RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPATIER 50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg elbasviiri ja 100 mg grasopreviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 87,02 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 69,85 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Beež ovaalne tablett mõõtmetega 21 mm x 10 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „770” ja mille teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZEPATIER on näidustatud kroonilise C-hepatiidi raviks täiskasvanutele ning 12-aastastele ja vanematele lastele kehakaaluga vähemalt 30 kg (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

C-hepatiidi viiruse (HCV) genotüübispetsiifilise toime kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ZEPATIERiga peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Soovitatavad raviskeemid ja ravi kestused on toodud tabelis 1 allpool (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

Tabel 1: ZEPATIERi soovitatavad raviskeemid ja ravi kestused kroonilise C-hepatiidi ravis maksatsirroosiga või -tsirroosita patsientidel (ainult Child-Pugh A) HCV genotüüp Ravi ja kestus

1a ZEPATIER 12 nädalat

1b ZEPATIER 12 nädalat

4 ZEPATIER 12 nädalat

A Täiskasvanute kliinilistes uuringutes kasutati ribaviriini annustes, mis sõltusid patsiendi kehakaalust (< 66 kg = 800 mg ööpäevas, 66 kuni 80 kg = 1000 mg ööpäevas, 81 kuni 105 kg = 1200 mg ööpäevas, > 105 kg = 1400 mg ööpäevas), mis manustati koos toiduga, jagatuna kaheks annuseks.

Teavet ribaviriini spetsiifiliste annustamissoovituste, kaasa arvatud annuste kohandamise kohta vaadake ribaviriini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsiente tuleb juhendada, et kui nad oksendavad 4 tunni jooksul pärast annuse manustamist, saab võtta lisatableti kuni 8 tundi enne järgmist annust. Kui patsient oksendab rohkem kui 4 tundi pärast annuse manustamist, ei ole lisaannus vajalik.

Kui ZEPATIERi annus ununeb võtmata ja selle tavalisest manustamisajast on möödas vähem kui 16 tundi, tuleb patsienti juhendada, et ta võtaks ZEPATIERi niipea kui võimalik ja seejärel järgmise annuse tavalisel ajal. Kui ZEPATIERi tavalisest manustamisajast on möödunud üle 16 tunni, peab patsienti juhendama, et ta EI võtaks unustatud annust ja võtaks järgmise annuse tavapärase manustamisskeemi järgi. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei võtaks kahekordset annust.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja ZEPATIERi annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus ja lõppstaadiumis neeruhaigus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (sh hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi saavad patsiendid) ei ole vaja ZEPATIERi annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) patsientidel ei ole ZEPATIERi annuse kohandamine nõutav. ZEPATIER on vastunäidustatud mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh B või C) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

ZEPATIERi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud patsientidel, kellel on maksasiirik. Lapsed 12-aastastel ja vanematel lastel kehakaaluga vähemalt 30 kg ei ole vaja ZEPATIERi annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2). ZEPATIERi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata tervelt ja neid võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mõõdukas või raske maksakahjustus (Child-Pugh B või C) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Manustamine koos orgaanilise anioontransporter polüpeptiidi 1B (OATP1B) inhibiitoritega nagu rifampitsiin, atasanaviir, darunaviir, lopinaviir, sakvinaviir, tipranaviir, kobitsistaat või tsüklosporiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos tsütokroom P450 3A (CYP3A) või P-glükoproteiini (P-gp) indutseerijatega nagu efavirens, fenütoiin, karbamasepiin, bosentaan, etraviriin, modafiniil või naistepuna ürt (Hypericum perforatum) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ALATi aktiivsuse suurenemine

Hiliste ALATi aktiivsuse suurenemiste määr ravi jooksul on vahetult seotud grasopreviiri ekspositsiooniga plasmas. Kliinilistes uuringutes, kus ZEPATIERi kasutati koos ribaviriiniga või ilma, tekkis < 1%-l isikutest ALATi aktiivsuse suurenemine normiväärtustest kuni normivahemiku ülempiirist rohkem kui 5 korda suuremate väärtusteni (vt lõik 4.8). Hilist ALATi aktiivsuse suurenemist esines sagedamini naistel (2% [11/652]), asiaatidel (2% [4/165]) ning ≥ 65-aastastel isikutel (2% [3/187]) (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Need hilised ALATi aktiivsuse tõusud esinesid üldjuhul 8. ravinädalal või hiljem.

Maksafunktsiooni laboratoorsed analüüsid tuleb teha enne ravi alustamist, 8. ravinädalal ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Patsientidel, kes saavad 16-nädalast ravi, tuleb maksafunktsiooni analüüsid teha lisaks 12. ravinädalal.

Genotüübispetsiifiline toime HCV 2., 3., 5. ja 6. genotüübi puhul ei ole ZEPATIERi efektiivsus tõestatud, mistõttu ZEPATIERi ei ole soovitatav kasutada nende genotüüpidega patsientidel. Ravi taasalustamine ZEPATIERi efektiivsus patsientidel, kes on varem saanud ravi ZEPATIERiga või ravimitega, mis kuuluvad samasse ravimiklassi kui ZEPATIER (NS5A inhibiitorid või NS3/4A inhibiitorid, välja arvatud telapreviir, simepreviir, botsepreviir), ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega

ZEPATIERi manustamine koos OATP1B inhibiitoritega on vastunäidustatud, sest võib märkimisväärselt suurendada grasopreviiri plasmakontsentratsioone.

ZEPATIERi manustamine koos CYP3A või P-gp indutseerijatega on vastunäidustatud, sest võib oluliselt vähendada elbasviiri ja grasopreviiri plasmakontsentratsioone, mis võib viia ZEPATIERi ravitoime vähenemiseni (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 5.2). ZEPATIERi kasutamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega suurenevad elbasviiri ja grasopreviiri kontsentratsioonid ning koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Samaaegne HCV/HBV (B-hepatiidi viirus) infektsioon

Ravi ajal või pärast ravi otsese toimega viirusvastaste ainetega on teatatud B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktivatsiooni juhtudest; mõned neist lõppesid surmaga. Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teostada HBV sõeluuring. HBV/HCV koinfektsiooniga patsientidel on HBV reaktivatsiooni risk. Seetõttu tuleb neid jälgida ja ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga (direct acting antiviral, DAA) võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist hüpoglükeemiat. DAAga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest DAAga.

Lapsed

ZEPATIER ei ole näidustatud kasutamiseks alla 12-aastastel lastel.

Abiained

ZEPATIER sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

ZEPATIER sisaldab 69,85 mg naatriumi ühes tabletis, mis on võrdne 3,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik toime ZEPATIERile Grasopreviir on OATP1B ravimitransporterite substraat. ZEPATIERi manustamine koos OATP1B transportereid inhibeerivate ravimitega on vastunäidustatud, sest võib oluliselt suurendada grasopreviiri plasmakontsentratsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Elbasviir ja grasopreviir on CYP3A ja P-gp substraadid. CYP3A või P-gp indutseerijate manustamine koos ZEPATIERiga on vastunäidustatud, sest võib vähendada elbasviiri ja grasopreviiri plasmakontsentratsioone, mis võib viia ZEPATIERi ravitoime vähenemiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

ZEPATIERi manustamisel koos tugevate CYP3A inhibiitoritega suureneb elbasviiri ja grasopreviiri plasmakontsentratsioon ning koosmanustamine ei ole soovitatav (vt tabel 2 ja lõik 4.4). ZEPATIERi manustamine koos P-gp inhibiitoritega avaldab ZEPATIERi plasmakontsentratsioonidele eeldatavasti minimaalset mõju.

Ei saa välistada võimalust, et grasopreviir on rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

ZEPATIERi võimalik toime teistele ravimitele

Inimestel on elbasviir ja grasopreviir ravimite transporteri BCRP inhibiitorid sooletasandil ja nende toimel võib suureneda samaaegselt manustatavate BCRP substraatide plasmakontsentratsioon. Elbasviir ei ole in vitro CYP3A inhibiitor ja grasopreviir on inimestel nõrk CYP3A inhibiitor. Grasopreviiriga koosmanustamine ei viinud CYP3A substraatide ekspositsiooni kliiniliselt olulise suurenemiseni. Seetõttu ei ole ZEPATIERiga koosmanustamisel vaja muuta CYP3A substraatide annust. Elbasviiril on minimaalne soolestiku P-gp inhibeeriv toime inimestel, mis ei põhjusta kliiniliselt olulist digoksiini (P-gp substraat) kontsentratsioonide tõusu (plasma AUC tõus 11%). In vitro andmete alusel ei ole grasopreviir P-gp inhibiitor. Elbasviir ja grasopreviir ei ole inimese OATP1B inhibiitorid. In vitro andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ZEPATIERiga kui teiste CYP ensüümide, UGT1A1, esteraaside (CES1, CES2 ja CatA), OAT1, OAT3 ja OCT2 inhibiitoriga. In vitro andmete alusel ei saa välistada grasopreviiri võimalikku inhibeerivat toimet BSEP suhtes. In vitro andmete alusel ei indutseeri elbasviiri ja grasopreviiri korduv annustamine tõenäoliselt CYP isoensüümide vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatide metabolismi.

