RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zandoriah, 20 mikrogrammi/80 mikroliitris süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 80 mikroliitrine annus sisaldab 20 mikrogrammi teriparatiidi.

Üks 2,4 ml pen-süstel sisaldab 600 mikrogrammi teriparatiidi (vastavalt 250 mikrogrammi/ ml).

Teriparatiid, rhPTH(1-34), mis on toodetud E. colist rekombinantse DNA meetodil, on identne inimese endogeense parathormooni 34 N-terminaalse aminohappe järjestusega.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Värvitu, selge lahus.

pH on vahemikus 3,8...4,5 ja osmolaalsus on vahemikus 262...368 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teriparatiid on näidustatud täiskasvanutele.

Diagnoositud osteoporoosi ravi postmenopausis naistel ning suurenenud luumurru esinemissageduse ohuga meestel (vt lõik 5.1). Postmenopausis naistel on tõestatud lülisambamurdude ja teiste luustiku murdude, kuid mitte reieluukaelamurdude esinemissageduse olulist vähenemist.

Pidevast süsteemsest glükokortikoidravist tingitud osteoporoosi ravi suurenenud luumurdude ohuga naistel ja meestel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Teriparatiid soovitatavaks annuseks on 20 mikrogrammi, manustatuna üks kord ööpäevas.

Kogu ravi maksimaalne kestus teriparatiidiga peab olema 24 kuud (vt lõik 4.4). 24-kuulist teriparatiidiga ravikuuri ei tohi patsiendi elu jooksul enam korrata.

Patsiendid peavad võtma täiendavat kaltsiumi ja D-vitamiini, kui nende hulk toidus on ebapiisav. Pärast teriparatiidiga ravi lõpetamist võib patsientidel jätkata osteoporoosi teiste

ravimeetoditega.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Teriparatiidi ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb teriparatiidi kasutada ettevaatusega. Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole erilisi ettevaatusabinõusid vaja rakendada.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb teriparatiidi kasutada ettevaatusega.

Lapsed ja sulgumata epifüüsiga noored täiskasvanud Teriparatiidi ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tõestatud. Teriparatiidi ei tohi kasutada lastel (alla 18 aasta vanused) ega ka sulgumata epifüüsiga noortel täiskasvanuil.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Manustamisviis

Teriparatiidi manustatakse üks kord ööpäevas nahaaluse süstena reie või kõhunaha alla.

Patsientidele tuleb õpetada õiget süstimistehnikat (vt lõik 6.6). Ka kasutusjuhendis on õpetus patsientidele pen-süstli õigest kasutamisest.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6)
• Eelnev hüperkaltseemia.
• Raske neerukahjustus.
• Metaboolsed luuhaigused, (sh hüperparatüreoidism ja Pageti luutõbi) välja arvatud primaarne osteoporoos ja glükokortikoididest tingitud osteoporoos.
• Alkaalse fosfataasi sisalduse teadmata põhjusega tõus.
• Luustiku eelnev väline kiiritusravi või implantaadi kiiritusravi.
• Luustiku pahaloomuliste kasvajatega või luu metastaasidega patsiente ei tohi teriparatiidiga ravida.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Seerumi ja uriini kaltsiumisisaldus

Normokaltseemilistel patsientidel on pärast teriparatiidi süstimist täheldatud kaltsiumi kontsentratsiooni vähest ja mööduvat tõusu seerumis. Pärast teriparatiidi iga annust saabub maksimaalne kaltsiumi kontsentratsioon seerumis 4…6 tunni pärast ning algväärtus taastub 16…24 tunni pärast. Seega, kui patsiendilt võetakse vereproove, tuleb seda teha vähemalt 16 tundi pärast kõige viimast teriparatiidi süstet. Rutiinne kaltsiumisisalduse jälgimine ravi ajal ei ole vajalik.

