Zalepin – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZALEPIN, 5 mg suus dispergeeruvad tabletid ZALEPIN, 10 mg suus dispergeeruvad tabletid ZALEPIN, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid ZALEPIN, 20 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg olansapiini.

INN. Olanzapinum

Tedaolevat toimet omavad abiained: Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab vastavalt 2,4 mg, 4,8 mg, 7,2 mg, 9,6 mg aspartaami.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

ZALEPIN 5 mg suus dispergeeruv tablett on kollane, ümmargune, lame, kaldservadega, diameetriga 6 mm ja graveeringuga „5“ ühel küljel. ZALEPIN 10 mg suus dispergeeruv tablett on kollane, ümmargune, lame, kaldservadega, diameetriga 8 mm ja graveeringuga „10“ ühel küljel”. ZALEPIN 15 mg suus dispergeeruv tablett on kollane, ümmargune, lame, kaldservadega, diameetriga 9 mm ja graveeringuga „15“ ühel küljel”. ZALEPIN 20 mg suus dispergeeruv tablett on kollane, ümmargune, lame, kaldservadega, diameetriga 10 mm ja graveeringuga „20“ ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Skisofreenia: olansapiin on tõhus kliinilise toime säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus. Keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravi: retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel mania episood allus olansapiinravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud Skisofreenia: Olansapiini soovituslik algannus on 10 mg ööpäevas.

Mania episood: Algannuseks monoteraapia korral on 15 mg ööpäevase üksikannusena või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral: Soovitatav algannus on 10 mg ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini mania episoodi raviks, jätkake retsidiivi profülaktikat sama

annusega. Uue mania, segatüüpi või depressiooni episoodi esinemisel tuleb ravi olansapiiniga jätkata (vajadusel annust kohandades), millele vastavalt kliinilistele näidustustele lisatakse meeleolusümptomite ravi.

Nii skisofreenia, mania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire retsidiivide profülaktilise ravi jooksul võib ööpäevast annust pärastpoole 5...20 mg piirides individuaalse kliinilise seisundi põhjal korrigeerida. Annuse tõstmist suuremaks kui soovitatav algannus soovitatakse alles pärast vastavat kliinilise seisundi hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniste intervallidega.

Olansapiini võib manustada söögiaegadest olenemata, kuna toit ei mõjusta imendumist. Olansapiiniga ravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

ZALEPIN suus dispergeeruv tablett tuleb asetada suhu, kus see kiiresti süljes laguneb, mistõttu seda on kerge neelata. Tervet suus dispergeeruvat tabletti on suust raske eemaldada. Kuna suus dispergeeruv tablett on rabe, tuleb see sisse võtta kohe pärast blisterpakendi avamist. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees või mõnes muus sobivas joogis (apelsinimahl, õunamahl, piim või kohv).

Olansapiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne olansapiini kaetud tabletiga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Seda manustatakse samasugustes annustes ja sama sagedusega nagu olansapiini kaetud tablette. Olansapiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada olansapiini kaetud tablettide alternatiivina.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid 65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg ööpäevas) tingimata näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustus Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i A ja B klass) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib tõsta ainult erilise ettevaatusega.

Suitsetajad Algannust ja annuste vahemikku ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes suitsetajatega. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5). Kui esineb rohkem kui üks aeglasemat metabolismi põhjustav tegur (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Annuse tõstmist peab nendel juhtudel eelnevalt tõsiselt kaaluma.

Sellistel juhtudel, kui peetakse vajalikuks annuse tõstmist 2,5 mg kaupa, tuleb kasutada olansapiini tablette.