K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

Kuna ravi ajal ZEPATIERiga võib maksafunktsioon muutuda, on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeritavatele ravimitele

Grasopreviiri nõrk inhibeeriv toime CYP3A ensüümile võib suurendada CYP3A substraatide kontsentratsioone. Lisaks võivad CYP3A substraatidest ravimite plasmakontsentratsioonid väheneda maksafunktsiooni paranemise tõttu DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV kliirensiga. Seetõttu võib ravi ajal olla vajalik hoolikas jälgimine ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A substraatide (nt kaltsineuriini inhibiitorid) annuse potentsiaalne kohandamine, sest võimalik on ravimi kontsentratsioonide muutumine (vt tabel 2).

Koostoimed ZEPATIERi ja teiste ravimite vahel

Tabelis 2 on loetletud hinnangulised või võimalikud ravimkoostoimed. Üles- („↑“) või allapoole („↓“) suunatud nooled tähistavad ekspositsiooni muutusi, mille tõttu on nõutav selle ravimi taseme jälgimine/annuse muutmine, või koosmanustamine ei ole soovitatav/on vastunäidustatud. Horisontaalne („↔“) nool tähistab kliiniliselt olulise muutuse puudumist.

Kirjeldatud ravimkoostoimed põhinevad ZEPATIERi või eraldi elbasviiri (EBR) ja grasopreviiriga (GZR) läbi viidud uuringute tulemustel või on tegemist elbasviiri või grasopreviiri prognoositud koostoimetega. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 2: Koostoimed teiste ravimitega ja annustamissoovitused Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta MAO HAPPESUST VÄHENDAVAD RAVIMID H2-retseptori antagonistid Famotidiin ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (20 mg üksikannus)/ AUC 1,05 (0,92; 1,18) elbasviir (50 mg Cmax 1,11 (0,98; 1,26) üksikannus)/ C24 1,03 (0,91; 1,17) grasopreviir (100 mg üksikannus) ↔ Grasopreviir Prootonpumba inhibiitorid Pantoprasool ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (40 mg üks kord AUC 1,05 (0,93; 1,18) ööpäevas)/ elbasviir Cmax 1,02 (0,92; 1,14) (50 mg üksikannus)/ C24 1,03 (0,92; 1,17) grasopreviir (100 mg üksikannus) ↔ Grasopreviir Antatsiidid Alumiinium- või Koostoimet ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. magneesiumhüdroksiid; Oodatav: kaltsiumkarbonaat ↔ Elbasviir ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin ↔ Digoksiin Annust ei ole vaja kohandada. (0,25 mg üksikannus)/ AUC 1,11 (1,02; 1,22) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,47 (1,25; 1,73) kord ööpäevas) ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat Koostoimeid ei ole uuritud. Manustamisel koos elbasviiriga võib K-vitamiini Koostoimet ei ole uuritud. Kõigi K-vitamiini antagonistide antagonistid kasutamisel on soovitatav INRi hoolikas ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud. Fenütoiin Oodatav:

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool (400 mg suukaudselt ↔ Elbasviir Koosmanustamine ei ole soovitatav. üks kord ööpäevas)/ AUC 1,80 (1,41; 2,29) elbasviir (50 mg Cmax 1,29 (1,00; 1,66) üksikannus) C24 1,89 (1,37; 2,60) (400 mg suukaudselt ↑ Grasopreviir üks kord ööpäevas)/ AUC 3,02 (2,42; 3,76) grasopreviir (100 mg Cmax 1,13 (0,77; 1,67) üksikannus) MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID Rifampitsiin (600 mg veenisisene ↔ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. üksikannus)/ elbasviir AUC 1,22 (1,06; 1,40) (50 mg üksikannus) Cmax 1,41 (1,18; 1,68) (600 mg veenisisene ↑ Grasopreviir üksikannus)/ AUC 10,21 (8,68; 12,00) grasopreviir (200 mg Cmax 10,94 (8,92; 13,43) üksikannus) C24 1,77 (1,40; 2,24) (600 mg suukaudne ↔ Elbasviir üksikannus)/ elbasviir AUC 1,17 (0,98; 1,39) (50 mg üksikannus) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) (600 mg suukaudne ↑ Grasopreviir üksikannus)/ AUC 8,35 (7,38; 9,45) grasopreviir (200 mg Cmax 6,52 (5,16; 8,24) üks kord ööpäevas) C24 1,31 (1,12; 1,53) (600 mg suu kaudu üks ↔ Grasopreviir kord ööpäevas)/ AUC 0,93 (0,75; 1,17) grasopreviir (200 mg Cmax 1,16 (0,82; 1,65) üks kord ööpäevas) C24 0,10 (0,07; 0,13) ASTMARAVIMID Montelukast ↔ Montelukast Annust ei ole vaja kohandada. (10 mg üksikannus)/ AUC 1,11 (1,01; 1,20) grasopreviir (200 mg Cmax 0,92 (0,81; 1,06) üksikannus) C24 1,39 (1,25; 1,56) ENDOTELIINI RETSEPTORI ANTAGONIST Bosentaan Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud.

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta HCV VIIRUSE VASTASED RAVIMID Sofosbuviir ↔ Sofosbuviir Annust ei ole vaja kohandada. (400 mg üksikannus)/ AUC 2,43 (2,12; 2,79) elbasviir (50 mg üks Cmax 2,27 (1,72; 2,99) kord ööpäevas)/ grasopreviir (200 mg ↔ GS-331007 üks kord ööpäevas) AUC 1,13 (1,05; 1,21) TAIMSED PREPARAADID Liht-naistepuna Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud. (Hypericum Oodatav: perforatum) ↓ Elbasviir HBV JA HIV VIIRUSE VASTASED RAVIMID: NUKLEOSIIDSED (NUKLEOTIIDSED) PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Tenofoviirdisoproksiilfumaraat (300 mg üks kord ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas)/ elbasviir AUC 0,93 (0,82; 1,05) (50 mg üks kord Cmax 0,88 (0,77; 1,00) ööpäevas) C24 0,92 (0,18; 1,05) (300 mg üks kord ↔ Grasopreviir ööpäevas)/ grasopreviir AUC 0,86 (0,55; 1,12) (200 mg üks kord Cmax 0,78 (0,51; 1,18) ööpäevas) C24 0,89 (0,78; 1,01) (300 mg üks kord ↔ Tenofoviir ööpäevas)/elbasviir AUC 1,27 (1,20; 1,35) (50 mg üks kord Cmax 1,14 (0,95; 1,36) ööpäevas)/grasopreviir C24 1,23 (1,09; 1,40) (100 mg üks kord ööpäevas)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta Lamivudiin Koostoimet ei ole uuritud. Annust ei ole vaja kohandada. Abakaviir Oodatav: Entekaviir ↔ Elbasviir Emtritsitabiin Koostoime uuringud Annust ei ole vaja kohandada. (200 mg üks kord elvitegraviiri/kobitsistaadi/ emtritsitabiini/ ööpäevas) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga HIV VIIRUSE VASTASED RAVIMID: PROTEAASI INHIBIITORID Atasanaviir/ritonaviir (300 mg üks kord ↑ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. ööpäevas)/ ritonaviir AUC 4,76 (4,07; 5,56) (100 mg üks kord Cmax 4,15 (3,46; 4,97) ööpäevas)/ elbasviir C24 6,45 (5,51; 7,54) (50 mg üks kord ööpäevas) (kombineeritud mehhanism, sh CYP3A (300 mg üks kord ↑ Grasopreviir ööpäevas)/ ritonaviir AUC 10,58 (7,78; 14,39) (100 mg üks kord Cmax 6,24 (4,42; 8,81) ööpäevas)/ grasopreviir C24 11,64 (7,96; 17,02) (200 mg üks kord ööpäevas) (OATP1B ja CYP3A kombineeritud

