RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zolgensma 2 × 1013 vektorgenoomi/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldine kirjeldus

Onasemnogeen abeparvovek on geeniteraapia ravim, mis ekspresseerib inimese motoneuroni ellujäämiseks vajalikku (SMN) valku. See on mittereplitseeruv rekombinantne adeno-assotsieerunud viiruse serotüüp 9 (AAV9) põhine vektor, mis sisaldab tsütomegaloviiruse enhaanseri/kana beetaaktiini hübriidse promootori kontrolli all olevat inimese SMN-geeni cDNA-d.

Onasemnogeen abeparvovekki toodetakse inimese embrüost pärinevates neerurakkudes rekombinantse DNA tehnoloogiaga.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks milliliiter sisaldab onasemnogeen abeparvovekki nominaalses kontsentratsioonis 2 × 1013 vektorgenoomi (vg). Viaalidest väljavõetav maht on vähemalt 5,5 ml või 8,3 ml. Vajalikku viaalide arvu ja iga pakendi täitemahtude kogusummat kohandatakse vastavalt konkreetse patsiendi kehakaalust lähtuvatele annustamisvajadustele (vt lõigud 4.2 ja 6.5).

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 0,2 mmol naatriumi 1 ml kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Selge kuni kergelt läbipaistmatu, värvitu kuni valkjas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zolgensma on näidustatud:

• 5q spinaalse lihasatroofiaga patsientide raviks, kellel on SMN1-geenis bialleelne mutatsioon ja kliiniliselt diagnoositud 1. tüüpi spinaalne lihasatroofia; või
• 5q spinaalse lihasatroofiaga patsientide raviks, kellel on SMN1-geenis bialleelne mutatsioon ja kuni 3 SMN2-geeni koopiat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ja manustamist tuleb alustada haiglas spinaalse lihasatroofiaga patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.

Enne onasemnogeen abeparvoveki manustamist tuleb teha ravieelsed laboratoorsed analüüsid, sealhulgas, kuid mitte ainult:

• AAV9 antikehade test, kasutades sobivalt valideeritud analüüsi;

• maksafunktsiooni analüüsid: alaniini aminotransferaas (ALAT), aspartaadi aminotransferaas (ASAT), üldbilirubiin, albumiin, protrombiini aeg, osalise tromboplastiini aeg (partial thromboplastin time, PTT) ja rahvusvaheline normaliseeritud indeks (international normalised ratio, INR);
• kreatiniin;
• täisverepilt (kaasa arvatud hemoglobiin ja trombotsüütide arv); ja
• troponiin-I.

Ravi onasemnogeen abeparvovekiga tuleb ajastada, võttes arvesse vajadust jälgida pärast manustamist hoolikalt maksafunktsiooni ja trombotsüütide arvu ning vajadust kasutada kortikosteroidravi (vt lõik 4.4).

Raskete süsteemsete immuunvastuste suurenenud riski tõttu on soovitatav, et patsiendid on enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni saamist kliiniliselt stabiilses üldises tervislikus seisundis (nt piisav vedeliku ja toidu tarbimine, põletiku puudumine). Ägedate või krooniliste ravile mittealluvate aktiivsete infektsioonide korral tuleb ravi edasi lükata kuni infektsiooni kadumiseni ja kuni patsient on kliiniliselt stabiilne (vt lõikudes 4.2 „Immunomoduleeriv raviskeem“ ja 4.4 „Süsteemne immuunvastus“).

Annustamine

Ainult ühekordse intravenoosse annuse infundeerimiseks.

Patsientidele manustatakse nominaalne annus 1,1 x 1014 vg/kg onasemnogeen abeparvovekki. Kogumaht määratakse kindlaks patsiendi kehakaalu põhjal.

Tabelis 1 on esitatud soovitatavad annused patsientidele kehakaaluga 2,6 kg kuni 21,0 kg.

Tabel 1 Soovitatav annus patsiendi kehakaalu põhjal Patsiendi kehakaalu vahemik (kg) 2,6…3,0 3,3 × 1014 16,5 3,1…3,5 3,9 × 1014 19,3 3,6…4,0 4,4 × 1014 22,0 4,1…4,5 5,0 × 1014 24,8 4,6…5,0 5,5 × 1014 27,5 5,1…5,5 6,1 × 1014 30,3 5,6…6,0 6,6 × 1014 33,0 6,1…6,5 7,2 × 1014 35,8 6,6…7,0 7,7 × 1014 38,5 7,1…7,5 8,3 × 1014 41,3 7,6…8,0 8,8 × 1014 44,0 8,1…8,5 9,4 × 1014 46,8 8,6…9,0 9,9 × 1014 49,5 9,1…9,5 1,05 × 1015 52,3 9,6…10,0 1,10 × 1015 55,0 10,1…10,5 1,16 × 1015 57,8 10,6…11,0 1,21 × 1015 60,5 11,1…11,5 1,27 ×1015 63,3 11,6…12,0 1,32 × 1015 66,0 12,1…12,5 1,38 × 1015 68,8 12,6…13,0 1,43 × 1015 71,5 13,1…13,5 1,49 × 1015 74,3

13,6…14,0 1,54 × 1015 74,3 14,1…14,5 1,60 × 1015 79,8 14,6…15,0 1,65 × 1015 82,5 15,1…15,5 1,71 × 1015 85,3 15,6…16,0 1,76 × 1015 88,0 16,1…16,5 1,82 × 1015 90,8 16,6…17,0 1,87 × 1015 93,5 17,1…17,5 1,93 × 1015 96,3 17,6…18,0 1,98 × 1015 99,0 18,1…18,5 2,04 × 1015 101,8 18,6…19,0 2,09 × 1015 104,5 19,1…19,5 2,15 × 1015 107,3 19,6…20,0 2,20 × 1015 110,0 20,1…20,5 2,26 × 1015 112,8 20,6…21,0 2,31 × 1015 115,5 a MÄRKUS. Viaalide arv komplekti kohta ja vajalik komplektide arv sõltub kehakaalust. Annuse maht arvutatakse patsiendi kehakaalu vahemiku ülempiiri järgi.

Immunomoduleeriv raviskeem Pärast onasemnogeen abeparvoveki manustamist tekib immuunreaktsioon AAV9 kapsiidi suhtes (vt lõik 4.4). See võib kutsuda esile maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu, troponiin-I sisalduse tõusu või trombotsüütide arvu vähenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Immuunvastuse vähendamiseks on soovitatav kasutada immunomodulatsiooni kortikosteroididega. Võimaluse korral tuleb patsiendi vaktsineerimiste ajakava muuta, et enne ja pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni oleks võimalik manustada samaaegselt kortikosteroidi (vt lõik 4.5). Enne immunomoduleeriva raviskeemi alustamist ja onasemnogeen abeparvoveki manustamist tuleb patsienti kontrollida ükskõik millise iseloomuga aktiivse nakkushaiguse nähtude ja sümptomite suhtes.

Alates 24 tunnist enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni on soovitatav alustada immunomoduleerivat raviskeemi alltoodud tabeli kohaselt (vt tabel 2). Kui ükskõik millisel ajahetkel ei teki patsiendil suukaudse prednisolooniga 1 mg/kg ööpäevas vastava raviga piisavat ravivastust, tuleb konsulteerida laste gastroenteroloogi või maksahaiguste ravile spetsialiseerunud arstiga ja kohandada soovitatavat immunomoduleerivat raviskeemi, sealhulgas kaaluda annuse suurendamist, kortikosteroidi järk-järgulise annustamise pikendamist või annuse vähendamisega viivitada (vt lõik 4.4). Suukaudse kortikosteroidravi talumatuse korral võib kaaluda kliiniliselt näidustatud kortikosteroidide intravenosset manustamist.

Tabel 2 Infusiooni eelne ja järgne immunomoduleeriv raviskeem Enne 24 tundi enne onasemnogeen abeparvovekki Prednisoloon suu kaudu 1 mg/kg infusiooni ööpäevas (või samaväärne muu Pärast 30 päeva (kaasa arvatud onasemnogeen Prednisoloon suu kaudu 1 mg/kg infusiooni abeparvoveki manustamise päev) ööpäevas (või samaväärne muu Seejärel 28 päeva: Süsteemseid kortikosteroide tuleb

Mittemärkimisväärsete leidudega patsientidel (30-päevase perioodi lõpus kliiniline Prednisolooni (või samaväärse muu läbivaatus ja üldbilirubiin normaalsed ja kortikosteroidi) järk-järguline ALAT-i ja ASAT-i väärtused mõlemad alla vähendamine, nt 2 nädalat 2 × normi ülempiirist) 0,5 mg/kg ööpäevas ja seejärel või

Maksafunktsiooni kõrvalekalletega Süsteemsed kortikosteroidid patsientidel 30-päevase perioodi lõpus: (samaväärsed suukaudse jätkata, kuni ASAT-i ja ALAT-i väärtused on prednisolooniga 1 mg/kg ööpäevas) alla 2 × normi ülempiirist ja kõik muud hindamised (nt üldbilirubiin) taastuvad normaalses vahemikus, seejärel järk-järgult vähendada 28 päeva või vajadusel pikema aja jooksul. Maksafunktsiooni (ALAT, ASAT, üldbilirubiin) tuleb regulaarsete intervallide järel jälgida vähemalt 3 kuud pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni (iga nädal esimesel kuul ja kortikosteroidi järk- järgulise annuse kogu vähendamise ajal, seejärel iga kahe nädala järel veel ühe kuu vältel) ja teistel kordadel vastavalt kliinilisele juhendile. Patsiente, kelle maksafunktsiooni analüüsid ei parane ja/või kellel on ägeda haiguse nähud või sümptomid, tuleb kohe kliiniliselt hinnata ja hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). Kui arst kasutab prednisolooni asemel muud kortikosteroidi, tuleb vastavalt vajadusele järgida samu kaalutlusi ja annuse järk-järgulist vähendamist pärast 30 päeva möödumist. Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus Onasemnogeen abeparvoveki ohutus ja efektiivsus neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud ning ravi onasemnogeen abeparvovekiga tuleb hoolikalt kaaluda. Annust ei tohi kohandada.

