RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zlynda 4 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valged õhukese polümeerikattega tabletid (toimeainet sisaldavad tabletid) Üks tablett sisaldab 4 mg drospirenooni.

INN: Drospirenonum

Rohelised õhukese polümeerikattega tabletid (platseebotabletid) Tablett ei sisalda toimeaineid.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks valge toimeainet sisaldav õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 17,5 mg laktoosi. Üks roheline platseebot sisaldav õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 55,5 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Toimeainet sisaldav tablett on ümmargune valge tablett, mille vastaskülgedel on surutrükis tähed “E” ja “D”, läbimõõt 5 mm.

Platseebotablett on ümmargune roheline tablett, mille vastaskülgedel on surutrükis täht “E” ja number “4”, läbimõõt 5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raseduse vältimine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kuidas Zlyndat võtta Võtta tuleb üks tablett ööpäevas 28. järjestikusel päeval, üks valge toimeainet sisaldav tablett ööpäevas esimese 24 päeva jooksul ja üks roheline platseebotablett nelja järgneva päeva jooksul. Tablette tuleb võtta iga päev ligikaudu samal kellaajal, nii et kahe tableti vahe oleks alati 24 tundi. Tablette tuleb võtta blistril näidatud järjekorras. Pakendis on kleebised, millele on märgitud 7 nädalapäeva. Naine peab valima kleebise, mis algab päevast, mil ta alustab tablettide võtmist ja kleepima selle blistrile.

Ravi esimene tablett tuleb võtta menstruatsiooni verejooksu esimesel päeval. Seejärel võetakse tablette pidevalt. Järgmise pakendiga alustatakse kohe pärast eelmise pakendi lõpetamist, ilma igapäevase tabletivõtmise pausita.

Kuidas alustada Zlynda võtmist Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid ei ole kasutatud (viimase kuu jooksul) Tablettide võtmine peab algama naise normaalse menstruaaltsükli esimesel päeval (menstruaalveritsuse esimene päev). Seda tehes ei ole täiendavaid rasestumisvastaseid vahendeid vaja.

Pärast esimese trimestri aborti Pärast esimese trimestri aborti on soovitatav alustada Zlyndaga kohe pärast aborti. Sellisel juhul ei ole vaja kasutada täiendavat rasestumisvastast meetodit.

Pärast sünnitust või teise trimestri aborti Kontratseptsiooni Zlyndaga soovitatakse alustada 21...28. päeval pärast sünnitust või teise trimestri aborti. Kui kontratseptsiooni Zlyndaga alustatakse hiljem, kuid enne menstruatsioonide taastumist, tuleb välistada rasedus ja esimesel nädalal kasutada täiendavat rasestumisvastast meetodit.

Imetavate naiste kohta vt lõik 4.6.

Üleminek kombineeritud hormonaalsetelt rasestumisvastastelt vahenditelt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv (KSK), tuperõngas või transdermaalne plaaster) Naine peab alustama Zlynda kasutamist eelistatult järgmisel päeval pärast eelmise KSK viimast aktiivset tabletti (toimeaineid sisaldav tablett) või tuperõnga või transdermaalse plaastri eemaldamise päeval. Nendel juhtudel ei ole täiendava rasestumisvastase vahendi kasutamine vajalik.

Naine võib alustada ka Zlynda kasutamist hiljemalt järgmisel kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi tavapärasel tabletivabal, tuperõngata, plaastrivabal või platseebotablettide järgsel päeval, kuid tableti esimese 7 päeva jooksul on soovitatav täiendav barjäärimeetod.

Üleminek ainult progestageeni sisaldavalt meetodit (ainult progestageeni tablett [progestogen-only pill, POP], süstitav preparaat, implantaat) või progestageeni vabastavalt emakasiseselt süsteemilt (intrauterine system, IUS) Naine võib igal päeval üle minna teiselt POP-lt ja peab alustama Zlynda kasutamist järgmisel päeval, 24 tunni jooksul pärast eelmise POP-i katkestamist. Naine võib üle minna implantaadilt või pärast IUS-i eemaldamist samal päeval, kui implantaat või IUS eemaldatakse. Naine võib süstitavate kontratseptiivide kasutamisest loobuda ja peab Zlyndaga alustama päeval, kui peaks toimuma järgmine süst. Kõigil neil juhtudel ei ole täiendava rasestumisvastase vahendi kasutamine vajalik.

