Zoledronic acid zentiva 4 mg 5 ml - infusioonilahuse kontsentraat (4mg 5ml)

ATC Kood: M05BA08
Toimeaine: zoledroonhape
Tootja: Zentiva k.s.

Artikli sisukord

ZOLEDRONIC ACID ZENTIVA 4 MG 5 ML
infusioonilahuse kontsentraat (4mg 5ml)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml, infusioonilahuse kontsentraat

Zoledroonhape

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kasutamist
  3. Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5ml säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml ja milleks seda kasutatakse

Zoledronic acid Zentiva toimeaine on zoledroonhape, mis kuulub bisfosfonaatide ravimigruppi Zoledroonhape seondub luukoega ning aeglustab seal toimuvaid protsesse. Seda kasutatakse:

Mida on vaja teada enne Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kasutamist

  • Luutüsistuste, nt luumurdude, ennetamiseks luumetastaasidega (vähi levik algsest asukohast luudesse) täiskasvanud patsientidel.
  • Kaltsiumisisalduse vähendamiseks veres täiskasvanud patsientidel juhtudel, kui see on kasvaja tõttu liiga kõrge. Kasvajad võivad kiirendada luudes toimuvaid protsesse nii, et neist vabaneb normaalsest rohkem kaltsiumi. Seda seisundit nimetatakse kasvajast tingitud hüperkaltseemiaks.

Enne zoledroonhappe manustamist järgige hoolikalt kõiki arsti ettekirjutusi.

Enne Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml-ravi alustamist teeb arst vereanalüüsid ja kontrollib regulaarsete intervallide järel teie ravivastust.

Te ei tohi kasutada Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml:

  • kui te toidate last rinnaga.
  • kui olete zoledroonhappe, mõne teise bisfosfonaadi (ravimigrupp, millesse Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kuulub) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kasutamist pidage nõu oma arstiga:

  • kui teil on või on olnud neeruhaigus.
  • kui teil on või on olnud lõualuu valu, turse või tuimus, raskustunne lõualuus või hammaste logisemine. Teie arst võib soovitada teil enne Zoledronic acid Zentiva’ga ravi alustamist käia hambakontrollis.
  • kui teile tehakse hambaravi või on plaanis teha hambaoperatsioon, teavitage hambaarsti Zoledronate acid Zentivaravist ning teavitage oma arsti hambaravist.

Zoledronate acid Zentiva’ga ravi ajal tuleb teil säilitada korralikku suuhügieeni (sealhulgas regulaarne hammaste pesemine) ning käia regulaarselt hammaste kontrollis.

Teavitage oma arsti ja hambaarsti koheselt, kui teil esinevad mis tahes probleemid suuõõne või hammastega, näiteks lahtine hammas, valu või turse või halvasti paranev suuhaavand või eritise teke, sest need võivad olla haiguse nähud, mida nimetatakse lõualuu osteonekroosiks.

Lõualuu osteonekroosi tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on käimas keemiaravi ja/või kiiritusravi, kes kasutavad kortikosteroide, kellele tehakse kirurgilist hambaravi, kes ei hoolitse regulaarselt hammast eest, kellel on igemehaigus, kes on suitsetajad või kes on varem saanud ravi bisfosfonaatidega (kasutatakse luuhaiguste raviks või ennetamiseks).

Zoledroonhappega ravitud patsientidel on teatatud kaltsiumisisalduse vähenemisest veres (hüpokaltseemia), mis võib mõnikord tekitada lihaskrampe, naha kuivust, põletustunnet. Teatatud on ka südame rütmihäiretest (südame arütmia), krampidest, spasmidest ja kangestuskrampidest (tetaania), mis tekkisid hüpokaltseemia raskete juhtude tagajärjel. Mõningatel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik. Kui teil esineb mis tahes nendest loetletud kõrvaltoimetest, rääkige sellest kohe oma arstile. Kui teil esineb varasemalt hüpokaltseemia, tuleb see korrigeerida enne esimese Zoledronic acid Zentiva annusega alustamist. Teile määratakse piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandeid..

Patsiendid vanuses 65 aastat ja eakamad

Zoledronic acid Zentiva’t võivad kasutada ka 65-aastased ja vanemad patsiendid. Pole alust arvata, et eakatel oleks vaja rakendada mingeid erilisi ettevaatusabinõusid.

Lapsed ja noorukid

Zoledronic acid Zentiva’t ei soovitata alla 18-aastastel lastel ja noorukitel kasutada.

Muud ravimid ja Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml

Teatage oma arstile, kui kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Eriti oluline on informeerida oma arsti kui kasutate ka:

  • aminoglükosiide (ravimid, mida kasutatakse raskete infektsioonide korral), kaltsitoniini (ravim, mida kasutatakse postmenopausaalse osteoporoosi ja hüperkaltseemia ravis), lingudiureetikume (ravim, mida kasutatakse kõrge vererõhu või tursete ravis) või teisi kaltsiumisisaldust vähendavaid ravimeid, kuna nende kasutamisel koos bisfosfonaatidega võib kaltsiumisisaldus veres langeda liiga madalale.
  • talidomiidi (ravim, mida kasutatakse teatud liiki verevähi, mis kahjustab luid, raviks) või mõnda muud ravimit, mis võib kahjustada neerude tööd.
  • muid ravimeid, mis sisaldavad samuti zoledroonhapet ning mida kasutatakse osteoporoosi ja teiste mittekasvajaliste luuhaiguste raviks või mis tahes teisi bisfosfonaate, kuna nende ravimite koostoime mõju Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraadiga ei ole teada.
  • antiangiogeenseid ravimeid (kasutatakse vähi ravimiseks), kuna nende kombinatsiooni zoledroonhappega on seostatud lõualuu osteonekroosi suurenenud riskiga.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Raseduse ajal ei tohi Zoledronic acid Zentiva’t kasutada. Informeerige arsti juhul, kui te olete rase või arvate et olete rasestunud.