Maksafunktsiooni kahjustus Patsiente, kelle ALAT, ASAT aktiivsus, üldbilirubiini sisaldus on suurenenud enam kui kaks korda üle normi ülemise piiri (välja arvatud neonataalse ikteruse tõttu) või kes on B- või C-hepatiidi suhtes seropositiivsed, ei ole uuritud onasemnogeen abeparvovekiga tehtud kliinilistes uuringutes. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi onasemnogeen abeparvovekiga hoolikalt kaaluda (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Annust ei tohi kohandada.

0SMN1/1SMN2 genotüüp SMN1-geeni kahealleelse mutatsiooniga ja ainult ühe SMN2 koopiaga patsientidel ei tohi annust kohandada (vt lõik 5.1).

AAV9-vastased antikehad Patsientidel, kellel on ravieelne AAV9-vastaste antikehade tiiter üle 1:50, ei tohi annust kohandada (vt lõik 4.4).

Lapsed Onasemnogeen abeparvoveki ohutus ja efektiivsus enneaegsetel vastsündinutel enne õige sünniajani jõudmist ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Onasemnogeen abeparvoveki manustamist tuleb hoolikalt kaaluda, sest samaaegne ravi kortikosteroididega võib kahjustada neuroloogilist arengut.

2-aastaste ja vanemate lastega ning lastega kehakaaluga üle 13,5 kg on vähe kogemusi. Onasemnogeen abeparvoveki ohutus ja efektiivsus neil lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1. Annust ei tohi kohandada (vt tabel 1). Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks.

Onasemnogeen abeparvovekki manustatakse ühekordse annusena intravenoosse infusioonina. Seda tuleb manustada süstlapumbaga ühekordse intravenoosse aeglase infusioonina ligikaudu 60 minuti jooksul. Seda ei tohi manustada intravenoosse kiirinfusiooni või boolussüstina.

Esmase kateetri ummistumisel on soovitatav kasutada teisest (varu)kateetrit. Pärast infusiooni lõppu tuleb liini loputada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb rakendada enne ravimpreparaadi käsitlemist või manustamist See ravim sisaldab geenmuundatud organismi. Seetõttu peavad tervishoiutöötajad rakendama asjakohaseid ettevaatusabinõusid (kasutama kindaid, kaitseprille, laborikitlit ja kätiseid) ravimi käsitsemisel või manustamisel (vt lõik 6.6).

Onasemnogeen abeparvoveki ettevalmistamise, käsitsemise, juhusliku kokkupuutumise korral toimimise ja hävitamise (sealhulgas kehaeritiste õige käsitlemise) juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Olemasolev AAV9-vastane immuunsus AAV9-vastased antikehad võivad tekkida pärast loomulikku kokkupuudet. Mitu üldises populatsioonis tehtud uuringut AAV9-vastaste antikehade esinemise kohta on näidanud, et lastel on varasemat kokkupuudet AAV9-ga vähe. Patsiente tuleb enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni testida AAV9-vastaste antikehade suhtes. Kui AAV9-vastaste antikehade tiiter on üle 1:50, võib teha kordustesti. Ei ole veel teada, kas või millistel tingimustel võib onasemnogeen abeparvovekki ohutult ja efektiivselt manustada, kui AAV9-vastaseid antikehi on üle 1:50 (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Kaugelearenenud spinaalne lihasatroofia Kuna spinaalne lihasatroofia põhjustab motoneuronite progresseeruvat ja pöördumatut kahjustust, sõltub sümptomaatilistel patsientidel onasemnogeen abeparvovekist saadav kasu haiguse koormusest ravi ajal, sest varasemast ravist on potentsiaalselt rohkem kasu. Kuigi kaugelearenenud sümptomaatilise spinaalse lihasatroofiaga patsiendid ei saavuta sama üldist motoorset arengut kui samas vanuses asümptomaatilised terved isikud, võib geeniasendusravi olla neile kliiniliselt kasulik olenevalt haiguse astmest ravi ajal (vt lõik 5.1). Raviarst peab võtma arvesse, et sügava lihasnõrkuse ja hingamispuudulikkusega, püsiva ventileerimisvajadusega patsientidel ja patsientidel, kes ei ole suutelised neelama, on ravist saadav kasu märkimisväärselt väiksem. Onasemnogeen abeparvoveki kasu/riski profiil kaugelearenenud spinaalse lihasatroofiaga patsientidel, keda hoitakse elus püsiva ventileerimisega ja kellel ei ole paranemisvõimalust, ei ole tõestatud.

Infusiooniga seotud reaktsioonid ja anafülaktilised reaktsioonid Onasemnogeen abeparvoveki infusiooni ajal ja/või vahetult pärast seda on esinenud infusiooniga seotud reaktsioone, sealhulgas anafülaktilisi reaktsioone (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolega jälgida infusiooniga seotud reaktsioonide kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Reaktsiooni ilmnemisel tuleb infusioon katkestada ja määrata vajadusel ravi. Kliinilise hinnangu põhjal ning järgides tavapärast praktikat, võib manustamist ettevaatlikult jätkata.

Immunogeensus Pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni tekib vastusena AAV9 kapsiidile immuunreaktsioon, sealhulgas tekivad AAV9 kapsiidi vastased antikehad ning T-rakkude vahendatud immuunvastus, hoolimata lõigus 4.2 soovitatud immunomoduleerivast raviskeemist (vt ka alalõik „Süsteemne immuunvastus“).

Hepatotoksilisus Immuunvahendatud hepatotoksilisus väljendub tavaliselt ALAT-i ja/või ASAT-i väärtuste tõusuna. Onasemnogeen abeparvoveki kasutamisel on teatatud ägedast tõsisest maksakahjustusest ja ägedast maksapuudulikkusest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest, tavaliselt 2 kuu jooksul pärast infusiooni ja hoolimata ravi saamisest kortikosteroididega enne ja pärast infusiooni. Immuunvahendatud hepatotoksilisuse tõttu võib olla vaja immunomoduleerivat raviskeemi kohandada, sealhulgas selle kestust pikendada, annust suurendada või kortikosteroidi annuse vähendamisega viivitada (vt lõik 4.8).

• Onasemnogeen abeparvoveki ravi saamisega seotud riske ja kasu tuleb olemasoleva maksakahjustusega patsientidel hoolikalt kaaluda.
• Olemasoleva maksakahjustusega või ägeda maksa viirusinfektsiooniga patsientidel võib olla ägeda tõsise maksakahjustuse tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).
• Andmed piiratud suurusega uuringust lastel kehamassiga ≥8,5 kg kuni ≤21 kg (vanuses ligikaudu 1,5…9 aastat), viitasid sagedasemale ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemisele (23 patsiendil 24-st) võrreldes ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemise sagedusega, mis on täheldatud teistes uuringutes patsientidel kehamassiga <8,5 kg (31 patsiendil 99-st) (vt lõik 4.8).
• Adeno-assotsieerunud viirusvektori manustamine põhjustab sageli aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise.
• Onasemnogeen abeparvovekiga on esinenud ägedat tõsist maksakahjustust ja ägedat maksapuudulikkust. Teatatud on surmaga lõppenud ägeda maksapuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8).
• Enne infusiooni tuleb kõigil patsientidel hinnata maksafunktsiooni kliinilise läbivaatuse ja laborianalüüsidega (vt lõik 4.2).
• Potentsiaalsete aminotransferaaside aktiivsuse suurenemiste leevendamiseks tuleb kõikidele patsientidele manustada enne ja pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni süsteemset kortikosteroidi (vt lõik 4.2).
• Maksafunktsiooni tuleb jälgida regulaarsete intervallide järel vähemalt 3 kuu jooksul pärast infusiooni ja muudel aegadel vastavalt kliinilisele juhendile (vt lõik 4.2).
• Patsiente, kelle maksafunktsiooni analüüside tulemused ei parane ja/või kellel on ägeda haiguse nähud või sümptomid, tuleb kohe kliiniliselt hinnata ja hoolikalt jälgida.
• Maksakahjustuse kahtlusel on soovitatav kohene konsultatsioon laste gastroenteroloogi või maksahaiguste ravile spetsialiseerunud spetsialistiga, kohandada soovitatavat immunomoduleerivat raviskeemi ja teha vajalikke analüüse (nt albumiin, protrombiini aeg, PTT ja INR).

ASAT-i/ALAT-i/üldbilirubiini sisaldust tuleb hinnata üks kord nädalas esimese kuu jooksul pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni ja kortikosteroidi annuse järk-järgulise vähendamise kogu perioodi lõpuni. Prednisolooni annuse järk-järgulist vähendamist võib kaaluda alles pärast seda, kui ASAT-i/ALAT-i aktiivsus on väiksem kui 2 × normi ülempiirist ja kõik teised näitajad (nt üldbilirubiin) on tagasi normi vahemikus (vt lõik 4.2). Juhul, kui patsient on kortikosteroidi annuse järk-järgulise vähendamise perioodi lõpus kliiniliselt stabiilne ilma oluliste leidudeta, tuleb maksafunktsiooni jälgida iga kahe nädala järel veel ühe kuu jooksul.

Trombotsütopeenia Onasemnogeen abeparvoveki kliinilistes uuringutes täheldati trombotsüütide arvu ajutisi vähenemisi, mis mõnel juhul vastasid trombotsütopeenia kriteeriumitele. Trombotsüütide arv oli enamikul juhtudel kõige madalam esimesel nädalal pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni.

Turuletoomise järgselt on trombotsüütide arvu vähenemise juhtudest <25 x 109/l teatatud manustamisjärgse esimese kolme nädala jooksul.

Trombotsüütide arvu tuleb määrata enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni, seda tuleb kontrollida kolmelesimesel infusioonijärgsel nädalal ja seejärel regulaarselt, esimesel kuul vähemalt iga nädal ja teisel ja kolmandal kuul üle nädala, kuni trombotsüütide arvu taastumiseni ravieelsel tasemel.

Andmed piiratud suurusega uuringust lastel kehamassiga ≥8,5 kg kuni ≤21 kg (vanuses ligikaudu 1,5...9 aastat) viitasid suuremale trombotsütopeenia esinemissagedusele (20 patsiendil 24-st) võrreldes trombotsütopeenia esinemissagedusega, mida on täheldatud teistes uuringutes patsientidel kehamassiga <8,5 kg (22 patsiendil 99-st) (vt lõik 4.8).