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta Darunaviir/ritonaviir (600 mg kaks korda ↔ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. ööpäevas)/ ritonaviir AUC 1,66 (1,35; 2,05) (100 mg kaks korda Cmax 1,67 (1,36; 2,05) ööpäevas)/ elbasviir C24 1,82 (1,39; 2,39) (50 mg üks kord ööpäevas) ↔ Darunaviir (600 mg kaks korda ↑ Grasopreviir ööpäevas)/ ritonaviir AUC 7,50 (5,92; 9,51) (100 mg kaks korda Cmax 5,27 (4,04; 6,86) ööpäevas)/ grasopreviir C24 8,05 (6,33; 10,24) (200 mg üks kord ööpäevas) (OATP1B ja CYP3A kombineeritud Lopinaviir/ritonaviir (400 mg kaks korda ↑ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. ööpäevas)/ ritonaviir AUC 3,71 (3,05; 4,53) (100 mg kaks korda Cmax 2,87 (2,29; 3,58) ööpäevas)/ elbasviir C24 4,58 (3,72; 5,64) (50 mg üks kord ööpäevas) (kombineeritud mehhanism, sh CYP3A (400 mg kaks korda ↑ Grasopreviir ööpäevas)/ ritonaviir AUC 12,86 (10,25; 16,13) (100 mg kaks korda Cmax 7,31 (5,65; 9,45) ööpäevas)/ grasopreviir C24 21,70 (12,99; 36,25) (200 mg üks kord ööpäevas) (OATP1B ja CYP3A kombineeritud Sakvinaviir/ritonaviir Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud. Tipranaviir/ritonaviir Oodatav: Atasanaviir ↑ Grasopreviir

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta HIV VIIRUSE VASTASED RAVIMID: MITTENUKLEOSIIDSED HIV PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Efavirens (600 mg üks kord ↓ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. ööpäevas)/ elbasviir AUC 0,46 (0,36; 0,59) (50 mg üks kord Cmax 0,55 (0,41; 0,73) ööpäevas) C24 0,41 (0,28; 0,59) (600 mg üks kord ↓ Grasopreviir ööpäevas)/ grasopreviir AUC 0,17 (0,13; 0,24) (200 mg üks kord Cmax 0,13 (0,09; 0,19) ööpäevas) C24 0,31 (0,25; 0,38)

Etraviriin Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud. Rilpiviriin ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (25 mg üks kord AUC 1,07 (1,00; 1,15) ööpäevas)/ elbasviir Cmax 1,07 (0,99; 1,16) (50 mg üks kord C24 1,04 (0,98; 1,11) ööpäevas)/ grasopreviir (200 mg üks kord ↔ Grasopreviir ööpäevas) AUC 0,98 (0,89; 1,07)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta HIV VIIRUSE VASTASED RAVIMID: INTEGRAASI AHELA ÜLEKANDE INHIBIITORID Dolutegraviir ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (50 mg üksikannus)/ AUC 0,98 (0,93; 1,04) elbasviir (50 mg üks Cmax 0,97 (0,89; 1,05) kord ööpäevas)/ C24 0,98 (0,93; 1,03) grasopreviir (200 mg üks kord ööpäevas) ↔ Grasopreviir Raltegraviir (400 mg üksikannus)/ ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. elbasviir (50 mg AUC 0,81 (0,57; 1,17) üksikannus) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) (400 mg kaks korda ↔ Grasopreviir ööpäevas)/ grasopreviir AUC 0,89 (0,72; 1,09) (200 mg üks kord Cmax 0,85 (0,62; 1,16) ööpäevas) C24 0,90 (0,82; 0,99)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta HIV VIIRUSE VASTASED RAVIMID: MUUD Elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat (fikseeritud annuse kombinatsioon) elvitegraviir (150 mg ↑ Elbasviir Koosmanustamine ZEPATIERiga ei ole üks kord ööpäevas)/ AUC 2,18 (2,02; 2,35) soovitatav. kobitsistaat (150 mg Cmax 1,91 (1,77; 2,05) üks kord ööpäevas)/ C24 2,38 (2,19; 2,60) emtritsitabiin (200 mg üks kord ööpäevas)/ (CYP3A ja OATP1B inhibeerimine) tenofoviirdisoproksiil- fumaraat (300 mg üks ↑ Grasopreviir kord ööpäevas)/ AUC 5,36 (4,48; 6,43) elbasviir (50 mg üks Cmax 4,59 (3,70; 5,69) kord ööpäevas)/ C24 2,78 (2,48; 3,11) grasopreviir (100 mg üks kord ööpäevas) (CYP3A ja OATP1B inhibeerimine) HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin (20 mg üksikannus)/ ↑ Atorvastatiin Koos ZEPATIERiga manustamisel ei grasopreviir (200 mg AUC 3,00 (2,42; 3,72) tohi atorvastatiini ööpäevane annus üks kord ööpäevas) Cmax 5,66 (3,39; 9,45) ületada 20 mg. (10 mg üksikannus)/ ↑ Atorvastatiin elbasviir (50 mg üks AUC 1,94 (1,63; 2,33) kord ööpäevas)/ Cmax 4,34 (3,10; 6,07) grasopreviir (200 mg C24 0,21 (0,17; 0,26) üks kord ööpäevas)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta Rosuvastatiin (10 mg üksikannus)/ ↑ Rosuvastatiin Koos ZEPATIERiga manustamisel ei grasopreviir (200 mg AUC 1,59 (1,33; 1,89) tohi rosuvastatiini ööpäevane annus üks kord ööpäevas) Cmax 4,25 (3,25; 5,56) ületada 10 mg. (10 mg üksikannus)/ ↑ Rosuvastatiin elbasviir (50 mg üks AUC 2,26 (1,89; 2,69) kord ööpäevas)/ Cmax 5,49 (4,29; 7,04) grasopreviir (200 mg C24 0,98 (0,84; 1,13) üks kord ööpäevas) Fluvastatiin Koostoimet ei ole uuritud. Koos ZEPATIERiga manustamisel ei Lovastatiin Oodatav: tohi fluvastatiini, lovastatiini või Simvastatiin ↑ Fluvastatiin simvastatiini ööpäevane annus ületada

Pitavastatiin ↔ Pitavastatiin Annust ei ole vaja kohandada. (1 mg üksikannus)/ AUC 1,11 (0,91; 1,34) grasopreviir (200 mg Cmax 1,27 (1,07; 1,52) üks kord ööpäevas)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta Pravastatiin ↔ Pravastatiin Annust ei ole vaja kohandada. (40 mg üksikannus)/ AUC 1,33 (1,09; 1,64) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,28 (1,05; 1,55) kord ööpäevas)/ grasopreviir (200 mg ↔ Elbasviir üks kord ööpäevas) AUC 0,98 (0,93; 1,02) IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin ↔ Elbasviir Koosmanustamine on vastunäidustatud. (400 mg üksikannus)/ AUC 1,98 (1,84; 2,13) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,95 (1,84; 2,07) kord ööpäevas)/ C24 2,21 (1,98; 2,47) grasopreviir (200 mg üks kord ööpäevas) ↑ Grasopreviir Mükofenolaatmofetiil ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (1000 mg üksikannus)/ AUC 1,07 (1,00; 1,14) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,07 (0,98; 1,16) kord ööpäevas)/ C24 1,05 (0,97; 1,14) grasopreviir (200 mg üks kord ööpäevas) ↔ Grasopreviir

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta Prednisoon ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (40 mg üksikannus)/ AUC 1,17 (1,11; 1,24) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,25 (1,16; 1,35) kord ööpäevas)/ C24 1,04 (0,97; 1,12) grasopreviir (200 mg üks kord ööpäevas) ↔ Grasopreviir Takroliimus ↔ Elbasviir Kaasneva ravi alustamisel on soovitatav (2 mg üksikannus)/ AUC 0,97 (0,90; 1,06) tihti kontrollida takroliimuse elbasviir (50 mg üks Cmax 0,99 (0,88; 1,10) kontsentratsiooni täisveres ning jälgida kord ööpäevas)/ C24 0,92 (0,83; 1,02) patsienti neerufunktsiooni muutuste ja grasopreviir (200 mg takroliimuse kõrvaltoimete suhtes. Ravi üks kord ööpäevas) ↔ Grasopreviir ajal võib olla vajalik hoolikas jälgimine KINAASI INHIBIITOR Sunitiniib Koostoimeid ei ole uuritud. ZEPATIERi manustamine koos