Mida teha, kui tablett jäi võtmata Tablette tuleb võtta iga 24 tunni järel. Kui naine on ühe tableti võtmisega hilinenud vähem kui 24 tundi, ei ole rasestumisvastane kaitse vähenenud. Naine peaks tableti võtma niipea, kui see talle meenub, ja võtma järgmised tabletid tavalisel ajal. Kui naine on mõne valge, toimeainet sisaldava tableti võtmisega hiljaks jäänud rohkem kui 24 tundi, võib rasestumisvastane kaitse väheneda ja järgmise 7 päeva jooksul tuleb kaaluda barjäärimeetodi, näiteks kondoomi kasutamist. Unustatud tablett tuleb võtta kohe, kui see meenub, isegi kui see tähendab kahe tableti võtmist korraga. Seejärel jätkab naine tablettide võtmist tavapärasel ajal. Kui tabletid ununesid esimesel nädalal pärast Zlynda kasutamise alustamist ja vahekord toimus nädal enne tablettide võtmist, tuleb arvestada raseduse võimalusega.

Kui tabletid ununesid pillide võtmise kolmandal nädalal, väheneb usaldusväärsuse risk eelseisva 4- päevase hormoonivaba intervalli tõttu. Tablettide võtmise ajakava korrigeerimisega saab siiski vältida rasestumisvastase kaitse vähenemist. Kasutaja peab võtma viimase vahelejäänud tableti niipea, kui see

meelde tuleb, isegi kui see tähendab kahe tableti võtmist korraga. Seejärel jätkab ta aktiivsete tablettide võtmist tavapärasel ajal. Kasutajal soovitatakse mitte võtta platseebotablette ja jätkata kohe järgmise toimeainet sisaldava blisterpakendiga. Ununenud (rohelised) platseebotabletid võib tähelepanuta jätta. Siiski tuleb need ära visata, et vältida tablettide võtmise vahelise intervalli tahtmatut pikenemist. Nõuanded seedetrakti häirete puhul Raskete seedetrakti häirete (nt oksendamine või kõhulahtisus) esinemise korral ei pruugi imendumine olla täielik ja seetõttu tuleb võtta kasutusele täiendavad rasestumisvastased meetodid.

Kui oksendamine või kõhulahtisus tekib 3...4 tunni jooksul pärast tableti võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta uus(asendus-) tablett. Uus tablett tuleb võimalusel sisse võtta 24 tunni jooksul pärast tavapärast tabletivõtmise aega. Kui möödunud on rohkem kui 24 tundi, tuleb kasutada sama skeemi nagu võtmata jäänud tableti puhul (vt lõik 4.2 „Mida teha, kui tablett jäi võtmata“). Kui naine ei soovi oma senist tabletivõtmise graafikut muuta, tuleb võtta lisatablett/lisatabletid teisest blisterpakendist.

Lapsed Zlynda ohutus ja efektiivsus on tõestatud reproduktiivses eas naistel. Eeldatakse, et ohutus ja efektiivsus on alla 18-aastastel noorukitel puberteedijärgselt ning 18-aastastel ja vanematel kasutajatel sama. Selle ravimi kasutamine enne menarhet ei ole näidustatud.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ainult progestageeni sisaldavaid kontratseptiive, nagu Zlynda, ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Kui mõni neist seisunditest ilmneb esmakordselt Zlynda kasutamise ajal, tuleb ravimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

• Äge venoosne trombemboolia.
• Käesolev või varem põetud raske maksahaigus, kuni maksafunktsiooni näitajate normaliseerumiseni.
• Raske neerupuudulikkus või äge neerukahjustus.
• Teadaolevad või kahtlustatavad suguhormoonsõltuvad pahaloomulised seisundid.
• Diagnoosimata vaginaalne veritsus.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui esineb mõni allpool nimetatud seisunditest/riskifaktoritest, tuleb enne Zlynda kasutamise alustamist kaaluda individuaalselt Zlynda kasu/riski suhtes ja arutada seda naisega. Nende seisundite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel peab naine pöörduma oma arsti poole. Arst otsustab, kas Zlynda kasutamine tuleb katkestada. Hüperkaleemia Drospirenoon on kaaliumi säästvate omadustega aldosterooni antagonist. Enamikul juhtudel ei ole kaaliumisisalduse suurenemist oodata. Siiski on soovitatav neerupuudulikkusega naistel ja kaaliumit säästvate ravimite samaaegsel kasutamisel kontrollida esimese ravitsükli jooksul seerumi kaaliumisisaldust ja ravieelset seerumi kaaliumisisaldust ülemise referentsvahemiku piires (vt lõik 4.5).

Vereringehäired Epidemioloogilistest uuringutest on vähe tõendeid seose kohta ainult gestageeni sisaldavate preparaatide ja müokardiinfarkti või aju trombemboolia suurenenud riski vahel. Pigem on

kardiovaskulaarsete ja ajuga seotud nähtude risk seotud vanuse suurenemise, hüpertensiooni ja suitsetamisega. Hüpertensiooniga naistel võivad insuldiriski veidi suurendada ainult progestageeni sisaldavad preparaadid.