Troponiin-I sisalduse suurenemine Pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni täheldati südamespetsifiilise troponiin-I sisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil leitud troponiin-I sisalduse tõus võib näidata potentsiaalset südamelihase koe kahjustust. Nende leidude ja hiirtel täheldatud südamel avalduva toksilisuse tõttu tuleb troponiin-I tase määrata enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni ja jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele. Vajaduse korral tuleb kaaluda konsulteerimist kardioloogiga.

Trombootiline mikroangiopaatia Onasemnogeen abeparvovekiga on teatatud mitmetest trombootilise mikroangiopaatia (TMA) juhtudest (vt lõik 4.8). Juhud ilmnesid tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni. TMA on ägeda ja eluohtliku kuluga seisund, mida iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia. Teatatud on surmaga lõppenud juhtudest. Täheldatud on ka ägedat neerukahjustust. Mõnel juhul on teatatud samaaegsest immuunsüsteemi aktiveerumisest (nt infektsioonid, vaktsineerimine) (vt lõigud 4.2 ja 4.5 vaktsineerimisteabe kohta).

Trombotsütopeenia on TMA põhitunnus, mistõttu tuleb kolmel infusioonijärgsel nädalal ja seejärel regulaarselt (vt alalõik „Trombotsütopeenia“) jälgida trombotsüütide arvu. Trombotsütopeenia korral tuleb patsiendi seisundit kohe hinnata lisauuringutega, sealhulgas uurida hemolüütilise aneemia ja neerupuudulikkuse suhtes. Kui patsiendil ilmnevad TMA-le iseloomulikud haigusnähud, sümptomid või kõrvalekalded analüüsides, tuleb konsulteerida TMA spetsialistiga ning alustada kohe TMA ravi vastavalt kliinilisele seisundile. Patsiendi hooldajaid tuleb teavitada TMA haigusnähtudest ja sümptomitest ning rõhutada, et nad otsiksid kiiresti meditsiinilist abi selliste sümptomite ilmnemisel.

Süsteemne immuunvastus Raskete süsteemsete immuunvastuste suurenenud riski tõttu on soovitatav, et patsiendid on enne onasemnogeen abeparvoveki infusiooni saamist kliiniliselt stabiilses üldises tervislikus seisundis (nt piisav vedeliku ja toidu tarbimine, põletiku puudumine). Ravi ei tohi alustada samaaegselt aktiivsete infektsioonidega, nii ägedate (nagu ägedad respiratoorsed infektsioonid või äge hepatiit) kui ka ravile mittealluvate krooniliste (nagu krooniline aktiivne B-hepatiit) infektsioonide korral, kuni infektsioonist on paranetud ja patsient on kliiniliselt stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Immunomoduleeriv raviskeem (vt lõik 4.2) võib mõjutada ka immuunvastust infektsioonidele (nt respiratoorsed), mis võib infektsiooni kliinilist kulgu raskendada. Infektsiooniga patsiente ei kaasatud onasemnogeen abeparvoveki kliinilistesse uuringutesse. Soovitatav on olla tähelepanelik infektsiooni ennetamisel, jälgimisel ja ravimisel enne ja pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni. Soovitatav on kasutada hooajalist profülaktilist ravi respiratoorse süntsüütilise viiruse (RSV) infektsioonide ennetamiseks ja see peab olema ajakohane. Võimaluse korral tuleb patsiendi vaktsineerimiste ajakava muuta, et enne ja pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni oleks võimalik manustada samaaegselt kortikosteroidi (vt lõik 4.5).

Kortikosteroidravi kestuse pikenemisel või annuse suurendamisel peab raviarst teadvustama neerupealiste puudulikkuse tekkimise ohtu.

Risk kasvaja tekkeks vektori integratsiooni tagajärjel AAV vektori DNA integratsioon genoomi võib põhjustada kasvaja tekke teoreetilise riski.

Onasemnogeen abeparvovek koosneb mittereplitseeruvast AAV9 vektorist, mille DNA püsib peamiselt episomaalses vormis. Harvadel juhtudel on rekombinantse AAV puhul võimalik juhusliku vektori integreerumine inimese DNA-sse. Üksikute integratsioonijuhtude kliiniline efektiivsus on teadmata, küll aga on teada, et üksikud integratsioonijuhud võivad potentsiaalselt kaasa aidata kasvaja tekkeohule.

Siiani ei ole onasemnogeen abeparvoveki raviga seostatud ühtegi pahaloomulise kasvaja juhtumit. Kasvaja korral tuleb ühendust võtta müügiloa hoidjaga saamaks juhised, kuidas koguda testimiseks patsiendi proove.

Eritumine Onasemnogeen abeparvovek eritub ajutiselt, eelkõige kehaeritiste kaudu. Hooldajaid ja patsiendi pereliikmeid tuleb nõustada patsiendi väljaheite õige käitlemise suhtes, andes järgmised juhised:

• tuleb järgida head kätehügieeni otsesel kokkupuutumisel patsiendi kehaeritistega vähemalt 1 kuu jooksul pärast ravi onasemnogeen abeparvovekiga;
• ühekordsed mähkmed võib topelt-kilekottidesse suletuna visata olmejäätmete hulka (vt lõik 5.2).

Vere-, elundi-, koe- ja rakudoonorlus Zolgensmaga ravitud patsiendid ei tohi siirdamiseks annetada verd, elundeid, kudesid ega rakke.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 4,6 mg naatriumi ühes milliliitris, mis on võrdne 0,23%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Üks 5,5 ml viaal sisaldab 25,3 mg naatriumi ja üks 8,3 ml viaal sisaldab 38,2 mg naatriumi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Onasemnogeen abeparvoveki kasutamise kohta hepatotoksilisi ravimeid või hepatotoksilisi aineid kasutavatel patsientidel on vähe kogemusi. Onasemnogeen abeparvoveki ohutus neil patsientidel ei ole tõestatud. Samaaegsete 5q spinaalse lihasatroofia ravimite kasutamisega on vähe kogemusi.

Vaktsineerimised Võimaluse korral tuleb patsiendi vaktsineerimiste ajakava kohandada samaaegselt kortikosteroidide manustamise võimaldamiseks enne ja pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Soovitatav on hooajalise RSV profülaktika (vt lõik 4.4). Elusvaktsiine, nagu leetrite-mumpsi- punetiste vaktsiin ja tuulerõugete vaktsiin, ei tohi manustada immunosupressiivse steroidide annuse (s.t ≥ 2 nädalat iga päev 20 mg või 2 mg/kg kehakaalu kohta prednisolooni või samaväärset ravimit) korral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Onasemnogeen abeparvoveki kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas onasemnogeen abeparvovek võib inimese lootele üle kanduda. Zolgensma ei ole ette nähtud manustamiseks rasestumisvõimelistele naistele.

Imetamine

Puuduvad andmed onasemnogeen abeparvoveki esinemise kohta rinnapiimas, selle toime kohta rinnapiimatoidul olevale imikule ja mõju kohta rinnapiima tekkele. Zolgensma ei ole ette nähtud manustamiseks rasestumisvõimelistele naistele. Fertiilsus

Onasemnogeen abeparvoveki toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomade fertiilsusuuringutes ei mõjutanud onasemnogeen abeparvovek fertiilsust isastel või emastel hiirtel intravenoosselt manustatud annustes kuni 1,1 × 1014 vg/kg (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onasemnogeen abeparvovek ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Viies avatud kliinilises uuringus hinnati onasemnogeen abeparvoveki ohutust 99-l patsiendil, kellel manustati onasemnogeen abeparvovekki soovitatavas annuses (1,1 x 1014 vg/kg). Kõige sagedamini pärast manustamist esinenud kõrvaltoimed olid maksa ensüümi aktiivsuse suurenemine (24,2%), hepatotoksilisus (9,1%), oksendamine (8,1%), trombotsütopeenia (6,1%), troponiini sisalduse suurenemine (5,1%) ja püreksia (5,1%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed, mis tekkisid onasemnogeen abeparvoveki kasutamisel kõigil patsientidel, keda raviti intravenoosse infusiooniga soovitatavas annuses, ja millel oli põhjuslik seos raviga, on esitatud tabelis 3. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemide klassifikatsiooni ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Onasemnogeen abeparvoveki kasutamisel esinenud kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside / eelistatavate terminite ja esinemissageduse järgi Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsütopeenia1) Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia2)3) Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon Seedetrakti häired Sage Oksendamine Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatotoksilisus4) Aeg-ajalt Äge maksapuudulikkus2)3) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik Aeg-ajalt Infusiooniga seotud reaktsioonid Uuringud Väga sage Maksa ensüümi aktiivsuse suurenemine5) Sage Troponiini sisalduse suurenemine6) 1)Trombotsütopeenia hõlmab trombotsütopeeniat ja trombotsüütide arvu vähenemist.

Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside / eelistatavate terminite ja esinemissageduse järgi Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsütopeenia1) Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia2)3) 2)Väljapool turuletulekueelseid kliinilisi uuringuid teatatud raviga seotud kõrvaltoimed, sealhulgas turuletulekujärgsel perioodil. 3)Sealhulgas surmaga lõppenud juhud. 4)Hepatotoksilisus hõlmab maksasteatoosi ja hüpertransaminaseemiat. 5)Maksa ensüümi aktiivsuse suurenemine hõlmab: alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, ammoniaagi sisalduse suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine, maksa ensüümi aktiivsuse suurenemine, maksafunktsiooni testi väärtuse suurenemine ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine. 6)Troponiini sisalduse suurenemine hõlmab troponiini sisalduse suurenemist, troponiin-T sisalduse suurenemist ja troponiin-I sisalduse suurenemist (teatatud väljapool kliinilisi uuringuid, sealhulgas turuletulekujärgsel perioodil). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside aktiivsuse suurenemisi > 2 × normi ülempiirist (mõnel juhul > 20 × normi ülempiirist) täheldati kliinilises arendusprogrammis (vt lõik 5.1)kuni 31%-l patsientidest, keda raviti soovitatava annusega. Need patsiendid ei kogenud kliinilisi sümptomeid ja ühelgi nendest ei olnud bilirubiinisisaldus oluliselt suurenenud. Seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine taandus tavaliselt prednisoloonraviga ja patsiendid paranesid kliiniliste järelnähtudeta (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Turuletulekujärgsel perioodil, on lastel teatatud ägeda maksapuudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimisest (nt ikterus, koagulopaatia, entsefalopaatia) tavaliselt kahe kuu jooksul pärast ravi onasemnogeen abeparvovekiga, hoolimata kortikosteroidide manustamisest enne ja pärast infusiooni. Teatatud on surmaga lõppenud ägeda maksapuudulikkuse juhtudest.