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta OPIOIDASENDUSRAVI Buprenorfiin/naloksoon (8 mg/2 mg ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus)/ elbasviir AUC 1,22 (0,98; 1,52) (50 mg üksikannus) Cmax 1,13 (0,87; 1,46) (8...24 mg/2...6 mg üks ↔ Grasopreviir kord ööpäevas)/ AUC 0,80 (0,53; 1,22) grasopreviir (200 mg Cmax 0,76 (0,40; 1,44) üks kord ööpäevas) C24 0,69 (0,54; 0,88) Metadoon (20...120 mg üks kord ↔ R-metadoon Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas)/ elbasviir AUC 1,03 (0,92; 1,15) (50 mg üks kord Cmax 1,07 (0,95; 1,20) ööpäevas) C24 1,10 (0,96; 1,26) (20...150 mg üks kord ↔ R-metadoon ööpäevas)/ grasopreviir AUC 1,09 (1,02; 1,17) (200 mg üks kord Cmax 1,03 (0,96; 1,11) ööpäevas) SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool (EE) / levonorgestreel (LNG) (0,03 mg EE/ 0,15 mg ↔ EE Annust ei ole vaja kohandada. LNG üksikannus)/ AUC 1,01 (0,97; 1,05) elbasviir (50 mg üks Cmax 1,10 (1,05; 1,16) kord ööpäevas) (0,03 mg EE/ 0,15 mg ↔ EE LNG üksikannus)/ AUC 1,10 (1,05; 1,14) grasopreviir (200 mg Cmax 1,05 (0,98; 1,12) üks kord ööpäevas)

Ravimid terapeutilise Toime ravimisisaldusele. Soovitused ZEPATIERi samaaegse rühma järgi AUC, Cmax, C12 või C24 keskmine suhe manustamise kohta FOSFAATE SIDUVAD AINED Kaltsiumatsetaat ↔ Elbasviir Annust ei ole vaja kohandada. (2668 mg üksikannus)/ AUC 0,92 (0,75; 1,14) elbasviir (50 mg Cmax 0,86 (0,71; 1,04) üksikannus)/ C24 0,87 (0,70; 1,09) grasopreviir (100 mg üksikannus) ↔ Grasopreviir Sevelameerkarbonaat ↔ Elbasviir (2400 mg üksikannus)/ AUC 1,13 (0,94; 1,37) elbasviir (50 mg Cmax 1,07 (0,88; 1,29) üksikannus)/ C24 1,22 (1,02; 1,45) grasopreviir (100 mg üksikannus) ↔ Grasopreviir RAHUSTID Midasolaam ↔ Midasolaam Annust ei ole vaja kohandada. (2 mg üksikannus)/ AUC 1,34 (1,29; 1,39) grasopreviir (200 mg Cmax 1,15 (1,01; 1,31) üks kord ööpäevas) STIMULANDID Modafiniil Koostoimet ei ole uuritud. Koosmanustamine on vastunäidustatud. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kui ZEPATIERi manustatakse koos ribaviriiniga, tuleb ribaviriini puhul kehtivat teavet kontratseptsiooni, rasedustestide, raseduse, imetamise ja fertiilsuse kohta järgida ka kombineeritud raviskeemi kasutamisel (lisateavet samaaegselt manustatava ravimi kohta vt selle ravimpreparaadi ravimi omaduste kokkuvõttest).

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Kui ZEPATIERi kasutatakse kombinatsioonis ribaviriiniga, peavad rasestuda võivad naised või nende meessoost partnerid kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja teatud aja jooksul pärast ravi lõppu.

Rasedus Rasedatel ei ole ZEPATIERiga adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Kuna loomade reproduktsiooniuuringute tulemused ei ennusta alati inimestel avalduvat ravivastust, tohib ZEPATIERi kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas elbasviir või grasopreviir ja nende metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsetest saadud farmakokineetilised andmed on näidanud elbasviiri ja grasopreviiri eritumist piima. Tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või katkestada ravi/loobuda ravist ZEPATIERiga, võttes arvesse imetamise kasulikkust lapsele ja ravist saadavat kasu naisele. Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed elbasviiri ja grasopreviiri toime kohta fertiilsusele. Loomkatsed ei näita elbasviiri või grasopreviiri kahjulikku toimet fertiilsusele elbasviiri või grasopreviiri ekspositsiooni väärtuste puhul, mis on suuremad inimestele soovitatava kliinilise annuse manustamisel saavutatavatest väärtustest (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZEPATIER (manustatuna üksi või kombinatsioonis ribaviriiniga) tõenäoliselt ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et ZEPATIERi ravi ajal on teatatud väsimusest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

ZEPATIERi ohutust hinnati 3 platseebokontrolliga ja 7 kontrollita II ja III faasi kliinilise uuringu põhjal, kus osales ligikaudu 2000 kroonilise C-hepatiidi ja kompenseeritud maksahaigusega (maksatsirroosiga või –tsirroosita) isikut.

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini (rohkem kui 10%) teatatud kõrvaltoimeteks väsimus ja peavalu. Tõsiseid kõrvaltoimeid (kõhuvalu, transitoorse isheemia hoog ja aneemia) esines vähem kui 1% ZEPATIERiga (ribaviriiniga ja ilma) ravitud isikutest. Kõrvaltoimete tõttu lõpetas ravi jäädavalt vähem kui 1% ZEPATIERiga (ribaviriiniga ja ilma) ravitud isikutest. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus ja kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamised olid kompenseeritud maksatsirroosiga isikute puhul võrreldavad ilma maksatsirroosita isikutel täheldatuga.

Elbasviiri/grasopreviiri ja ribaviriini uuringus olid elbasviir/grasopreviir + ribaviriin kombinatsiooni kasutamisel esinenud kõige sagedasemad kõrvaltoimed kooskõlas ribaviriini teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgmised kõrvaltoimed tuvastati patsientidel, kes said ravi ZEPATIERiga, ilma ribaviriinita 12 nädala jooksul. Järgnevalt on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Tabel 3: ZEPATIERi puhul tuvastatud kõrvaltoimed* Esinemissagedus Kõrvaltoimed Ainevahetus- ja toitumishäired: Sage söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired: Sage unetus, ärevus, depressioon

Närvisüsteemi häired: Väga sage peavalu Sage pearinglus Seedetrakti häired: Sage iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, ülakõhuvalu, kõhuvalu,

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Sage kihelus, alopeetsia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Sage liigesevalu, lihasvalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage väsimus Sage asteenia, ärrituvus *12 nädala jooksul ZEPATIERiga, ilma ribaviriinita ravitud patsientide koondandmete alusel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Laboratoorsed kõrvalekalded

Laboratoorsete näitajate muutusi on kirjeldatud tabelis 4. Tabel 4: Valitud ravitekkesed laboratoorsed kõrvalekalded Laboratoorne näitaja ZEPATIER* ALAT (RÜ/l) 5,1…10,0 x ULN † (3. aste) 6 (0,7%) > 10,0 x ULN (4. aste) 6 (0,7%) Üldbilirubiin (mg/dl) 2,6…5,0 x ULN (3. aste) 3 (0,4%)

> 5,0 x ULN (4. aste) 0 *Põhineb 12 nädalat ZEPATIERiga, ilma ribaviriinita ravitud patsientide koondandmetel †ULN: Analüüsi teostava labori normi ülempiir. Hiline ALATi aktiivsuse suurenemine seerumis

Kliinilistes uuringutes, kus ZEPATIERi kasutati koos ribaviriiniga või ilma, ilmnes ravi kestusest sõltumata < 1%-l (13/1690) isikutest ALATi aktiivsuse suurenemine normiväärtustest kuni normivahemiku ülempiirist üle 5 korra suuremate väärtusteni, üldjuhul 8. ravinädalal või pärast seda (keskmine avaldumise aeg 10 nädalat, vahemik 6...12 nädalat). Selline hiline ALATi aktiivsuse suurenemine oli tüüpiliselt asümptomaatiline. Enamik hilise ALATi tõusu juhtusid taandus ZEPATIERiga ravi jätkamisel või pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Hilise ALATi aktiivsuse suurenemise esinemine oli sagedasem grasopreviiri suurema plasmakontsentratsiooniga isikutel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2). Hilise ALATi aktiivsuse suurenemise esinemissagedust ei mõjutanud ravi kestus. Maksatsirroos ei olnud hilise ALATi aktiivsuse suurenemise riskitegur. Vähem kui 1% isikutest, kes said ravi ZEPATIERiga koos ribaviriiniga või ilma, esines ravi ajal ALATi aktiivsuse suurenemist >2,5…5 korda üle normi ülemise piiri; mainitud ALATi aktiivsuse suurenemiste tõttu ravi katkestamisi ei esinenud.