Teile ei tohi manustada Zoledronic acid Zentiva’t, kui te imetate last.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Väga harvadel juhtudel on Zoledronic acid Zentiva kasutamisel esinenud uimasust ja unisust. Seetõttu peate te olema ettevaatlik auto juhtimisel, masinate käsitsemisel või suurt tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel.

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml sisaldab naatriumi

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali (5 ml) kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kasutada

  • Zoledronic acid Zentiva’t võivad manustada ainult bisfosfonaatide intravenoosse, s.t veeni kaudu, manustamise koolituse läbinud tervishoiutöötajad.
  • Arst soovitab teil enne iga ravi juua piisavalt vedelikku, vältimaks organismi veevaegust.
  • Järgige hoolikalt ka kõiki teisi arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt saadud juhiseid.

Kui palju Zoledronic acid Zentiva’t manustatakse

  • Tavaline ühekordne annus on 4 mg.
  • Kui teil on neeruhaigus, määrab arst teile väiksema annuse, sõltuvalt teie neerude seisundist.

Kui sageli Zoledronic acid Zentiva’t manustatakse

  • Kui teid ravitakse luumetastaasidest põhjustatud luutüsistuste ennetamiseks, manustatakse teile üks Zoledronic acid Zentiva infusioon iga kolme kuni nelja nädala järel.
  • Kui teid ravitakse vere kaltsiumisisalduse vähendamiseks, manustatakse teile üldjuhul ainult üks Zoledronic acid Zentiva infusioon.

Kuidas Zoledronic acid Zentiva’t manustatakse

  • Zoledronic acid Zentiva’t manustatakse tilgutiga veeni (infusioon), mis peab kestma vähemalt 15 minutit ja peab manustama ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Patsientidele, kelle vere kaltsiumisisaldus ei ole liiga kõrge, määratakse igapäevaseks võtmiseks ka kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate.

Kui teile manustatakse Zoledronic acid Zentiva’t rohkem kui ette nähtud

Kui te olete saanud soovitatust suuremaid annuseid, peab arst teid hoolega jälgima. See on vajalik sellepärast, et teil võivad tekkida seerumi elektrolüütide tasakaalu häired (nt kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi sisalduse muutused) ja/või neerufunktsiooni häired, sealhulgas tõsine neerukahjustus. Kui kaltsiumisisaldus on liiga madal, võib olla vaja manustada täiendavalt kaltsiumi infusiooni teel.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Tavaliselt on kõige sagedasemad kõrvaltoimed kerged ja mööduvad kiiresti.

Rääkige otsekohe oma arstile mis tahes järgneva tõsise kõrvaltoime esinemisest:

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

  • Raske neerukahjustus (üldjuhul teeb arst selle spetsiaalsete vereanalüüsidega kindlaks).
  • Vere madal kaltsiumisisaldus.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

  • Valu suus, hammastes ja/või lõualuus, turse või mitteparanevad villid suuõõnes või lõuapiirkonnas, eritis, tuimus või raskustunne lõualuus või hamba loksuma hakkamine. Need võivad olla lõualuu kahjustuse (osteonekroos) märgid. Kui teil esinevad need sümptomid Zoledronic acid Zentivaravi ajal või pärast ravi lõppu, rääkige sellest kohe oma arstile ja hambaarstile..
  • Zoledroonhappe manustamise korral postmenopausaalse osteoporoosi raviks on patsientidel täheldatud südame rütmihäireid (kodade virvendusarütmia). Praegu ei ole selge, kas südame rütmihäireid põhjustab zoledroonhape; kui teil aga tekivad pärast zoledroonhappe manustamist sellised sümptomid, peate te sellest oma arstile teatama.
  • Tõsine allergiline reaktsioon: hingeldus, peamiselt näo ja kurgu turse.

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

  • Madalast kaltsiumitasemest tulenevalt: südame rütmihäired (südame arütmiad, mis tekivad hüpokaltseemia tulemusel).
  • Neerufunktsioonihäire, mida nimetatakse Fanconi sündroomiks (tavaliselt tuvastab selle teie arst teatud uriinianalüüsi abil).

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st):

  • Madalast kaltsiumitasemest tulenevalt: krambid, tuimus ja kangestus (tekib hüpokaltseemia tulemusel).
  • Väliskuulmekanali luunekroos. Pidage nõu oma arstiga, kui teil on kõrvavalu, eritis kõrvast ja/või kõrvapõletik. Need võivad olla kõrva luukahjustuse nähud.
  • Osteonekroosi on täheldatud väga harva ka mujal kui lõualuus, eriti puusas või reies. Kui teil esinevad Zoledronic acid Zentivaravi ajal või pärast ravi lõppu sümptomitena valu, valuhoogude või jäikuse teke või ägenemine, rääkige sellest kohe oma arstile.