Uuringus (COAV101A12306), milles osales 24 last kehamassiga ≥8,5 kg kuni ≤21 kg (vanuses ligikaudu 1,5...9 aastat; 21 last katkestasid eelneva spinaalse lihasatroofia ravi), täheldati transaminaaside tõusu 23 patsiendil 24-st. Patsiendid olid asümptomaatilised ja bilirubiinisisaldus ei tõusnud. ASAT ja ALAT sisalduse suurenemist kontrolliti pikaajalise kortikosteroidide kasutamise (26 nädalal kasutas prednisolooni 17 patsienti, 52 nädalal kasutas prednisolooni endiselt 6 patsienti) ja/või suurema annusega.

Mööduv trombotsütopeenia Kliinilises arendusprogrammis (vt lõik 5.1) täheldati pärast annust mööduvat trombotsütopeeniat mitmes ajapunktis ja see möödus tavaliselt kahe nädala jooksul. Trombotsüütide vähenemised olid märgatavamad esimesel ravinädalal. Turuletoomise järgselt on trombotsüütide arvu mööduvast vähenemisest <25 x 109/l teatatud manustamisjärgse esimese kolme nädala jooksul (vt lõik 4.4).

Uuringus (COAV101A12306), milles osales 24 last kehamassiga ≥8,5 kg kuni ≤21 kg (vanuses ligikaudu 1,5...9 aastat) täheldati trombotsütopeeniat 20 patsiendil 24-st. Troponiin-I sisalduste suurenemine Pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni täheldati südamespetsiifilise troponiin-I sisalduse suurenemist kuni 0,2 µg/l. Kliiniliste uuringute programmis pärast onasemnogeen abeparvoveki manustamist kliiniliselt avaldunud kardiaalseid leide ei täheldatud (vt lõik 4.4).

Immunogeensus Kliinilistes uuringutes mõõdeti AAV9-vastaste antikehade tiitreid enne ja pärast geeniravi (vt lõik 4.4).

Kõigil patsientidel, kellele manustati onasemnogeen abeparvovekki, oli AAV9-vastaste antikehade ravieelne tiiter 1:50 või vähem. Kõigil patsientidel täheldati AAV9-vastaste antikehade keskmise tiitri tõusu ravieelsega võrreldes kõigis ajapunktides peale ühe antikehade tiitrite tasemetes AAV9 peptiidi suhtes, näidates normaalset reaktsiooni väliskeskkonnast pärinevale viiruse antigeenile. Mõnel patsiendil tekkinud AAV9 antikehade tiiter ületas kvantifitseerimispiiri, kuid enamikul neist patsientidest potentsiaalseid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei esinenud. Seega ei ole AAV9-vastaste antikehade tiitri tõusu seost potentsiaalsete kõrvaltoimete või efektiivsuse parameetritega kindlaks määratud.

Kliinilises uuringus AVXS-101-CL-101 määrati AAV9-vastaste antikehade tiiter eelnevalt 16 patsiendil: 13 patsiendil oli tiiter alla 1:50 ja nad kaasati uuringusse, kolmel patsiendil oli tiiter üle 1:50, neist kahel määrati need pärast imetamise lõpetamist uuesti ja neil mõõdetud tiiter oli alla 1:50 ning mõlemad kaasati uuringusse. Ei ole teavet selle kohta, kas emadel, kes võivad olla AAV9-vastaste antikehade suhtes seropositiivsed, tuleks imetamist piirata. Kõigil patsientidel oli enne ravi onasemnogeen abeparvovekiga AAV9 antikehade tiiter 1:50 või väiksem ja seejärel tõusis AAV9-vastaste antikehade tiiter vähemalt tasemele 1:102 400 ja kuni üle 1:819 200.

Antikehade tekke tuvastamine sõltub suuresti analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Peale selle võib antikehade (sealhulgas neutraliseerivate antikehade) tekke tuvastamine analüüsis sõltuda mitmest tegurist, sealhulgas analüüsi metoodikast, proovide käsitlemisest, proovide võtmise ajast, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja olemasolevast haigusest.

Mitte ühelgi onasemnogeen abeparvovekiga ravitud patsiendil ei tekkinud immuunreaktsiooni transgeeni suhtes.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Onasemnogeen abeparvoveki üleannustamise kohta kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Soovitatav on kohandada prednisolooni annust, patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida ning jälgida laboratoorseid parameetreid (sealhulgas kliinilise biokeemia ja hematoloogia näitajaid) süsteemse immuunreaktsiooni suhtes (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised skeleti-lihassüsteemi häirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: M09AX09

Toimemehhanism Onasemnogeen abeparvovek on geeniteraapia ravim motoneuronite ellujäämiseks vajaliku geeni (SMN1) funktsionaalse koopia viimiseks transdutseeritud rakkudesse haiguse monogeense algpõhjuse kõrvaldamiseks. Alternatiivse SMN-valgu ekspressiooni allikana motoneuronites soodustab see eeldatavalt transdutseeritud motoneuronite ellujäämist ja funktsioneerimist.

Onasemnogeen abeparvovek on mittereplitseeruv rekombinantne adeno-assotsieerunud vektor, mis kasutab AAV9 kapsiidi stabiilse, täielikult funktsioneeriva inimese SMN transgeeni saamiseks. Tõestatud on AAV9 kapsiidi võime läbida aju-vere barjääri ja transdutseerida motoneuroneid. Onasemnogeen abeparvovekis sisalduv SMN1-geen on ette nähtud jääma DNA episoomina transdutseeritud rakkude tuuma ja see ekspresseerub eeldatavalt pikema aja jooksul stabiilselt postmitootilistes rakkudes. AAV9 viirus inimesel teadaolevalt haigust ei põhjusta. Transgeen viiakse sihtrakkudesse enesega komplementaarse kaheahelalise molekulina. Transgeeni ekspressioon on püsivalt aktiivse promootori kontrolli all (tsütomegaloviiruse enhaanseri / kana beetaaktiini hübriidne promootor), mille tulemuseks on pidev ja püsiv SMN-valgu ekspressioon. Seda toimemehhanismi toetavad mittekliinilised uuringud ja inimesel saadud andmed ravimi bioloogilise jaotumise kohta.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

III faasi uuring AVXS-101-CL-303 1. tüüpi spinaalse lihasatroofiaga patsientidel

AVXS-101-CL-303 (uuring CL-303) on III faasi avatud, ühe ravirühmaga, ühe annusega uuring onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse manustamisega raviannuses (1,1 × 1014 vg/kg). Kaasati 22 1. tüüpi spinaalse lihasatroofiaga ja SMN2-geeni 2 koopiaga patsienti. Enne ravi onasemnogeen abeparvovekiga ei vajanud ükski 22-st patsiendist mitteinvasiivset hingamise tuge ja kõiki patsiente sai toita suu kaudu (st ei vajanud mitte-suukaudset toitmist). Philadelphia Lastehaigla imikute neuromuskulaarsete häirete testi (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) keskmine punktisumma algtasemel oli 32,0 (vahemikus 18...52). 22 patsiendi keskmine vanus ravi ajal oli 3,7 kuud (0,5 kuni 5,9 kuud). 22-st kaasatud patsiendist 21 patsienti tulid toime püsiva hingamisaparaadi kasutamiseta (st sündmustevaba elulemus) ≥10,5 elukuuni, 20 patsienti ≥14 elukuuni (esmane efektiivsuse kaastulemusnäitaja) ja 20 patsienti jõudsid sündmustevabalt 18. elukuuni.

Kolm patsienti ei lõpetanud uuringut, neist kahel esines sündmus (surm või püsiv ventileerimisvajadus), mille tagajärjel oli sündmusteta elulemus 14 kuu vanuses 90,9% (95% usaldusvahemik: 79,7%, 100,0%) (elus püsiva hingamisparaadi kasutamiseta), vt joonis 1.

Joonis 1 Aeg (kuudes) surma või püsiva ventileerimisvajaduseni onasemnogeen abeparvoveki i.v. uuringute (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304-2 koopiaga kohort) koondandmete kohaselt

s u s o ä n e õ t e s u m e lu le a te ts u m d n ü S + Tsenseeritud PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research natural history cohort (laste neuromuskulaarse kliinilise uuringu) loomuliku kuluga kohort NeuroNext = Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials (neuroteaduste alaste kliiniliste uuringute tippvõrgustik) loomuliku kuluga kohort 14 patsiendil uuringus CL-303, kes jõudsid vähemalt 30 sekundit toeta istumise kontrollpunktini kõigil uuringuvisiitidel, oli vanuse mediaan selle teetähise esmakordsel näitamisel 12,6 kuud (vahemik: 9,2 kuni 18,6 kuud). 13 patsiendil (59,1%) kinnitati 30 sekundit toeta istumise kontrollpunktini jõudmist 18 kuu visiidil (esmane kaastulemusnäitaja, p < 0,0001). Ühel patsiendil saavutati 30 sekundit toeta istumise kontrollpunkt 16 kuu vanuses, kuid 18 kuu visiidil seda kontrollpunkti ei kinnitatud. Videoga kinnitatud arengu kontrollpunktid uuringu CL-303 patsientidel on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 4. Kolm patsienti ei jõudnud ühegi motoorse kontrollpunktini (13,6%) ja veel kolmel patsiendil (13,6%) saavutati enne viimast uuringuvisiiti 18 kuu vanuses maksimaalse motoorse kontrollpunktina pea hoidmine. Tabel 4 Mediaanne aeg motoorse kontrollpunkti saavutamise dokumenteerimiseni videoga uuringus CL-303 Videoga dokumenteeritud Kontrollpunkti saavutanud Mediaanne aeg 95% usaldusvahemik kontrollpunkt patsientide arv kontrollpunkti Pea hoidmine 17/20* (85,0) 6,8 (4,77…7,57) Seljalt külgedele 13/22 (59,1) 11,5 (7,77…14,53) keeramine Toeta istumine 14/22 (63,6) 12,5 (10,17…15,20) 30 sekundit (Bayley) Toeta istumine vähemalt 14/22 (63,6) 13,9 (11,00…16,17) 10 sekundit (WHO)

* 2 patsienti hoidsid arsti hinnangul pead enne ravi.

