenisisese infusioonina eraldi infusioonivooliku kaudu. Enne ja pärast Zoledronic Acid Pharmidea manustamist tuleb veenduda, et patsient on piisavalt hüdreeritud.
  • Erinevat tüüpi infusioonisüsteemidega (polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist) läbi viidud uuringutes ei ilmnenud sobimatust zoledroonhappega.
  • Andmeid Zoledronic Acid Pharmidea sobivusest manustamiseks koos teiste veenisiseselt manustatavate ainetega on ebapiisavalt, seetõttu ei tohi Zoledronic Acid Pharmidea´d segada teiste ravimite/ainetega ja selle manustamiseks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi.

Kuidas Zoledronic Acid Pharmidea´d säilitada

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zoledronic Acid Pharmidea, 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4 mg zoledroonhapet (monohüdraadina). Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

INN: Acidum zoledronicum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge ja värvitu lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Annustamine ja manustamisviis

  • Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanutel luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine.
  • Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi täiskasvanutel.

Zoledroonhapet võivad määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamises kogenud tervishoiutöötajad. Zoledronic Acid Pharmidea´ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel.

Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel luustikuga seotud tüsistuste ennetamiseks, tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on 4 mg zoledroonhapet ühekordse annusena.

Neerukahjustus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH):

Raske neerukahjustusega TIH patsientidel võib ravi Zoledronic Acid Pharmidea´ga alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kelle kreatiniinisisaldus seerumis oli >400 mikromol/l või >4,5 mg/dl. Annuse kohandamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega <400 mikromol/l või <4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:

Zoledroonhappega ravi alustamisel hulgimüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientidel tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniinikliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zoledroonhapte ei soovitata kasutada olemasoleva raske neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on <30 ml/min.

Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli >265 mikromol/l või >3,0 mg/dl.

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniini kliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised zoledroonhappe annused (vt lõik 4.4):

Kreatiniinikliirensi algväärtus (ml/min)

Zoledroonhappe soovitatav annus*

> 60

4,0 mg

50...60

3,5 mg*

40...49

3,3 mg*

30...39

3,0 mg*

*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Neerukahjustusega patsientidel tagab vähendatud annus sama AUC kui tavapärane annus kreatiniini kliirensiga 75 ml/min patsientidel.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata enne iga zoledroonhappe annuse manustamist ning kui neerukahjustus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

  • kreatiniinisisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 mikromol/l võrra patsientidel, kellel algväärtus oli normi piires (<1,4 mg/dl või <124 mikromol/l);
  • kreatiniinisisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 mikromol/l võrra patsientidel, kellel algväärtus ei olnud normi piires (>1,4 mg/dl või >124 mikromol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi zoledroonhappega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zoledroonhappega ravi tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zoledronic Acid Pharmidea tuleb pärast 100 milliliitrini lahjendamist (vt lõik 6.6) manustada ühekordse intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada zoledroonhappe väiksemaid annuseid (vt lõik „Annustamine“ eespool ja lõik 4.4).

Juhend vähendatud annusega Zoledronic Acid Pharmidea lahuse valmistamiseks

Võtke vajalik kogus kontsentraati järgmiselt:

  • 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks;
  • 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks;
  • 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks.

Ravimi lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud kontsentraadi kogus tuleb edasi lahjendada 100 ml-ni steriilse 0,9% w/v naatriumkloriidi või 5% w/v glükoosilahusega. Annus tuleb manustada ühekordse intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Zoledronic Acid Pharmidea lahust ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringer-laktaadilahusega ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Patsiendid peavad enne ja pärast Zoledronic Acid Pharmidea manustamist olema hästi hüdreeritud.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
  • Imetamine (vt lõik 4.6).

Üldine

Enne zoledroonhappe manustamist tuleb jälgida,et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.

Pärast zoledroonhappega ravi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud tavapäraseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete lühiajaline täiendav manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerukahjustus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Zoledroonhappega ravitavad patsiendid ei tohi saada samal ajal ravi teiste, samuti zoledroonhapet sisaldavate ravimitega ega teiste bisfosfonaatidega, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga (TIH) patsientidel, kelle neerufunktsioon on kahjustunud, tuleb hinnata zoledroonhappe ravist saadava võimaliku kasu ja riski vahekorda.

Luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel luumetastaasidega patsientidel tuleb arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.