Teriparatiid võib põhjustada kaltsiumi uriiniga eritumise vähest tõusu uriiniga, kuid kliinilistes

uuringutes ei erinenud hüperkaltsiuuria esinemissagedus platseebot saanud patsientidel täheldatust.

Urolitiaas

Teriparatiidi ei ole uuritud aktiivse urolitiaasiga patsientidel. Teriparatiidi tuleb kasutada ettevaatusega aktiivse või hiljutise urolitiaasiga patsientidel, kuna esineb selle ägenemise oht.

Ortostaatiline hüpotensioon

Teriparatiidiga läbiviidud lühiajalistes kliinilistes uuringutes täheldati mööduva ortostaatilise hüpotensiooni üksikuid juhte. Tüüpilisel juhul algas see 4 tunni jooksul pärast annustamist ning möödus iseenesest mõne minuti kuni mõne tunniga. Mööduv ortostaatiline hüpotensioon tekkis esimeste annuste manustamisel, taandus patsiendi asetamisel lamavasse asendisse ning ei olnud takistuseks ravi jätkamisel.

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega patsientidega tuleb olla ettevaatlik.

Noored täiskasvanud

Kogemus noorte täiskasvanute, sh premenopausaalsete naistega, on piiratud (vt lõik 5.1). Selles patsiendirühmas tuleb ravi alustada ainult juhul, kui oodatud kasu ületab selgelt ohud.

Rasestumisvõimelises eas naised peavad rakendama teriparatiidi kasutamise ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid. Juhul kui toimub rasestumine, tuleb teriparatiidi kasutamine lõpetada.

Ravi kestvus

Uuringutest rottidega ilmnes, et pikaajalisel teriparatiidi manustamisel suurenes osteosarkoomi esinemissagedus (vt lõik 5.3). Kuni puuduvad täiendavad kliinilised andmed, ei tohi ületada soovitatavat 24-kuulist ravi kestust.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringus, milles 15 tervele inimesele manustati iga päev digoksiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saabumiseni, ei muutnud teriparatiidi ühekordne annus digoksiini toimet südamele. Siiski viitavad sporaadilised üksikjuhud sellele, et hüperkaltseemia võib soodustada patsientidel digitaalise toksilisust. Kuna teriparatiid suurendab ajutiselt kaltsiumisisaldust seerumis, tuleb digitaalist saavatel patsientidel kasutada teriparatiidi ettevaatusega.

Teriparatiidi on uuritud hüdroklorotiasiidiga farmakodünaamilise koostoime uuringutes. Mingeid kliinilise tähtsusega koostoimeid ei tuvastatud.

Samaaegne raloksifeeni või hormoonasendusravimite manustamine teriparatiidiga ei muutnud viimase toimet kaltsiumisisaldusele seerumis või uriinis ega mõjustanud kliinilisi kõrvaltoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelises eas naised/rasestumisvastased meetmed naistel

Rasestumisvõimelises eas naised peavad rakendama teriparatiid kasutamise ajal usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetmeid. Juhul kui toimub rasestumine, tuleb teriparatiid kasutamine lõpetada.

Rasedus Teriparatiid kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine Teriparatiid kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud. Ei ole teada, kas teriparatiid eritub rinnapiima.

Fertiilsus Küülikutega läbi viidud uuringud näitavad reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Teriparatiidi toimet inimese loote arengule ei ole uuritud. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teriparatiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil on täheldatud mööduvat ortostaatilist hüpotensiooni või pearinglust. Need patsiendid peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist, kuni vastavad sümptomid on taandunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Teriparatiidiga ravitud patsientidel oli kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeteks iiveldus, jäsemevalu, peavalu ja pearinglus.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Teriparatiidi uuringus osalenud patsientidest teatas 82,8 % teriparatiidirühma ja 84,5 % platseeborühma patsientidest vähemalt ühest kõrvaltoimest.