Üks patsient (4,5%) suutis ka 12,9 kuu vanuses abita kõndida. Haiguse loomuliku kulu põhjal uuringusse kaasamise kriteeriumitele vastanud patsiendid eeldatavalt toeta istuma ei hakkaks. Lisaks ei vajanud 18 patsienti 22-st hingamisaparaati 18. elukuul.

Motoorse funktsiooni paranemist täheldati ka mõõtmisel CHOP-INTEND-i testiga, vt joonis 2. 21 patsiendil (95,5%) saavutati CHOP-INTEND-i skoor ≥ 40, 14 patsiendil (63,6%) saavutati CHOP- INTEND-i skoor ≥ 50 ja 9 patsiendil (40,9%) saavutati CHOP-INTEND-i skoor ≥ 58. Ravimata 1. tüüpi spinaalse lihasatroofiaga patsiendid ei saavuta CHOP-INTEND-i skoori ≥ 40 peaaegu mitte kunagi. Mõningatel patsientidel täheldati motoorse kontrollpunkti saavutamine hoolimata CHOP- INTEND-i samal tasemel püsimisest. CHOP-INTEND-i skooride ja motoorse kontrollpunkti saavutamise vahel selget korrelatsiooni ei täheldatud.

Joonis 2 CHOP-INTEND-i motoorse funktsiooni skoorid uuringus CL-303 (N=22)

r 50 o o k s -i 40 D N E T N 30 I P O H 20 C 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 001-001 001-002 001-003 002-001 003-001 004-002 005-001 005-002 006-001 008-001 008-003 008-004 008-005 009-001 009-002 010-001 010-002 012-001 014-001 014-002 014-003 015-001 III faasi uuring AVXS-101-CL-302 1. tüüpi lihasatroofiaga patsientidel AVXS-101-CL-302 (uuring CL-302) on III faasi avatud, ühe ravirühmaga, ühe annusega uuring onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse manustamisega raviannuses (1,1 × 1014 vg/kg). Kaasati 32 1. tüüpi spinaalse lihasatroofiaga ja SMN2-geeni 2 koopiaga patsienti. Enne ravi onasemnogeen abeparvovekiga vajas 9 patsienti (27,3%) hingamise toetamist ja 9 patsienti (27,3%) abi toitumisel. 33 patsiendi CHOP-INTEND-i keskmine punktisumma algtasemel oli 27,9 (vahemikus 14…55). 33 patsiendi keskmine vanus ravi ajal oli 4,1 kuud (1,8…6,0 kuud). 33-st kaasatud patsiendist (Efficacy Completers population, ravile reageerinud rühm) sai üks patsient ravi väljaspool protokolli vanusevahemikku ja seetõttu ei hõlmatud teda ravikavatsususe (intent-to- treat, ITT) populatsiooni. ITT populatsiooni 32-st patsiendist suri üks patsient (3%) uuringu ajal haiguse süvenemise tõttu. ITT populatsiooni 32-st patsiendist 14 patsienti (43,8%) jõudsid vähemalt 10 sekundit toeta istumise kontrollpunktini ükskõik mis visiidil kuni ja kaasa arvatud 18 kuu visiidil (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja). Selle kontrollpunktini jõudmise vanuse mediaan oli 15,9 kuud (7,7…18,6 kuud). ITT populatsiooni 31 patsienti (96,9%) tulid toime püsiva hingamisaparaadi kasutamiseta (st sündmustevaba elulemus) ≥14 elukuuni (teisene efektiivsuse tulemusnäitaja). Uuringus CL-302 täiendavad videoga kinnitatud arengu kontrollpunktid ravile reageerinud rühma patsientidel ükskõik mis visiidil kuni ja kaasa arvatud 18 kuu visiidil on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Mediaanne aeg motoorse kontrollpunkti saavutamise dokumenteerimiseni videoga uuringus CL-302 (ravile reageerinud rühm)

Videoga Kontrollpunkti saavutanud Mediaanne aeg 95% usaldusvahemik dokumenteeritud patsientide arv kontrollpunkti kontrollpunkt n/N (%) saavutamiseni Pea hoidmine 23/30* (76,7) 8,0 (5,8…9,2) Seljalt külgedele 19/33 (57,6) 15,3 (12,5…17,4) keeramine Toeta istumine vähemalt 16/33 (48,5) 14,3 (8,3…18,3) 30 sekundit * 3 patsienti hoidsid arsti hinnangul pead enne ravi.

Üks patsient (3%) saavutas 18. elukuuks motoorsed kontrollpunktid nagu roomamine, abiga seismine, iseseisvalt seismine, abiga kõndimine ja iseseisvalt kõndimine.

33-st kaasatud patsiendist 24 patsiendil (72,7%) saavutati CHOP-INTEND-i skoor ≥ 40, 14 patsiendil (42,4%) saavutati CHOP-INTEND-i skoor ≥ 50 ja kolmel patsiendil (9,1%) saavutati CHOP-INTEND-i skoor ≥ 58 (vt joonis 3). Ravimata 1. tüüpi lihasatroofiaga patsientidel ei saavutata peaaegu kunagi CHOP-INTEND-i skoor ≥ 40.

Joonis 3 CHOP-INTEND-i motoorse funktsiooni skoorid uuringus CL-302 (ravile reageerinud rühm; N=33)*

r o o k s -i D N E T N I

P O H C *Märkus: ühe patsiendi kohta ( ) 7. kuul programmiliselt arvutatud üldskoori (üldskoor=3) peetakse kehtetuks. Kõiki punkte ei hinnatud ja üldskoori oleks pidanud märkima „Puudulik“ (st mitte arvutatud). I faasi uuring AVXS-101-CL-101 1. tüüpi lihasatroofiaga patsientidel Uuringus CL-303 saadud tulemusi toetas uuring AVXS-101-CL-101 (uuring CL-101) 1. tüüpi spinaalse lihasatroofiaga patsientide I faasi uuring, milles onasemnogeen abeparvovekki manustati ühekordse intravenoosse infusioonina 12 patsiendile kehakaaluga 3,6 kuni 8,4 kg (vanuses 0,9 kuni 7,9 kuud). 14 kuu vanuses olid kõik ravitud patsiendid nähtudeta; s.t elasid püsiva ventileerimiseta, võrreldes 25%-ga ravimata kohordis. Uuringu lõpus (24 kuud pärast annust) olid kõik ravitud patsiendid nähtudeta võrreldes vähem kui 8%-ga ravimata patsientide haiguslugudes, vt joonis 1.

Pärast annusejärgset 24-kuulist järelkontrolli olid 10 patsienti 12-st võimelised toeta istuma ≥ 10 sekundit, 9 patsienti olid võimelised istuma toeta ≥ 30 sekundit ja 2 patsienti olid võimelised iseseisvalt seisma ja kõndima. Üks 12 patsiendist ei saavutanud enne 24 kuu vanuseks saamist pea hoidmist maksimaalse motoorse kontrollpunktina. 10 patsienti 12-st uuringus CL-101 jälgitakse pikaajalises uuringus (kuni 6,6 aastat pärast annustamist) ja kõik 10 patsienti olid 23. mai 2021 seisuga elus ega vajanud püsivat ventileerimist. Kõik patsiendid on kas säilitanud varem saavutatud kontrollpunktid või saavutanud uusi kontrollpunkte, nagu toega istumise, abiga seismise ja üksi kõndimise võime. Viis patsienti 10-st sai pikaajalises uuringus mingil ajal samaaegset ravi nusinerseeni või risdiplaamiga. Seetõttu ei saa efektiivsuse püsimist ja kontrollpunktide saavutamist kõigil patsientidel ainult onasemnogeen abeparvovekile omistada. Abiga seismise kontrollpunkti saavutas hiljuti 2 patsienti, keda ei ravitud nusinerseeni ega risdiplaamiga ühelgi hetkel enne selle kontrollpunktini jõudmist.

III faasi uuring AVXS-101-CL-304 presümptomaatilise spinaalse lihasatroofiaga patsientidel

Uuring CL-304 on ülemaailmne III faasi avatud ühe ravirühmaga ühe annusega onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse manustamise uuring presümptomaatilistele kuni 6 nädala vanustele vastsündinud patsientidele, kellel oli SMN2 2 (1. kohort, n = 14) või 3 (2. kohort, n = 15) koopiat.

1. kohort

14 ravitud patsienti, kellel oli SMN2 2 koopiat, jälgiti vanuseni 18 kuud. Kõik patsiendid elasid nähtudeta kuni vanuseni ≥ 14 kuud ega vajanud püsivat ventileerimist.

Kõik 14 patsienti saavutasid iseseisva istumisvõime vähemalt 30 sekundiks igal uuringuvisiidil kuni 18 kuu vanuse visiidini (esmane tulemusnäitaja) vanusevahemikus 5,7 kuni 11,8 kuud, ning 11 neist 14-st patsiendist, kes olid saavutanud toeta istumisvõime 279 päeva vanuseks, oli selle teetähise saavutamise 99. protsentiil. Üheksa patsienti saavutas iseseisva kõndimise kontrollpunkti (64,3%). Kõik 14 patsienti saavutasid CHOP-INTEND-i skoori ≥ 58 igal uuringuvisiidil kuni 18 kuu vanuse visiidini. Ükski patsient ei vajanud uuringu ajal tuge ventileerimise ega toitmisega.

2. kohort

15 ravitud patsienti, kellel oli SMN2 3 koopiat, jälgiti vanuseni 24 kuud. Kõik patsiendid elasid nähtudeta kuni 24 kuu vanuseni ega vajanud püsivat ventileerimist.