Lapsed

ZEPATIERi ohutuse hindamine 12-aastastel ja vanematel lastel põhineb IIb faasi avatud kliinilisest uuringust saadud andmetel. Uuringus osales 22 patsienti, kes said 12 nädala jooksul ravi ZEPATIERiga. Esinenud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida täheldati ZEPATIERi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Inimestel on ZEPATIERi üleannustamise kogemus piiratud. Suurim elbasviiri annus oli 200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul ja suurim ühekordne annus oli 800 mg. Suurim grasopreviiri annus oli 1000 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul ja suurim ühekordne annus oli 1600 mg. Neis uuringutes tervete vabatahtlikega olid kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sarnased platseeborühmades täheldatuga. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

Hemodialüüsi abil ei saa elbasviiri ja grasopreviiri organismist eemaldada. Eeldatavasti ei saa elbasviiri ja grasopreviiri organismist eemaldada ka peritoneaaldialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, otsese toimega viirusvastased ained, viirusvastased ained HCV-infektsiooni raviks, ATC-kood: J05AP54.

Toimemehhanism

ZEPATIER sisaldab kahte otsese toimega viirusvastast ainet, millel on erinev toimemehhanism ja mittekattuv resistentsusprofiil, et toimida HCV elutsükli erinevatele etappidele.

Elbasviir inhibeerib NS5A-d, mis on vajalik viiruse RNA replikatsiooniks ja virioni moodustumiseks.

Grasopreviir inhibeerib NS3/4A proteaasi, mis on vajalik HCV kodeeritud polüproteiini proteolüütiliseks lõhustamiseks (mille tulemusena tekivad NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B valkude küpsed vormid) ning viiruse replikatsiooniks. Biokeemilises analüüsis inhibeeris grasopreviir HCV genotüüpide 1a, 1b, 3 ja 4 rekombinantsete NS3/4A proteaasensüümide proteolüütilist aktiivsust IC50 väärtustega vahemikus 4...690 pM.

Viirusvastane toime

Tabelis 5 on esitatud elbasviiri ja grasopreviiri 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) määrad võrreldes NS5A või NS3 järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega referentsjärjestuste ja kliiniliste isolaatide järgi. Tabel 5: Elbasviiri ja grasopreviiri aktiivsus vastavalt GT1a, GT1b ja GT4 referentsjärjestustele ja kliinilistele isolaatidele replikoni rakkudes Referents EC nM GT1a (H77) 0,004 0,4 GT1b (con 1) 0,003 0,5 GT4 (ED43) 0,0003 0,3 Kliinilised isolaadid EC mediaan (vahemik) nM GT1a 0,005 (0,003…0,009)a 0,8 (0,4…5,1)d GT1b 0,009 (0,005…0,01)b 0,3 (0,2…5,9)e GT4 0,0007 (0,0002…34)c 0,2 (0,11…0,33)a Testitud isolaatide arv: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9

Resistentsus

Rakukultuuris Genotüüpide 1a, 1b ja 4 rakukultuurides selekteerusid välja HCV replikonid, millel on vähenenud tundlikkus elbasviiri ja grasopreviiri suhtes.

Elbasviiri puhul vähendasid üksikud NS5A asendused Q30D/E/H/R, L31M/V ja Y93C/H/N HCV genotüüp 1a replikonides elbasviiri viirusvastast toimet 6...2000 korda. Genotüüp 1b replikonides vähendasid üksikud NS5A asendused L31F ja Y93H elbasviiri viirusvastast toimet 17 korda. Genotüüp 4 replikonides vähendasid üksikud NS5A asendused L30S, M31V ja Y93H elbasviiri viirusvastast toimet 3...23 korda. Üldiselt vähendasid elbasviirresistentsusega seotud asenduste kombinatsioonid HCV genotüüp 1a, 1b või 4 replikonides veelgi elbasviiri viirusvastast toimet. Grasopreviiri puhul vähendasid üksikud NS3 asendused D168A/E/G/S/V HCV genotüüp 1a replikonides grasopreviiri viirusvastast toimet 2...81 korda. Genotüüp 1b replikonides vähendasid üksikud NS3 asendused F43S, A156S/T/V ja D168A/G/V grasopreviiri viirusvastast toimet 3...375 korda. Genotüüp 4 replikonides vähendasid üksikud NS3 asendused D168A/V grasopreviiri viirusvastast toimet 110...320 korda. Üldiselt vähendasid grasopreviirresistentsusega seotud asenduste kombinatsioonid HCV genotüüp 1a, 1b või 4 replikonides veelgi grasopreviiri viirusvastast toimet.

Kliinilistes uuringutes II ja III faasi kliinilistes uuringutes elbasviiri/grasopreviiri või elbasviiri + grasopreviiri koos ribaviriiniga või ilma sisaldanud raviskeeme saanud isikute koondanalüüsi puhul tehti resistentsusanalüüsid 50-le isikule, kellel tekkis viirusvastase ravi ebaõnnestumine ja kelle kohta olid olemas järjestusandmed (6 raviaegse viirusvastase ravi ebaõnnestumise ja 44 ravijärgse relapsiga isikut).

Tabelis 6 on toodud nende isikute viiruspopulatsioonides täheldatud ravist tingitud asendused genotüüpide põhjal. Ravist tingitud asendused tuvastati mõlemas HCV ravimsihtmärgis 62%-l (23/37) 1a genotüübiga, 13%-l (1/8) 1b genotüübiga ja 40%-l (2/5) 4. genotüübiga isikutest.

Tabel 6: Ravist tingitud aminohappeasendused II ja III faasi kliinilistes uuringutes ZEPATIERi koos ribaviriiniga või ilma saanud isikute koondanalüüsi põhjal Sihtmärk Ravist tingitud Genotüüp 1a Genotüüp 1b Genotüüp 4 aminohappeasendused N = 37 N = 8 N = 5 NS5A Ükskõik milline järgmistest 81% (30) 88% (7) 100% (5) NS5A asendustest: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S

M/L28A/G/T/S 19% (7) 13% (1) 60% (3) Q30H/K/Y 14% (5) -- --

Q30R 46% (17) -- -- L/M31M/F/I/V 11% (4) 25% (2) 40% (2) ‡ H/P58D 5% (3) -- 20% (1) Y93H/N/S 14% (5) 63% (5) 20% (1)

NS3 Ükskõik milline järgmistest NS3 78% (29) 25% (2) 40% (2) asendustest:V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I V36L/M 11% (4) -- --

Y56F/H 14% (5) 13% (1) -- V107I 3% (1) 13% (1) --

R155I/K 5% (2) -- --

A156T 27% (10) 13% (1) 20% (1) A156G/V/M 8% (3) -- 60% (3)

V158A 5% (2) -- -- D168A 35% (13) -- 20% (1)

D168C/E/G/N/V/Y 14% (5) -- 20% (1)

V170I -- -- 20% (1) *NS5A referentsjärjestused aminohappe positsioonis 28 on M (genotüüp 1a) ja L (genotüüp 1b ja genotüübid 4a ja 4d). †NS5A referentsjärjestused aminohappe positsioonis 31 on L (genotüüp 1a ja genotüüp 1b) ja M (genotüübid 4a ja 4d). ‡NS5A referentsjärjestused aminohappe positsioonis 58 on H (genotüüp 1a) ja P (genotüüp 1b ja genotüübid 4a ja 4d). Ristresistentsus

Elbasviir toimib in vitro genotüüp 1a NS5A asenduste M28V ja Q30L, genotüüp 1b asenduste L28M/V, R30Q, L31V, Y93C ja genotüüp 4 asenduse M31V vastu, mis põhjustavad resistentsust teiste NS5A inhibiitorite suhtes. Üldiselt võivad teised NS5A asendused, mis põhjustavad resistentsust NS5A inhibiitorite suhtes, põhjustada resistentsust ka elbasviiri suhtes. Elbasviiri suhtes resistentsust põhjustavad NS5A asendused võivad vähendada teiste NS5A inhibiitorite viirusvastast toimet.

Grasopreviir toimib in vitro järgmiste genotüüp 1a NS3 asenduste vastu, mis põhjustavad resistentsust teiste NS3/4A proteaasi inhibiitorite suhtes: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grasopreviir toimib in vitro järgmiste genotüüp 1b NS3 asenduste vastu, mis põhjustavad resistentsust teiste NS3/4A proteaasi inhibiitorite suhtes: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Mõned NS3 asendused positsioonides A156 ja D168 põhjustavad grasopreviiri ja ka teiste NS3/4A proteaasi inhibiitorite viirusvastase toime vähenemist. Asendused, mis on seotud resistentsusega NS5B inhibiitorite suhtes, ei mõjuta elbasviiri või grasopreviiri aktiivsust.