Osteoporoosi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud teriparatiidi kasutamisega seotud kõrvaltoimed on esitatud alljärgnevas tabelis.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni< 1/1 000), väga harv (< 1/10 000). Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Aneemia Immuunsüsteemi häired Harv: Anafülaksia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Hüperkolesteroleemia Aeg-ajalt: Hüperkaltseemia üle 2,76 mmol/l, hüperurikeemia Harv: Hüperkaltseemia üle 3,25 mmol/l Psühhiaatrilised häired Sage: Depressioon Närvisüsteemi häired Sage: Pearinglus, peavalu, ishias, sünkoop Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Peapööritus Südame häired Sage: Palpitatsioonid Aeg-ajalt: Tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage: Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: Düspnoe Aeg-ajalt: Kopsuemfüseem Seedetrakti häired Sage: Iiveldus, oksendamine, söögitorusong, mao ja söögitoru reflukshaigus Aeg-ajalt: Hemorroidid Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Rohke higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Jäsemevalu Sage: Lihasekrambid Aeg-ajalt: Lihasevalu, liigesevalu, kramp/valu seljas Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Uriinipidamatus, polüuuria, kusepakitsus, nefrolitiaas Harv: Neerupuudulikkus/-kahjustus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Väsimus, valu rinna piirkonnas, asteenia, kerged ja mööduvad süstekoha reaktsioonid, sh valu, turse, erüteem, lokaalne hematoom, sügelus ja vähene veritsus süste kohast. Aeg-ajalt: Erüteem süstekohas, süstekoha reaktsioon Harv: Võimalikud allergilised reaktsioonid peatselt pärast süsti: äge düspnoe, suu ja näo turse, generaliseerunud urtikaaria, valu rinna piirkonnas, turse (peamiselt perifeerne).

Uuringud Aeg-ajalt: kehakaalu tõus, südamekahin, alkaalse fosfataasi tõus

* Minutite jooksul pärast süstet on täheldatud seljas krambi või valu tõsiseid juhtusid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi reaktsioone esinemissageduse erinevusega ≥ 1%, võrreldes platseeboga: peapööritus, iiveldus, jäsemevalu, pearinglus, depressioon, düspnoe.

Teriparatiid suurendab kusihappe kontsentratsiooni seerumis. Kliinilistes uuringutes oli kusihappe kontsentratsioon seerumis üle normi ülemise piiri 2,8 % teriparatiid patsientidest ja 0,7 % platseebot saanud patsientidest. Siiski ei tekkinud hüperurikeemia tagajärjel podagra, liigesevalu ega urolitiaasi esinemissageduse tõusu.

Suures kliinilises uuringus avastati 2,8 % teriparatiid’d kasutanud naistest antikehad, mis reageerisid ristuvalt teriparatiidiga. Tavaliselt avastati antikehad esmakordselt pärast 12-kuulist ravi ning need vähenesid pärast ravi ärajätmist. Ei tuvastatud mingeid ülitundlikkusreaktsioone, allergilisi reaktsioone, toimet kaltsiumisisaldusele seerumis ega toimeid luu mineraalse tiheduse (BMD) vastusele. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Teriparatiidi manustati kuni 100 μg-stes ühekordsetes annustes ja korduvannustes kuni 60 μg ööpäevas 6 nädala jooksul.

Üleannustamine võib põhjustada selliseid toimeid nagu kestvam hüperkaltseemia ja ortostaatiline hüpotensioon. Samuti võivad esineda iiveldus, oksendamine, pearinglus ja peavalu.

Turuletulekujärgsetel spontaansetel teadetel põhinevad üleannustamise juhtumid

Turuletulekujärgsete spontaansete teadetena on registreeritud ravivigu, kus teriparatiidi pen-süstli kogu sisu on (kuni 800 mikrogrammi) on manustatud üksikannusena. Mööduvate häiretena on registreeritud iiveldust, nõrkust/letargiat ja hüpotensiooni. Mõnel juhul ei järgnenud üleannustamisele mingeid ebasoodsaid toimeid. Seoses üleannustamisega ei ole surmajuhtumitest teatatud.