Kuigi see ei ole statistiliselt oluline, näitavad mõned uuringud, et ainult progestageeni sisaldavate preparaatide kasutamisega võib kaasneda venoosse trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuemboolia) veidi suurem risk. Üldiselt teadaolevad venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktorid hõlmavad isiklikku või perekondlikku anamneesi (VTE õel või vennal või vanemal suhteliselt varajases eas), vanust, rasvumust, pikaajalist liikumatust, suuri operatsioone või suuri traumasid. Arteriaalse või venoosse trombootilise juhtumi sümptomite või selle kahtluse korral tuleb ravi kohe lõpetada. Operatsiooni või haiguse tõttu tekkinud pikemaajalise liikumatuse korral tuleb kaaluda Zlynda kasutamise lõpetamist.

Luude ainevahetus Ravi Zlyndaga viib östradiooli taseme languseni seerumis, kuni tasemeni, mis vastab varajasele follikulaarsele faasile. Praegu ei ole teada, kas seerumis östradiooli sisalduse langusel võib olla kliiniliselt oluline mõju luude mineraalsele tihedusele. Luude mineraalse tiheduse vähenemine on eriti murettekitav noorukieas ja varases täiskasvanueas, luu akretsiooni kriitilises perioodis. Ei ole teada, kas selle populatsiooni luutiheduse vähenemine vähendab luukoe massi ja suurendab luumurdude riski hilisemal eluperioodil.

Rinnanäärmevähk 54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas diagnoositud rinnanäärmevähi esinemise suhtelise riski vähest suurenemist (RR = 1,24) suukaudsete kontratseptiivide (SK-d), peamiselt östrogeen- progestogeeni preparaatide kasutajate hulgas. Lisarisk väheneb järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK kasutamise lõpetamist. Et rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste hulgas harva, on diagnoositud rinnanäärmevähi juhtude arv praegu ja hiljuti KSK-d kasutanud naiste hulgas väike, võrreldes üldise rinnanäärmevähi riskiga. Uuringud ei anna teavet põhjusliku seose kohta. Leitud tulemus võib olla seotud rinnanäärmevähi varasema diagnoosimisega SK-de kasutajate hulgas, SK-de bioloogilise toimega või nende mõlema kombinatsiooniga. Naistel, kes on SK-sid kunagi kasutanud, on diagnoositud rinnanäärmevähi juhud kliiniliselt varajasemad kui neil, kes ei ole SK-sid kunagi kasutanud.

Ainult gestageeni sisaldavate preparaatide kasutajatel on rinnanäärmevähi diagnoosimise oht tõenäoliselt sama suur kui KSK-puhul. Ainult gestageeni sisaldavate preparaatide puhul põhinevad tõendid aga palju väiksemal kasutajate populatsioonil ja on seega vähem veenvad kui KSK-de puhul.

Muud kasvajad Harvadel juhtudel on KSK-de kasutajatel täheldatud healoomulisi, veelgi harvem pahaloomulisi maksakasvajaid. Üksikutel juhtudel on need kasvajad põhjustanud eluohtliku verejooksu kõhuõõnde. Maksakasvajat tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse võtta juhtudel, kui täheldatakse ägedat valu ülakõhus, maksa suurenemist või kõhuõõnesisese verejooksu tunnuseid. Emakaväline rasedus Kaitse emakavälise raseduse eest traditsiooniliste, ainult gestageeni sisaldavate pillidega, ei ole nii hea kui kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide korral, mida on seostatud ovulatsioonide sagedase esinemisega ainult gestageeni sisaldavate pillide kasutamisel. Hoolimata asjaolust, et Zlynda inhibeerib järsult ovulatsiooni, tuleks emakavälist rasedust diferentsiaaldiagnostiliselt arvesse võtta juhtudel, kui naisel esineb amenorröad või kõhuvalu.

Maksafunktsioon Ikteruse tekkimisel tuleb Zlynda kasutamine katkestada. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid võivad steroidhormoone halvasti metaboliseerida. Maksafunktsiooni ägedate või krooniliste häirete

korral võib vajalik olla Zlynda kasutamise katkestamine, kuni maksafunktsiooni markerid normaliseeruvad ja Zlynda põhjuslik seos on välistatud.