Rääkige oma arstile esimesel võimalusel, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 kasutajat 10-st):

  • Madal fosfaaditase veres.

Sage (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 10-st):

  • Peavalu ja gripitaoline sündroom (palavik, väsimus, nõrkus, uimasus, külmavärinad ning luu, liiges ja/või lihasvalu). Enamikel juhtudel ei ole eriravi vajalik ja sümptomid kaovad lühikese aja (mõne tunni või päeva) jooksul.
  • Seedetrakti reaktsioonid, nt iiveldus, oksendamine ja isutus.
  • Konjunktiviit.
  • Madal punaste vereliblede arv (aneemia).

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 100-st):

  • Ülitundlikkusreaktsioonid.
  • Madal vererõhk.
  • Valu rinnus.
  • Nahareaktsioonid (punetus ja turse) infusioonikohas, lööve, sügelus.
  • Kõrge vererõhk, õhupuudus, pearinglus, ärevus, unehäired, maitsetundlikkuse häired, tõmblused, käte või jalgade surisemine või tuimus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, suukuivus.
  • Madal valgete vereliblede ja vereliistakute arv.
  • Madal magneesiumi ja kaaliumisisaldus veres. Arst jälgib seda ja rakendab vajalikke meetmeid.
  • Kehakaalu tõus.
  • Suurenenud higistamine.
  • Unisus.
  • Ähmane nägemine, kiskuv tunne silmas, silmade valgustundlikkus.
  • Järsk külmatunne koos minestamise, jõuetuse või kollapsiga.
  • Hingamisraskused koos vilistava hingamise või köhaga.
  • Nõgestõbi.

Harv (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 1000-st):

  • Aeglane südametegevus.
  • Segasus.
  • Harva võib esineda reieluu ebaharilik murd, eriti pikaajalist osteoporoosi ravi saavatel patsientidel. Võtke ühendust oma arstiga, kui tunnete valu, nõrkust või ebamugavustunnet reies, puusas või kubemes. See võib olla võimaliku reieluu murru varajane tunnus.
  • Interstitsiaalne kopsuhaigus (kopsu õhuteid ümbritseva koe põletik).
  • Gripilaadsed sümptomid, sh artriit ja liigeste tursed, kui ägeda faasi reaktsiooni sümptomid.
  • Silmade valulik punetus ja/või turse.

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 kasutajat 10000-st):

  • Madalast vererõhust tingitud minestus.
  • Tugev luu, liiges ja/või lihasvalu, mõnikord teovõimetuks tegev.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

  1. Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml säilitada
  2. Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Teie arst, apteeker või meditsiiniõde teab, kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraati õigesti säilitada.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või viaalil pärast: „KÕLBLIK KUNI“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast viaali avamist tuleb Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraati kasutada kohe. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C. Laske külmikus hoitud lahusel enne manustamist seista, kuni see saavutab toatemperatuuri.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml sisaldab

  • Toimeaine on zoledroonhape. Üks viaal sisaldab 4 mg veevaba zoledroonhapet, mis vastab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraadile.
  • Teised koostisosad on: mannitool (E421), naatriumtsitraatdihüdraat (E331), naatriumhüdroksiid (E524) ja vesinikkloriidhape (E507) pH taseme korrigeerimiseks ning süstevesi.

Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml välja näeb ja pakendi sisu

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu, ilma nähtavate võõrosakesteta lahus.

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml tarnitakse viaalis oleva lahusena. Üks viaal sisaldab 4 mg zoledroonhapet.

Iga karp sisaldab ühe viaali kontsentraati. Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml toodetakse pakendi suurustega 1, 4, 5 või 10 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130,

102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy Tšehhi Vabariik

Tootjad:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holland

Synthon Hispania S.L

Castello 1

Poligono Las Salinas

08830 Sant Boi De Lobregat, Barcelona

Hispaania

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. sanofi-aventis Estonia OÜ

Pärnu mnt 139E/2 Tallinn 11317

Tel. +372 627 34 88

Faks. +372 627 3481

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti, Läti, Ühendkuningriik

Zoledronic acid Zentiva 4mg/5ml

Kreeka

Zoledronic acid/Zentiva

Portugal

Ácido Zolendrónico Zentiva

Poola

Zoledronic acid Zentiva

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2018.

TEAVE TERVISHOIUTÖÖTAJALE

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajale:

Kuidas valmistada ja manustada Zoledronic acid Zentiva’t

  • 4 mg zoledroonhappe infusioonilahuse saamiseks tuleb Zoledronic acid Zentiva kontsentraat (5,0 ml) lahjendada edasi 100 ml kaltsiumi või muid bivalentseid katioone mittesisaldava infusioonilahusega. Kui vajalik on väiksem Zoledronic acid Zentiva annus, võtke vastavalt vajalik kogus kontsentraati nagu kirjeldatud allpool ja seejärel lahjendage see 100 ml infusioonilahusega. Võimalike sobimatuste vältimiseks tuleb kasutada 9 mg/ml (0,9 % w/v) naatriumkloriidi või 50 mg/ml (5% w/v) glükoosilahust.