Kõik 15 patsienti olid võimelised üksi ilma toeta seisma vähemalt 3 sekundit (esmane tulemusnäitaja) vanusevahemikus 9,5 kuni 18,3 kuud, ning 14 neist 15-st patsiendist, kes olid saavutanud toeta seismisvõime 514 päeva vanuseks, oli selle teetähise saavutamise 99. protsentiil. Neliteist patsienti (93,3%) olid võimelised kõndima iseseisvalt vähemalt viis sammu. Kõik 15 patsienti saavutasid Bayley-III Grossi ja peenmotoorika alatestides (Fine Motor Subtests) skaleeritud skoori ≥ 4 kahe standardhälbe piires vanuse keskmisest mistahes ravi alustamise järgsel visiidil kuni vanuseni 24 kuud. Ükski patsient ei vajanud uuringu ajal tuge ventileerimise ega toitmisega. III faasi uuring COAV101A12306 spinaalse lihasatroofiaga patsientidel kehamassiga ≥ 8,5 kg kuni ≤ 21 kg

Uuring COAV101A12306 on lõpetatud III faasi avatud ühe ravirühmaga ühe annusega mitmekeskuseline onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse manustamise uuring raviannuses (1,1 × 1014 vg/kg) 24 spinaalse lihasatroofiaga lapsele, kehamassiga ≥ 8,5 kg kuni ≤ 21 kg (mediaanne kehakaal 15,8 kg). Patsientide vanus manustamise ajal oli ligikaudu 1,5...9 aastat. Patsientidel oli 2...4 SMN2 koopiat (kaks [n=5], kolm [n=18], neli [n=1] koopiat). Enne ravi onasemnogeen abeparvovekiga olid 19 patsienti 24-st saanud varasemalt nusinerseeni kestuse mediaaniga 2,1 aastat (vahemikus 0,17...4,81 aastat) ja 2 patsienti 24-st saanud varasemalt risdiplaami mediaanse kestus 0,48 aastat (vahemikus 0,11...0,85 aastat). Patsientide keskmine ravieelne skoor Hammersmithi laiendatud funktsionaalse motoorse skaala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) järgi oli 28,3 ja korrigeeritud ülajäsemete mooduli (Revised Upper Limb Module, RULM) keskmine skoor oli 22,0. Lisaks saavutasid kõik patsiendid pea hoidmise ja toeta istumise kontrollpunkti, 21 patsienti olid võimelised istuma ilma toeta ja 6 saavutasid üksi seismise ja üksi kõndimisega kõrgeima võimaliku saavutatava kontrollpunkti.

52. nädalal oli HFMSE üldskoori keskmine muutus algtasemest 3,7 (18/24 patsienti). RULM-i üldskoori keskmine tõus oli 52. nädalal 2,0 (17/24 patsienti). Neli patsienti saavutasid uued arengu kontrollpunktid. Algvisiidil täheldatud kontrollpunktid säilisid enamiku patsientide puhul 52. nädalani. Kaks patsienti, kes ei näidanud varem saavutatud arengu kontrollpunkte, näitasid HFMSE skoori paranemist algtasemest 52. nädalani.

Onasemnogeen abeparvoveki kasutamist SMN1-geeni kahealleelse mutatsiooni ja ainult ühe SMN2 koopiaga patsientidel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada onasemnogeen abeparvovekiga läbi viidud uuringute tulemused spinaalse lihasatroofia näidustusega laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Viidi läbi onasemnogeen abeparvoveki vektori eritumise uuringud, milles hinnati kehast sülje, uriini, väljaheite ja nina sekreediga eritunud vektori hulka.

Onasemnogeen abeparvoveki vektori DNA oli pärast infusiooni saadud eritiste proovides avastatav. Onasemnogeen abeparvovek eritus eelkõige väljaheite kaudu. Enamikul patsientidest täheldati eritust väljaheites 7 päeva jooksul pärast annuse manustamist ning 2 päeva jooksul pärast annuse manustamist sülje, uriini ja nina sekreedi kaudu. Enamus vektori hulgast eritus 30 päeva jooksul pärast annuse manustamist. Bioloogilist jaotumist hinnati 2 patsiendil, kes surid vastavalt 5,7 kuud ja 1,7 kuud pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni saamist annuses 1,1 x 1014 vg/kg. Mõlemal juhul leiti vektori DNA suurimad sisaldused maksas. Vektori DNA-d leiti ka põrnast, südamest, pankreasest, kubeme lümfisõlmest, skeletilihastest, perifeersetest närvidest, neerudest, kopsudest, soolest, sugunäärmetest, seljaajust, peaajust ja tüümusest. Immunospetsiifiline värvimine SMN-valgu suhtes näitas generaliseerunud SMN-i ekspressiooni lülisamba motoneuronites, aju närvirakkudes ja närvitugikoe rakkudes ning südames, maksas, skeletilihastes ja teistes analüüsitud kudedes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Biojaotuvus

Pärast intravenoosset manustamist vastsündinud hiirtele jaotus vektor laialdaselt, suurimat vektori DNA taset tuvastati üldjuhul südames, maksas, kopsudes ja skeletilihastes. Transgeense mRNA ekspressioonis täheldati sarnaseid mustreid. Pärast intravenoosset manustamist noortele ahvilistele jaotus vektor laialdaselt järgneva transgeense mRNA ekspressiooniga; suurimad vektori DNA ja transgeense mRNA kontsentratsioonid tekkisid maksa, lihastesse ja südamesse. Mõlemal liigil tuvastati vektor DNA ja transgeenne mRNA selgroos, ajus ja sugunäärmetes.

Üldine toksilisus

Kesksetes 3-kuulistes hiire toksilisuse uuringutes olid toksilisuse põhilised sihtelundid süda ja maks. Onasemnogeen abeparvovekiga seotud leiud olid südame vatsakestes annusega seotud põletik, ödeem ja fibroos. Südame kodades täheldati põletikku, tromboosi, müokardi degeneratsiooni/nekroosi ja fibroplaasiat. Onasemnogeen abeparvoveki kõrvaltoimeteta taset hiirte uuringutes kindlaks ei määratud, sest vatsakeste südamelihase põletikku / ödeemi / fibroosi ja kodade põletikku täheldati ka väikseima testitud annusega (1,5 × 1014 vg/kg). Seda annust loetakse maksimaalseks talutavaks annuseks ja ligikaudu 1,4-kordseks soovitatavaks kliiniliseks annuseks. Onasemnogeen abeparvovekiga seotud suremust hiirtel seostati enamikul hiirtel kodade tromboosiga ja seda täheldati annuse 2,4 × 1014 vg/kg kasutamisel. Ülejäänud loomadel jäi surma põhjus määramata, kuigi neil loomadel leiti südame mikroskoopilist degeneratsiooni/regeneratsiooni.

Hiirtel olid maksas leidudeks maksarakkude hüpertroofia, Kupfferi rakkude aktiveerumine ja hajus maksarakkude nekroos. Pikaajalistes toksilisuse uuringutes onasemnogeen abeparvoveki intravenoossel ja intratekaalsel (ei ole kasutamiseks näidustatud) manustamisel noorele ahvilistele näitasid maksaleiud, sealhulgas maksarakkude üksikrakuline nekroos ja ovaalsete rakkude hüperplaasia, osalist (i.v.) või täielikku (i.t.) pöörduvust.

Noortel ahvilistel läbi viidud 6-kuulises toksilisuse uuringus tekitas onasemnogeen abeparvovek ühekordses kliiniliselt soovitatavas intravenoosses annuses, kortikosteroidraviga või ilma, lülisamba kõigil uuritud tasanditel dorsaalse närvijuure ganglionides (dorsal root ganglia, DRG) ja kolmiknärvi ganglionides (trigeminal ganglia, TG) ägedat, minimaalset kuni kerget mononukleaarsete rakkude põletikku ja neuronite degeneratsiooni, samuti aksonite degeneratsiooni ja/või selgroo glioosi. 6. kuul taandusid need mitteprogresseeruvad leiud täielikult TG puhul ja osaliselt (esinemissageduse ja/või raskusastme vähenemine) DRG ning selgroo puhul. Pärast onasemnogeen abeparvoveki intratekaalset manustamist (ei ole kasutamiseks näidustatud) täheldati noortel ahvilistel neid minimaalse kuni mõõduka raskusastmega ägedaid mitteprogresseeruvaid leide, mis taandusid osaliselt kuni täielikult 12. kuuks. Nendel leidudel ahvilistel ei ole kliinilisi korrelatsioone, seetõttu ei ole kliiniline olulisus inimesel teada.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole onasemnogeen abeparvovekiga läbi viidud.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Hiirtel läbi viidud fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu (FEED) uuringutes ei täheldatud onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse manustamise korral annustes 1,1 × 1013 või 1,1 × 1014 vg/kg kahjulikku mõju isas- ega emasloomade fertiilsusele.

Embrüofetaalse arengu (EFD) uuringus hiirtel said tiined loomad onasemnogeen abeparvoveki intravenoosse annuse 1,1 × 1013 vg/kg või 1,1 × 1014 vg/kg 6. gestatsioonipäeval (GD6). Puudusid tõendid toksilisusest emasloomale, embrüofetaalsest toksilisusest, teratogeensusest või vähenenud eluvõimelisusest. 18. gestatsioonipäeval (GD18) ei leitud onasemnogeen abeparvoveki DNA-d üheski lootekoes vaatamata vektori DNA olemasolule platsentas, munasarjades ja emakas.

EFD uuringu ning FEED uuringute NOAEL on 1,1 × 1014 vg/kg, mis vastab soovitatavale kliinilisele intravenoossele annusele kehamassi alusel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trometamiin Magneesiumkloriid Naatriumkloriid Poloksameer 188 Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast sulatamist Pärast sulatamist ei tohi ravimit uuesti külmutada ning seda võib säilitada külmkapis temperatuuril 2 °C kuni 8 °C originaalpakendis 14 päeva.

Pärast annuse süstlasse tõmbamist tuleb see 8 tunni jooksul infundeerida. Kui seda 8 tunni jooksul ei manustata, tuleb vektorit sisaldav süstal hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida sügavkülmas (≤ -60 °C). Vahetult pärast kättesaamist hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida originaalpakendis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi sulatamist vt lõik 6.3. Enne ravimi külmkappi hoiule panemist tuleb originaalkarbile märkida kättesaamise kuupäev.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Onasemnogeen abeparvovekki tarnitakse (10 ml polümeerist Crystal Zenith) viaalis (20 mm klorobutüülkummist) punnkorgi ja (alumiiniumist) ümbrisega, millel on värviline eemaldatav (plast)kate, kahe erineva täitemahuga viaalides, kas 5,5 ml või 8,3 ml. Igale patsiendile vajalik onasemnogeen abeparvoveki annus ja täpne viaalide arv arvutatakse vastavalt patsiendi kehakaalule (vt lõik 4.2 ja tabel 6 allpool).