Resistentsusega seotud asenduste püsimine

Elbasviir- ja grasopreviirravist tingitud NS5A ja NS3 aminohappeasenduste püsimist hinnati II ja III faasi uuringutes osalenud 1. genotüübiga isikutel, kelle viiruses oli ravist tingitud resistentsusega seotud asendus ravimisihtmärgis ja kelle kohta olid olemas vähemalt 24. ravijärgse nädala andmed, kasutades populatsiooni (või Sanger’i) sekveneerimist.

Ravist tingitud NS5A resistentsusega seotud asendustega viirusepopulatsioonid olid üldiselt palju püsivamad kui NS3 resistentsusega seotud asendused. NS5A resistentsusega seotud asendused püsisid 1a genotüübiga isikutel määrataval tasemel jälgimisperioodi 12. nädalal 95% isikutest (35/37) ja jälgimisperioodi 24. nädala andmetel 100% (9/9) isikutest. 1b genotüübiga isikutel püsisid NS5A resistentsusega seotud asendused määrataval tasemel jälgimisperioodi 12. nädalal 100% isikutest (7/7) ja jälgimisperioodi 24. nädala andmetel 100% (3/3) isikutest.

1a genotüübiga isikutel püsisid NS3 resistentsusega seotud asendused määrataval tasemel jälgimisperioodi 24. nädalal 31% (4/13) isikutest. 1b genotüübiga isikutel püsisid NS3 resistentsusega seotud asendused määrataval tasemel jälgimisperioodi 24. nädalal 50% (1/2) isikutest.

Ravist tingitud NS5A ja NS3 resistentsusega seotud asendustega 4. genotüübiga isikute piiratud arvu tõttu ei õnnestunud kindlaks teha ravist tingitud asenduste püsimise tendentse selle genotüübiga isikutel.

ZEPATIERi resistentsusega seotud asendusi sisaldavate viiruste ilmumise või püsimise kliinilised kaugmõjud on teadmata.

Ravieelsete HCV polümorfismide mõju ravivastusele

SVR12 saavutanud või viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumitele vastanud isikute koondanalüüsis hinnati NS5A polümorfismide (sh M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ja Y93C/H/N) ja NS3 polümorfismide (asendused positsioonidel 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 ja 175), mis in vitro põhjustavad vastavalt elbasviiri ja grasopreviiri viirusvastase aktiivsuse rohkem kui 5-kordset vähenemist, esinemust ja mõju. Täheldatud erinevused ravivastustes vastavalt raviskeemidele spetsiifilistes patsiendirühmades ravieelsete NS5A või NS3 polümorfismide olemasolul ja puudumisel on kokku võetud tabelis 7.

Tabel 7: SVR määrad 1a genotüübiga, 1b genotüübiga või ravikogenud 4. genotüübiga isikutel, Ilma ravieelsete Ravieelsete NS5A Ilma ravieelsete Ravieelsete NS5A Patsiendi- populatsioon 1a genotüüp† 1b genotüüp‡ Ilma ravieelsete Ravieelsete NS3

4. genotüüp 86% 100%

♯ (ravikogenud) (25/29) (7/7) *NS5A polümorfismid (põhjustavad elbasviiri toime > 5-kordset nõrgenemist), sh M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ja Y93C/H/N †Ravieelsete NS5A polümorfismidega 1a genotüübiga isikute esinemus koondanalüüsis oli 7% (55/825) ‡Ravieelsete NS5A polümorfismidega 1b genotüübiga isikute esinemus koondanalüüsis oli 14% (74/540) ¶NS3 polümorfismideks loeti kõik juhud, kui esines mis tahes aminohappe asendus positsioonidel 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 ja 175 ♯ Ravieelsete NS3 polümorfismidega 4. genotüübiga isikute esinemus koondanalüüsis oli 19% (7/36) Kliiniline efektiivsus ja ohutus Elbasviiri/grasopreviiri (manustatud samaaegselt fikseeritud annusekombinatsioonina; EBR/GZR) või elbasviiri + grasopreviiri (manustatud samaaegselt eraldi toimeainetena; EBR + GZR) ohutust ja efektiivsust on hinnatud 8 kliinilises uuringus täiskasvanutel ja 1 kliinilises uuringus lastel; neis kokku osales ligikaudu 2000 isikut (vt tabel 8). Tabel 8: ZEPATIERiga läbi viidud uuringud Uuring Populatsioon Uuringurühmad ja kestus Täiendavad andmed uuringu C-EDGE TN GT 1, 4, 6 (topelt- TN pimendatud) maksatsirroosi C-EDGE GT 1, 4, 6 COINFECTION TN (avatud) maksatsirroosi HCV/HIV-1 koinfektsioon

Uuring Populatsioon Uuringurühmad ja kestus Täiendavad andmed uuringu C-SURFER GT 1 (topelt- TN või TE pimendatud) maksatsirroosi neeruhaigus jooksul (N=113) neeruhaigusega isikutel (sh C-WORTHY GT 1, 3 (avatud) TN maksatsirroosi ravivastuseta, • maksatsirroosi saama EBR + GZR ravi koos HCV/HIV-1 maksatsirroosita ravinaiivsed koinfektsioon isikud randomiseeriti saama EBR maksatsirroosi 18 nädala jooksul. C-SCAPE GT 4, 6 (avatud) TN ilma maksatsirroosi C-EDGE TE GT 1, 4, 6 (avatud) TE maksatsirroosi HCV/HIV-1 • infektsiooniga

Uuring Populatsioon Uuringurühmad ja kestus Täiendavad andmed uuringu C-SALVAGE GT 1 (avatud) TE HCV raviskeemiga , RBV-ga ravi 12 nädala jooksul. maksatsirroosi C-EDGE GT 1, 4, 6 EBR/GZR 12 nädala Platseebokontrolliga uuring, milles COSTAR TN jooksul (N=201) isikud randomiseeriti vahekorras (topelt- maksatsirroosi • Platseebo 12 nädala 2:1 saama EBR/GZR 12 nädala pimendatud) ga või ilma jooksul (N=100) Ravi opiaadi MK-5172A-079 GT 1, 4 EBR/GZR 12 nädala Randomiseerimata üheharuline (avatud) TN või TE jooksul (N=22) avatud uuring eelnevalt ravimata GT = genotüüp TN = ravinaiivne ehk varem ravimata TE = ravikogenud ehk varem ravi saanud (ebaõnnestunud eelnev ravi interferooni [IFN] või alfa-peginterferooniga [peg-IFN] koos ribaviriiniga [RBV] või ilma või eelneva ravi talumatus) * EBR = elbasviir 50 mg; GZR = grasopreviir 100 mg; EBR/GZR = koosmanustamine fikseeritud annusekombinatsioonina; EBR + GZR = eraldi ravimite koosmanustamine †RBV-d manustati ööpäevases koguannuses 800...1400 mg lähtuvalt kehakaalust (vt lõik 4.2) ‡ Ebaõnnestunud eelnev ravi botsepreviiri, telapreviiri või simepreviiriga kombinatsioonis peg-IFN-i + RBV-ga Kõikides uuringutes oli esmane tulemusnäitaja püsiv viirusvastus (SVR), mida defineeriti kui HCV RNA taset allpool kvantitatiivse määramise alampiiri (lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA RÜ/ml, välja arvatud uuringutes C-WORTHY ja C-SCAPE [25 HCV RNA RÜ/ml]) 12. ravijärgsel nädalal (SVR12). 1b/1 muu genotüübiga isikute mediaanvanus oli 55 aastat (vahemik: 22 kuni 82); 61% olid meessoost; 60% olid valged; 20% olid mustanahalised või afroameerika päritolu; 6% olid hispaania või latiino päritolu; 82% olid ravinaiivsed; 18% olid ravikogenud; kehamassi indeksi mediaan oli 26 kg/m2; 64%-l oli ravieelne HCV RNA tase üle 800 000 IU/ml; 22%-l oli maksatsirroos; 71%-l olid mitte-C/C IL28B alleelid (CT või TT); 18%-l oli HCV/HIV-1 koinfektsioon. Ravitulemused 1b genotüübiga isikutel, kes said 12 nädala jooksul ravi elbasviiri/grasopreviiriga, on esitatud tabelis 9.