Üleannustamise ravi

Teriparatiidile ei ole spetsiifilist antidooti. Oletatava üleannustamise ravi peab hõlmama teriparatiidiga ravi ajutist katkestamist, seerumi kaltsiumisisalduse jälgimist ja sobivaid toetusmeetmeid, nt hüdratatsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Kaltsiumi homöostaas, kõrvalkilpnäärme hormoonid ja nende analoogid, ATC kood: H05AA02

Zandoriah on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Endogeenne, 84 aminohappest koosnev parathormoon (PTH) on kaltsiumi- ja fosfaadiainevahetuse primaarseks regulaatoriks luudes ja neerudes. Teriparatiid (rhPTH(1...34)) on inimese endogeense parathormooni aktiivne fragment (1...34). PTH füsioloogilisteks toimeteks on luu moodustamise stimuleerimine, mis põhineb otsesel toimel luud moodustavatesse rakkudesse (osteoblastidesse), ning kaudne kaltsiumi soolest imendumise soodustamine ja kaltsiumi tubulaarse tagasiimendumise ja fosfaatide renaalse eritumise suurendamine.

Farmakodünaamilised toimed Teriparatiid on osteoporoosi ravis kasutatav luu formeerumist soodustav ravim. Teriparatiidi toimed luustikule olenevad süsteemse toime mudelist. Teriparatiidi manustamine üks kord ööpäevas suurendab uue luukoe lisandumist trabekulaarsetele ja kortikaalsetele luupindadele, kuna stimuleerib eelistatult osteoblastide mitte osteoklastide aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus

Riskifaktorid

Suurenenud osteoporootiliste luumurdude esinemissagedusega meeste ja naiste tuvastamiseks, kes võiksid sellest ravist kasu saada, tuleks arvesse võtta selliseid sõltumatuid riskifaktoreid, nagu näiteks madal luumineraalne tihedus, vanus, eelnevate luumurdude esinemine, reieluukaelamurdude esinemine perekonnas, kiire luu ainevahetus ja madal kehamassi indeks.

Glükokortikoididest põhjustatud osteoporoosiga premenopausis naisi tuleb lugeda luumurdudest enim ohustatud grupiks, kui neil esinevad prevalentsed või kombineeritud riskifaktorid, mis asetavad nad luumurdude riskigruppi (nt luutiheduse alanemine [T skoor ≤ -2], pikaajaline suurte annustega glükokortikoidravi [nt ≥ 7,5 mg ööpäevas vähemalt 6 kuu jooksul], kaasuva haiguse suur aktiivsus, madal suguhormoonide tase).

Postmenopausaalne osteoporoos

Määrava tähtsusega uuringusse oli hõlmatud 1637 postmenopausis naist (keskmine vanus 69,5 aastat). 90 %-l patsientidest oli uuringu alguseks anamneesis üks või rohkem selgroolülimurdu ja lülisamba luu mineraalne tihedus oli keskmiselt 0,82 g/cm (T-skoor vastavalt = - 2,6). Kõigile patsientidele manustati 1000 mg kaltsiumi ööpäevas ja vähemalt 400 TÜ D-vitamiini ööpäevas. Kuni 24-kuulise (keskmine kestus 19 kuud) teriparatiidiga ravi tulemuseks oli statistiliselt oluline luumurdude esinemissageduse vähenemine (tabel 1). Ühe või enama uue lülisambamurru vältimiseks tuli 11 naist ravida mediaaniga 19 kuud.