Ärge lahjendage Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml kontsentraadi lahust kaltsiumi või muid bivalentseid katioone sisaldava lahusega, nt Ringeri laktaatlahusega.

Juhend vähendatud annusega Zoledronic acid Zentiva lahuse valmistamiseks: Võtke vajalik kogus kontsentraati järgnevalt:

  • 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
  • 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
  • 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks
  • Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada. Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud. Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid.
  • Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi 2°... 8°C juures. Jahutatud lahuse temperatuuri peab siis enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga.
  • Zoledroonhappe lahus manustatakse ühekordse 15minutilise veenisisese infusioonina eraldi infusioonivooliku kaudu. Enne ja pärast Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse manustamist tuleb kontrollida, kas patsiendid on piisavalt hüdreeritud.
  • Zoledroonhappe käsitlemisel ja manustamisel võib kasutada polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist infusioonisüsteeme.
  • Andmeid zoledroonhappe sobivusest manustamiseks koos teiste veenisiseselt manustatavate ainetega ei ole piisavalt, seetõttu ei tohi Zoledronic acid Zentiva lahust segada teiste ravimite/ainetega ja selle manustamiseks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi.

Kuidas Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraati säilitada

  • Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
  • Ärge kasutage Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraati pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil.
  • See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud infusioonilahus tuleb mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks kohe ära kasutada.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zoledronic acid Zentiva 4 mg/5 ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4 mg zoledroohapet (veevaba), mis vastab 4,264 mg zoledroonhappe monohüdraadile.

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroohapet (veevaba), mis vastab 0,8529 mg zoledroonhappe monohüdraadile.

INN: Acidum zoledronicum

Teadaolevat toimet omavad abiained: see ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes 5 ml viaalis, st ravim on praktiliselt “naatriumivaba”.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge, värvitu lahus.

Lahjendamata ravimi pH 6,0…6,6.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga seotud luustiku tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine täiskasvanutel.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Zoledronic acid Zentiva’t võivad patsientidele määrata ja manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamises kogenud tervishoiutöötajad. Zoledronic acid Zentiva’ga ravi saavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht ja patsiendi meeldetuletuskaart.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel. Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi Täiskasvanud ja eakad

Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on soovitatav ühekordne annus 4 mg zoledroonhapet.

Neerukahjustus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:

Raske neerukahjustusega TIH patsientidel võib ravi zoledroonhappega alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel kreatiniinisisaldus seerumis oli >400 mikromol/l või >4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega <400 mikromol/l või <4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:

Multiipelmüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniini kliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zoledroonhapet ei soovitata kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniinikliirens on <30 ml/min. Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli >265 mikromol/l või >3,0 mg/dl.

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniinikliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised zoledroonhappe annused (vt lõik 4.4):

Kreatiniini kliirensi algväärtus (ml/min)

Zoledroonhappe soovitatav annus*

> 60

4,0 mg

50…60

3,5 mg*

40…49

3,3 mg*

30…39

3,0 mg*

*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerukahjustusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniinikliirensiga 75 ml/min.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata enne iga zoledroonhappe annuse manustamist ning kui neerukahjustus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

  • kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 mikromol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (<1,4 mg/dl või <124 mikromol/l);
  • kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 µmol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (>1,4 mg/dl või >124 mikromol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi zoledroonhappega alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zoledroonhappe-ravi tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zoledroonhappe 4 mg infusioonilahuse kontsentraat tuleb pärast 100 milliliitrini lahjendamist (vt lõik 6.6) manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada zoledroonhappe väiksemaid annuseid (vt alalõik „Annustamine“ eespool ja lõik 4.4.).

Juhend vähendatud annusega zoledroonhappe lahuse valmistamiseks

Võtke vajalik kogus kontsentraati järgmiselt:

  • 4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks
  • 4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks
  • 3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks

Ravimi lahjendamise juhised vt lõik 6.6. Vajaliku annuse valmistamiseks võetud kontsentraadi kogus tuleb edasi lahjendada 100 ml-ni steriilse 9 mg/ml (0,9% w/v) naatriumkloriidi või 50 mg/ml (5% w/v) glkoosilahusega. Annus tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Zoledroonhappe lahust ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringer-laktaadilahusega, ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Patsiendid peavad enne ja pärast zoledroonhappe manustamist olema hästi hüdreeritud.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Enne zoledroonhappe manustamist tuleb jälgida, et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.

Pärast zoledroonhappega ravi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud tavapäraseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete lühiajaline täiendav manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerukahjustus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Zoledronhappega ravitavad patsiendid ei tohi saada samal ajal ravi teiste, samuti zoledroonhapet sisaldavate ravimitega ega teiste bisfosfonaatidega, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga (TIH) patsientidel ja neil, kelle neerufunktsioon on kahjustunud, tuleb hinnata ravi võimaliku kasu ja riski vahekorda.

Luumetastaasidega patsientidel tuleks luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.