Diabeet Kuigi gestageenid võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust, puuduvad tõendid vajaduse kohta muuta raviskeemi diabeetikutel, kes kasutavad POP-e, näiteks Zlyndat. Diabeetikuid tuleb esimestel kasutamiskuudel siiski hoolikalt jälgida. Erilist tähelepanu tuleb pöörata veresoonte kaasatusega diabeetikutele. Muud seisundid Kui Zlynda kasutamise ajal tekib püsiv hüpertensioon või kui vererõhu märkimisväärne tõus ei allu piisavalt antihüpertensiivsele ravile, tuleb kaaluda Zlynda kasutamise lõpetamist.

Nagu kõigi teiste hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite puhul, võib aeg-ajalt tekkida kloasm, eriti naistel, kellel on varasemalt esinenud chloasma gravidarum. Naised, kellel on kalduvus kloasmide tekkeks, peavad Zlynda võtmise ajal hoiduma otsese päikesevalguse või ultraviolettkiirguse eest.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsidaalse käitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb soovitada naistel pöörduda oma arsti poole.

Järgmistest seisunditest on teatatud nii raseduse kui ka suguhormoonide kasutamise ajal, kuid tõendus seose kohta gestageenide kasutamisega ei ole lõplik: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelemine; sapikivide teke; porfüüria; süsteemne erütematoosluupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenhami korea; herpes gestationis; otoskleroosist põhjustatud kuulmislangus, (pärilik) angioödeem.

Üks toimeainet sisaldav valge tablett sisaldab 17,50 mg laktoosi ja iga roheline platseebotablett sisaldab 55,50 mg laktoosi (monohüdraadina). Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon Enne Zlynda kasutamise alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonna anamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teha meditsiiniline läbivaatus, lähtuvalt vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Samuti tuleb naisele soovitada, et ta loeks hoolikalt läbi ravimi infolehe ja järgiks antud nõuandeid. Uuringute sagedus ja iseloom põhinevad väljakujunenud praktikajuhenditel ja peavad olema kohandatud iga naise jaoks eraldi.

Naisi tuleb teavitada, et suukaudsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuse (AIDS) ega teiste sugulisel teel levivate haiguste eest. Menstruaalveritsuse muutused Ovulatsiooni pärssivate hormonaalsete kontratseptiivide, sealhulgas Zlynda kasutamisel võib menstruaaltsükli veritsus häiruda (vt lõik 5.1). Kui veritsus on väga sage ja ebaregulaarne, tuleb kaaluda mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Kui sümptomid püsivad, tuleb välistada orgaaniline põhjus. Amenorröa kontrolli alla saamine ravi ajal sõltub sellest, kui korrektselt tablette võetakse ja vaja võib minna ka rasedustesti tegemist. Raseduse korral tuleb ravi katkestada.

Vähenenud efektiivsus POP-de efektiivsus võib väheneda seoses nt võtmata jäänud tablettide (vt lõik 4.2), seedetrakti häirete (vt lõik 4.2) või samal ajal manustatavate ravimitega (vt lõik 4.5).

Laboratoorsed analüüsid Rasestumisvastaste steroidide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise ja neerufunktsiooni biokeemilisi parameetreid, (transport)valkude plasmasisaldust, nt kortikosteroide siduv globuliin ning lipiidide/lipoproteiinide fraktsioonid, süsivesikute metabolismi ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed Zlyndale Koostoimed võivad ilmneda Zlynda ja teiste ravimite vahel, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme. Selle tulemusel võib suureneda suguhormoonide kliirens ja seetõttu tekkida läbimurdeveritsus ja/või kontratseptsiooni ebaõnnestumine.

Kuidas toimida Ensüümi induktsiooni võib täheldada juba pärast mõnepäevast ravi. Ensüümi maksimaalne induktsioon on üldjuhul täheldatav mõne nädala järel. Pärast vastava ravimiga ravi lõpetamist, võib ensüümi induktsioon püsida kuni ligikaudu 4 nädala jooksul.

Lühiajaline ravi Naine, kes saab ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, peab lisaks POP-le ajutiselt kasutama barjäärimeetodit või muud kontratseptsiooni meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada kogu ravi ajal kaasuva ravimiga ning lisaks 28 päeva jooksul pärast ravi lõppu.

Juhul kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast toimeainet sisaldavate tablettide lõppemist POP pakendist, tuleb platseebotabletid ära visata ning alustada kohe POP uue pakendiga.

Pikaajaline ravi Kui naine saab pikaajalist ravi ensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsioonimeetodit.

Kliinilises kirjanduses on kirjeldatud järgmisi koostoimeid (peamiselt kombineeritud rasestumisvastaste vahenditega, kuid aeg-ajalt ka ainult gestageeni sisaldavate tablettidega).