Tabel 1. Murdude esinemissagedus postmenopausis naistel

Uus lülisamba murd 14,3 b 0,35 a (0,22; 0,55) (≥1) Mitmed lülisamba 4,9 b 0,23 a (0,09; 0,60) murrud (≥2) Mitte-lülisamba haprad 5,5% d 0,47 c (0,25; 0,87) luumurrud Suured teised luustiku 3,9% d 0,38 c (0,17; 0,86) haprad luumurrud (reieluukaela-, kodarluu-, õlavarreluu-, roiete ja vaagnaluu murrud) Lühendid: N = Igasse ravigruppi juhuslikult määratud patsientide arv; CI = usaldusintervall. a Lülisamba murdude esinemissagedust hinnati 448 platseebot saanud ja 444 teriparatiidi saanud patsientidel, kellele tehti enne ja pärast ravi lülisamba radiograafia. b p≤0,001 võrreldes platseeboga c Märkimisväärset reieluukaela murdude juhtude vähenemist ei ole näidatud. d p≤0,025 võrreldes platseeboga. Pärast 19-kuulist (mediaan) ravi oli luu mineraalne tihedus (BMD) suurenenud lülisamba lumbaalosas ja reieluukaelas, vastavalt 9 % ja 4 % võrra, võrreldes platseeboga (p<0,001). Ravijärgne jälgimine: Pärast teriparatiid-ravi kanti 1262 kesksest uuringust osavõtnud postmenopausaalset naist ravijärgse jälgimisuuringu nimekirja. Selle uuringu esmaseks eesmärgiks oli teriparatiid kohta ohutusandmete kogumine. Selle jälgimisperioodi jooksul olid teised osteoporoosi ravid lubatud ning teostati täiendavat lülisambamurdude arvestust. Mediaaniga 18 kuud pärast teriparatiidiga ravi lõpetamist oli vähemalt ühe uue lülisambamurruga patsientide arv 41 % (p=0,004) võrra väiksem kui platseebo rühmas. Avatud uuringus raviti 503 postmenopausis naist, kellel oli eelneva 3 aasta jooksul esinenud raskekujulist osteoporoosi ja haprusmurde (83 % oli eelnevalt saanud osteoporoosiravi) kuni 24 kuu jooksul teriparatiidiga. 24 kuu järel oli keskmine luu mineraalne tihedus lumbaallülides, puusas ja reieluukaelas suurenenud algtasemega võrreldes vastavalt 10,5 %, 2,6 % ja 3,9 %. Võrreldes 18 kuu tasemega suurenes keskmine luu mineraalne tihedus 24 kuu järel lumbaallülides, kogu puusas ja reieluukaelas vastavalt 1,4 %, 1,2 %, ja 1,6 %.

24-kuulises randomiseeritud topeltpimedas võrdlusravimi kontrolliga IV faasi uuringus osales 1360 osteoporoosi diagnoosiga postmenopausis naist. 680 uuritavat randomiseeriti saama teriparatiidi ja 680 uuritavat randomiseeriti saama suukaudset risedronaati 35 mg/nädalas. Uuringu alguses oli naiste keskmine vanus 72,1 aastat ja valdavalt oli mediaanselt 2 lülisambamurdu; 57,9% patsientidest oli saanud eelnevat ravi bisfosfonaadiga ja 18,8% sai uuringu jooksul samaaegset glükokortikoidravi. 1013 patsienti (74,5%) läbis 24-kuulise järelkontrolli. Glükokortikoidi keskmine (mediaan) kumulatiivne annus teriparatiidi rühmas oli 474,3 (66,2) mg ja risedronaadi rühmas 898,0 (100,0) mg Keskmine (mediaan) D-vitamiini annus teriparatiidi rühmas oli 1433 RÜ ööpäevas (1400 RÜ/ööpäevas) ja risedronaadi rühmas 1191 RÜ ööpäevas (900 mg ööpäevas). Nende uuritavate seas, kelle kohta olid olemas uuringueelsed ja järelkontrolli lülisamba röntgenülesvõtted, oli uute lülisambamurdude esinemissagedus 28/516 (5,4%) Teriparatiid ja 64/533 (12,0%) risedronaadiga ravitud patsientidel, suhteline risk (95% CI) = 0,44 (0,29...0,68), p<0,0001. Kombineeritud kliiniliste luumurdude (kliiniliste lülisamba- ja teiste luustiku murdude) kumulatiivne esinemissagedus oli 4,8% teriparatiidiga ja 9,8% risedronaadiga ravitud patsientidel, riskitiheduste suhe (95% CI) = 0,48 (0,32...0,74), p=0,0009.