Zoledroonhappe toimet on seostatud neerufunktsiooni halvenemisega. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, zoledroonhappe ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerukahjustuse risk on väiksem 4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, ei ole see siiski välistatud. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniini sisaldus seerumis võib suureneda patsiendil, kes on luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet.

Enne iga zoledroonhappe annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerupuudulikkusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada väiksemad zoledroonhappe annused. Kui zoledroonhappe-ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb ravi katkestada. Ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest. Ravi zoledroonhappega tuleb jätkata samas annuses, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Arvestades kliiniliste ohutuse andmete puudumist zoledroonhappe kohta raske neerukahjustusega (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥400 mikromol/l või ≥4,5 mg/dl TIH patsientidel ja ≥265 mikromol/l või ≥3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu ravimi kasutamisel raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirensi algväärtus <30 ml/min) patsientidel, ei soovitata neil zoledroonhapet kasutada.

Maksapuudulikkus

Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.

Osteonekroos

Lõualuu osteonekroos

Zoledronic acid Zentiva’ga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud lõualuu osteonekroosist.

Uue bisfosfonaatide ravikuuri alustamist tuleb edasi lükata patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata pehme koe kahjustused, välja arvatud erakorraliste meditsiiniliste seisundite korral. Kaasuvate riskifaktoritega patsienditel on soovitatav enne ravi alustamist bisfosfonaatidega teha asjakohane hammaste läbivaatus koos ennetava hambaraviga ning individuaalne kasu-riski hindamine.

Patsiendi individuaalse lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskitegureid:

  • bisfosfonaatpreparaadi tugevus (tugevama komponendiga kaasneb suurem risk), manustamisviis (parenteraalsel manustamisel on risk suurem) ja bisfosfonaadi kumulatiivne annus;
  • kasvaja, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;
  • kaasuvad ravid: kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid (vt lõik 4.5), pea ja kaelapiirkonna kiiritusravi, kortikosteroidid;
  • anamneesis hammaste haigused, puudulik suuhügieen, periodontaalsed haigused, invasiivsed hambaprotseduurid (nt hambaekstraktsioonid) ja halvasti istuvad proteesid.

Kõiki patsiente tuleb julgustada korralikult jälgima suuhügieeni, käima regulaarselt hammaste kontrollis ja Zoledronic acid Zentiva ravi ajal koheselt teatama mis tahes suuõõnega seotud sümptomite tekkest, nagu hammaste liikumine, valu või turse või suuhaavandite halb paranemine või eritise teke. Ravi ajal tuleb invasiivseid hambaprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning protseduure vältida zoledroonhappe manustamisele lähedasel ajal. Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel.

Patsientidel tuleb lõualuu osteonekroosi käsitleda tihedas koostöös raviarsti ja hambaarsti või suukirurgiga, kes on pädev lõualuu osteonekroosi ravis. Zoledroonhappe ravi ajutist katkestamist tuleb kaaluda kuni seisundi paranemiseni ja kaasuvate riskifaktorite minimeerimiseni, kui see on võimalik.

Osteonekroos teistes kehapiirkondades

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Lisaks on teatatud osteonekroosi esinemisest paiguti teistes kehapiirkondades, sealhulgas puusa ja reieluu osteonekroosist, millest teatati peamiselt zoledroonhape-ravi saavatel vähki põdevatel täiskasvanud patsientidel.

Lihaste ja luude valu

Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet saanud patsientidel. Sellised teated ei ole olnud siiski sagedased. Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest on need sümptomid pärast ravi katkestamist leevendunud.

Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledronhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpilistest subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Hüpokaltseemia

Zoledroonhappega ravitud patsientidel on teatatud hüpokaltseemia juhtudest. Teatatud on ka südame arütmiatest ja neuroloogilistest kõrvaltoimetest (sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania), mis tekkisid sekundaarselt ägedate hüpokaltseemia juhtude tagajärjel. Teatatud on ka hospitaliseerimist vajavatest hüpokaltseemia rasketest juhtudest. Mõnedel juhtudel võib hüpokaltseemia olla eluohtlik (vt lõik 4.8). Ettevaatust nõuab zoledroonhappe manustamine koos teadaolevalt hüpokaltseemiat põhjustavate ravimitega, sest sünergistliku toime tagajärjel võib tekkida raskekujuline hüpokaltseemia (vt lõik 4.5). Mõõta tuleb seerumi kaltsiumisisaldust ning hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne zoledroonhappe- ravi alustamist. Patsiendid peavad kasutama piisavalt kaltsiumi ja D-vitamiini toidulisandeid.

Teadaolevat toimet omavad abained:

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 5 ml viaali kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega. Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Spetsiaalseid kliinilisi koostoimeid ei ole uuritud.

Ettevaatust nõuab bisfosfonaatide manustamine koos aminoglükosiidide, kaltsitoniini või lingudiureetikumidega, sest nende koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks (vt lõik 4.4).

Ettevaatust nõuab zoledroonhappe kasutamine koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos zoledroonhappega suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.

Ettevaatust nõuab zoledroonhappe manustamine koos antiangiogeensete ravimitega, kuna patsientidel, kes on saanud neid ravimeid samaaegselt on täheldatud LON esinemissageduse suurenemist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zoledronic acid Zentiva’t ei tohi kasutada raseduse ajal. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada rasestumisest hoiduda.

