Xarelto – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 7 / 7

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 33,92 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Helekollased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „2,5“ ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xarelto, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või koos atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga või koos atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Xarelto, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks koronaararterite haigusega või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Äge koronaarsündroom (ÄKS)

Patsiendid, kes võtavad Xareltot annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma ööpäevas kas 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) või 75…100 mg ASA-t koos kas 75 mg klopidogreeliga ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses.

Iga patsiendi ravi peab regulaarselt hindama, arvestades võimalikku isheemia ja veritsuse tekkeriski. Otsus ravi pikendamise kohta pikemaks perioodiks kui 12 kuud tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt, kuna kuni 24-kuulise ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1). Ravi Xareltoga tuleb pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskularisatsiooni protseduurid) alustada niipea kui võimalik. Ravi tuleks alustada parenteraalse antikoagulantravi katkestamise järgselt, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

Koronaararterite haigus (KAH)/perifeersete arterite haigus (PAH)

Patsiendid, kes võtavad Xareltot annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg ASA-t ööpäevas.

Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks tehtud alajäseme õnnestunud revaskulariseerimise protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh hübriidprotseduurid), ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata igal patsiendil individuaalselt, regulaarsete hindamiste põhjal, arvestades nii trombootiliste sündmuste tekkeriski kui ka veritsemisohtu.

ÄKS, KAH/PAH

Manustamine samaaegselt antiagregantraviga Ägeda tromboosijuhuga patsientidel või patsientidel, kellele tehakse vaskulaarseid protseduure ja kes vajavad kaksikantiagregantravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, tuleb kaaluda ravi jätkamist Xareltoga annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas olenevalt haigusjuhust või protseduuri tüübist ja tromboosivastasest raviskeemist. Xarelto (2,5 mg kaks korda ööpäevas) ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis kaksikantiagregantraviga on uuritud järgmistel patsientidel:

hiljutise ÄKS-iga patsientidel kombinatsioonis ASA ning klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1) ja
pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise protseduuri sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks kombinatsioonis ASAga, ja kui on kohaldatav, klopidogreeli lühiajalise kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Kui tableti võtmine jääb vahele, peab patsient võtma tavalise annuse järgmisel planeeritud tabletivõtmise ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xareltole, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast Xarelto võtmist. INR ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Xareltolt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Xareltolt VKA-le võib esineda ebapiisav antikoagulatsioon. Üleminekul mistahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Xarelto võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Xareltolt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Xareltot kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Xarelto annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Xarelto järgmise annuse võtmist. Kui Xarelto võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Xareltole Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Xareltoga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek Xareltolt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Xarelto järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Xareltot kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksafunktsiooni kahjustus Xarelto on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vanuse suurenedes veritsemisoht tõuseb (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Xarelto 2,5 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Xarelto 2,5 mg tablette alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Xarelto tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus. Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Samaaegne ÄKS-i antitrombootiline ravi eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne KAH-i/PAH-i ravi ASA-ga patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või mis tahes insult viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4). Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ÄKS-iga patsientidel on Xarelto 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse ohutust ja efektiivsust uuritud kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: ainult ASA või ASA kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. KAH-iga/PAH-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste tüsistuste tekkerisk, on Xarelto 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse ohutust ja efektiivsust uuritud kombinatsioonis ASA-ga. Patsientidel, kellele on sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, on Xarelto 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis antiagregandi ASA monoteraapiaga või ASA kasutamisega samaaegselt klopidogreeli lühiajalise kasutamisega. Kaksikantiagregantravi klopidogreeliga, kui see on vajalik, peab olema lühiajaline, pikaajalist ravi kaksikantiagregantidega tuleb vältida (vt lõik 5.1).

Ravi kombinatsioonis teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt prasugreeli või tikagrelooriga ei ole uuritud ja see on mittesoovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka Xareltot võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude esinemise suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb Xarelto manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes pikaajalise rivaroksabaaniga ravi kombineerimisel ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga esines sagedamini limaskesta veritsusi (nt nina-, igemete-, seedetraktiveritsus; urogenitaalne, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Seetõttu peab suurema veritsemisohuga patsientidel aterotrombootiliste sündmuste ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsemisohuga, kui Xareltot kasutatakse kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Xareltot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsiente, keda ravitakse Xarelto ja antiagregantidega, võib MSPVA-dega ravida ainult siis, kui kasu kaalub üles veritsemisohu.

Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Xareltot tuleb kasutada ettevaatusega ÄKS-iga ja KAH-iga/PAH-iga patsientidel:

vanuses ≥ 75 aastat, koosmanustatuna ainult ASA-ga või koos ASA ja klopidogreeliga või koos ASA ja tiklopidiiniga. Ravi kasulikkuse ja riski suhet tuleb eraldi igal patsiendil regulaarselt hinnata;
väiksema kehakaaluga (< 60 kg), koosmanustatuna ainult ASA-ga või koos ASA ja klopidogreeliga või koos ASA ja tiklopidiiniga;
KAH-iga patsientidel, kellel on raske sümptomaatiline südamepuudulikkus. Uuringute andmetel võivad sellised patsiendid ravist rivaroksabaaniga vähem kasu saada (vt lõik 5.1).

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist, tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrdluses veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid

Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Xarelto ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et Xarelto tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Xareltoga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Eelneva insuldi ja/või mööduva isheemilise atakiga patsiendid ÄKS-iga patsiendid Xarelto 2,5 mg on vastunäidustatud ÄKS-i raviks eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga patsientidel (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga patsiente, kuid olemasolevad piiratud andmed efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu.

KAH-iga/PAH-iga patsiendid KAH-iga/PAH-iga patsiente, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt, ei uuritud (vt lõik 4.3). Patsiente, kellele on sümptomaatilise PAH-i (koos varasema insuldi või mööduva isheemilise atakiga) leevendamiseks tehtud hiljuti alajäseme revaskulariseerimise protseduur, ei uuritud. Nendel kaksikantiagregantravi saavatel patsientidel tuleb vältida ravi Xarelto 2,5 mg annusega.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto 2,5 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 12 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui patsienti ootab ees plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni takistavat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine katkestada vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega.

Xarelto võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist, mis tekkisid rivaroksabaani kasutamisel (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Xarelto sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida.

Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu 0T0T0T tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulist koostoimet toiduga ei ole täheldatud (vt lõik 4.2). Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Xarelto ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna Xarelto kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xarelto mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsientide Ööpäevane Maksimaalne ravi Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel

Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning nende taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ajalistel vastsündinutel ja alla kohandatud annus, 18-aastastel lastel pärast millega saavutatakse antikoagulantidega tavaravi alustamist sarnane Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ÄKS-i järgselt 10 mg, Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga koosmanustatuna patsientidel ASA-ga või ainult

*Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teada antud kõrvaltoime veritsemine (tabel 2) (vt ka lõik 4.4 ja allpool “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”). Kõige sagedamini teada antud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ennetamine ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 2,5 juhtu ennetamine mittevalvulaarse kodade 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta virvendusarütmiaga patsientidel kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 1,4 juhtu ennetamine ÄKS-i järgselt 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 0,15 juhtu ennetamine KAH-iga/PAH-iga 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta** patsientidel kohta kohta * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte Xarelto kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos vastavad (k.a laboratoorsed trombotsüütide näitajad) arvu Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, PPP PPP kõhulahtisus, oksendamineA PPP Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, konjugeeritud

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS-sündroo subkutaanne m hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikku hemorraagia (k.a s / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus PPP PPP neerukahjustus , mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulandiga veres, uurea seotud sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, (k.a üldine ödeemA üldine jõu ja haiglane olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgn Vaskulaarne e hemorraagia pseudoaneurüsm (k.a C

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini rivaroksabaaniga samaaegse kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus ÄKS Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti (MI) või insuldi ennetamisel hiljutise ÄKS-iga (ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [STEMI], ST-segmendi elevatsioonita müokardiinfarkt [NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15 526 patsienti suhtes 1:1:1 ühte kolmest ravirühmast: 2,5 mg rivaroksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või koos ASA ja tienopüridiini derivaadiga (klopidogreel või tiklopidiin). ÄKS-iga alla 55-aastastel patsientidel pidi olema kas diabetes mellitus või eelnev müokardiinfarkt. Ravi mediaan oli 13 kuud ja ravi üldine kestus oli peaaegu 3 aastat. 93,2% patsientidest said samaaegselt ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga; 6,8% ainult ASA-ga. Kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga ravitavate patsientide hulgast said 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast hospitaliseerimist (keskmiselt 4,7 päeval), kuid niipea kui võimalik pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega tavaliselt katkestatakse.