Zoledroonhappe toimet on seostatud neerufunktsiooni halvenemisega. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerufunktsiooni kahjustuse risk on väiksem 4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, võib see siiski tekkida. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniinisisaldus seerumis võib suureneda patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet, ehkki seda on harvem esinenud.

Enne iga zoledroonhappe annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada väiksemad zoledroonhappe annused. Kui ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb

zoledroonhappega ravi katkestada. Zoledroonhappega ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest. Ravi zoledroonhappega tuleb jätkata samas annuses, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Arvestades zoledroonhappe võimalikku toimet neerufunktsioonile, kliiniliste ohutuse andmete puudumist raske neerukahjustusega patsientidel (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥400 mikromol/l või ≥4,5 mg/dl TIH patsientidel ja ≥265 mikromol/l või ≥3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirensi algväärtus <30 ml/min) patsientidel, ei ole zoledroonhappe kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav.

Maksapuudulikkus

Kuna kliinilised andmed ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on piiratud, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks sellel populatsioonil.

Osetonekroos Lõualuu osteonekroos

Zoledronic Acid Pharmidea´d saavatel patsientidel on kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt teatatud aeg-ajalt lõualuu osteonekroosi tekkest.

Patsientidel, kellel esinevad suus ravimata avatud pehme koe kahjustused, tuleb ravi alustamist või uut ravikuuri edasi lükata, välja arvatud erakorraliste meditsiiniliste seisundite korral. Kaasuvate riskifaktoritega patsientidele tuleb enne bisfosfonaatide määramist teostada hammaste ülevaatus koos ennetava raviga ja individuaalne riski-kasu hindamine.

Patsiendi lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel, tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

  • Bisfosfonaadi tugevust (suurem risk väga tugevate ainete korral), manustamisviisi (suurem risk parenteraalse manustamise korral) ja bisfosfonaadi kumulatiivset annust.
  • Vähktõbi, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine.
  • Kaasuvad ravid: kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid (vt lõik 4.5), pea ja kaela piirkonna kiiritusravi, kortikosteroidid.
  • Hambahaigused, puudulik suuhügieen, periodondi haigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid) ja halvasti sobivad hambaproteesid anamneesis.

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja Zoledronic Acid Pharmidea -ravi ajal koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke. Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida zoledroonhappe manustamisele lähedasel ajal.

Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Puuduvad andmed, mis lubaksid oletada, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel.

Patsientidel tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Zoledroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni või kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Osteonekroos teistes kehapiirkondades

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nt infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Lisaks on teatatud osteonekroosi esinemisest paiguti teistes kehapiirkondades, sealhulgas puusa ja reieluu osteonekroosist, millest teatati peamiselt Zoledronic Acid Pharmidea’ga ravi saavatel vähki põdevatel täiskasvanud patsientidel.

Lihaste ja luude valu

Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet kasutavatel patsientidel. Sellised teated on olnud harvad.

Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist. Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledroonhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpilistest subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndalülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb uurida võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Hüpokaltseemia

Zoledroonhappega ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania), mis tekkisid sekundaarselt ägedate hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Ettevaatus on vajalik zoledroonhappe manustamisel koos teadaolevalt hüpokaleemiat põhjustavate ravimitega, sest sünergistliku toime tagajärjel võib tekkida tõsine hüpokaleemia (vt lõik 4.5). Mõõta tuleb seerumi kaltsiumisisaldust ning hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne zoledroonhappega ravi alustamist. Patsiendid peavad kasutama piisavalt kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandeid.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumit (23 g) annuse kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega. Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2), kuid spetsiaalseid kliinilisi koostoimeuuringuid ei ole teostatud.

Ettevaatus on vajalik bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega, kaltsitoniiniga või lingudiureetikumidega, sest nende koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks (vt lõik 4.4).

Ettevaatus on vajalik zoledroonhappe kasutamisel koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos zoledroonhappega suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.

Ettevaatus on vajalik zoledroonhappe kasutamisel koos antiangiogeensete ravimitega, kuna nende ravimite samaaegsel manustamisel on täheldatud lõualuu osteonekroosi juhtude hulga suurenemist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zoledroonhapet ei tohi kasutada raseduse ajal. Viljastumisvõimelisi naisi tuleb nõustada, et rasedust vältida.

Imetamine

Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on zoledroonhappe kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanemate ja F1 põlvkonna fertiilsusele. Tulemusena esines liigne farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.

Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, mistõttu tuleb zoledroonhappe kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud ägeda faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, külmavärinad ja artriit, millega võib kaasneda liigeste turse. Need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Zoledroonhappe kasutamisel kinnitatud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, ägeda faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, kodade virvendusarütmia, anafülaksia, interstitsiaalne kopsuhaigus. Kõikide identifitseeritud riskide esinemissagedused on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevas tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis on saadud kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete teatiste käigus 4 mg zoledroonhappe pikaajalisel kasutamisel:

Tabel 1

Kõrvaltoimed on reastatud vastavalt esinemissagedusele, alustades kõige sagedamini esinevast kõrvaltoimest järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

Sage:

Aneemia

Aeg-ajalt:

Trombotsütopeenia, leukopeenia

Harv:

Pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

 

Aeg-ajalt:

Ülitundlikkusreaktsioon

Harv:

Angioneurootiline turse

Psühhiaatrilised häired

 

Aeg-ajalt:

Ärevus, unehäired

Harv:

Segasus

Närvisüsteemi häired

 

Sage:

Peavalu

Aeg-ajalt:

Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired,

 

hüpoesteesia, hüperesteesia, treemor, uimasus

Väga harv:

Krambid, hüpoesteesia ja tetaania (sekundaarne

 

hüpokaltseemia tõttu)

Silma kahjustused

 

Sage :

Konjunktiviit

Aeg-ajalt:

Hägune nägemine, skleriit ja silmakoopa põletik

Harv:

Uveiit

Väga harv:

Episkleriit

Südame häired

 

Aeg-ajalt:

Hüpertensioon, hüpotensioon, kodade

 

virvendusarütmia, sünkoopi või vereringe

 

seiskumist põhjustav hüpotensioon

Harv:

Bradükardia, südame arütmia (sekundaarne

 

hüpokaltseemia tõttu)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

 

häired

 

Aeg-ajalt:

Düspnoe, köha, bronhokonstriktsioon

Harv:

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seedetrakti häired

 

Sage:

Iiveldus, oksendamine, anoreksia

Aeg-ajalt:

Kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, düspepsia,

 

stomatiit, suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

Aeg-ajalt:

Kihelus, lööve (sh erütematoosne ja makulaarne

 

lööve), suurenenud higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Luuvalu, lihasvalu, liigesvalu, generaliseerunud

 

valu

Aeg-ajalt:

Lihasspasmid, lõualuu osteonekroos*

Väga harv:

Väliskuulmekanali osteonekroos (bisfosfonaatide

 

klassi kõrvaltoime) ja osteonekroos teistes

 

kehapiirkondades sealhulgas puusa ja reieluu

 

osteonekroos

Neerude ja kuseteede häired

 

Sage:

Neerufunktsiooni kahjustus

Aeg-ajalt:

Äge neerupuudulikkus, hematuuria, proteinuuria

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Sage:

Palavik, gripitaoline sündroom (sh väsimus,

 

lihasjäikus, halb enesetunne ja nahaõhetus)

Aeg-ajalt:

Asteenia, perifeersed tursed, reaktsioonid

 

süstekohal (sh valu, nahaärritus, turse,

 

induratsioon), valu rinnus, kehakaalu

 

suurenemine, anafülaktiline reaktsioon/šokk,

 

urtikaaria

Harv:

Ägeda faasi reaktsiooni sümptomid artriit ja

 

liigeste turse

Uuringud

 

Väga sage:

Hüpofosfateemia

Sage:

Kreatiniini ja uurea sisalduse tõus veres,

 

hüpokaltseemia

Aeg-ajalt:

Hüpomagneseemia, hüpokaleemia

Harv:

Hüperkaleemia, hüpernatreemia

* Andmed põhinevad kliinilistel uuringutel, kus võeti arvesse lõualuu osteonekroosi võimalikud juhud. Kuna neid teateid mõjutavad kombineeruvad tegurid, ei ole põhjuslikku seost ravimiga võimalik usaldusväärselt kindlaks teha.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Teateid neerufunktsiooni häiretest on seostatud zoledroonhappe kasutamisega.

Et ennetada luustikuga seotud kõrvaltoimeid zoledroonhappega kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel, viidi läbi registreerimisuuringud, mille ohutusandmete ühendanalüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnanäärmevähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel teatatud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega nagu zoledroonhape, ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Paljud neist patsientidest said täiendavalt kemoteraapiat ning korikosteroide ja neil esinesid lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit. Enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt.