(Vt lõigud 4.5 ja 5.2)

Lapsed Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanud patsientidega on noorukieas patsientide seas läbiviidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kehakaalu tõusu esinemissageduse suurenemist ning lipiidide ja prolaktiini muutusi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev suletudnurgaga glaukoomi oht.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiendi kliinilise seisundi paranemine antipsühhootilise ravi jooksul võib saabuda mõne päeva kuni mõne nädala jooksul. Selle aja kestel tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks seoses suremuse ja ajuveresoonkonna juhtude riski tõusuga. Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6...12 nädalat) registreeriti olansapiiniga ravitud patsientidel kahekordset suremuse tõusu võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5 % versus 1,5 %). Suurem suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega. Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle populatsiooni suuremat suremust seoses olansapiini raviga, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma) või samaaegne bensodiasepiinravi. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus olansapiini ravi saanud patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes täheldati ajuveresoonkonna kõrvaltoimeid (AVKT, nt insult, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtumeid. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines kolm korda rohkem AVKT-id kui platseebo patsientidel (vastavalt 1,3 % vs. 0,4 %). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kel tekkis AVKT, täheldati eelnevalt riskifaktorite olemasolu. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/sega tüüpi dementsust määratleti olansapiini ravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes uuringutes.

Parkinsoni tõbi Olansapiini ei soovitata kasutada Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside raviks. Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemist täheldatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei osutunud psühhootilise sümptomaatika ravimisel platseebost efektiivsemaks. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) MNS on antipsühhootilise raviga kaasnev seisund, mis võib olla eluohtlik. Seoses olansapiiniga on harva täheldatud MNS-na registreeritud juhtumeid. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta. Hüperglükeemia ja diabeet Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või diabeedi tekkest või ägenemisest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat ülekaalulisust, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere glükoosisisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord aastas. Antipsühhootikumide, sealhulgas ZALEPIN’iga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes vere glükoosisisalduse väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, nt algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamist ning seejärel kord kvartalis.

Lipiidide muutused Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas ZALEPIN’iga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline toime, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski kuna kliiniline kogemus kaasuva patoloogiaga patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik olansapiini väljakirjutamisel eesnäärme hüpertroofia, paralüütilise iileuse ja muude sellesarnaste seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon Sageli, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside ALAT ja ASAT aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida. Hepatiidi (ka hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus) diagnoosimisel tuleb ravi olansapiiniga lõpetada.

Neutropeenia Olansapiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel esineb ükskõik mis põhjusel leukopeenia ja/või neutropeenia, kes kasutavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus või kaasuvast haigusest, kiiritusravist või keemiaravist põhjustatud luuüdi depressioon ning patsientide puhul, kellel esineb hüpereosinofiilia või müeloproliferatiivne haigus. Olansapiini ja valproaatide samaaegsel kasutamisel on sageli neutropeeniat registreeritud (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine Olansapiini ravi järsul katkestamisel on väga harva (≥ 0,01% ja < 0,1%) registreeritud ägedaid sümptomeid, nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall Kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc-intervallide püsivad pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1 % kuni 1 %) olansapiini saanud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb olansapiini määramisel koos QTc-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti eakate puhul ning patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia. Trombemboolia Aeg-ajalt (≥ 0,1% kuni < 1%) on registreeritud olansapiini ravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja olansapiini ravi kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski, kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine kesknärvisüsteemi toime Olansapiini primaarsete kesknärvisüsteemi toimete tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toimeid.

Krambid Olansapiini tuleb kasutada erilise ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt esinenud krampe. Neist juhtudest enamikel on täheldatud krampe anamneesis või krambivalmidust.

Tardiivne düskineesia Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes selgus, et olansapiin oli statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivse düskineesia oht ning seetõttu tuleb tardiivse düskineesia sümptomite ilmnemisel kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Need sümptomid võivad pärast ravi lõppu ajutiselt süveneda või alles siis tekkida.

Posturaalne hüpotensioon Kliinilistes uuringutes täheldati eakatel harva posturaalset hüpotensiooni. Üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt vererõhku mõõta.