Nii 2,5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas kui ka 5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas trombotsüütide agregatsiooni pärssiva standardravi taustal olid efektiivsed kardiovaskulaarsete haigusjuhtude esinemissageduse edasises vähendamises. Annustamine 2,5 mg kaks korda ööpäevas vähendas suremust ja on tõendatud, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsemisoht. Seetõttu soovitatakse manustada 2,5 mg rivaroksabaani kombinatsioonis kas ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) või koos ASA ja klopidogreeliga või koos ASA ja tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite kõrgenemisega kulgenud ÄKS-i järgselt.

Platseeboga võrrelduna vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või insuldi esmast liittulemusnäitajat. Kasu ilmnes varakult ning oli tingitud kardiovaskulaarse surma ja müokardiinfarkti vähenemisest; ravitoime oli püsiv ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimene sekundaarne tulemusnäitaja (üldsuremus, müokardiinfarkt või insult). Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedus (muu kui koronaararteri šuntsiirikuga seotud suured verejooksud TIMI (trombolüüs müokardiinfarkti korral) kriteeriumide alusel) oli rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt tabel 6). Siiski olid rivaroksabaani ja platseebo esinemissagedused sarnased surmaga lõppevate veritsuste, intravenoossete inotroopsete ravimitega ravi nõudva hüpotensiooni ja verejooksuga seotud kirurgiliste sekkumiste osas. Tabelis 5 on esitatud efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI). Ohutuse tulemusnäitajad selles patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutuse tulemusnäitajatega.

80% uuringu populatsioonist moodustasid kõrgenenud biomarkeritega (troponiin või CK-MB) ja ilma eelneva insuldi/TIA-ta patsiendid. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti samaväärsed üldiste efektiivsuse- ja ohutuse tulemusnäitajatega.

Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda Kardiovaskulaarne surm, MI või 313 (6,1%) 376 (7,4%) insult 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Üldsuremus, MI või insult 320 (6,3%) 386 (7,5%) Kardiovaskulaarne surm 94 (1,8%) 143 (2,8%) Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%)

Müokardiinfarkt 205 (4,0%) 229 (4,5%) Insult 46 (0,9%) 41 (0,8%) Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%) a) muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm) b) vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus

* statistiliselt parem ** nominaalselt oluline

Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti PCI Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda Kardiovaskulaarne surm, MI või 153 (4,9 %) 165 (5,3 %) insult 0,94 (0,75; 1,17) p = 0.572 Kardiovaskulaarne surm 24 (0,8 %) 45 (1,5 %) Üldsuremus 31 (1,0 %) 49 (1,6 %) Müokardiinfarkt 115 (3,7 %) 113 (3,6 %) Insult 27 (0,9 %) 21 (0,7 %) Stendi tromboos 47 (1,5 %) 71 (2,3 %) a) muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm) b) vs platseebo; logaritmiline astaktest p-väärtus ** nominaalselt oluline Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda Mitte koronaararteri šuntsiirikuga 65 (1,3%) 19 (0,4%) seotud suur verejooks TIMI alusel 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline intrakraniaalne 14 (0,3%) 5 (0,1%) hemorraagia 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 Intravenoossete inotroopsete ainetega 3 (0,1%) 3 (0,1%) ravi nõudev hüpotensioon Verejooksuga seotud kirurgiline 7 (0,1%) 9 (0,2%) sekkumine 4 või enama ühiku vere ülekanne 19 (0,4%) 6 (0,1%) 48 tunni vältel a) ravi saav ohutusrühm b) vs platseebo; logaritmiline astaktesti p-väärtus * statistiliselt oluline

Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) esmase ilmnemiseni

KAH/PAH III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaan efektiivsust ja ohutust kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi ennetamisel (liittulemusnäitaja) KAH-iga patsientidel või sümptomaatilise PAH-iga patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste sündmuste tekkerisk. Patsientide jälgimise mediaanne aeg oli 23 kuud, maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat.

Ilma pideva prootonpumba inhibiitori ravi vajaduseta patsiendid randomiseeriti pantoprasooli- või platseeborühma. Seejärel randomiseeriti kõik patsiendid suhtes 1:1:1 saama kas rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas, rivaroksabaani annuses 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas ja vastavaid platseebosid.

KAH-iga patsientidel oli pärgarterite ateroskleroosi mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem müokardiinfarkt. Alla 65-aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteeriumina nõutav ateroskleroos, mis hõlmas vähemalt kahte veresoonkonna osa, või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu.

PAH-iga patsientide anamneesis oli eelnev sekkumine, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%.

Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt eelnenud 1 kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt.

Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas andis parema liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) kui ainult ASA 100 mg manustamine (vt tabel 7 ja joonis 2). Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas, oli esmase ohutuse tulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said vaid 100 mg ASA-t (vt tabel 8). Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust (võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas). Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs 7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs 5,0%). ISTH modifitseeritud kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs 2,5%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs 1,7%).

Patsientidel, kellel puudus kliiniline vajadus prootonpumba inhibiitori kasutamiseks, kuid kes said koos tromboosivastase uuringuravimiga 40 mg pantoprasooli üks kord ööpäevas, ei ilmnenud kasulikku toimet seedetrakti ülemise osa juhtude ennetamisel (seedetrakti ülemise osa verejooksu, haavandi või obstruktsiooni või seedetrakti ülemise osa perforatsiooni liittulemusnäitaja). Seedetrakti ülemise osa juhtude esinemissagedus oli 40 mg/ööpäevas pantoprasooli saanud patsientide rühmas 0,39/100 patsiendiaasta kohta ja üks kord ööpäevas platseebot saanud patsientide rühmas 0,44/100 patsiendiaasta kohta.

Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu KAH-iga/PAH-iga patsiendid a) populatsioon Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg bid ASA 100 mg od

Insult, MI või KV 0,76 surm (0,66; 0,86)

insult 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% p = 0,00006
MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% p = 0,14458
KV surm 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% p = 0,02053

Üldsuremus 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% Akuutne jäsemete 0,55 isheemia (0,32; 0,92) a) ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs b) vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus * paremus esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas statistliselt oluline bid: kaks korda ööpäevas; CI: usaldusvahemik; KM %: kumulatiivne tekkerisk Kaplan-Meieri järgi, arvutatud 900. päeval; KV: kardiovaskulaarne; MI: müokardiinfarkt; od: üks kord ööpäevas

Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon KAH-iga/PAH-iga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan ASA 100 mg od Riskitiheduste Suur verejooks ISTH-i 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) modifitseeritud kriteeriumite p < 0,00001 kohaselt

surmaga lõppenud verejooks 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)
sümptomaatiline verejooks 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

kriitilises elundis (mitteletaalne) p = 0,19679

verejooks operatsioonikohta, 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

mis vajab uut operatsiooni (mitteletaalne, mittekriitilises p = 0,65119 elundis)

verejooks, mille puhul on 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

nõutav haiglaravi (mitteletaalne, p < 0,00001 mittekriitilises elundis, ei vaja uut operatsiooni)

haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46) haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