Imetamine

Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on Zoledronic acid Zentiva vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanemate ja F1 põlvkonna fertiilsusele. Tulemusena esines liigne farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.

Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja unisus, võivad avaldada toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele, seetõttu tuleks Zoledronic acid Zentiva kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud ägeda faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia, külmavärinad ja artriit sellele järgneva liigese tursega; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Zoledroonhappe kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos,ägeda faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, kodade virvendusarütmia, anafülaksia, interstitsiaalne kopsuhaigus. Iga kindlakstehtud riski esinemissagedus on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Järgnevalt on tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed, mis registreeriti 4 mg zoledroonhappe peamiselt pikemaajalise ravi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes teadetes:

Tabel 1.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemisageduste järgi, kõige sagedamini esinevad esimestena. Esinemissagedused on välja toodud, kasutades järgmisi sageduskategooriaid: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia

 

Aeg-ajalt

Trombotsütopeenia, leukopeenia

 

Harv

Pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt

Ülitundlikkusreaktsioonid

 

 

 

 

Harv

Angioödeem

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt

Ärevus, unehäired

 

 

 

 

Harv

Segasus

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Pearinglus, paresteesia, düsgeuusia, hüpesteesia,

 

 

hüperesteesia, treemor, unisus

 

Väga harv

Krambid, hüpoesteesia ja tetaania (sekundaarselt

 

 

hüpokaltseemiale)

Silma kahjustused

Sage

Konjunktiviit

 

Aeg-ajalt

Ähmane nägemine, skleriit ja silmakoopa põletik

 

Harv

Uveiit

 

Väga harv

Episkleriit

Südame häired

Aeg-ajalt

Hüpertensioon, hüpotensioon, kodade

 

 

fibrillatsioon, minestust või tsirkulatoorset

 

 

kollapsit põhjustav hüpotensioon

 

Harv

Bradükardia, südame arütmia (sekundaarselt

 

 

hüpokaltseemiale)

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja

Aeg-ajalt

Düspnoe, köha, bronhokonstriktsioon

mediastiinumi häired

Harv

Interstitsiaalne kopsuhaigus

 

 

 

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus, oksendamine, söögiisu langus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, düspepsia,

 

 

stomatiit, suukuivus

Naha ja nahaaluskoe

Aeg-ajalt

Kihelus, lööve (sh erütematoosne ja makulaarne

kahjustused

 

lööve), rohke higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

Luuvalu, müalgia, artralgia, üldine valu

kahjustused

Aeg-ajalt

Lihasspasmid, lõualuu osteonekroos

 

 

 

 

Väga harv

Väliskuulmekanali osteonekroos (bisfosfonaatide

 

 

klassiefekt) ja osteonekroos teistes

 

 

kehapiirkondades, sealhulgas puusa ja reieluu

 

 

osteonekroos

Neerude ja kuseteede häired

Sage

Neerukahjustus

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Äge neerupuudulikkus, hematuuria, proteinuuria

 

Harv

Omandatud Fanconi sündroom

Üldised häired ja

Sage

Palavik, gripilaadsed sümptomid (sh jõuetus,

manustamiskoha reaktsioonid

 

külmavärinad, üldine halb enesetunne ja

 

 

nahaõhetus)

 

 

 

 

Aeg-ajalt

Asteenia, perifeersed tursed, süstekoha

 

 

reaktsioonid (sh valu, nahaärritus, turse,

 

 

induratsioon), valu rinnus, kehakaalu

 

 

suurenemine, anafülaktiline reaktsioon/šokk,

 

 

urtikaaria

 

Harv

Artriit ja liigese turse, kui ägeda faasi reaktsiooni

 

 

sümptomid

Uuringud

Väga sage

Hüpofosfateemia

 

Sage

Kreatiniini ja uurea sisalduse tõus veres,

 

 

hüpokaltseemia

 

Aeg-ajalt

Hüpomagneseemia, hüpokaleemia

 

 

 

 

Harv

Hüperkaleemia, hüpernatreemia

 

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerufunktsiooni kahjustus

Zoledroonhappe manustamise korral on teatatud neerufunktsiooni häiretest. Zoledroonhappe luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks viidi kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel läbi registreerimisuuringud, kus ohutusandmete ühendanalüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnanäärmevähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse annuse manustamist on patsientidel registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).

Lõualuu osteonekroos

Luuresorptsiooni inhibeerivate ravimitega, nagu zoledroonhape, ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest (vt lõik 4.4). Paljud neist patsientidest said täiendavalt kemoteraapiat ning korikosteroide ja neil esinesid lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit. Enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt.

Kodade virvendusarütmia

Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3862-st) ja 1,9% (75 patsiendil 3852- st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3862-st) ja 0,6% (22 patsiendil 3852- st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg zoledroonhapet iga 3...4 nädala järel. Nimetatud ühes kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.

Ägeda faasi reaktsioon

See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, artralgiat ja artriiti selle järgneva liigese tursega. Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infusiooni ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.