Kardiaalne äkksurm Olansapiini turuletulekujärgsetes raportides on teatatud ühest kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Lapsed Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. 13...17 aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmeid erinevaid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu tõus, muutused metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini taseme tõus (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Fenüülalaniin ZALEPIN suus dispergeeruv tablett sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. See võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Mannitool ZALEPIN suus dispergeeruv tablett sisaldab mannitooli.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid on läbiviidud ainult täiskasvanute seas.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toime Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad muuta olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest kuni mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatakse patsiendi kliinilist jälgimist ning vajadusel olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2). CYP1A2 pärssimine On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Olansapiini C tõusis pärast fluvoksamiini manustamist naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54 % ja meessoost suitsetajatel 77 % võrra. Olansapiini AUC tõusis keskmiselt vastavalt 52 % ja 108 % võrra. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid, nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini madalama algannuse kasutamist. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Biosaadavuse vähenemine Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50 kuni 60 % võrra ning seda tuleks manustada vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiin (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiinium, magneesium) ja tsimetidiini üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6 metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) ja diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini koosmanustamisel liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast olansapiiniga ravi alustamist samal ajal vajaks valproaadi annus korrigeerimist.

Üldine kesknärvisüsteemi toime Tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni.

Olansapiini samaaegne manustamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall Olansapiini kasutamisel koos ravimitega, mis põhjustavad QTc intervallide pikenemist, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Naised peaksid teavitama oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiini kasutamise ajal. Piiratud uuringute tõttu inimestel peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele. Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnituse järgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine Ühes tervete, imetavate naistega läbiviidud uuringus tuvastati, et olansapiin eritub rinnapiima. Keskmine aine püsikontsentratsioon imikul (mg/kg) oli 1,8 % ema olansapiini annusest (mg/kg). Patsientidel tuleb soovitada ravi ajal olansapiiniga last mitte rinnaga toita.

Fertiilsus Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, kaasa arvatud mootorsõidukite juhtimise eest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1 % patsientidest) registreeritud kõrvaltoimed olansapiini kasutamisel olid unisus, kehakaalu tõus, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide tasemete suurenemine (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikoliinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi suurenemine, gamma glutamüültransferaasi, kusihappe, kreatiniin fosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Järgnev kõrvaltoimete tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Eosinofiilia Trombotsüto- Leukopeenia10 peenia11 Neutropeenia10 Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu Kolesteroolitaseme Suhkurtõve Hüpotermia12 tõus1 tõus2,3 tekkimine või Glükoositaseme tõus4 ägenemine, millega Triglütseriidide on mõnikord sisalduse tõus2,5 kaasnenud Glükosuuria ketoatsidoos või Söögiisu kooma, sh mõned suurenemine letaalse lõppega Närvisüsteemi häired Unisus Pearinglus Krambid, enamikel Maliigne Akatiisia6 juhtudel esinesid neuroleptiline Parkinsonism6 anamneesis krambid sündroom (vt lõik Düskineesia6 või krampide 4.4)12

Südame häired Vaskulaarsed häired Ortostaatiline Trombemboolia (sh hüpotensioon10 kopsuarteri emboolia Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kerged, mööduvad Kõhuseina pingsus9 Pankreatiit11 antikolinergilised Hüpersalivatsioon11 toimed, sh kõhukinnisus ja suukuivus Maksa ja sapiteede häired Maksa Hepatiit (sh aminotransferaaside hepatotsellulaarne, (ALAT, ASAT) kolestaatiline või aktiivsuse mööduv, segatüüpi asümptomaatiline maksakahjustus)11 tõus, eriti ravi alguses (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Valgustundlikkus Ravimilööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia9 Rabdomüolüüs11 Neerude ja kuseteede häired Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Erektsioonihäired Amenorröa Priapism12 meestel Rinnanäärmete Libiido langus suurenemine meestel ja naistel Galaktorröa naistel Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia Väsimus Tursed Palavik10 Uuringud Prolaktiini Suurenenud alkaalne Suurenenud sisalduse fosfataas10 üldbilirubiini hulk suurenemine Kreatiinfosfokinaasi plasmas8 aktiivsuse tõus11 Gamma glutamüültransferaasi tõus10 Kõrge kusihappe tase10 1 Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates. Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalu tõus ≥ 7 % esialgsest kehakaalust väga sage (22,2 %), ≥ 15 % esialgsest kaalust oli sage (4,2 %) ja ≥ 25 % oli aeg-ajalt (0,8 %). Väga sageli esines patsientide kehakaalu tõusu ≥ 7 %, ≥ 15 % ja ≥ 25 % nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4 %, 31,7 % ja 12,3 %).