Suur seedetrakti verejooks 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) Suur intrakraniaalne verejooks 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) a) ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs b) vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus bid: kaks korda ööpäevas; CI: usaldusvahemik; Cum. Risk: kumulatiivne tekkerisk Kaplan-Meieri järgi, 30. kuul; ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis): Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing; od: üks kord ööpäevas

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (insult, müokardiinfarkt, kardiovaskulaarne surm) uuringus COMPASS

bid: kaks korda ööpäevas; od: üks kord ööpäevas; CI: usaldusvahemik

Patsiendid, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise protseduur Keskses topeltpimedas III faasi uuringus VOYAGER PAD randomiseeriti 6564 patsienti, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevendamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur (kirurgiline või endovaskulaarne, sh hübriidprotseduurid), suhtes 1 : 1 ühte kahest tromboosivastase ravi rühmast: rivaroksabaani 2,5 mg annus kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA 100 mg annusega üks kord ööpäevas või ASA 100 mg annus üks kord ööpäevas. Lisaks oli patsientidel lubatud manustada kuni 6 kuu jooksul klopidogreeli standardannust üks kord ööpäevas. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani ja ASA kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, KV surma, akuutse jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni ennetamisel patsientidel, kellele oli sümptomaatilise PAH-i leevandamiseks hiljuti tehtud alajäseme revaskulariseerimise õnnestunud protseduur. Uuringusse kaasati patsiendid vanuses ≥ 50 aastat, kellel oli dokumenteeritud mõõdukas kuni raske sümptomaatiline alajäseme aterosklerootiline PAH, mis oli tõendatud nii kliiniliselt (st funktsionaalsed piirangud), anatoomiliselt (st piltuuringu leid PAH-ist välimise niudearteri distaalses osas) ja hemodünaamiliselt (hüppeliigese-õlavarre vererõhu indeks [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre vererõhu indeks [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 patsientidel, kellel ei olnud anamneesis varasemat jäseme revaskulariseerimist, või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 patsientidel, kellel oli anamneesis varasem jäseme revaskulariseerimine). Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes vajasid > 6 kuu jooksul kaksikantiagregantravi või mõnda muud täiendavat antiagregantravi peale ASA ja klopidogreeli või suukaudset ravi antikoagulantidega, ning samuti patsiente, kelle oli anamneesis intrakraniaalne hemorraagia, insult või mööduv isheemiline atakk, ega patsiente, kellel oli eGFR < 15 ml/min. Keskmine jälgimisperioodi kestus oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood kestis 4,1 aastat. Uuringusse registreeritud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientide populatsioonist olid > 75-aastased. Mediaanne aeg revaskulariseerimise indeksprotseduurist kuni uuringuravi alguseni oli üldpopulatsioonis 5 päeva (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskulariseerimist, sh hübriidprotseduure). Kokku 53,0% patsientidest said lühiajaliselt taustravi klopidogreeliga, mille mediaanne kestus oli 31 päeva. Uuringuplaani kohaselt võis uuringuravi

alustada nii kiiresti kui võimalik, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast õnnestunud, kriteeriumitele vastavat revaskulariseerimise protseduuri ja niipea, kui hemostaas oli kinnitatud. Rivaroksabaani 2,5 mg annus kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA 100 mg annusega üks kord ööpäevas näitas paremust võrreldes ASA monoteraapiaga esmase liittulemusnäitaja – müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, KV surma, akuutse jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogiaga olulise amputatsiooni esinemissageduse vähendamisel (vt tabel 9). Esmase ohutuse tulemusnäitaja – suured verejooksud TIMI alusel – juhtude esinemissagedus suurenes rivaroksabaani ja ASA-ga ravitud patsientidel; suurenemist ei täheldatud surmaga lõppenud ega intrakraniaalsete verejooksude korral (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid analüüsiti eelmääratletud hierarhilises järjekorras (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringupopulatsioon Patsiendid pärast hiljutist alajäseme revaskulariseerimise Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg od Riskitiheduste Esmane efektiivsuse 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76; tulemusnäitajab) 0,96)

MI 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70; 1,12)
Isheemiline insult 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)

Akuutne jäseme 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)

isheemiaf)

Vaskulaarse etioloogiaga 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

oluline amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja Plaaniväline indeksjäseme 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) revaskulariseerimine p = 0,0140e)* jäseme isheemia retsidiveerumise tõttu Hospitaliseerimine 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) trombootilise iseloomuga P < 0,0001e)* koronaarsel või perifeersel põhjusel (emmas-kummas alajäsemes) Üldsuremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27)

VTE juhud 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00) a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs; ICAC-i hinnatud ja kinnitatud. b) Liittulemusnäitaja, mis hõlmab MI-d, isheemilist insulti, KV surma (KV surm ja surma põhjus teadmata), ALI-t ja vaskulaarse etioloogiaga olulist amputatsiooni. c) Arvesse on võetud ainult uuringus osaleja andmekogumis esimest analüüsitavat, tulemusnäitajana arvesse minevat juhtu. d) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. f) Akuutne jäseme isheemia määratleti kui perfusiooni ootmatu oluline halvenemine jäsemes, kas koos pulsi defitsiidi tekkimisega või terapeutilist interventsiooni (st trombolüüsi, trombektoomiat või kohest revaskulariseerimist) vajav, mille tagajärjel tuleb hospitaliseerida. * Efektiivuse tulemusnäitaja väärtuse vähenemine näitas statistilist paremust. ALI (acute limb ischaemia): akuutne jäseme isheemia; bid: kaks korda ööpäevas; od: üks kord ööpäevas; CI: (confidence interval) usaldusvahemik; MI: müokardiinfarkt; KV: kardiovaskulaarne; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): sõltumatu kliiniline hindamiskomitee

Tabel 10. Ohutuse tulemusnäitajad III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringupopulatsioon Patsiendid pärast h iljutist alajäseme revaskulariseerimise Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg od Riskitiheduste Suured verejooksud TIMI 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) alusel p = 0,0695 (koronaararteri šuntsiirikuga seotud / koronaararteri šuntsiirikuga mitteseotud)

Surmaga lõppenud 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)

verejooks

Intrakraniaalne 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)

verejooks

Nähtav verejooks, mida 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

seostati hemoglobiinisisalduse vähenemisega ≥ 5 g/dl / hematokriti väärtuse vähenemisega ≥ 15% Suur verejooks ISTH-i 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84) kriteeriumite alusel p = 0,0068

Surmaga lõppenud 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)

verejooks

Surmaga mittelõppenud 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

verejooks kriitilises elundis Kliiniliselt oluline 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) mittesuur verejooks ISTH-i kriteeriumite alusel a) Ohutuse analüüsi andmekogum (kõik randomiseeritud uuritavad, kes olid saanud vähemalt ühe annuse uuringuravimit), ICAC: sõltumatu kliiniline hindamiskomitee. b) n = nende uuritavate arv, kellel esines kõrvaltoime, N = ohustatud uuritavate arv, % = 100 * n/N, n/100 patsiendiaastat = nende uuritavate, kellel esines kõrvaltoime, arvu ja riski kumulatiivse kestuse suhe c) Riskitiheduste suhe (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel riskide mudelil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja ainus kovariant oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal. d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, stratifitseerimine tehti protseduuri tüübi alusel ja teguriks oli klopidogreeli kasutamine ravi ajal.