Tabel 6 Karbi/komplekti variandid

Patsiendi kehakaal (kg) 2,6…3,0 0 2 2 3,1…3,5 2 1 3 3,6…4,0 1 2 3 4,1…4,5 0 3 3 4,6…5,0 2 2 4 5,1…5,5 1 3 4 5,6…6,0 0 4 4

6,1…6,5 2 3 5 6,6…7,0 1 4 5 7,1…7,5 0 5 5 7,6…8,0 2 4 6

8,1…8,5 1 5 6 8,6…9,0 0 6 6 9,1…9,5 2 5 7 9,6…10,0 1 6 7

10,1…10,5 0 7 7 10,6…11,0 2 6 8 11,1…11,5 1 7 8 11,6…12,0 0 8 8

12,1…12,5 2 7 9 12,6…13,0 1 8 9 13,1…13,5 0 9 9 13,6…14,0 2 8 10

14,1…14,5 1 9 10 14,6…15,0 0 10 10 15,1…15,5 2 9 11 15,6…16,0 1 10 11

16,1…16,5 0 11 11 16,6…17,0 2 10 12 17,1…17,5 1 11 12 17,6…18,0 0 12 12

18,1…18,5 2 11 13 18,6…19,0 1 12 13 19,1…19,5 0 13 13 19,6…20,0 2 12 14

20,1…20,5 1 13 14 20,6…21,0 0 14 14 a Viaali nominaalne kontsentratsioon on 2 × 1013 vg/ml ja selles sisalduv väljavõetav maht on mitte vähem kui 5,5 ml. b Viaali nominaalne kontsentratsioon on 2 × 1013 vg/ml ja selles sisalduv väljavõetav maht on mitte vähem kui 8,3 ml.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaalide vastuvõtmine ja sulatamine

• Viaale transporditakse sügavkülmas (≤ -60 ºC). Viaalid tuleb asetada pärast kättesaamist kohe külmkappi temperatuurile 2 °C kuni 8 °C originaalpakendis. Ravi onasemnogeen abeparvovekiga tuleb alustada 14 päeva jooksul pärast viaalide kättesaamist.
• Viaalid tuleb enne kasutamist üles sulatada. Mitte kasutada sulatamata onasemnogeen abeparvovekki.
• Kuni 9 viaali sisaldava pakendi korral sulab ravim ligikaudu 12 tunni jooksul külmkapis säilitamisel. Kuni 14 viaali sisaldava pakendi korral sulab ravim ligikaudu 16 tunni jooksul külmkapis säilitamisel. Alternatiivselt ja kiireks kasutamiseks võib seda sulatada toatemperatuuril.
• Kuni 9 viaali sisaldava pakendi korral sulab ravim ligikaudu 4 tunni jooksul toatemperatuuri juures (20 C kuni 25 °C). Kuni 14 viaali sisaldava pakendi korral sulab ravim ligikaudu 6 tunni jooksul toatemperatuuri juures (20 C kuni 25 °C).
• Enne vajaliku annuse süstlasse tõmbamist tuleb sulanud ravimi viaale ettevaatlikult keerutada. MITTE loksutada.
• Mitte kasutada seda ravimit, kui pärast ravimi sulatamist ja enne manustamist võib täheldada vedelikus nähtavaid osakesi või värvimuutust.
• Pärast sulatamist ei tohi ravimit uuesti külmutada.
• Pärast sulatamist tuleb onasemnogeen abeparvovek manustada niipea kui võimalik. Pärast vajaliku annuse süstlasse tõmbamist tuleb see 8 tunni jooksul infundeerida. Kui seda 8 tunni jooksul ei manustata, tuleb vektorit sisaldav süstal hävitada.

Onasemnogeen abeparvoveki manustamine patsiendile

Onasemnogeen abeparvoveki manustamiseks tuleb tõmmata kogu vajalik annus süstlasse. Enne intravenoosset infusiooni veenikateetri kaudu tuleb eemaldada süstlast õhk.

Ettevaatusabinõud ravimi käsitsemisel, hävitamisel ja juhuslikul kokkupuutel ravimiga

See ravim sisaldab geenmuundatud organisme. Tuleb järgida nõuetekohaseid onasemnogeen abeparvoveki käsitlemise, hävitamise või sellega juhusliku kokkupuutumise korral vajalikke ettevaatusabinõusid:

• Onasemnogeen abeparvoveki süstla käitlemisel tuleb järgida aseptika nõudeid.
• Onasemnogeen abeparvoveki käitlemisel või manustamisel tuleb kanda isikukaitsevahendeid (sealhulgas kindaid, kaitseprille, laborikitlit ja kätiseid). Personal, kelle nahal on lõikehaavu või kriimustusi, ei tohi onasemnogeen abeparvovekki käsitseda.
• Kõik onasemnogeen abeparvoveki lekkinud kogused tuleb imava marlilapiga ära pühkida ning piirkond, kus ilmnes leke, desinfitseerida pleegitusaine lahusega ja seejärel pühkida alkoholiga immutatud lapiga. Kõik puhastusmaterjalid tuleb panna kahekordsesse kotti ja hävitada kohalike bioloogiliste jäätmete käitlemise juhiste kohaselt.
• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele bioloogiliste jäätmete käitlemise juhistele.
• Kõik materjalid, mis on olnud potentsiaalselt onasemnogeen abeparvovekiga kontaktis (nt viaal, kõik süstimiseks kasutatavad materjalid, sealhulgas steriilsed operatsioonilinad ja nõelad), tuleb hävitada kohalike bioloogiliste jäätmete käitlemise juhiste kohaselt.
• Tuleb vältida juhuslikku kokkupuudet onasemnogeen abeparvovekiga. Nahale sattumisel tuleb kahjustatud piirkonda põhjalikult seebi ja veega puhastada vähemalt 15 minuti jooksul. Silma sattumisel tuleb kahjustatud piirkonda põhjalikult veega loputada vähemalt 15 minuti jooksul.

Eritamine

Patsient võib ajutiselt eritada onasemnogeen abeparvovekki, eelkõige kehaeritiste kaudu. Hooldajaid ja patsiendi pereliikmeid tuleb nõustada, kuidas õigesti käidelda patsiendi kehavedelikke ja eritisi, ning anda järgmisi juhiseid:

• Vähemalt 1 kuu jooksul pärast ravi onasemnogeen abeparvovekiga tuleb järgida head kätehügieeni (kanda kaitsekindaid ja pesta pärast hoolikalt käsi seebi ja sooja kraaniveega või alkoholipõhise käte desinfitseerimisvahendiga), kui on otseseid kokkupuuteid patsiendi kehavedelike ja eritistega.
• Ühekordsed mähkmed tuleb sulgeda topelt-kilekottidesse ja need võib visata olmejäätmete hulka.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1443/001 EU/1/20/1443/002 EU/1/20/1443/003 EU/1/20/1443/004 EU/1/20/1443/005 EU/1/20/1443/006 EU/1/20/1443/007 EU/1/20/1443/008 EU/1/20/1443/009 EU/1/20/1443/010 EU/1/20/1443/011 EU/1/20/1443/012 EU/1/20/1443/013 EU/1/20/1443/014 EU/1/20/1443/015 EU/1/20/1443/016 EU/1/20/1443/017 EU/1/20/1443/018 EU/1/20/1443/019 EU/1/20/1443/020 EU/1/20/1443/021 EU/1/20/1443/022 EU/1/20/1443/023 EU/1/20/1443/024 EU/1/20/1443/025 EU/1/20/1443/026 EU/1/20/1443/027 EU/1/20/1443/028 EU/1/20/1443/029 EU/1/20/1443/030 EU/1/20/1443/031 EU/1/20/1443/032 EU/1/20/1443/033 EU/1/20/1443/034 EU/1/20/1443/035 EU/1/20/1443/036 EU/1/20/1443/037

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. mai 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. mai 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress Novartis Innovative Technologies Inc. 2512 S. TriCenter Blvd Durham NC 27713 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestraße 10 6336 Langkampfen Austria

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Zolgensma turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MLH) kokku leppima vastava riigi pädeva asutusega teavitusprogrammi sisus ja formaadis, kaasa arvatud teabeedastusvahendid, jaotusmeetodid ja teised programmile iseloomulikud osad.

MLH peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Zolgensmat turustatakse, jagatakse kõikidele tervishoiutöötajatele, kes võivad Zolgensmat välja kirjutada, väljastada ja manustada, järgmised patsiendi teabematerjalid:

• ravimi omaduste kokkuvõte;
• tervishoiutöötaja juhend.

Tervishoiutöötaja juhend peab sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Enne ravi alustamist tuleb: o tervishoiutöötajal vaadata üle patsiendi vaktsineerimiste ajakava; o teavitada hooldajat(id) Zolgensma põhiriskidest ja nende nähtudest ja sümptomitest, sealhulgas trombootilisest mikroangiopaatiast (TMA), maksapuudulikkusest ja trombotsütopeeniast; regulaarsete vereanalüüside vajadusest; ravi olulisusest kortikosteroididega; praktilistest juhistest kehaeritiste käitlemise kohta; o teavitada hooldajat(id) suurenenud valvsuse vajadusest infektsiooni ennetuses, jälgimises ja ravimises enne ja pärast Zolgensma infusiooni; o patsiente testida adeno-assotseerunud viiruse serotüüp 9 (AAV9) antikehade olemasolu suhtes.
• Infusiooni saamise ajal tuleb: o kontrollida, kas patsiendi üldine tervislik seisund on infusiooni saamiseks sobiv (nt infektsioonist paranemine) või kas ravi edasilükkamine on asjakohane; o kontrollida, et ravi kortikosteroididega alustati enne infusiooni saamist Zolgensmaga.
• Pärast infusiooni tuleb: o ravi kortikosteroididega jätkata vähemalt kaks kuud; ja mitte vähendada annust enne, kui ASAT-i/ALAT-i väärtused on alla 2 x normi ülempiirist, ja kõik teised analüüside tulemused, nt üldbilirubiin, on taastunud normi vahemikku; o iga patsiendi ravi hoolikalt ja regulaarselt vähemalt kolm kuud jälgida (kliiniliselt ja laboratoorselt); o hinnata kohe patsiente, kelle maksafunktsiooni analüüsid halvenevad ja/või kellel ilmnevad ägeda haiguse nähud või sümptomid; o ebapiisava ravivastuse korral kortikosteroididele või maksakahjustuse kahtlusel tervishoiutöötajal konsulteerida laste gastroenteroloogi või maksahaiguste ravile spetsialiseerunud spetsialistiga; o trombootilise mikroangiopaatia kahtluse korral konsulteerida spetsialistiga.