Kodade virvendusarütmia

Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrolliga uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3862-st) ja 1,9% (75 patsiendil 3852- st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3862-st) ja 0,6% (22 patsiendil 3852- st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg zoledroonhapet iga 3...4 nädala tagant. Antud kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.

Ägeda faasi reaktsioon

See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, artralgiat ja artriiti, millele järgneb liigeste turse. Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infusiooni ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.

Reieluu atüüpilised murrud

Turuletulekujärgsele kogemusele põhinedes, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): reieluu atüüpilised subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed

Zoledroonhappe kasutamisel selle kinnitatud näidustuste korral on olulise riskina täheldatud hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zoledroonhappega ravi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti on tõendatud seos hüpokaltseemia ning sekundaarselt tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambihood, hüpoesteesia ja tetaania (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna on täheldatud neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid. ATC-kood: M05BA08.

Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. See on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.

Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.

Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmisi omadusi:

  • In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav toime.
  • In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja proapoptootiline toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega; antiadhesiivne / invasiivne toime.

Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja platseebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events, SREs) vältimises eesnäärmevähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt >5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli

väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 2.

Teises uuringus, mis hõlmas ka patsiente, kellel olid soliidtuumorid (v.a. eesnäärme- ja rinnanäärmevähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST’de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni >2 kuu võrra ning vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 2: Efektiivsuse tulemused (hormoonravi saavad eesnäärmevähi patsiendid)

 

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud *

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

Platseebo

Zoledroon

Platseebo

Zoledroon-

 

Platseebo

 

 

hape 4 mg

 

-hape 4

 

hape 4 mg

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

 

 

 

Patsientide arv (N)

 

 

 

 

 

 

LSTdega

 

 

 

 

 

 

 

 

patsientide arv (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,028

0,052

0,119

Keskmine aeg

 

NR

NR

NR

 

LSTni (päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,009

0,020

0,055

Luustiku

0,77

 

1,47

0,20

0,45

0,42

 

0,89

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,005

0,023

0,060

Tüsistuste riski

 

-

NA

NA

NA

 

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,002

NA

 

NA

*

sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

 

 

 

 

 

**

Arvestab kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarvu kui ka aega tüsistuse tekkeni uuringu

jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

Tabel 3: Efektiivsuse tulemused (soliidtuumorid, v.a. eesnäärme- ja rinnanäärmevähk)

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud *

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

Platseebo

Zoledroon-

Zoledroon-

Platseebo

Zoledroon-

 

hape 4 mg

 

hape 4 mg

hape 4 mg

 

hape 4 mg

Patsientide arv

(N)

 

 

 

 

 

 

LSTdega

patsientide arv

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,039

0,064

0,173

Keskmine aeg

NR

NR

LSTni (päevad)

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,009

0,020

0,079

Luustiku

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,012

0,066

 

 

0,099

Tüsistuste riski

30.7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,003

NA

 

 

NA

*

sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

 

 

 

 

 

 

**

Arvestab kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarvu kui ka aega tüsistuse tekkeni uuringu

jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi või vähemalt ühe luumetastaasiga rinnanäärmevähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et LST ennetamisel on 4 mg zoledroonhapet sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel ilmnes tulemuste analüüsil 16%-line riski vähenemine võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.

Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (hulgimüeloomi ja rinnanäärmevähiga patsiendid)

 

 

Kõik LST (+TIH)

 

Luumurrud *

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroon-

Platseebo

 

Zoledroon-

 

Platseebo

Zoledroon-

Platseebo

 

 

hape 4 mg

 

 

hape 4 mg

 

 

hape 4 mg

 

Patsientide arv

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

LSTdega

 

 

patsientide arv

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,198

 

0,653

 

0,037

Keskmine aeg

 

NR

 

NR

NR

LSTni

 

 

 

 

 

 

 

 

(päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,151

 

0,672

 

0,026

Luustiku

1,04

1,39

 

0,53

 

0,60

0,47

0,71

haigestumuse

 

 

 

 

 

 

 

 

tase

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,084

 

0,614

 

0,015

Tüsistuste riski

-

 

NA

 

NA

NA

NA

vähenemine**

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,030

 

NA

 

 

NA

*

sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

 

 

 

 

 

**

Arvestab kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarvu kui ka aega tüsistuse tekkeni uuringu

jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, arvutatuna LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvuna, jagatuna

riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti, kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.