KAH südamepuudulikkusega COMMANDER HF uuring hõlmas 5022 patsienti südamepuudulikkuse ja olulise koronaararterite haigusega, kes olid hospitaliseeritud dekompenseeritud südamepuudulikkuse (HF – heart failure) tõttu. Patsiendid jagati juhuslikkuse alusel ühte kahest ravigrupist, saamaks vastavalt kas 2,5 mg rivaroksabaani 2 korda ööpäevas (N = 2507) või samamoodi platseebot (N = 2515). Üldine uuringuravi mediaanne kestus oli 504 päeva. Patsientidel pidi olema sümptomaatiline HF vähemalt 3 kuud ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF – left ventricular ejection fraction) ≤ 40% ühe aasta jooksul uuringusse kaasamisest. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (IQR: 28%...38%) ja 53% uuritavatest olid NYHA klassis III või IV.

Esmane efektiivsusanalüüs (st üldsuremuse, müokardiinfarkti või insuldi liittulemusnäitaja) näitas statistiliselt mitteolulist erinevust 2,5 mg 2 korda ööpäevas rivaroksabaani saanud ja platseebogrupi vahel, HR 0,94 (95% CI 0,84…1,05), p = 0,270. Üldsuremuse esinemise osas ei olnud rivaroksabaani ja platseebot saanute vahel erinevust (juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta 11,41 vs 11,63; HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). Müokardiinfarkti juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta (rivaroksabaan vs platseebo) oli 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja insultide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutuse tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilises ulatuses verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 (0,7%) patsiendil 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saavas grupis ja 23 (0,9%) patsiendil platseebogrupis (HR 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484). ISTH-i kriteeriumite kohaselt suurt verejooksu esines statistiliselt oluliselt rohkem rivaroksabaani grupis võrreldes platseeboga (esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta 2,04 vs 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003). COMPASS uuringus oli kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alamgrupis raviefekt sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik KAH/PAH).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0–3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombemboolilisi juhtusid 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombemboolilistest juhtudest ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xareltoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ärahoidmise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste gruppide vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem.

Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks ÄKS-i olemasolul, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 47 mikrogrammi/l (13…123 mikrogrammi/l) ja 12 tundi pärast annust vastavalt 9,2 mikrogrammi/l (4,4…18 mikrogrammi/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ÄKS-i ja KAH-i/PAH-i näidustustel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat hüpromelloos (2910) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Polümeerikate makrogool (3350) hüpromelloos (2910) titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid sisaldavad 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist blistrites. Karbid sisaldavad 10 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Mitmikpakendid sisaldavad 100 (10 pakendit 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Karbid sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrites. Keeratava polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid, mis sisaldavad 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 2,5 mg tableti manustamist ei ole enteraalne toitmine vajalik.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 26,51 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Helepunased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „10“ ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta 6 kuni 10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et on saavutatud hemostaas. Ravi kestus sõltub patsiendi venoosse trombemboolia arenemise individuaalsest riskist ja see määratakse kindlaks ortopeedilise lõikuse tüübi järgi.

Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5 nädalat kestvat ravi.
Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2 nädalat kestvat ravi.

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Xareltot kohe ja jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks. Patsientidel, kellel on oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) poolt põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemat ravi tuleks kaaluda juhul kui SVT või KATE põhjuseks ei ole suured mööduvad riskifaktorid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varasemalt esinenud korduvat SVT-d või KATE-t.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või kui pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Xareltoga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud), tuleb kaaluda Xarelto annust 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja nende taastekke ööpäevas ennetamine SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord 10 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või ööpäevas või SVT/KATE raviks on saadaval ka Xarelto alustuspakend ravi esimeseks 4 nädalaks, mis hõlbustab annustamise üleminekut pärast 21. päeva 15 mg-lt 20 mg-le.

Kui annuse võtmine jääb vahele 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma Xareltot kohe, et tagada Xarelto ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annuse võtmine jääb vahele üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma Xareltot kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole SVT ja KATE raviks ja nende taastekke ennetamiseks tuleb patsientide ravi VKA-dega lõpetada ja Xareltoga ravi alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xareltole, suurenevad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused ebatõeselt pärast Xarelto võtmist. INR ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal. Üleminek Xareltolt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Xarelto järgmine annus.

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamine: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatava annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsiente tuleb esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Xarelto on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lapsed Xarelto 10 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Xarelto 10 mg tablette alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes võtavad Xareltot VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsiooni, võib regulaarselt teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta regulaarselt hemoglobiini taset. Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadust rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min), kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5). Koostoime teiste ravimitega Xareltot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Reieluukaelamurru operatsioon Rivaroksabaani kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse reieluukaelamurdu, ei ole sekkuvates kliinilistes uuringutes uuritud.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Xareltot ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna Xarelto ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud. Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Enne epiduraalkateetri eemaldamist peab rivaroksabaani viimasest manustamisest olema möödunud vähemalt 18 tundi. Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline puusa- või põlveliigese asendamine Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto 10 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Xarelto võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist, mis tekkisid rivaroksabaani kasutamisel (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav Xareltot kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise Cmax–i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega.

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4). Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) / serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda verejooksu risk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiiniaeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Imetamine Xarelto ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Xarelto vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi. Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine 22. päev ja edaspidi: VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ajalistel vastsündinutel ja alla kohandatud annus, 18-aastastel lastel pärast millega saavutatakse antikoagulantidega tavaravi alustamist sarnane ekspositsioon, Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi 10 mg, (ÄKS) järgselt koosmanustatuna ainult Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga ASA-ga või ainult patsientidel 10 mg *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Allergiline Anafülaktilised reaktsioon, reaktsioonid sh allergiline dermatiit, anafülaktiline angioödeem ja šokk allergiline ödeem Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne hemorraagia, sünkoop Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, PPP PPP kõhulahtisus, oksendamineA PPP

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, bilirubiini konjugeeritud sisalduse bilirubiini suurenemine, vere sisalduse leelisfosfataasi suurenemine taseme (koos samaaegse suurenemineA, GGT ALAT-i taseme suurenemisega suurenemineA või ilma selleta), Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS-sündroom subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus / hemorraagia (k.a verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge neerupuudlikkus, menorraagiaB), mis võib põhjustada PPP PPP neerukahjustus hüpoperfusiooni, (k.a antikoagulandiga kreatiniinisisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres, uurea sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne (k.a Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, üldine haiglane olek) ödeemA üldine jõu ja energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud LDH taseme suurenemineA, lipaasi taseme suurenemineA, amülaasi taseme suurenemineA

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (k.a pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 “Veritsuse kontrollimine”). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini rivaroksabaaniga samaaegse kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani tõhususe demonstreerimiseks venoosse trombemboolia (VTE) juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline lõikus. RECORD-programmis uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusa täieliku asendamise lõikusega ja 2531 patsienti põlve täieliku asendamise lõikusega) kontrollrühmaga randomiseeritud topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus. Mitte varem kui kuus tundi pärast operatsiooni alustatud rivaroksabaani 10 mg manustamist üks kord ööpäevas võrreldi enoksapariini 40 mg manustamisega üks kord ööpäevas, alustades 12 tundi enne operatsiooni. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kogu-VTE määra (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE ja surm) ja suurt VTE-d (proksimaalne SVT, mittefataalne KATE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt määratletud primaarseid ja peamist sekundaarset tõhususe tulemusnäitajat. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaanravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatilise SVT, mittefataalse KATE, VTE-ga seotud surma) esinemissagedus madalam võrreldes enoksapariiniga ravitavate patsientidega. Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase määraga nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saavatel patsientidel.

Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute tulemused efektiivsuse ja ohutuse kohta Uuringu 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti põlve populat- puusa täieliku asendamise puusa täieliku asendamise täieliku asendamise operatsioon sioon operatsioon operatsioon Raviannus Rivarok- Enoksa- p- Rivarok- Enoksa- p- Rivarok- Enoksa- p- ja ravi sabaan pariin väärtus sabaan pariin väärtus sabaan pariin väärtus kestus 10 mg 40 mg 10 mg üks 40 mg 10 mg üks 40 mg pärast üks kord üks kord kord üks kord kord üks kord lõikust ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 35 ± 4 35 ± 4 35 ± 4 12 ± 2 12 ± 2 12 ± 2 päeva päeva päeva päeva päeva päeva Kogu- 18 58 < 0,001 17 81 < 0,001 79 (9,6%) 166 < 0,001 VTE (1,1%) (3,7%) (2,0%) (9,3%) (18,9%) Suur VTE 4 (0,2%) 33 < 0,001 6 (0,6%) 49 < 0,001 9 (1,0%) 24 0,01 Sümpto- 6 (0,4%) 11 3 (0,4%) 15 8 (1,0%) 24 maatiline (0,7%) (1,7%) (2,7%) VTE Suured 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) vere- jooksud

III faasi uuringute analüüsil kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu-VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas saavatel patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord ööpäevas saavate patsientidega.

Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku puusa või põlve ortopeedilise lõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mitte-sekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus tegeliku elu tingimustes võrreldi rivaroksabaani teiste tromboosiprofülaktiliste farmakoloogiliste ravidega (standardravi). Sümptomaatilist VTE-d esines 57 (0,6%) rivaroksabaani rühma (n = 8778) patsiendil ja 88 (1,0%) standardravi rühma (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91; ohutusrühm) patsiendil. Suuri verejookse esines 35 (0,4%) rivaroksabaani rühma patsiendil ja 29 (0,3%) standardravi patsiendil (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega tulemused ei erinenud kesksete randomiseeritud uuringute tulemustest. SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravikestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku ( 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil korduva SVT ja KATE ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina. Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); riskitiheduste suhe (HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse

tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda süvaveenitromboosiga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 20 18 KATE (1,2%) (1,0%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 SVT (0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 4 6 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 139 138 mittesuur verejooks (8,1%) (8,1%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 23 20 KATE (1,0%) (0,8%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 2 SVT (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 11 7 korral ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 249 274 mittesuur verejooks (10,3%) (11,4%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684) Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 7). Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 43 38 KATE (1,0%) (0,9%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 2 SVT (< 0,1%) (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 388 412 mittesuur verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186) Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 2 13 KATE (0,3%) (2,2%) Sümptomaatiline korduv SVT Fataalne KATE /surm, mille 1 1 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline mittesuur 32 7 verejooks (5,4%) (1,2%) a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393) Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest olid rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg annused uuringus Einstein Choice (vt tabel 9) paremad võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedused olid rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnased atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus üks kord ööpäevas kord ööpäevas Ravikestuse mediaan 349 [189…362] 353 [190…362] 350 [186…362] [interkvartiilne vahemik] päeva päeva päeva Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE / surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, müokardiinfarkt, 19 18 56 insult või mitte-KNS (1,7%) (1,6%) (5,0%) süsteemne emboolia

Suured verejooksud Kliiniliselt olulised 30 22 20 mittesuured verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE või suur verejooks (kliiniline kasu) PPP PPP * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 PPP (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 PPP PPP (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54). Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0–3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xareltoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ärahoidmise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30…40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%). Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max RRR RRR proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92...95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 10 mg üks kord päevas VTE ennetamiseks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 101 mikrogrammi/l (7…273 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 14 mikrogrammi/l (4…51 mikrogrammi/l).

3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Patsientide ravi alguse Xa faktori ja PT tasemeid mõjutas operatsioon, kuna operatsioonijärgsel päeval ja püsikontsentratsiooni korral oli kontsentratsiooni ja PT kalle erinev. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat VTE esmase preventsiooni näidustusel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat hüpromelloos (2910) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Polümeerikate makrogool (3350) hüpromelloos (2910) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid sisaldavad 5, 10, 14, 28, 30 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist blistrites. Karbid sisaldavad 10 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Mitmikpakendid sisaldavad 100 (10 pakendit 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Karbid sisaldavad 5, 10 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrites. Keeratava polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid, mis sisaldavad 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 10 mg tablettide manustamist ei ole enteraalne toitmine vajalik.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu. 5T5T5T 5T5T5T

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 24,13 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Punased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „15“ ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, eelnev insult või mööduv isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30…50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus. Ravi Xareltoga tuleks jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Xareltot kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord päevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel on oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) poolt põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemat ravi tuleks kaaluda juhul kui SVT või KATE põhjuseks ei ole suured mööduvad riskifaktorid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varasemalt esinenud korduvat SVT-d või KATE-t.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Xareltoga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud), tuleb kaaluda Xarelto annust 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja nende taastekke ööpäevas ennetamine SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord 10 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või ööpäevas või SVT/KATE raviks on saadaval ka Xarelto alustuspakend ravi esimeseks 4 nädalaks, mis hõlbustab annustamise üleminekut pärast 21. päeva 15 mg-lt 20 mg-le.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada ravi Xareltoga pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset ravi antikoagulantidega (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annused arvutatakse kehakaalu põhjal.

Kehakaal 30…50 kg: soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Alla 30 kg kehakaaluga patsientide kohta vt Xarelto suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tagamaks raviannuse toime säilimist tuleb regulaarselt jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata määratud annus. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel.

Lastel ja noorukitel peab ravi kestma vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi.

Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, võttes arvesse tromboosi taastekkimise riski võrdluses võimaliku veritsusohuga. Kui annuse võtmine jääb vahele, tuleb see võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, tuleb jätta annus vahele ja jätkata järgmisel päeval tableti võtmist nagu varem. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
SVT ja KATE ravi ja nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xareltole, suurenevad INR-väärtused ebatõeselt pärast Xarelto võtmist. INR ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Lapsed Lapsed, kes lähevad Xareltolt üle VKA-le, peavad jätkama Xarelto manustamist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne Xarelto järgmise annuse võtmist tegema INR analüüsi. Xarelto ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Xarelto võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Xareltole Täiskasvanud patsiendid ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Xareltoga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek Xareltolt parenteraalsetele antikoagulantidele Xarelto manustamine tuleb lõpetada ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Xarelto järgmine annus. Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanud: Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Xareltot kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade

virvendusarütmia, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed:

Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: Xarelto manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi Xareltoga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mitte saanud patsientidel alustada ravi Xareltoga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud Xareltot vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate juhistega. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega Kogemusi, kus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega, saavad lisaks P2Y12 inhibiitorile vähendatud annuses 15 mg Xareltot üks kord ööpäevas (või mõõduka neerukahjustusega patsiendid kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min 10 mg Xareltot üks kord ööpäevas) maksimaalselt 12 kuu jooksul, on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Xarelto ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks 0…18-aastastel lastel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Xareltot kasutada alla 18-aastastel lastel muudel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Manustamisviis Täiskasvanud Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Xarelto tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Xarelto 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30…50 kg Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga, söömise ajal (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Juhul kui patsient sülitab/öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada, järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

Tablettide purustamine Patsientidel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada Xarelto suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja suukaudne suspensioon ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraal- või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Lapsed KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski.

Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Xareltot tuleb kasutada ettevaatusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata Xareltot kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel. Koostoime teiste ravimitega Xareltot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu. Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad süsteemset ravi ravimitega, mis on samaaegselt nii CYP 3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5).

serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5). Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Xarelto ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et Xarelto tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Xareltoga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Kliinilised andmed on saadaval interventsionaalsest uuringust, mille peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega. Efektiivsuse andmeid selle populatsiooni kohta on piiratud hulgal (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed puuduvad selliste patsientide kohta, kellel on eelnevalt olnud insult/mööduv isheemiline atakk.

Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Kuna piisavalt madala antikoagulantse toime täpne saabumisaeg individuaalsetel patsientidel ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanutel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise aja kohta Xareltoga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto 15 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Xarelto võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord päevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav Xareltot kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine

VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja kohandatud annus, alla 18-aastastel lastel pärast millega saavutatakse antikoagulantidega tavaravi alustamist sarnane ekspositsioon, Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi 10 mg, koosmanustatuna (ÄKS) järgselt ainult ASA-ga või koos Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga ASA-ga või ainult 10 mg patsientidel *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedus patsientidel, kes said rivaroksabaani kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ennetamine ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 2,5 juhtu ennetamine mittevalvulaarse kodade 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta virvendusarütmiaga patsientidel kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 1,4 juhtu ennetamine ÄKS-i järgselt 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 0,15 juhtu ennetamine KAH-iga/PAH-iga 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta** patsientidel kohta kohta * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte Xarelto kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud,

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, PPP PPP kõhulahtisus, oksendamineA PPP Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, konjugeeritud Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS-sündroom subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagi Verejooksuga PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus hemorraagia (k.a / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, PPP PPP neerukahjustus mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulandiga veres, uurea seotud nefropaatia sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, (k.a üldine ödeemA üldine jõu ja haiglane olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia)

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgn Vaskulaarne e hemorraagia pseudoaneurüsm (k.a C postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 eluaastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanusrühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapsel sarnane täiskasvanute

populatsioonis täheldatuga ja langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage; 16,7%), palavikust (väga sage; 11,7%), ninaverejooksust (väga sage; 11,2%), oksendamisest (väga sage; 10,7%), tahhükardiast (sage; 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage; 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemisest (aeg-ajalt; 0,7%). Sarnaselt täiskasvanute populatsioonile täheldati 6,6% (sage) neidudest (kellel on alanud menstruatsioonid) menorraagiat. Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanute populatsioonis turuletulekujärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harvadel juhtudel teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Täiskasvanutel eeldatakse piiratud imendumise tõttu raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta; supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Täiskasvanutele on saadaval rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet, kuid selle efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika (popPK) modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX, X faktor ja 4-faktoriline PCC: II, VII, IX, X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (Neoplastin), aPTT ja anti-faktor Xa väärtused (kalibreeritud kvantitatiivse analüüsiga) on tihedas seoses laste plasmakontsentratsioonidega. Anti-faktor Xa ja plasmas täheldatud kontsentratsioonide vaheline seos on lineaarne; selle kalle on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, sellistel juhtudel on anti-faktor Xa väärtused suuremad või väiksemad võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise vajaduse korral saab rivaroksabaani sisaldust (μg/l) määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud lastel vt lõik 5.2 tabel 13). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks

kasutatakse lastel anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini (tiitritud INR-i väärtuseni 2,5; ravivahemik 2,0…3,0). Ravi keskmine kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga. Rivaroksabaani insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liittulemusnäitaja oli samaväärne

varfariiniga. Uuringuprotokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste lõppnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariin-ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan, 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3, (p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja mittesuured kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Raviannus p-väärtus, Insult ja mitte-KNS 269 306 0,88 (0,74…1,03) süsteemne emboolia (2,12) (2,42) 0,117 Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia ja vaskulaarne surm Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia, 659 709 0,93 (0,83…1,03) vaskulaarne surm ja (5,24) (5,65) 0,158 müokardiinfarkt Insult Mitte-KNS süsteemne 20 27 0,74 (0,42…1,32) emboolia (0,16) (0,21) 0,308 Müokardiinfarkt Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus neerukahjustusega Suured ja mittesuured kliiniliselt olulised verejooksud Suured verejooksud Verejooksust põhjustatud 27 55 0,50 (0,31-0,79) surm* (0,24) (0,48) 0,003

Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus neerukahjustusega Kriitilise elundi verejooks* Intrakraniaalne 55 84 0,67 (0,47-0,93) hemorraagia* (0,49) (0,74) 0,019 Hemoglobiini langus* Kahe või enama ühiku erütrotsüütide preparaadi või täisvere ülekanne* Mittesuur kliiniliselt 1185 1151 1,04 (0,96-1,13) oluline verejooks (11,80) (11,37) 0,345 Üldsuremus a) Ohutuspopulatsioon, ravil * Nominaalselt oluline Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF, viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2,0. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS skoor) ja 2,8 (HAS-BLED skoor). Suure verejooksu esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53); teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, eksploratiivne, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring X-VERT võrdles rivaroksabaani vs kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2:1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante saanud ja mitte-saanud). Kardioversioonile suunatud patsientidel rakendati kas transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (kõik kardiovaskulaarsed juhud: insult, mööduv isheemiline atakk, mitte-KNS süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutuse tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutuse tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Randomiseeritud avatud mitmekeskuselises uuringus (PIONEER AF-PCI) võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust 2124 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PCI koos stendi paigaldamisega. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1:1 ravile, mis kestis 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel on eelnevalt olnud insult või mööduv isheemiline atakk. 1. rühm sai 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min oli annuseks 10 mg üks kord ööpäevas) koos P2Y12 inhibiitoriga. 2. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas koos kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT, st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. 3. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Esmaseks ohutuse tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis ilmnesid 1. rühmas 109 (15,7%), 2. rühmas 117 (16,6%) ja 3. rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavad väärtused: HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) liittulemusnäitaja) ilmnes 1. rühmas 41 (5,9%), 2. rühmas 36 (5,1%) ja 3. rühmas 36 (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas ilmnes mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti PCI koos stendi paigaldamisega, märkimisväärne kliiniliselt oluliste verejooksude vähenemine, võrreldes VKA rühmaga. PIONEER AF-PCI uuringu peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate esinemise) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud.

SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravikestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda süvaveenitromboosiga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 20 18 KATE (1,2%) (1,0%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 SVT (0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 4 6 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 139 138 mittesuur verejooks (8,1%) (8,1%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 23 20 KATE (1,0%) (0,8%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 2 SVT (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 11 7 korral ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 249 274 mittesuur verejooks (10,3%) (11,4%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684) Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8). Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 43 38 KATE (1,0%) (0,9%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 2 SVT (< 0,1%) (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 388 412 mittesuur verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186) Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 2 13 KATE (0,3%) (2,2%) Sümptomaatiline korduv SVT Fataalne KATE/surm, mille 1 1 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline mittesuur 32 7 verejooks (5,4%) (1,2%) a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393) Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest olid rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg annused uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) paremad võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnased atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus üks kord ööpäevas kord ööpäevas Ravikestuse mediaan 349 [189…362] 353 [190…362] 350 [186…362] [interkvartiilne vahemik] päeva päeva päeva Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE / surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, müokardiinfarkt, 19 18 56 insult või mitte-KNS (1,7%) (1,6%) (5,0%) süsteemne emboolia

Suured verejooksud Kliiniliselt olulised 30 22 20 mittesuured verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE või suur verejooks (kliiniline kasu) PPP PPP * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 PPP (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 PPP PPP (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54). Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises uuringus uuriti kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel (sünnist kuni < 18 eluaastat) sarnane rivaroksabaani ekspositsioon, kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas III faasi uuringus (vt lõik 5.2). Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat. Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST,

74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 85/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti; 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti; 47,5% ja 35 patsienti; 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti; 68,5%). Rivaroksabaani rühmas alla 6-kuustel imikutel CVST ei esinenud. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas).

438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksiga ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtes 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuuni (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuuni).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste mittesuurte verejooksude koondnäitaja. Sõltumatu hindamiskomitee, kellele oli ravirühmadesse jaotus pimendatud, hindas tsentraalselt kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajaid. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud tabelites 11 ja 12 allpool.