Toimeained, mis suurendavad rasestumisvastaste hormoonide kliirensit (vähenenud rasestumisvastane efektiivsus ensüümi induktsiooni tõttu), nt: barbituraadid, bosentaan, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ja HIV ravimid ritonaviir, nevirapiin ja efavirens, samuti tõenäoliselt felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid.

Toimeained, mis mõjutavad rasestumisvastaste hormoonide kliirensit erineval määral: suguhormoonide manustamisel koos mitmete HIV-proteaasi inhibiitorite (nt ritonaviir, nelfinaviir) ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (nt nevirapiin, efavirens) kombinatsioonidega, sealhulgas C-hepatiidi viiruse (HCV) inhibiitorite (nt botsepreviir, telapreviir) kombinatsioonidega, võivad progestiini plasmakontsentratsioonid suureneda või väheneda. Mõnedel juhtudel võivad nendest muutustest tulenevad toimed olla kliiniliselt olulise tähtsusega. Seetõttu tuleb lugeda vastavate samaaegselt kasutatavate HIV/HCV ravimite ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada infot võimalike koostoimete kohta ja nendega seonduvatest soovitustest. Kahtluse korral peavad proteaasi inhibiitoritega või mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega ravi saavad naised kasutama lisaks rasestumisvastast barjäärimeetodit.

Toimeained, mis vähendavad rasestumisvastaste hormoonide kliirensit (ensüümi inhibiitorid): võimalike koostoimete kliiniline tähtsus ensüümi inhibiitoritega ei ole teada.

CYP3A4 tugevate ja mõõdukate inhibiitorite, nagu asooli tüüpi seenevastased ained (nt flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool), verapamiili, makroliidide (nt klaritromütsiin, erütromütsiin), diltiaseemi ja greibimahla samaaegne manustamine võib suurendada gestageeni plasmakontsentratsioone.

Korduvannusega uuringus, kus hinnati tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli igapäevast (10 päeva) koosmanustamist kahe drospirenooni sisaldava hormoonpreparaadiga (3 mg drospirenoon + 1,5 mg östradiool ja 3 mg drospirenoon + 0,02 mg etünüülöstradiool), suurenes drospirenooni AUC (0...24 tundi) vastavalt 2,3 ja 2,7 korda. Zlynda mõju teistele ravimitele Kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid vereplasmas ja kudedes võivad vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).

In vitro uuringute ja in vivo koostoime uuringute põhjal vabatahtlike naispatsientidega, kes kasutasid markerainena omeprasooli, simvastatiini ja midasolaami, on ebatõenäoline drospirenooni kliiniliselt oluline koostoime teiste tsütokroom P450 vahendatud toimeainete metabolismiga.

Farmakodünaamilised koostoimed Neerupuudulikkuseta patsientidel ei ilmnenud drospirenooni ja AKE inhibiitorite või MSPVA-de samaaegsel kasutamisel märkimisväärset toimet seerumi kaaliumisisaldusele. Zlynda kasutamist koos aldosterooni antagonistide või kaaliumi säästvate diureetikumidega ei ole uuritud. Sellisel juhul tuleb seerumi kaaliumisisaldust kontrollida esimese ravitsükli ajal (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Zlyndat ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui rasestutakse Zlynda kasutamise ajal, tuleb ravimi manustamine kohe lõpetada. Siiski ei ole ulatuslikud epidemioloogilised uuringud näidanud ei sünnidefektide riski kasvu neil lastel, kelle emad kasutasid drospirenooni enne rasedust, ega teratogeenset toimet, kui drospirenooni kasutati teadmatusest raseduse varases staadiumis.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Nende loomkatsete põhjal ei saa välistada toimeainete hormonaalsest aktiivsusest tingitud kõrvaltoimete esinemist.

Imetamine Rinnapiima eritub drospirenooni ebaolulises koguses. Drospirenooni ööpäevane annus imikule on < 1% ema annusest. Seega ei ole Zlynda terapeutiliste annuste kasutamisel oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Kättesaadavate andmete põhjal võib Zlyndat imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Zlynda on näidustatud raseduse ärahoidmiseks.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Zlynda toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite kasutajatel ei ole täheldatud mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes sageli teatatud kõrvaltoimeteks olid menstruaalveritsuse muutused (vt lõik 5.1).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed pikaajalistes kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid rohkem kui 9 ravitsüklit drospirenooniga (2700 naist), olid akne (3,8%), emakaverejooks (2,9%), peavalu (2,7%) ja rinnavalu (2,2%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Zlynda lühi- ja pikaajalistes kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on loetletud allpool olevas tabelis. Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Organsüsteemi klass (MedDRA versioon 17.1) Infektsioonid ja Tupeinfektsioon infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja Emaka leiomüoom täpsustamata kasvajad Vere ja lümfisüsteemi Aneemia häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Söögiisu muutused toitumishäired Hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Libiido häired Ärevus Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Silma kahjustused Kontaktläätsede Vaskulaarsed häired Kuumahood Seedetrakti häired Iiveldus Oksendamine Naha ja nahaaluskoe Akne Alopeetsia kahjustused Liighigistamine Neerude ja kuseteede Polüuuria häired Reproduktiivse süsteemi ja Ebamugavustunne Amenorröa Tsüst rinnanäärmes rinnanäärme häired rindades Menstruatsioonihäire Emakakaela Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Perifeerne turse reaktsioonid