Reieluu atüüpilised murrud

Toetudes turuletulekujärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

Hüpokaltseemiaga seotud kõrvaltoimed

Zoledroonhappe kasutamisel vastavalt tema kinnitatud näidustustele on täheldatud olulise riskina hüpokaltseemia teket. Nii kliinilistes uuringutes kui turuletulekujärgselt kirjeldatud juhtude põhjal on piisavalt tõendeid, mis toetavad seost zolderoonhappe-ravi, kirjeldatud hüpokaltseemia ja sekundaarselt tekkinud südame arütmiate vahel. Samuti kinnitavad andmed seost hüpokaltseemia ning sekundaarselt tekkivate neuroloogiliste kõrvaltoimete vahel, sh krambid, hüpoesteesia ja tetaania (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Zoledronic acid Zentiva ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg- ste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud

soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna on täheldatud neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA08.

Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. Ta on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.

Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele või mehhaanilistele omadustele.

Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmiseid omadusi:

  • In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime ja valuvaigistav toime.
  • In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja proapoptootiline toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega; antiadhesiivne/invasiivne toime.

Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja plasteebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events - SREs) vältimises prostatavähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt >5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 2.

Teises uuringus patsientidel, kellel olid soliidtuumorid (v.a. prostata- või rinnanäärmevähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST-de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni >2 kuu võrra ning vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 2: Efektiivsuse tulemused (hormoonravi saavad prostatavähi patsiendid)

 

Kõik LST (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroonhape

Platseebo

Zoledroonhape

Platseebo

Zoledroonhape

Platseebo

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

Patsientide arv

Patsiente LST-dega

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,028

0.052

 

 

0.119

Keskmine aeg LST-

 

NR

 

NR

NR

 

ni (päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p- väärtus

 

0,009

0,020

 

 

0,055

Luustiku

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

haigestumuse tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,005

0,023

 

 

0,060

Tüsistuste riski

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,002

NA

 

 

NA

* sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul NR pole saabunud

NA pole kohaldatav

Tabel 3: Efektiivsuse tulemused (soliidtuumoritega patsiendid, v.a. prostata- või rinnanäärmevähk)

 

Kõik SRE (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroonhape

 

Platseebo

Zoledroonhape

 

Platseebo

Zoledroonhape

 

Platseebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide arv

 

 

 

Patsientide hulk

 

 

 

LST-dega (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,039

 

0,064

 

0,173

 

Keskmine aeg LST-

 

NR

 

NR

 

ni (päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,009

 

0,020

 

0,079

 

Luustiku

1,74

 

2.71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

haigestumuse tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,012

 

0,066

 

0,099

 

Tüsistuste riski

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

0,003

 

NA

 

NA

 

* sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul NR pole saabunud

NA pole kohaldatav

Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi või luumetastaasidega rinnanäärmevähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel. Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.

Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (hulgimüeloomi ja rinnanäärmevähiga patsiendid)

 

Kõik SRE (+TIH)

Luumurrud*

Radioteraapia luustikule

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledroonhape

Pam

Zoledroonhape

Pam

Zoledroonhape

Pam

 

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

Patsientide arv

 

 

 

 

 

 

 

Patsientide hulk

 

 

 

LST-dega (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,198

 

0,653

 

 

0,037

Keskmine aeg LST-

 

NR

 

NR

 

NR

ni (päevad)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p- väärtus

 

0,151

 

0,672

 

 

0,026

Luustiku

1,04

 

1.39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

haigestumuse tase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,084

 

0,614

 

 

0,015

Tüsistuste riski

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

vähenemine ** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-väärtus

 

0,030

 

NA

 

NA

* sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

** Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NR pole saabunud NA pole kohaldatav

4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, mille arvutamiseks LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvu jagatuna riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti, kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.

LST määr (juhud isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna 49,6% platseebogrupis (p=0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p=0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas 4 mg zoledroonhapet LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr =0,59, p=0,019).

Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine

Joonis 1: BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p<0.05)

Platseebo

Zoledroonhape

Uuringu kestus (nädalad)

Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et

zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.

4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe mitmekeskuselise hüperkaltseemia uuringu tulemusi. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:

Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes

 

4. päev

7. päev

10. päev

 

 

 

 

Zoledroonhape 4 mg

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

Zoledroonhape 8 mg

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronaat 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

  • *pväärtused võrrelduna pamidronaadiga.

Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe grupis 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg zoledroonhappe kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud gruppide vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile (zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist ligikaudu 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Lapsed