Tabel 9: SVR 1b † genotüübiga isikutel¶ Ravieelsed parameetrid SVR SVR 96% (301/312) Tulemus ilma SVR-ta isikutel Raviaegne ebaõnnestumine* 0% (0/312) Relaps 1% (4/312) ‡ Muu 2% (7/312) SVR maksatsirroosi staatuse järgi Maksatsirroosita 95% (232/243) Maksatsirroosiga 100% (69/69) †Hõlmab nelja isikut, kellel oli 1. genotüübi alatüüp, mis ei olnud 1a ega 1b. ¶Hõlmab uuringutes C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY ja C-SURFER osalenud isikuid. *Hõlmab viroloogilise läbimurdega isikuid. ‡Muu hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoime tõttu, kelle jälgimine katkes või kes lahkusid uuringust. 1a genotüübiga isikute mediaanvanus oli 54 aastat (vahemik: 19 kuni 76); 71% olid meessoost; 71% olid valged; 22% olid mustanahalised või afroameerika päritolu; 9% olid hispaania või latiino päritolu; 74% olid ravinaiivsed; 26% olid ravikogenud; kehamassi indeksi mediaan oli 27 kg/m2; 75%-l oli ravieelne HCV RNA tase üle 800 000 IU/ml; 23%-l oli maksatsirroos; 72%-l olid mitte-C/C IL28B alleelid (CT või TT); 30%-l oli HCV/HIV-1 koinfektsioon. Ravitulemused 1a genotüübiga isikutel, kes said 12 nädala jooksul ravi elbasviiri/grasopreviiriga või 16 nädala jooksul elbasviiri/grasopreviiri ja ribaviriiniga, on esitatud tabelis 10.

Tabel 10: SVR 1a genotüübiga isikutel¶ Ravieelsed parameetrid SVR SVR 93% (483/519) 95% (55/58) Tulemus ilma SVR-ta isikutel Raviaegne ebaõnnestumine* 1% (3/519) 0% (0/58) Relaps 4% (23/519) 0% (0/58) ‡ Muu 2% (10/519) 5% (3/58) SVR maksatsirroosi staatuse järgi Maksatsirroosita 93% (379/408) 92% (33/36) Maksatsirroosiga 94% (104/111) 100% (22/22) SVR ravieelsete NS5A resistentsusega seotud polümorfismide olemasolu järgi …Puuduvad 97% (464/476) 100% (51/51) …Olemas 53% (16/30) 100% (4/4) SVR ravieelse HCV RNA taseme järgi <=800 000 IU/ml 98% (135/138) 100% (9/9) …>800 000 IU/ml 91% (348/381) 94% (46/49) ¶Hõlmab uuringutes C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY ja C-SURFER osalenud isikuid. *Hõlmab viroloogilise läbimurdega isikuid. ‡Muu hõlmab isikuid, kes katkestasid ravi kõrvaltoimete tõttu, kelle jälgimine katkes või kes lahkusid uuringust. †Hõlmab isikuid, kelle kohta olid olemas ravieelsed sekveneerimise andmed ning kes kas saavutasid SVR12 või vastasid viroloogilise ebaõnnestumise kriteeriumitele. §GT1a N5SA polümorfismid: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D ja Y93C/H/N. 4. genotüübiga isikute mediaanvanus oli 51 aastat (vahemik: 28 kuni 75); 66% olid meessoost; 88% olid valged; 8% olid mustanahalised või afroameerika päritolu; 11% olid hispaania või latiino päritolu; 77% olid ravinaiivsed; 23% olid ravikogenud; kehamassi indeksi mediaan oli 25 kg/m2; 56%-l oli

ravieelne HCV RNA tase üle 800 000 IU/ml; 22%-l oli maksatsirroos; 73%-l olid mitte-C/C IL28B alleelid (CT või TT); 40%-l oli HCV/HIV-1 koinfektsioon.

Ravitulemused 4. genotüübiga isikutel, kes said 12 nädala jooksul ravi elbasviiri/grasopreviiriga või 16 nädala jooksul elbasviiri/grasopreviiri ja ribaviriiniga, on esitatud tabelis 11. Tabel 11: SVR 4. genotüübiga isikutel¶

Ravieelsed parameetrid SVR SVR 94% (61/65) 100% (8/8) Tulemus ilma SVR-ta isikutel Raviaegne ebaõnnestumine* 0% (0/65) 0% (0/8) † Relaps 3% (2/65) 0% (0/8) ‡ Muu 3% (2/65) 0% (0/8) SVR maksatsirroosi staatuse järgi Maksatsirroosita§ 96% (51/53) 100% (4/4) Maksatsirroosiga 83% (10/12) 100% (4/4) SVR ravieelse HCV RNA taseme järgi ‡ <=800 000 IU/ml 93% (27/29) 100% (3/3) …>800 000 IU/ml † 94% (34/36) 100% (5/5) ¶Hõlmab uuringutes C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE ja C-SCAPE osalenud isikuid. *Hõlmab viroloogilise läbimurdega isikuid. †Mõlemal relapsiga isikul oli ravieelne HCV RNA tase >800 000 IU/ml ‡Mõlemal isikul, kes ei saavutanud SVR muul põhjusel kui viroloogiline ebaõnnestumine, oli ravieelne HCV RNA tase <=800 000 IU/ml. §Hõlmab 1 isikut, kelle maksatsirroosi staatus uuringus C-SCAPE oli „teadmata“. Kliiniline uuring 1. genotüübi kroonilise C-hepatiidiga ja kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega isikutel Uuringus C-SURFER saavutas SVR 94% (115/122) isikutest, kes said 12 nädala jooksul EBR + GZR. Lapsed ZEPATIERi efektiivsust hinnati avatud kliinilises uuringus 22 lapsel vanuses 12 aastat kuni < 18 aastat, kellele manustati ZEPATIERi 12 nädala jooksul. Uuringus osalemisest välistati HCV GT1a infektsiooniga isikud, kellel esines üks või enam ravieelset NS5A resistentsusega seotud asendust. Eelnevalt ravimata või eelnevalt ravitud patsiendid vanuses 12 aastat kuni < 18 aastat, kellel esines 1. või 4. genotüübi krooniline C-hepatiit ilma maksatsirroosita, said selles uuringus ravi ZEPATIERiga 12 nädala jooksul. Vanuse mediaan oli 13,5 aastat (vahemik: 12…17); 50% olid naissoost; 95% olid valgest rassist; kehakaal oli vahemikus 28,1 kg kuni 96,5 kg; 95,5%-l oli genotüüp 1 ja 4,5%-l oli genotüüp 4; 63,6% ei olnud varem ravi saanud, 36,4% olid varem ravitud; 45,5%-l olid ravieelsed HCV RNA tasemed üle 800 000 RÜ/ml. Üldine SVR12 määr oli 100% (22/22). Ohutus, farmakokineetika ja efektiivsus olid selles uuringus võrreldavad täiskasvanutel täheldatutega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast elbasviiri/grasopreviiri manustamist HCV-infektsiooniga isikutele on elbasviiri maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) mediaan 3 tundi (vahemik 3...6 tundi); grasopreviiri maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) mediaan 2 tundi (vahemik 30 minutit kuni 3 tundi). Hinnanguline elbasviiri absoluutne biosaadavus on 32%. Pärast 200 mg üksikannuse

manustamist oli grasopreviiri absoluutne biosaadavus vahemikus 15...27% ja pärast 200 mg annuse korduvat manustamist vahemikus 20…40%.

Võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga, viis elbasviiri/grasopreviiri üksikannuse manustamine tervetele isikutele koos suure rasvasisaldusega einega (900 kcal, sellest 500 kcal rasvast) elbasviiri AUC ja C väärtuste vähenemiseni ligikaudu 11% ja 15% võrra ning grasopreviiri AUC ja 0-inf max 0-inf C väärtuste ligikaudu 1,5- ja 2,8-kordse suurenemiseni. Need elbasviiri ja grasopreviiri max ekspositsiooni erinevused ei ole kliiniliselt olulised, seetõttu võib elbasviiri/grasopreviiri manustada koos toiduga või ilma. Elbasviiri farmakokineetika on sarnane tervetel isikutel ja HCV-infektsiooniga isikutel. Grasopreviiri suukaudse ekspositsiooni väärtused on HCV-infektsiooniga isikutel ligikaudu 2 korda suuremad kui tervetel isikutel. Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise põhjal ilma maksatsirroosita HCV-infektsiooniga isikutel olid elbasviiri geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused 50 mg manustamisel vastavalt 2180 nM•h ja 137 nM ning grasopreviiri geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused 100 mg manustamisel vastavalt 1860 nM•h ja 220 nM. Pärast elbasviiri/grasopreviiri üks kord ööpäevas manustamist HCV-infektsiooniga isikutele saabusid elbasviiri ja grasopreviiri tasakaaluseisundid ligikaudu 6 päeva jooksul. Jaotumine Elbasviir ja grasopreviir seonduvad ulatuslikult (vastavalt > 99,9% ja 98,8% ulatuses) inimese plasmavalkudega. Nii elbasviir kui grasopreviir seonduvad inimese seerumi albumiini ja 1-happelise glükoproteiiniga. Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole seonduvus plasmavalkudega märkimisväärselt muutunud. Eliminatsioon Geomeetriline keskmine näiline terminaalne poolväärtusaeg (% geomeetriline keskmine variatsioonikordaja) on 50 mg elbasviiri manustamisel ligikaudu 24 (24%) tundi ja 100 mg grasopreviiri manustamisel HCV-infektsiooniga isikutele ligikaudu 31 (34%) tundi. Biotransformatsioon

Elbasviiri ja grasopreviiri eliminatsioon toimub osaliselt oksüdatiivse metabolismi teel, peamiselt CYP3A vahendusel. Inimese plasmas ei ole elbasviiri või grasopreviiri tsirkuleerivaid metaboliite tuvastatud.