Uuringud Kehakaalu Transaminaaside aktiivsuse Kehakaalu

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise tõsistest kahjulikest mõjudest ei ole teatatud. Sellisel juhul esineda võivad sümptomid on iiveldus, oksendamine ja kerge veritsus tupest. Antidoodid puuduvad ja ravi on sümptomaatiline. Siiski, drospirenoon on spironolaktooni analoog, millel on antimineralokortikoidsed omadused. Üleannustamise korral tuleb jälgida kaaliumi ja naatriumi sisaldust seerumis ning metaboolse atsidoosi ilminguid.

5 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormonaalsed kontratseptiivid süsteemseks kasutamiseks, gestageenid; ATC-kood: G03AC10

Toimemehhanism Zlynda on ainult gestageeni sisaldav tablett, mis sisaldab spironolaktoonist saadud gestageeni drospirenooni.

Terapeutilises annuses on drospirenoonil ka antiandrogeensed ja kerged antimineralokortikoidsed omadused. Sellel puudub östrogeenne, glükokortikoidne ja antiglükokortikoidne toime. See annab drospirenoonile farmakoloogilise profiili, mis sarnaneb loomuliku hormooni progesterooniga.

Kliinilistest uuringutest ilmneb, et 3 mg drospirenooni ja 0,02 mg etünüülöstradiooli sisaldavate kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste ravimite korral põhjustavad kerged antimineralokortikoidsed omadused kerget antimineralokortikoidset toimet.

Farmakodünaamilised toimed Zlynda rasestumisvastane toime saavutatakse peamiselt ovulatsiooni pärssimise teel. Drospirenoonil on tugev gonadotroopne toime, mis pärsib folliikulite stimulatsiooni ja ovulatsiooni luteiniseeriva hormooni (LH) supressiooni kaudu. Lisaks avaldab drospirenoon mõju emakakaelale, suurendades emakakaela lima viskoossust. Drospirenoon avaldab progestatsioonilist toimet ka endomeetriumile, mis muutub õhemaks.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Randomiseeritud, avatud II faasi uuringus, milles osales 60 tervet noort naist hinnati Zlynda (4 mg mikroniseerimata drospirenooni, manustatud üks kord ööpäevas 24 päeva jooksul) ovulatsiooni pärssimise potentsiaali, mida peegeldab munasarjade aktiivsus [folliikulite kasv, endogeense östradiooli ja progesterooni seerumi kontsentratsioon (Hoogland'i skoor)] võrreldes 0,075 mg desogestreeliga manustatuna 28 päeva vältel kahe ravitsükli jooksul. 1. tsüklis ei täheldatud kummaski ravirühmas ovulatsiooni, samas kui 2. tsüklis täheldati ühte ovulatsiooni Zlynda ja ühte 0,075 mg desogestreeli rühmas. 130 naisega läbiviidud II faasi uuringus säilitas Zlynda ovulatsiooni pärssimise, hoolimata neljast fikseeritud hilinenud ajastusega 24-tunnisest manustamisest 3., 6., 11. ja 22. päeval.

Euroopas läbiviidud kahes III faasi mitmekeskuselises kliinilises uuringus, ühes ühe raviharuga uuringus ja ühes kontrolliga uuringus võrreldes 0,075 mg desogestreeliga, raviti 1596 naist 9 kuni 13 järjestikuse tsükli ajal Zlyndaga ja 341 desogestreeliga 9 kuu vältel. Nende kahe uuringu koondanalüüsis arvutati järgmised Pearli indeksid.

Pearli indeks (vanuses 18...45 aastat), kasutajapoolne + meetodipoolne ebaõnnestumine: 0,73 (ülemine piir 95%, usaldusvahemik 1,43) Pearli indeks (vanuses 18...35 aastat), kasutajapoolne + meetodipoolne ebaõnnestumine: 0,93 (ülemine piir 95%, usaldusvahemik 1,84)

39 uuringukohas USA-s läbiviidud ühe raviharuga multitsentrilises III faasi kliinilises uuringus koosnes efektiivsuse populatsioon 953-st kuni 35-aastasest naisest 5547 hinnatava menstruaaltsükliga. Nende tsüklite jooksul teatati 17 rasedusest (1,8%) (sõltumata uriini ja seerumi rasedustestide kinnitusest uuringukohas), mille tulemuseks oli Pearli indeks (95% CI) 4,0 (2,3, 6,4).