Kliinilise uuringu tulemused raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga 1…17 aastaste laste ravis Intravenoosse zoledroonhappe efektiivsust raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga (I, III ja IV tüüpi) 1…17 aastaste laste ravis võrreldi intravenoosse pamidronaadiga rahvusvahelises, mitmekeskuselises, randomiseeritud avatud uuringus, mille kummaski ravigrupis oli vastavalt 74 ja 76 patsienti. Uuringu raviperiood kestis 12 kuud, millele järgnes 4…9 nädalane skriiningperiood, mille jooksul võtsid patsiendid vähemalt 2 nädalat D-vitamiini ja kaltsiumilisandit. Kliinilise programmi raames manustati 1-<3 aastastele patsientidele 0,025 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,35 mg) iga 3 kuu tagant ja 3…17 aastastele patsientidele 0,05 mg/kg zoledroonhapet (maksimaalne üksikannus oli 0,83 mg) iga 3 kuu järel. Viidi läbi jätku-uuring, et hinnata zolderoonhappe üks kord ja kaks korda aastas manustamise pikaajalist üldist ja renaalset ohutust 12-kuulise jätkuravi perioodi jooksul lastel, kes olid põhiuuringu raames saanud ühe aasta vältel ravi zoledroonhappe või pamidronaadiga.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusest (LMT) pärast 12 kuud kestnud ravi. Eeldatavad ravi mõjud LMT-le olid sarnased, aga uuringu kavand ei olnud piisavalt tugev, et kindlaks teha zoledroonhappe samaväärset efektiivsust. Eelkõige puudusid selged tõendid efektiivsuse kohta luumurdude või valu korral. Alajäsemete pikkade luude murde kirjeldati ligikaudu 24% (reieluu) ja 14% (sääreluu) zoledroonhappega ravitud patsientidel vs 12% ja 5% pamidronaadiga ravitud patsientidel, kellel on raskekujuline osteogenesis imperfecta, hoolimata haiguse tüübist ja põhjuslikust seosest, aga üldine luumurdude esinemissagedus oli võrreldav

zoledroonhappe ja pamidronaadiga ravitud patsientidega: 43% (32/74) vs 41% (31/76). Luumurruriski tõlgendamist raskendab asjaolu, et raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga patsientidel esineb luumurde sageli haigusprotsessist tingituna.

Selles populatsioonis täheldatud kõrvaltoimed olid oma olemuselt sarnased kaugelearenenud pahaloomuliste luukasvajatega täiskasvanutel eelnevalt kirjeldatud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Tabelis 6 on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi. Kasutatakse järgmist kokkuleppelist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6: Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel täheldatud kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired

 

Sage:

Peavalu

Südame häired

 

Sage:

Tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

Sage:

Nasofarüngiit

 

 

Seedetrakti häired

 

Väga sage:

Oksendamine, iiveldus

Sage:

Kõhuvalu

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

Sage:

Valu jäsemetes, artralgia, skeletilihaste valu

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

Väga sage:

Palavik, väsimus

Sage:

Ägeda faasi reaktsioon, valu

Uuringud

 

Väga sage:

Hüpokaltseemia

Sage:

Hüpofosfateemia

  1. Kõrvaltoimed esinemissagedusega <5% olid meditsiiniliselt hinnatud ning näidati, et need juhtumid on kooskõlas zoledroonhappe ohutusandmetega (vt lõik 4.8).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile, leiti et tulemused ei sõltunud annusest.

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele <10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul <1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½α 0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas

poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukliirens on 5,04±2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.

Andmed zoledroonhappe farmakokineetikast hüperkaltseemia või maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad. In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru ning loomkatsetes eritub sapiga vaid <3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75± 33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84± 29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerukahjustus) või 50 ml/min (mõõdukas neerukahjustus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens vastavalt 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel.

In vitro uuringutes on zoledroonhape näidanud vähest seondumist inimese vere rakuliste komponentidega, keskmise vere/plasma kontsentratsioonisuhtega 0,59 kontsentratsioonivahemikus 30 ng/ml kuni 5000 ng/ml. Plasmavalkudega seondumine on väike, seondumata osa on 60% 2 ng/ml juures kuni 77% 2000 ng/ml juures.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3…17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne ühekordne intravenoosne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg ööpäevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg ööpäevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus kasvueas loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad. Kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg ööpäevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid

inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktiivne toksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ega lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumtsitraatdihüdraat (E331)

Naatriumhüdroksiid (E524) pH-korrigeerimiseks

Vesinikkloriidhape (E507) pH-korrigeerimiseks

Süstevesi

Sobimatus

Võimalike sobimatuste vältimiseks tuleb Zoledronic acid Zentiva kontsentraati lahjendada 9 mg/ml (0,9% w/v) naatriumkloriidi või 50 mg/ml (5% w/v) glükoosilahusega.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada kaltsiumi või teisi kahevalentseid katioone sisaldavate insfusioonilahustega, nt Ringer-laktaadi lahus, ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahjendamist: Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi 2…8°C. Jahutatud lahuse temperatuuri peab enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Viaal: tüüp 1 värvitust klaasist viaal fluoropolümeer-kattega bromobutüülkummist kork ja alumiiniumist kate koos flip-top pealisega.

Zoledroonhappe 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraati turustatakse pakendites, mis sisaldavad 1, 4, 5 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Esmalt tuleb viaalist võtta 5,0 ml kontsentraati, mis tuleb lahjendada 100 ml kaltsiumivaba infusioonilahusega (9 mg/ml (0,9% w/v) naatriumikloriidilahuse või 50 mg/ml (5% w/v)

glükoosilahusega). Laske külmikus hoitud lahusel enne manustamist seista, kuni see saavutab toatemperatuuri.

Lisainfot zoledroonhappe käsitsemise, sh vähendatud annuste valmistamise juhendi kohta on toodud lõigus 4.2.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud. Tervishoiutöötajatele tuleb soovitada kasutamata jäänud zoledronhappe jääke kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka mitte visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

ZENTIVA, k.s., U kabelovny 130,

102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.06.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.02.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2018