Eritumine

Elbasviiri ja grasopreviiri põhiline eliminatsioonitee on roojaga; peaaegu kogu (> 90%) radioloogiliselt märgistatud annus eritus roojaga ja < 1% annusest uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Elbasviiri farmakokineetika oli ligikaudu proportsionaalne annusega vahemikus 5...100 mg üks kord ööpäevas. Grasopreviiri farmakokineetika suurenes enam kui proportsionaalselt annusega vahemiku 10...800 mg manustamisel üks kord ööpäevas HCV-infektsiooniga isikutele.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerukahjustus Ilma HCV-infektsioonita raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) isikutel, kes ei saanud dialüüsi, suurenesid elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtused vastavalt 86% ja 65% võrra võrreldes ilma HCV-infektsioonita ja normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) isikutega. Ilma HCV-infektsioonita dialüüsist sõltuva raske neerukahjustusega isikutel ei muutunud elbasviiri ja

grasopreviiri AUC väärtused normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes. Elbasviiri kontsentratsioonid ei olnud dialüsaadis kvantitatiivselt määratavad. 4 tundi kestnud dialüüsi jooksul leiti dialüsaadis vähem kui 0,5% grasopreviirist.

HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtused vastavalt 25% ja 10% suuremad dialüüsist sõltuvatel ning vastavalt 46% ja 40% suuremad dialüüsist mittesõltuvatel raske neerukahjustusega isikutel võrreldes elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtustega, mida täheldati ilma raske neerukahjustuseta isikutel. Maksakahjustus Ilma HCV-infektsioonita kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A [CP-A], skoor 5…6) isikutel vähenesid elbasviiri AUC väärtused 40% ja grasopreviiri tasakaaluseisundi AUC väärtused suurenesid 70% võrreldes sobitatud taustaga tervete isikutega. Ilma HCV-infektsioonita mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B [CP-B], skoor 7…9) ja raske maksakahjustusega (Child-Pugh C [CP-C], skoor 10…15) isikutel vähenesid elbasviiri AUC väärtused vastavalt 28% ja 12%, samas kui grasopreviiri tasakaaluseisundi AUC väärtused suurenesid vastavalt 5 korda ja 12 korda võrreldes sobitatud taustaga tervete isikutega (vt lõigud 4.2 ja 4.3). II ja III faasi uuringutes osalenud HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid grasopreviiri tasakaaluseisundi AUC väärtuste suurenemist ligikaudu 65% kompenseeritud maksatsirroosiga HCV-infektsiooniga patsientidel (kõik CP-A), võrreldes ilma maksatsirroosita HCV-infektsiooniga patsientidega, samas kui elbasviiri tasakaaluseisundi AUC väärtused olid sarnased (vt lõik 4.2). Lapsed Elbasviiri ja grasopreviiri farmakokineetikat on hinnatud 22 lapsel vanuses 12 või enam aastat, kellele manustati ZEPATIERi ööpäevane annus (50 mg elbasviiri/100 mg grasopreviiri). Elbasviiri ja grasopreviiri ekspositsioonid lastel olid võrreldavad täiskasvanutel täheldatutega.

12-aastastel ja vanematel lastel olid elbasviiri geomeetrilised keskmised tasakaaluseisundi AUC 0…24 ja C 50 mg annuse puhul vastavalt 2410 nM•h ja 190 nM ning grasopreviiri geomeetrilised keskmised max tasakaaluseisundi AUC 0…24 ja C max 100 mg annuse puhul vastavalt 1450 nM•h ja 246 nM. Eakad Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal on elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtused ≥65-aastastel isikutel hinnanguliselt vastavalt 16% ja 45% suuremad kui alla 65-aastastel isikutel. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised, seetõttu ei ole soovitatav elbasviiri/grasopreviiri annuse kohandamine vanuse põhjal (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal on elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtused naistel hinnanguliselt vastavalt 50% ja 30% suuremad kui meestel. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised, seetõttu ei ole soovitatav elbasviiri/grasopreviiri annuse kohandamine soo põhjal (vt lõik 4.4). Kehakaal/KMI Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal puudus kehakaalu mõju elbasviiri farmakokineetikale. Grasopreviiri AUC väärtused on hinnanguliselt 15% suuremad 53 kg kehakaaluga isikutel võrreldes 77 kg kehakaaluga isikutega. See muutus ei ole grasopreviiri puhul kliiniliselt oluline. Seetõttu ei ole soovitatav elbasviiri/grasopreviiri annuse kohandamine kehakaalu/KMI põhjal (vt lõik 4.4).

Rass/etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal on elbasviiri ja grasopreviiri AUC väärtused asiaatidel hinnanguliselt vastavalt 15% ja 50% suuremad kui valge rassi esindajatel. Elbasviiri ja grasopreviiri ekspositsiooni populatsiooni farmakokineetilised näitajad olid võrreldavad valge rassi

esindajatel ja mustanahalistel/afroameeriklastel. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised, seetõttu ei ole soovitatav elbasviiri/grasopreviiri annuse kohandamine rassi/etnilise kuuluvuse põhjal (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Grasopreviiri ja elbasviiri farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid üksnes ekspositsioonide juures, mis ületasid piisavalt maksimaalseid ekspositsioone inimestel, mis tähendab, et nende tähendus kliinilisel kasutamisel on ebaoluline. Grasopreviiri ja elbasviiriga ei ole läbi viidud kartsinogeensuse uuringuid. Embrüofetaalne ja postnataalne areng

Elbasviir Elbasviiri manustati rottidele ja küülikutele, ilma et see oleks kahjustanud embrüofetaalset või postnataalset arengut, kuni suurimate testitud annusteni (mis rottidel ja küülikutel ületasid inimese ekspositsiooni vastavalt ligikaudu 9- ja 17-kordselt). On tõestatud, et elbasviir läbib rottide ja küülikute platsentaarbarjääri. Elbasviir eritus lakteerivate rottide piima 4-kordses kontsentratsioonis võrreldes emaslooma plasmakontsentratsiooniga.

Grasopreviir Grasopreviiri manustati rottidele ja küülikutele, ilma et see oleks kahjustanud embrüofetaalset või postnataalset arengut, kuni suurimate testitud annusteni (mis rottidel ja küülikutel ületasid inimese ekspositsiooni vastavalt ligikaudu 79- ja 39-kordselt). On tõestatud, et grasopreviir läbib rottide ja küülikute platsentaarbarjääri. Grasopreviir eritus lakteerivate rottide piima < 1-kordses kontsentratsioonis võrreldes emaslooma plasmakontsentratsiooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Naatriumlaurüülsulfaat Vitamiin E polüetüleenglükoolsuktsinaat Kopovidoon Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Mannitool (E421) Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Naatriumkloriid Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Tableti kate Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Titaandioksiid Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Karnaubavaha

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud pappkarpi, mis sisaldab kahte (2) papist ümbrikut, millest kumbki sisaldab kahte (2) 7 tabletiga alumiiniumblistrit; kokku on karbis 28 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1119/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6. mai 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgia

B HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPATIER 50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid elbasviir/grasopreviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg elbasviiri ja 100 mg grasopreviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1119/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZEPATIER

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Sisetasku

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPATIER 50 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid elbasviir/grasopreviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg elbasviiri ja 100 mg grasopreviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

MSD + logo

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1119/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZEPATIER

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER, MIS ON LIIMITUD SISETASKUSSE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPATIER elbasviir/grasopreviir elbasvirum/grazoprevirum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MSD logo