LST määr (juhud isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseeborühmas 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe rühmas võrrelduna 49,6% platseeborühmas (p=0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe rühmas pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseeborühmas (p=0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr =0,59, p=0,019).

Zoledroonhappega ravi saanute rühmas oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe rühmas püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.

Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p<0,05)

Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral on näidanud, et

zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi sobiva annuse otsimise uuringutes osutus ravim tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.

Et hinnata 4 mg zoledroonhappe efektiivsust võrreldes 90 mg pamidronaadiga, hinnati kahe mitmekeskuselise uuringu tulemusi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe rühmas ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe rühmas. Ravivastused on esitatud järgnevalt:

Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes

 

4. päev

7. päev

10. päev

Zoledroonhape 4 mg (n=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Zoledroonhape 8 mg (n=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronaat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7%

* p-väärtused võrreldes pamidronaadiga

Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe rühmas 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg rühmas 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud rühmade vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Nendest ligikaudu 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrreldes 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõikidele patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravirühmades (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Lapsed

Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1…17 aastaste laste ravis Intravenoosse zoledroonhappe efektiivsust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1…17 aastaste laste ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravirühmas oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele eelnes 4…9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi raames manustati 1…<3 aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,35 mg) iga 3 kuu järel ja 3…17 aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu järel. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zolderoonhappe üks kord ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral.

Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu) zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on raskekujuline osteogenesis imperfecta; hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, oli üldine luumurdude esinemissagedus zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidel võrreldav: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna.

Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega sarnased (vt lõik 4.8). Tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired

 

Sage:

Peavalu

Südame häired

 

Sage:

Tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

 

häired

 

Sage:

Nasofarüngiit

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Oksendamine, iiveldus

Sage:

Kõhuvalu

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Valu jäsemetes, artralgia, lihas-skeleti valu

Üldised häired ja manustamiskoha

 

reaktsioonid

 

Väga sage:

Palavik, väsimus

Sage:

Ägeda faasi reaktsioon, valu

Uuringud

 

Väga sage:

Hüpokaltseemia

Sage:

Hüpofosfateemia

Kõrvaltoimed esinemissagedusega <5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidati, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) raviks ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks (vt lõik 4.2 informatsioon lastel kasutamise kohta).

Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile; tulemused ei sõltunud annusest.

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele

<10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul <1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½α0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukehakliirens on 5,04±2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.

Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid <3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75±33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84±29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerukahjustus) või 50 ml/min (mõõdukas neerukahjustus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel.

In vitro uuringutes on zoledroonhape näidanud vähest seondumist inimese vere rakuliste komponentidega, keskmise vere/plasma kontsentratsioonisuhtega 0,59 kontsentratsioonivahemikus 30 ng/ml kuni 5000 ng/ml. Plasmavalkudega seondumine on väike, seondumata osa on 60% 2 ng/ml juures kuni 77% 2000 ng/ml juures.

Erirühmad

Lapsed

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3…17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad; kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktiivne toksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥ 0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumtsitraat

Süstevesi

Sobimatus

Sobimatuse vältimiseks tuleb Zoledronic Acid Pharmidea kontsentraat lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi- või 5% (50 mg/ml)glükoosilahusega.

Seda ravimit ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahjendamist: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni vältel temperatuuril 2°C...8°C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Jahutatud lahuse korral tuleb see enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml plastikviaalid, mis on valmistatud värvitust tsükloolefiinkopolümeerist, millel on fluoropolümeerkattega hall bromobutüülkummist kork, alumiiniumist eemaldatav plastnupuga kate.

Zoledronic Acid Pharmidea pakend sisaldab 1 viaali.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaalist tõmmatud 5 ml või vastav vajalik kogus kontsentraati lahjendada 100 ml kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosi lahusega). Jahutatud lahuse korral, tuleb see enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.

Lisainfo Zoledronic Acid Pharmidea käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annuste ettevalmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutada võib ainult selget osakestevaba lahust, mille värvus ei ole muutunud.

Tervishoiutöötajatel ei soovitata kasutamata Zoledronic Acid Pharmidea lahust kallata kanalisatsioonisüsteemi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA PHARMIDEA

Rūpnīcu iela 4,

Olaine, Olaines nov.

LV-2114

Läti

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.11.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2018