2 Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised tõusud olid suuremad neil patsientidel, kel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud.

3 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4 Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu glükoositasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks (≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (<1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥1,69 mmol/l...<2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥2,26 mmol/l) oli väga sage.

6 Parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel oli numeroloogiliselt kõrgem, kuid ei erinenud kliinilistes uuringutes oluliselt sagedusest platseebo rühmas. Olansapiini patsientidel esines parkinsonismi, akatiisiat ja düstooniat väiksema sagedusega kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7 Olansapiini ravi järsul lõpetamisel on väga harva täheldatud selliseid ägedaid sümptomeid, nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

8 Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30 % olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normi piires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril, kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline avaldumine (vähemalt 48 nädalat) Patsientide proportsioon, kel esines kliiniliselt olulisi muutusi kehakaalu tõusus, glükoositasemetes, üld-/LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9...12-kuulise ravi, aeglustus keskmise vere glükoositaseme tõus pärast ligikaudu 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiini raviga suurem suremus ja ajuveresoonkonna häirete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiiniga väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena registreeriti pneumooniat, hüpertermiat, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja kusepidamatust.

Ravimite (dopamiini agonistide) poolt esile kutsutud psühhoosiga Parkinsoni tõbe põdevate patsientide kliinilises uuringus täheldati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemist ja hallutsinatsioone, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus, milles jälgiti bipolaarse maniaga patsiente, põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1 %-list esinemissagedust. Seda soodustavaks faktoriks võis olla kõrge valproaadi sisaldus plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu tõusu suuremat esinemissagedust (≥ 10 %). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiini ravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list kehakaalu tõusu, võrreldes ravi algusega. Seoses pikaajalise (kuni 12 kuud) profülaktilise olansapiini raviga bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide vältimiseks täheldati 39,9 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list kehakaalu tõusu, võrreldes esialgsega.

Lapsed Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi ei ole läbi viidud noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega. Järgnev tabel loetleb kõrvaltoimed, mida on noorte patsientide (vanuses 13...17 aastat) seas täheldatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on registreeritud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistest uuringutest. Kliiniliselt oluline kehakaalu tõus (≥ 7%) esineb sagedamini noorukite populatsioonis võrreldes vastavate avaldumistega täiskasvanute seas. Kehakaalu tõusu ulatus ning kliiniliselt olulise kaalutõusuga noorukieas patsientide suhe oli suurem pikaajalise avaldumise puhul (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise avaldumise puhul.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: väga sage ( 10), sage (1/100 kuni< 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Kehakaalu tõus13, triglütseriidide sisalduse tõus14, suurenenud söögiisu. Sage: Kolesteroolitaseme tõus15. Närvisüsteemi häired Väga sage: Sedatsioon (sh: liigne unisus, letargia, unisus).

Seedetrakti häired Sage: Suukuivus.

Maksa ja sapiteede häired Väga sage: Maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4). Uuringud Väga sage: Vähenenud üldbilirubiini tase, suurenenud GGT, prolaktiini sisalduse suurenemine plasmas16.

13 Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalu tõus ≥ 7 % esialgsest kehakaalust (kg) väga sage (40,6 %), ≥ 15 % esialgsest kehakaalust oli sage (7,1 %) ja ≥ 25 % oli aeg-ajalt (2,5 %). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4 % kaalus juurde ≥ 7 %, 55,3 % võtsid kaalus juurde ≥ 15 % ja 29,1 % võtsid kaalus juurde ≥ 25 % oma esialgsest kehakaalust.

14 Vaadeldi esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgele (≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l...< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l). 15 Muutuseid esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemetes tühja kõhu seisundis (< 4,39 mmol/l), mis

tõusid kõrgele (≥ 5,17 mmol/l) täheldati sageli. Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39...< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage. 16 Prolaktiini sisalduse suurenemist plasmas registreeriti 47,4 %-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise väga sagedad sümptomid (esinemissagedus > 10 %) on tahhükardia, agiteeritus/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis võivad ulatuda sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate üleannustamise tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik maliigne neuroleptiline sündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, vererõhu tõus või langus, südamearütmiad (< 2 % üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine. Letaalset lõpet on registreeritud kõigest 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast ligikaudu 2 g suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Ravi Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (nt maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50 kuni 60 % võrra.

Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on vaja rakendada kardiovaskulaarset monitooringut. Tähelepanelik meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid ja oksepiinid, ATC-kood: N05AH03.

Farmakodünaamilised toimed Olansapiin on antipsühhootiline, maniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5- HT , 5-H , 5 H , dopamiini D , D , D , D , D , kolinergiliste muskariini M ...M -, alfa1- 2A/2C T3 T6 1 2 3 4 5 1 5 adrenergiliste ja histamiini H -retseptorite suhtes. Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in-vitro afiinsus serotoniini 5-HT kui dopamiini D -retseptorite suhtes ja suurem 5-HT kui D aktiivsus in vivo. Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendab selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopamiinergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust “anksiolüütilisele” testile. Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et olansapiin hõivas rohkem 5 HT - kui dopamiini D -retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) uuringust, et olansapiini ravile alluvatel patsientidel esines madalam juttkeha D retseptorite hõivatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile reageerivate patsientidega. Kliiniline efektiivsus Kahest platseebokontrolliga uuringust kahes ja kolmest võrdluspreparaadiga kontrollitud uuringust kahes, milles vaadeldi kokku rohkem kui 2900 positiivset ja negatiivset sümptomaatikat omavat skisofreeniahaiget, oli olansapiin seotud statistiliselt tunduvalt paremate tulemustega nii negatiivsete kui positiivsete sümptomite osas. Viidi läbi rahvusvaheline, topeltpime võrdlev uuring, milles vaadeldi 1481 patsienti skisofreenia, skisoafektiivsete ning nendega seotud häiretega, kellel kaasnesid mitmesuguse raskusastmega depressiooni sümptomid (keskmine punktisumma enne ravi oli 16,6 Montgomery-Asbergi depressiooniskaala järgi). Selle uuringu prospektiivne sekundaarne analüüs, mis hindas meeleolu punktisumma muutust ravi algusest kuni lõpuni, näitas olansapiini (-6,0) statistiliselt olulist paremust (p=0,001) haloperidooliga (-3,1) võrreldes. Bipolaarse häire mania või segatüüpi episoodidega patsientidel näitas olansapiin mania sümptomaatika vähendamises 3 nädala jooksul paremat efektiivsust kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Samuti ilmnesid olansapiinil haloperidooliga võrreldavad efektiivsuse näitajad nende patsientide osatähtsuses, kellel saabus mania ja depressiooni sümptomaatiline remissioon 6 ja 12 nädala jooksul. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast mania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral. 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana. Olansapiin ilmutas ka statistiliselt olulist eelist platseeboga võrreldes nii mania kui depressiooni retsidiveerumise vältimises.

Ühes teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0 %, liitium 38,3 %; p = 0,055).

18-kuulises kaasneva ravi uuringus mania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseerijaga (liitium või valproaat), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombinatsioon liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määrati vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Lapsed Kontrollitud efektiivsuse andmed noorukitega (vanuses 13...17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse mania I häire (3 nädalat) lühiajaliste uuringutega, mis kaasas vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni ööpäevas. Olansapiiniga ravi ajal tõusis noorukite kehakaal oluliselt rohkem, võrreldes täiskasvanutega. Muudatuste ulatus tühja kõhu puhuse üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini tasemetes (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suuremad, võrreldes täiskasvanutega. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise või pikaajalise ohutuse kohta (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohtuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olansapiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne olansapiini tabletiga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Olansapiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada olansapiini tablettide alternatiivina.