Osteoporoos meestel

Kliinilisse uuringusse kaasati 437 hüpogonadaalse (defineeritud kui madal hommikune vaba testosteroon või kui kõrgenenud FSH või LH) või idiopaatilise osteoporoosiga meespatsienti (keskmine vanus 58,7 aastat). Algtaseme lülisamba ja reieluukaela luu mineraalse tiheduse keskmised T-skoorid olid vastavalt -2,2 ja -2,1. Algtasemes esines 35 % patsientidest lülisamba murde ja 59 % patsientidest esines mitte-lülisamba murde.

Kõikidele patsientidele manustati 1000 mg kaltsiumi ööpäevas ja vähemalt 400 RÜ D- vitamiini ööpäevas. Lülisamba lumbaalosa luu mineraalne tihedus oli 3 kuu pärast märkimisväärselt suurenenud. 12 kuu pärast oli luu minaraalne tihedus lumbaallülides ja kogu puusas suurenenud vastavalt 5 % ja 1 % võrra, võrreldes platseeboga. Ometi ei muutunud oluliselt luumurdude esinemissagedus.

Glükokortikoididest põhjustatud osteoporoos

36-kuulise, randomiseeritud, topeltpimeda, võrdluspreparaadiga (alendronaat 10 mg/ööpäevas) kontrollitud uuringu esmases, 18-kuulises faasis tõestati teriparatiid efektiivsus pikaajalist süsteemset glükokortikoidravi (vastavalt vähemalt 5 mg prednisoloonile ööpäevas vähemalt 3 kuu vältel) saavatel meestel ja naistel (N=428). Kahekümne kaheksal protsendil patsientidest esines uuringu alguses vähemalt üks röntgenoloogiliselt tuvastatud vertebraalmurd. Kõik patsiendid said 1000 mg kaltsiumi ööpäevas ja 800 RÜ D-vitamiini ööpäevas. See glükokortikoididest põhjustatud osteoporoosiga patsientide uuring hõlmas postmenopausis naisi (N=277), premenopausis naisi (N=67) ja mehi (N=83). Uuringu alguses oli postmenopausis naiste keskmine vanus 61 aastat, nende lumbaallülide keskmine luumassi tiheduse T skoor oli –2,7, mediaanne prednisolooniga samaväärne annus oli 7,5 mg ööpäevas ning 34 %-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. Premenopausis naiste keskmine vanus oli 37 aastat, keskmine lumbaallülide luumassi tiheduse T skoor oli –2,5, keskmine prednisolooniga samaväärne annus oli 10 mg/ööpäevas ja 9 %-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. Meestel oli keskmine vanus 57 aastat, keskmine lumbaallülide luumassi tiheduse T skoor oli –2,2, mediaanne prednisolooniga samaväärne annus oli 10 mg/ööpäevas ja 24 %-l oli röntgenoloogiliselt tuvastatud vähemalt üks vertebraalmurd. Kuuskümmend üheksa protsenti patsientidest viisid lõpuni 18-kuulise esmase faasi. Lõppjäreldusena 18. kuul suurendas teriparatiid oluliselt lülisamba lumbaalosa luumassi tihedust (7,2 %), võrreldes alendronaadiga (3,4 %) (p< 0,001). Teriparatiid suurendas luumassi tihedust kogu puusaluus (3,6 %), võrreldes alendronaadiga (2,2 %) (p< 0,01), nagu ka reieluukaelas (3,7 %), alendronaadiga (2,1 %) (p< 0,05). 18. ja 24. kuu vahel suurenes teriparatiidiga ravitud patsientidel lumbaallülide, kogu puusa ja reieluukaela luu mineraalne tihedus lisaks vastavalt 1,7 %, 0,9 % ja 0,4 %.