Veritsusmuster Zlynda kasutamise ajal hinnati 9-kuulises võrdlevas topeltpimedas uuringus veritsusmustrit võrrelduna 0,075 mg desogestreeliga, mida kasutati pidevalt.

Läbimurdeveritsus (määratletud kui veritsus, mis algas Zlynda neljandast hormoonivabast päevast ja kestis kuni 8 päeva järjest) oli kõige suurem - esines vähem kui 40%-l - esimese tsükli jooksul ja vähenes ajaga. Pärast 9-kuulist kasutamist registreeriti läbimurdeveritsus vähem kui 20%-l kasutajatest.

Keskmine veritsus-/määrimispäevade arv Zlynda rühmas võrreldes desogestreeli rühmaga 2...4. menstruaaltsükli jooksul oli vastavalt 13,1 ± 13,0 vs. 16,9 ± 16,9. Keskmine veritsus- /määrimispäevade arv 7...9. tsükli jooksul oli vastavalt 9,7 ± 10,4 vs. 10,8 ± 13,3.

Samas uuringus oli osalejate osakaal, kellel ei esinenud veritsust/määrimist (amenorröa) 2...4. tsükli ajal Zlynda rühmas 20,1% ja desogestreeli rühmas 13,5%. Amenorröaga patsientide osakaal suurenes Zlynda rühmas 7...9. tsüklis 26,7%-ni ja desogestreeli rühmas 32,1%-ni.

Pikajalise veritsusega (> 10 päeva järjest) osalejate arv Zlynda rühmas vs. desogestreel oli vastavalt 18,1% ja 26,1% 2...4. tsükli ajal ning vastavalt 9,1% ja 16,7%, 7...9 tsükli ajal. Veritsusega seotud kõrvaltoimete tõttu uuringust loobunud osalejate osakaal oli Zlynda rühmas 3,3% ja desogestreeli rühmas 6,6%.

Lapsed Euroopas viidi läbi III faasi uuring, et hinnata Zlynda taluvust, ohutust ja vastuvõetavust. 6-tsüklilisse põhiossa ja 7 lisatsüklisse (laiendusfaas) kaasati 103 noorukit kokku 13 tsükli jooksul, osalejad talusid Zlyndat hästi.

Hinnati veritsusmustrit Zlyndaga ja andmed olid üldiselt kooskõlas 3. faasi täiskasvanute uuringutest saadud andmetega. Zlynda kasutamist seostati aja jooksul veritsust või määrimist kogenud osalejate protsendi vähenemisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub drospirenoon kiiresti ja peaaegu täielikult. Zlynda maksimaalne kontsentratsioon seerumis, mis on ligikaudu 28 ng/ml, saavutatakse pärast preparaadi ühekordset manustamist 3...4 tunniga. Toiduga koos manustamine ei mõjuta drospirenooni biosaadavust.

Zlynda farmakokineetikat pärast ühekordset ja korduvat annust on uuritud võrreldes turustatud ravimiga, mis sisaldab 3 mg mikroniseeritud drospirenooni kombinatsioonis etünüülöstradiooliga. Pärast mitme annuse manustamist oli Zlynda suhteline biosaadavus AUC korral 76,51%. Rac (AUC) abil väljendatud akumuleerumise suhe oli 1,9256, kombineeritud preparaadi puhul aga 2,7684. Need leiud näitavad, et 28 päevase tsükli puhul on drospirenooni üldine ekspositsioon Zlynda puhul madalam, kui turuloleva kombineeritud preparaadi puhul. Jaotumine Drospirenoon seondub seerumi albumiiniga 95...97% ulatuses ja ei seondu suguhormooni siduva globuliini (sex hormone binding globulin, SHBG) ega kortikosteroidi siduva globuliiniga (corticosteroid binding globulin, CBG). Drospirenooni keskmine näiline jaotusruumala on ligikaudu 4 l/kg.