Imendumine Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5...8 tunni jooksul. Toit imendumist ei mõjuta. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli ligikaudu 93 % kontsentratsioonide vahemikus ligikaudu 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise alfa1-glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10-N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumisele, kusjuures mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt. Eritumine Pärast suukaudset manustamist varieerus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel vastavalt vanusele ja soole.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) oli võrreldes nooremate inimestega keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (51,8 versus 33,8 tundi) ja kliirens oli aeglustunud (17,5 versus 18,2 l/t). Eakatel võivad farmakokineetilised parameetrid varieeruda samades piirides nagu noorematel inimestel. 44 skisofreeniahaigel (üle 65 aasta vanused) ei olnud 5...20 mg-sed annused seotud ühegi märkimisväärse kõrvaltoimega.

Naistel oli meespatsientidega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/t). Ometi ilmnes, et olansapiin (5...20 mg) omab nii nais- (n=467) kui meespatsientidel (n=869) võrreldavat ohutusprofiili.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) ei ilmnenud tervete inimestega võrreldes mingit olulist erinevust keskmises eliminatsiooni poolväärtusajas (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensis (21,2 versus 25,0 l/t). Massi tasakaalu uuringust nähtus, et ligikaudu 57 % radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis, peamiselt metaboliitidena.

Maksakahjustus Väikeses uuringus, kus hinnati maksafunktsiooni häirete mõju 6-l kliiniliselt olulise (Child-Pugh klass A (n = 5) ja B (n = 1)) maksatsirroosiga uuritaval, ilmnes vähene toime suukaudselt manustatud olansapiini (2,5...7,5 mg üksikannus) farmakokineetikale: kergete kuni mõõdukate maksafunktsiooni häiretega uuritavatel oli vähesel määral suurenenud süsteemne kliirens ja kiirenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg võrreldes uuritavatega, kellel maksafunktsiooni häireid ei esinenud (n = 3). Maksatsirroosiga patsientide seas oli suitsetajaid rohkem (4/6; 67 %) kui ilma maksafunktsiooni häireteta uuritavate seas (0/3; 0 %).

Suitsetamine Mittesuitsetajatel, võrreldes suitsetajatega (mehed ja naised), oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/h).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringust, milles hinnati olansapiini farmakokineetikat eurooplastel, jaapanlastel ja hiinlastel, ei ilmnenud mingit farmakokineetiliste parameetrite erinevust nimetatud populatsioonide vahel.

Lapsed Noorukid (vanuses 13...17-aastat): Olansapiini farmakokineetika noorukite ja täiskasvanute vahel on sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27 % kõrgem. Demograafilised erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel on madalam keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Need faktorid põhjustavad tõenäoselt noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus Suukaudse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele ja nende hulka kuulusid hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kehakaalu tõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg, ilma et oleks esinenud surmajuhtumeid. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, pupillide kitsenemine ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile üleväsimust ning suuremad annused – teadvuse häireid. Korduvannuse toksilisus Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, ilmnesid valdavate nähtudena KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus

Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, ja nende hulka kuulusid annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel, kuid mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta ei avastatud. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei avastatud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet. Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust. Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus). Olansapiini saanud rottide järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421) Krospovidoon tüüp B Aspartaam (E 951) Apelsini maitseaine Kolloidne veevaba ränidioksiid Natriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ZALEPIN 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg suus dispergeeruvad tabletid on pakendatud PA-Alu-PVC- blistritesse. Blistrid on pakendatud kartongkarpi.

Pakendi suurus: 28 suus dispergeeruvat tabletti. 5 mg: 2 blistrit 14 tabletiga karbis. 10 mg: 4 blistrit 7 tabletiga karbis.

15 mg: 4 blistrit 7 tabletiga karbis. 20 mg: 4 blistrit 7 tabletiga karbis.

Pakendi suurus: 56 suus dispergeeruvat tabletti. 5 mg: 4 blistrit 14 tabletiga karbis. 10 mg: 8 blistrit 7 tabletiga karbis. 15 mg: 8 blistrit 7 tabletiga karbis. 20 mg: 8 blistrit 7 tabletiga karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

PHARMASERVE HELLAS S.A.C.I. Arkadias 1 & Megaloupoleos Str. 14564, Kifisia Kreeka

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg: 845114 10 mg: 845214 15 mg: 845314 20 mg: 845414

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.05.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.04.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2025