MLH peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Zolgensmat turustatakse, jagatakse kõikidele Zolgensmaga ravi kavatsusega või Zolgensmat saanud patsiendi hooldajatele järgmised patsiendi teabematerjalid:

• pakendi infoleht;
• hooldaja juhend.

Patsiendi teabematerjalid peavad sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Mis on spinaalne lihasatroofia.
• Mis on Zolgensma ja kuidas see toimib.
• Zolgensma riskidest arusaamine.
• Ravi Zolgensmaga: oluline teave enne infusiooni, infusiooni päeval ja pärast ravi, sealhulgas millal arsti poole pöörduda.
• On soovitatav, et patsiendid on enne ravi alustamist Zolgensmaga piisavalt heas üldises tervislikus seisundis (nt piisav vedeliku ja toidu tarbimine, põletiku puudumine), muul juhul võib olla vajalik ravi edasi lükata.

• Zolgensma võib suurendada vere ebanormaalse hüübimise riski väikestes veresoontes (trombootiline mikroangiopaatia). Juhud ilmnesid tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni. Trombootiline mikroangiopaatia on tõsine seisund ja võib lõppeda surmaga. Öelge kohe oma arstile, kui märkate selliseid nähte ja sümptomeid nagu verevalumid, krambihood või uriini hulga vähenemine. Teie lapsele tehakse vähemalt kolme kuu jooksul pärast ravi regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida hüübimise eest vastutavate ükskõik milliste vereliistakute arvu langust. Vastavalt väärtustele ja teistele nähtudele ning sümptomitele võivad olla vajalikud lisauuringud.
• Zolgensma võib vähendada trombotsüütide arvu (trombotsütopeenia). Juhud ilmnevad tavaliselt kolme esimese nädala jooksul pärast onasemnogeen abeparvoveki infusiooni. Võimalikud madala trombotsüütide arvu nähud, mille osas te peate tähelepanelik olema pärast seda, kui teie laps on Zolgensmaga ravi saanud, on verevalumid või tavapärasest pikema kestusega veritsused. Konsulteerige arstiga, kui esinevad verevalumid või tavapärasest pikema kestusega veritsused, kui teie laps on viga saanud.
• Zolgensma võib põhjustada maksas toodetud ensüümide (kehas olevad valgud) aktiivsuse suurenemist. Mõnel juhul võib Zolgensma mõjutada maksafunktsiooni ja põhjustada maksakahjustust. Maksakahjustus võib viia tõsiste tulemusteni, sealhulgas maksapuudulikkus ja surm. Võimalikud nähud, mille suhtes te peate last jälgima pärast seda, kui ta on ravi saanud, on oksendamine, ikterus (naha või silmavalgete kollasus) või erksuse kadumine. Öelge oma lapse arstile kohe, kui märkate oma lapsel ükskõik milliseid maksakahjustusele viitavaid sümptomeid. Teie lapsele tehakse enne Zolgensmaga ravi alustamist vereanalüüs, et kontrollida maksafunktsiooni. Teie lapsele tehakse vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi regulaarselt vereanalüüse tema jälgimiseks maksaensüümide aktiivsuse tõusu suhtes. Vastavalt analüüside tulemustele ja teistele nähtudele ning sümptomitele võivad olla vajalikud lisauuringud.
• Teie lapsele manustatakse kortikosteroidi, nagu prednisoloon, enne ravi Zolgensmaga ja kuni 2 kuud või kauem pärast ravi Zolgensmaga. Kortikosteroid aitab ohjata Zolgensma toimeid, nagu maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, mis võib tekkida teie lapsel pärast Zolgensma manustamist.
• Rääkige oma arstile oksendamisest enne või pärast Zolgensmaga ravi, et olla kindel, et teie lapsel ei jääks saamata kortikosteroidi annus.
• Enne ja pärast ravi Zolgensmaga on oluline ennetada infektsioone, vältides olukordi, mis võivad suurendada lapse infektsiooni saamise riski. Hooldajad ja patsiendi lähikontaktsed peavad jälgima infektsiooni ennetuse tavasid (nt kätehügieen, köhimise/aevastamise etikett, piirama võimalike kontaktide hulka). Teavitage oma arsti kohe, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud ja sümptomid, nagu respiratoorne infektsioon (köha, vilistav hingamine, aevastamine, ninaeritis, kurguvalu või palavik) enne infusiooni tegemist, kuna võib olla vajalik infusiooni edasi lükata, kuni infektsioon on taandunud või pärast ravi Zolgensmaga, sest see võib põhjustada tüsistusi, mis võivad vajada kohest arstiabi.
• Kasulik lisateave (toetusravi, kohalikud ühendused).
• Arsti/ravimi väljakirjutaja kontaktandmed.
• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv efektiivsusuuring: Uuringu Spinaalse lihasatroofia diagnoosiga patsientide ravitulemuste, sealhulgas lõpparuanne Zolgensma pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iseloomustamiseks ja 2038. kontekstualiseerimiseks peab müügiloa hoidja läbi viima kokkulepitud uuringuplaani alusel prospektiivse vaatlus-registriuuringu AVXS-101-RG001 ja esitama selle tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – ÜLDINE MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zolgensma 2 × 1013 vektorgenoomi/ml infusioonilahus onasemnogeen abeparvovek

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab onasemnogeen abeparvovekki koguses, mis vastab 2 x 1013 vektorgenoomile/ml.

3. ABIAINED

Sisaldab ka trometamiini, magneesiumkloriidi, naatriumkloriidi, poloksameer 188, vesinikkloriidhapet ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus 8,3 ml viaal x 2 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 1 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 2 8,3 ml viaal x 3 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 2 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 3 8,3 ml viaal x 4 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 3 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 4 8,3 ml viaal x 5 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 4 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 5 8,3 ml viaal x 6 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 5 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 6 8,3 ml viaal x 7 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 6 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 7 8,3 ml viaal x 8 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 7 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 8 8,3 ml viaal x 9 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 8 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 9 8,3 ml viaal x 10 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 9 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 10 8,3 ml viaal x 11 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 10 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 11

8,3 ml viaal x 12 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 11 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 12 8,3 ml viaal x 13 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 12 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 13 8,3 ml viaal x 14

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosseks kasutamiseks Ainult ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Tuleb kasutada 14 päeva jooksul alates kättesaamisest

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida sügavkülmas (≤-60 ºC). Vahetult pärast kättesaamist hoida külmkapis temperatuuril 2...8 °C. Hoida originaalpakendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Ravim sisaldab geenmuundatud organisme. Kasutamata ravim ja jäätmematerjal tuleb hävitada kohalike bioloogiliste jäätmete käitlemise juhiste kohaselt.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1443/001 – 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/002 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 1 EU/1/20/1443/003 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/004 – 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/005 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/006 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/007 – 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/008 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/009 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/010 – 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/011 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/012 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/013 – 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/014 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/015 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/016 – 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/017 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/018 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/019 – 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/020 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/021 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/022 – 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/023 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/024 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/025 – 8,3 ml viaal x 10 EU/1/20/1443/026 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/027 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 10 EU/1/20/1443/028 – 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/029 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 10 EU/1/20/1443/030 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/031 – 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/032 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/033 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/034 – 8,3 ml viaal x 13 EU/1/20/1443/035 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/036 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 13 EU/1/20/1443/037 – 8,3 ml viaal x 14

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VÄLISPAKEND – VARIEERUVAD ANDMED (trükitakse pakendamisel otse välispakendile)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zolgensma 2 x 1013 vektorgenoomi/ml infusioonilahus onasemnogeen abeparvovek i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

EU/1/20/1443/001 – 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/002 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 1 EU/1/20/1443/003 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/004 – 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/005 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 2 EU/1/20/1443/006 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/007 – 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/008 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 3 EU/1/20/1443/009 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/010 – 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/011 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 4 EU/1/20/1443/012 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/013 – 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/014 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 5 EU/1/20/1443/015 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/016 – 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/017 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 6 EU/1/20/1443/018 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/019 – 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/020 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 7 EU/1/20/1443/021 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/022 – 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/023 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 8 EU/1/20/1443/024 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/025 – 8,3 ml viaal x 10 EU/1/20/1443/026 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 9 EU/1/20/1443/027 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 10

EU/1/20/1443/028 – 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/029 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 10 EU/1/20/1443/030 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/031 – 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/032 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 11 EU/1/20/1443/033 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/034 – 8,3 ml viaal x 13 EU/1/20/1443/035 – 5,5 ml viaal x 2, 8,3 ml viaal x 12 EU/1/20/1443/036 – 5,5 ml viaal x 1, 8,3 ml viaal x 13 EU/1/20/1443/037 – 8,3 ml viaal x 14

6. MUU

Patsiendi kehakaal 2,6–3,0 kg 3,1–3,5 kg 3,6–4,0 kg 4,1–4,5 kg 4,6–5,0 kg 5,1–5,5 kg 5,6–6,0 kg 6,1–6,5 kg 6,6–7,0 kg 7,1–7,5 kg 7,6–8,0 kg 8,1–8,5 kg 8,6–9,0 kg 9,1–9,5 kg 9,6–10,0 kg 10,1–10,5 kg 10,6–11,0 kg 11,1–11,5 kg 11,6–12,0 kg 12,1–12,5 kg 12,6–13,0 kg 13,1–13,5 kg 13,6–14,0 kg 14,1–14,5 kg 14,6–15,0 kg 15,1–15,5 kg 15,6–16,0 kg 16,1–16,5 kg 16,6–17,0 kg 17,1–17,5 kg 17,6–18,0 kg 18,1–18,5 kg 18,6–19,0 kg 19,1–19,5 kg 19,6–20,0 kg 20,1–20,5 kg 20,6–21,0 kg Kättesaamiskuupäev:

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zolgensma 2 × 1013 vektorgenoomi/ml infusioonilahus onasemnogeen abeparvovek Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5,5 ml 8,3 ml

6. MUU