Biotransformatsioon Pärast suukaudset manustamist metaboliseeritakse drospirenoon ulatuslikult. Kaks põhilist farmakoloogiliselt mitteaktiivset metaboliiti plasmas on drospirenooni laktoonringi avanemisel tekkivad happelised vormid ja 4,5-dihüdrodrospirenoon-3-sulfaat, mis tekivad mõlemad tsütokroom P450 süsteemi kaasamata. Drospirenoon läbib ka oksüdatiivse metabolismi, mida katalüüsib CYP3A4. In vitro on drospirenoon võimeline nõrgalt kuni mõõdukalt inhibeerima tsütokroom P450 ensüüme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine Pärast suukaudset manustamist väheneb drospirenooni sisaldus plasmas lõpliku poolväärtusajaga 32 tundi.

Drospirenooni seerumi metaboolne kliirens on 1,5 ±0,2 ml/min/kg. Drospirenoon eritub muutumatul kujul vaid väga väikeses koguses. Drospirenooni metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga vahekorras ligikaudu 1,2...1,4.

Lineaarsus/mittelineaarsus Pärast üksikannuseid vahemikus 1...10 mg on suukaudse drospirenooni farmakokineetika annusega proportsionaalne. Tasakaalukontsentratsioonid Ühe ravitsükli ajal on drospirenooni maksimaalne tasakaalukontsentratsioon vereseerumis ligikaudu 40 ng/ml, mis saavutatakse ligikaudu 7 ravipäevaga. Lõpliku poolväärtusaja ning annustamisintervalli vahelisest suhtarvust tingituna tõuseb drospirenooni seerumitase ligikaudu kahekordseks.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustuse mõju Neerukahjustuse mõju hindamiseks Zlynda farmakokineetikale ei ole uuringuid läbi viidud. Drospirenooni sisaldavat KSK-ravi saavatel kerge neerukahjustusega naistel (kreatiniini kliirens CL

50...80 ml/min) olid drospirenooni püsikontsentratsioonid seerumis siiski võrreldavad normaalse neerufunktsiooniga naiste omadega. Mõõduka neerukahjustusega naistel (CL 30...50 ml/min) oli drospirenooni sisaldus seerumis normaalse neerufunktsiooniga naiste omaga võrreldes keskmiselt 37% võrra suurem. Samuti oli ravi drospirenooniga kerge ja mõõduka neerukahjustusega naiste jaoks hästi talutav. Ravi drospirenooniga ei avaldanud seerumi kaaliumi kontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Maksakahjustuse mõju Maksahaiguse mõju hindamiseks Zlynda farmakokineetikale ei ole uuringuid läbi viidud. Maksafunktsiooni häirega naistel võivad steroidhormoonid siiski halvasti metaboliseeruda. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega vähenes üksikannusega uuringus drospirenooni sisaldavat KSK-ravi saavatel mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega vabatahtlikel kliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) ligikaudu 50%. Mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel täheldatud drospirenooni kliirensi vähenemine ei põhjustanud vabatahtlikel selgeid erinevusi seerumi kaaliumi kontsentratsioonides. Isegi diabeedi ja samaaegse ravi puhul spironolaktooniga (kaks tegurit, mis võivad soodustada hüperkaleemia teket) ei täheldatud seerumi kaaliumi kontsentratsiooni tõusu üle normaalse vahemiku ülemise piiri. Sellest võib järeldada, et kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) patsiendid taluvad drospirenooni hästi.

Etnilised rühmad Kliiniliselt olulisi erinevusi drospirenooni farmakokineetikas jaapanlannade ja valgenahaliste vahel ei ole täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes piirdusid drospirenooni toimed teadaolevate farmakoloogiliste toimetega. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel näitasid eelkõige embrüotoksilist ja fetotoksilist toimet, mida loomadel peetakse liigispetsiifiliseks. Drospirenooni kliinilistest annustest suuremate annuste manustamisel täheldati toimet sugulisele diferentseerumisele roti loodetel, kuid ahvidel sellist toimet ei täheldatud. Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et drospirenoon võib kujutada endast ohtu veekeskkonnale, kuna reproduktiivne mõju kaladele oli ilmne 0,087 ug/l juures (LOEC). (Vt lõik 6.6).

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Toimeainet sisaldavad valged tabletid

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Laktoos Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b)

Rohelised platseebotabletid

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Povidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b) Tableti kate Hüpromelloos (E464) Triatsetiin Polüsorbaat 80 (E433) Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVDC/alumiiniumblister või PVC/PE/PVDC/alumiiniumblister, mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti (24 toimeainet sisaldavat valget õhukese polümeerikattega tabletti ja 4 rohelist õhukese polümeerikattega platseebotabletti).

Pakendi suurused: 1 x 28, 3 x 28, 6 x 28 ja 13 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldavad kalenderpakendid.

Lisaks pappkarbile on blisterpakendil ümbris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravim võib kujutada ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110, Leedu

8 MÜÜGILOA NUMBER

1027821

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24.04.2024

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024