36. kuul näitas 169 alendronaadirühma patsiendi ja 173 teriparatiidirühma patsiendi selgroo röntgenülesvõtte analüüs, et alendronaadi grupi patsientidest esines 13 (7,7 %) uus selgroolüli murd ning teriparatiidirühmas 3 inimesel (1,7 %) (p=0,01). Lisaks esines 214 patsiendist koosnevas alendronaadirühmas 15-l patsiendil (7 %) teiste luustiku murde võrreldes 16 patsiendiga (7,5 %) teriparatiidirühmas (N=214) (p=0,84).

Premenopausis naistel täheldati teriparatiidirühmas märkimisväärselt suuremat luumassi tiheduse suurenemist alguspunktist kuni 18. kuu lõpuni, võrreldes alendronaadi rühmaga, lumbaalpiirkonnas (4,2 % versus 1,9 %; p< 0,001) ja kogu puusaluu piirkonnas (3,8 % versus 0,9 %; p=0,005). Siiski ei esinenud olulist muutust luumurdude esinemissageduses.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 1,7 l/kg. Teriparatiidi poolväärtusaeg subkutaansel manustamisel on ligikaudu 1 tund, mis näitab süstekohast imendumiseks kuluvat aega.

Biotransformatsioon

Teriparatiidiga ei ole läbi viidud metabolismi ega eritumise uuringuid, kuid parathormooni perifeerne metabolism toimub arvatavasti peamiselt maksas ja neerudes.

Eritumine

Teriparatiid elimineerub hepaatilise ja ekstrahepaatilise kliirensi (naistel ligikaudu 62 l/t ja meestel 94 l/t) kaudu.

Eakad

Seoses vanusega (vahemikus 31 kuni 85 eluaastani) ei ole teriparatiid farmakokineetikas tuvastatud mingeid erinevusi. Annuse kohandamine vastavalt vanusele ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Standardsete testide seerias ei tuvastatud teriparatiidil genotoksilisust. Rottidel, hiirtel ega küülikutel ei põhjustanud aine mingeid teratogeenseid toimeid. Tiinetel rottidel ega hiirtel, kellele manustati teriparatiidi ööpäevaseid annuseid 30...1000 μg/kg, ei täheldatud olulisi toimeid. Siiski esines tiinetel küülikutel, kellele manustati teriparatiidi, ööpäevaste annustega 3...100 μg/kg, loote resorptsiooni ja järglaste arvu langust. Küülikutel täheldatud embrüotoksilisus võib olla tingitud küülikute palju suuremast tundlikkusest PTH poolt vere ioniseeritud kaltsiumile avalduvatele toimetele, võrreldes närilistega. Rottidel, kes said peaaegu terve eluaja vältel üks kord ööpäevas süste, esines annusest sõltuv liigne luuformeerumine ja osteosarkoomi esinemissageduse suurenemine, mis oli kõige tõenäolisemalt tingitud epigeneetilisest mehhanismist. Teriparatiid ei suurendanud rottidel mingit muud tüüpi neoplaasiate tekkesagedust. Rottide ja inimeste luufüsioloogia erinevustest tulenevalt on nende leidude kliiniline tähtsus arvatavasti väike. Ooforektomeeritud ahvidel, keda raviti 18 kuu jooksul, ei täheldatud mingeid luutuumoreid ei ravi ajal ega 3-aastase järeluuringu vältel pärast ravi lõppu. Samuti ei täheldatud osteosarkoome kliinilistes uuringutes ega ravijärgses jälgimisuuringus.

Loomkatsetest on selgunud, et oluliselt vähenenud maksaverevarustus vähendab parathormooni (PTH) allumist peamisele lõhustamissüsteemile (Kupfferi rakkudele) ning seega ka PTH(1...84) kliirensit.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape Veevaba naatriumatsetaat Mannitool Metakresool Soolhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus on tõestatud säilitamisel 28 päeva vältel temperatuuril 2 ºC...8 oC. Pärast pakendi avamist tohib ravimit säilitada maksimaalselt 28 päeva temperatuuril 2 ºC...8 oC. Muude säilitustingimuste ja –aegade eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 °C). Kohe pärast kasutamist tuleb pen-süstlid tagasi külmkappi panna. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte hoida süstevahendit selle külge kinnitatud nõelaga.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2,4 ml lahust kolbampullis (silikooniga kaetud I tüüpi klaasist), millel on kolb (halobutüülkummist) ja plomm (polüisopreen/bromobutüülkummi kiht)/alumiinium ning mis on kokku pandud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks.

Zandoriah on 1 pen-süstliga pakendid. Üks pen-süstel sisaldab 28 annust 20 mikrogrammiga (80 mikroliitri kohta).

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Zandoriah turustatakse pen-süstlis . Igat pen-süstlit tohib kasutada ainult üks patsient. Igaks süsteks tuleb kasutada uut, steriilset nõela. Iga Zandoriah pakendiga on kaasas pen-süstli kasutusjuhend. Ravimiga ei ole kaasas nõelu. Pen-süstlit tuleb kasutada roostevabast terasest valmistatud insuliininõeltega, mille pikkus on 5–8 mm ja läbimõõt 30–32 G. Tootega on soovitatav kasutada CE- märgisega pen-süstli nõelu. Pärast igat süstimist tuleb Zandoriah pen-süstel panna kohe tagasi külmkappi.

Zandoriah’i ei tohi kasutada, kui lahus on hägune, värvust muutnud või sisaldab tahkeid osakesi. Palun lugege pen-süstli kasutusjuhendit. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CINNAGEN CO, UNIPESSOAL LDA. Rua da Alfândega tn 78, 3. korrus. 9000-059 Funchal, Madeira, Portugal.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/26/2031/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress CinnaGen teadus- ja tootmisettevõte (CinnaGen Co.), 3. väljak, Simin Dashti tööstusala, Karaj, Alborz, IRAAN.

Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

UAB Profarma, V.A.Graiciuno tn 6, LT02241 Vilnius, Leedu

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab ravimiohutuse toiminguid läbi viima vastavalt ravimiohutuse järelevalve kavas kirjeldatule, nagu on kokkulepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimiskavas ja igas järgmises ajakohastatud riskijuhtimiskavas.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; Millal iganes RJK muudetakse, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib avaldada mõju kehtivale kasu/riski profiilile ja vajadusele seda muuta või kui selle tulemusel on jõutud oluliste (ravimiohutuse või riski vähendamise) tähisteni.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zandoriah 20 mikrogrammi/80 mikroliitris süstelahus pen-süstlis teriparatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 250 mikrogrammi teriparatiidi.

3. ABIAINED

Jää-äädikhape (E260), veevaba naatriumatsetaat (E262), mannitool (E421), metakresool (E507), süstevesi. Vesinikkloriidhappe (E507) ja/või naatriumhüdroksiidi lahus (E524)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus. 1 pen-süstel 2,4 ml lahusega.

Üks pen-süstel sisaldab 28 annust 20 mikrogrammiga (80 mikroliitri kohta).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja Zandoriah pen-süstli kasutusjuhendit. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Pen-süstli nõelad ei kuulu pen-süstli komplekti.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmakordset kasutamist tuleb pen-süstel hävitada 28 päeva pärast. Esimese kasutamise kuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CINNAGEN CO, UNIPESSOAL LDA. Rua da Alfândega tn 78, 3. korrus. 9000-059 Funchal, Madeira, Portugal.

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/26/2031/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zandoriah

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zandoriah 20 mikrogrammi/80 mikroliitris süstelahus pen-süstlis teriparatiid Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,4 ml

6. MUU

Hoida külmkapis.