VTE kordumist esines rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 5 patsiendil 165-st. Suurtest ja kliiniliselt olulistest mittesuurtest verejooksudest (koondnäitaja) teatati rivaroksabaani ravirühmas 10 patsiendil 329-st (3%) ja võrdlusravimi rühmas 3 patsiendil 162-st (1,9%). Kliinilisest netokasust (sümptomaatiline korduv VTE pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 7 patsiendil 165-st. Piltuuringu kordamisel ilmnes trombi normaliseerumine rivaroksabaani ravi saanud 128 patsiendil 335-st ja 43 võrdlusravimi rühma patsiendil 165-st. Need leiud olid erinevates vanuserühmades sarnased. Rivaroksabaani ravirühmas esines ravist tingitud mis tahes verejookse 119 lapsel (36,2%), võrdlusravimi rühmas 45 lapsel (27,8%).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Korduv VTE (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval piltuuringul (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse puudumine (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI korduval piltuuringul 4,0%...9,2%) 7,3%...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + suur 4 7 verejooks (kliiniline netokasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI

Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud või 1 1 mitte) (0,3%; 95% CI (0,6%; 95% CI * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed

Tabel 12. Ohutuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Koondnäitaja: suur verejooks + kliiniliselt oluline 10 3 mittesuur verejooks (esmane ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur verejooks 0 2 Ravist tingitud mis tahes verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Ohutusanalüüsi valim, kõik randomiseeritud ja vähemalt ühe annuse uuringuravimit saanud lapsed

Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid VTE-ga laste populatsioonis ja SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis suures osas sarnased. Siiski oli VTE-ga laste populatsioonis mis tahes verejooksuga patsientide osakaal suurem kui SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis.

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0–3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%–40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max RRR RRR proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed In vitro andmete põhjal ei ole olulisi erinevusi rivaroksabaani plasmavalkudega seondumises laste erinevate vanuserühmade vahel ja võrdluses täiskasvanutega. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Lapsed Metabolismi puudutavad spetsiifilised andmed laste kohta puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud kliirens laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t ) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes, olles 4,2 h noorukitel, ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning väheneb lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tunnini ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tunnini. Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poiss- ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas. Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel põhineb rivaroksabaani annus kehakaalul. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus või rasvumine mõjutaks oluliselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud rivaroksabaani ekspositsioonis olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi Jaapani, Hiina või Aasia päritolu lastel (väljaspool Jaapanit ja Hiinat) võrreldes laste üldpopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad. Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-,

1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml /min/1,73 m2) üle üheaastaste laste kohta puuduvad. Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l).

Tabelis 13 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% intervall) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane ekspositsioon, kui täiskasvanud SVT-ga patsientidel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas. Proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed.

Tabel 13. Kokkuvõtlikud statistilised andmed rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) (geomeetriline keskmine, 90% ennustusintervall) püsikontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi Ajavahemikud

Üks kord N 12…< 18 aast N 6…< 12 aastat ööpäevas at 2,5...4 h pärast 171 241,5 24 229,7 manustamist (105...484) (91,5...777) 20...24 h pärast 151 20,6 24 15,9 manustamist (5,69...66,5) (3,42...45,5) Kaks korda N 6...< 12 aastat N 2...< 6 aastat N 0,5...< 2 aastat ööpäevas 2,5...4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. manustamist (46,0...343) (70,7...438) 10...16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 manustamist (7,99...94,9) (0,25...127) (n.c.–n.c.)

Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist...< 2 aastat N 0,5...< 2 aastat N Sünnist... ööpäevas < 0,5 aastat 0,5...3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 manustamist (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) 7...8 h pärast 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) n.c. = ei arvutatud (not calculated) Statistika arvutustes asendati LLOQ (madalaim määramispiir, ing lower limit of quantification) alla jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l).

kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Uuringus, kus noortele rottidele manustati alates 4. päevast pärast sündi kuni kolme kuu jooksul rivaroksabaani, täheldati annusest sõltumatut periinsulaarsete verejooksude sagenemist. Spetsiifilist toksilisust mõne organi suhtes ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat hüpromelloos (2910) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Polümeerikate makrogool (3350) hüpromelloos (2910) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid sisaldavad 10, 14, 28, 42 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist blistrites. Karbid sisaldavad 10 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Mitmikpakendid sisaldavad 100 (10 pakendit 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Karbid sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrites. Keeratava polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid, mis sisaldavad 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/011-016, EU/1/08/472/023, EU/1/08/472/036, EU/1/08/472/038, EU/1/08/472/048

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,76 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Pruunikas-punased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „20“ ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga üle 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Xareltoga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud), tuleb kaaluda Xarelto annust 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja nende taastekke ööpäevas ennetamine SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord 10 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või ööpäevas või SVT/KATE raviks on saadaval ka Xarelto alustuspakend ravi esimeseks 4 nädalaks, mis hõlbustab annustamise üleminekut pärast 21. päeva 15 mg-lt 20 mg-le.

Laste ja noorukite annused arvutatakse kehakaalu põhjal.

Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Kehakaal 30…50 kg: soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Alla 30 kg kehakaaluga patsientide kohta vt Xarelto suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Tagamaks raviannuse toime säilimist tuleb regulaarselt jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata määratud annus. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
SVT ja KATE ravi ja nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade

virvendusarütmia, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed:

Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: Xarelto manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Xarelto tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Xarelto 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga üle 50 kg Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga, söömise ajal (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 20 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Kuna piisavalt madala antikoagulantse toime täpne saabumisaeg individuaalsetel patsientidel ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanutel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise aja kohta Xareltoga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto 20 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Xarelto võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine

VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel kohandatud annus, millega ja alla 18-aastastel lastel pärast saavutatakse sarnane antikoagulantidega tavaravi ekspositsioon, kui alustamist täiskasvanutel, keda Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi (ÄKS) järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga ASA-ga või ainult 10 mg patsientidel *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, PPP PPP kõhulahtisus, oksendamineA PPP Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, konjugeeritud Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi- ajalt Johnsoni generaliseerunud sündroom / sügelus), lööve, toksiline ekhümoos, epidermaalne kutaanne ja nekrolüüs, subkutaanne DRESS-sündroo hemorraagia m Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagi Verejooksuga PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikku hemorraagia (k.a s / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus PPP PPP neerukahjustus , mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulandiga veres, uurea seotud sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, (k.a üldine ödeemA üldine jõu ja haiglane olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia)

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (k.a pseudoaneurüsm postoperatiivne C aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 eluaastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanusrühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapsel sarnane täiskasvanute

4.9 Üleannustamine

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika (popPK) modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

kasutatakse lastel anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini (tiitritud INR-i väärtuseni 2,5; ravivahemik 2,0…3,0). Ravi keskmine kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Rivaroksabaani insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liittulemusnäitaja oli samaväärne varfariiniga. Uuringuprotokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste lõppnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariin-ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan, 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3, (p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja mittesuured kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Raviannus Insult ja mitte-KNS 269 306 0,88 (0,74…1,03) süsteemne emboolia (2,12) (2,42) 0,117 Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia ja vaskulaarne surm Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia, 659 709 0,93 (0,83…1,03) vaskulaarne surm ja (5,24) (5,65) 0,158 müokardiinfarkt Insult Mitte-KNS süsteemne 20 27 0,74 (0,42…1,32) emboolia (0,16) (0,21) 0,308 Müokardiinfarkt Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus neerukahjustusega Suured ja mittesuured kliiniliselt olulised verejooksud Suured verejooksud Verejooksust põhjustatud 27 55 0,50 (0,31-0,79) surm* (0,24) (0,48) 0,003

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Suured verejooksud Kliiniliselt olulised 30 22 20 mittesuured verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE või suur verejooks (kliiniline kasu) PPP PPP * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 PPP (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 PPP PPP (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54). Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises uuringus uuriti kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel (sünnist kuni < 18 eluaastat) sarnane rivaroksabaani ekspositsioon, kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas III faasi uuringus (vt lõik 5.2). Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat. Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST,

438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksiga ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtes 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Uuringu põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuuni (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuuni).

Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud või 1 1 mitte) (0,3%; 95% CI (0,6%; 95% CI * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0–3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%–40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max RRR RRR proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani 20 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed In vitro andmete põhjal ei ole olulisi erinevusi rivaroksabaani plasmavalkudega seondumises laste erinevate vanuserühmade vahel ja võrdluses täiskasvanutega. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) üle üheaastaste laste kohta puuduvad. Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat hüpromelloos (2910) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Polümeerikate makrogool (3350) hüpromelloos (2910) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid sisaldavad 10, 14, 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist blistrites. Karbid sisaldavad 10 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Mitmikpakendid sisaldavad 100 (10 pakendit 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blistrites. Karbid sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrites. Keeratava polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelid, mis sisaldavad 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/017-021, EU/1/08/472/024, EU/1/08/472/037, EU/1/08/472/039, EU/1/08/472/049

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Ravi alustuspakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum). Iga 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani(rivaroxabanum).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 24,13 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4. Iga 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,76 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid: punased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „15“ ning kolmnurk. 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: pruunikas-punased, ümmargused, kaksikkumerad tabletid (läbimõõt 6 mm, kumeruse raadius 9 mm), mille ühel küljel on sõnast BAYER moodustatud ristiga sümbol ja teisel küljel „20“ ning kolmnurk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Xareltoga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud), tuleb kaaluda Xarelto annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja nende taastekke ööpäevas ennetamine SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord 10 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või ööpäevas või Xarelto 4-nädalase ravi alustuspakend on mõeldud patsientidele, kes lähevad alates 22. päevast üle annuselt 15 mg kaks korda ööpäevas annusele 20 mg üks kord päevas (vt lõik 6.5). Mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide puhul, kellel otsustatakse jätkata ravi pärast 22. päeva 15 mg-ga on saadaval ka pakendid, mis sisaldavad vaid 15 mg õhukese polümeerikattega tablette (vt annustamisjuhiseid lõigust „Patsientide erirühmad“). Kui annuse võtmine jääb vahele 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis

(1…21. päev), peab patsient võtma Xareltot kohe, et tagada Xarelto ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele. Kui annuse võtmine jääb vahele üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma Xareltot kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole SVT ja KATE raviks ja nende taastekke ennetamiseks tuleb patsientide ravi VKA-dega lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xareltole, suurenevad INR-väärtused ebatõeselt pärast Xarelto võtmist. INR ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Xareltolt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Xarelto järgmine annus. Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Xareltot kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Xarelto ravi alustuspakendit ei tohi kasutada lastel vanuses 0…18 aastat, sest see on spetsiaalselt mõeldud täiskasvanud patsientidele ega sobi lastel kasutamiseks. Manustamisviis Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Xarelto tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Xarelto 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired. Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadust rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Xareltot kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Xareltot tuleb kasutada ettevaatusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Xareltot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg või 20 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto 15 mg või Xarelto 20 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Xarelto võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav Xareltot kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) / serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda verejooksu risk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse. Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja kohandatud annus, alla 18-aastastel lastel pärast millega saavutatakse antikoagulantidega tavaravi alustamist sarnane ekspositsioon, Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel

Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi 10 mg, koosmanustatuna (ÄKS) järgselt ainult ASA-ga või koos Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga ASA-ga või ainult 10 mg patsientidel *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide arvu

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, PPP PPP kõhulahtisus, oksendamineA PPP Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsioon Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, bilirubiini konjugeeritud

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi- ajalt Johnsoni generaliseerunud sündroom / sügelus), lööve, toksiline ekhümoos, epidermaalne kutaanne ja nekrolüüs, subkutaanne DRESS-sündroo hemorraagia m Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus hemorraagia (k.a / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, PPP PPP neerukahjustus mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulandiga veres, uurea seotud nefropaatia sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne (k.a Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, üldine haiglane ödeemA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgn Vaskulaarne e hemorraagia pseudoaneurüsmC (k.a postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP

A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani

farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini rivaroksabaaniga samaaegse kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 4) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); riskitiheduste suhe (HR): 0,680

(0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 4. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda süvaveenitromboosiga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 20 18 KATE (1,2%) (1,0%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 SVT (0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 4 6 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 139 138 mittesuur verejooks (8,1%) (8,1%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 5) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 23 20 KATE (1,0%) (0,8%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 2 SVT (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 11 7 korral ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 249 274 mittesuur verejooks (10,3%) (11,4%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684) Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 6). Tabel 6. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 43 38 KATE (1,0%) (0,9%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 2 SVT (< 0,1%) (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 388 412 mittesuur verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186) Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 7) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 7. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 2 13 KATE (0,3%) (2,2%) Sümptomaatiline korduv SVT Fataalne KATE/surm, mille 1 1 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline mittesuur 32 7 verejooks (5,4%) (1,2%) a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393) Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest olid rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg annused uuringus Einstein Choice (vt tabel 8) paremad võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnased atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus üks kord ööpäevas kord ööpäevas Ravikestuse mediaan 349 [189…362] 353 [190…362] 350 [186…362] [interkvartiilne vahemik] päeva päeva päeva Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE / surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, müokardiinfarkt, 19 18 56 insult või mitte-KNS (1,7%) (1,6%) (5,0%) süsteemne emboolia

Lapsed Xarelto ravi alustuspakend on spetsiaalselt mõeldud täiskasvanud patsientidele ega sobi lastel kasutamiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%–40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max RRR RRR proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Xarelto ravi alustuspakend on spetsiaalselt mõeldud täiskasvanud patsientidele ega sobi lastel kasutamiseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos laktoosmonohüdraat hüpromelloos (2910) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat Polümeerikate makrogool (3350) hüpromelloos (2910) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravi alustuspakend ravi esimeseks 4 nädalaks: Voldikpakend sisaldab 49 õhukese polümeerikattega tabletti PP/alumiiniumfooliumist blistrites: 42 õhukese polümeerikattega tabletti tugevusega 15 mg ja 7 õhukese polümeerikattega tabletti tugevusega 20 mg.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/040

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm graanuleid sisaldab 19,7 mg rivaroksabaani (rivaroxabanum). Ühes pudelis on 51,7 mg rivaroksabaani või 103,4 mg rivaroksabaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab suukaudne suspensioon üks milliliiter 1 mg rivaroksabaani.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks milliliiter manustamiskõlblikuks muudetud suukaudset suspensiooni sisaldab 1,8 mg naatriumbensoaati (E 211), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni graanulid Valged graanulid

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine ajalistel vastsündinutel, imikutel ja väikelastel, alla 18-aastastel lastel ja noorukitel pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annuse suurus ja manustamissagedus määratakse kehakaalu põhjal (vt tabel 1).

Tabel 1. Xarelto soovitatav annus lastel alates ajalistest vastsündinutest (pärast vähemalt 10-päevast suukaudset toitmist ja kehakaaluga vähemalt 2,6 kg) kuni alla 18-aastastele lastele Kehakaal [kg] Raviskeem Ööpäevane Sobiv sinine rivaroksabaani annus koguannus süstal (1 mg rivaroksabaani vastab 1 ml suspensioonile) Min Max üks kord kaks korda kolm korda ööpäevas ööpäevas ööpäevas 2,6 < 3 0,8 mg 2,4 mg 1 ml 3 < 4 0,9 mg 2,7 mg 1 ml 4 < 5 1,4 mg 4,2 mg 5 ml 5 < 7 1,6 mg 4,8 mg 5 ml 7 < 8 1,8 mg 5,4 mg 5 ml 8 < 9 2,4 mg 7,2 mg 5 ml 9 < 10 2,8 mg 8,4 mg 5 ml 10 < 12 3,0 mg 9,0 mg 5 ml 12 < 30 5 mg 10 mg 5 ml või 10 ml 30 < 50 15 mg 15 mg 10 ml ≥ 50 20 mg 20 mg 10 ml Tagamaks raviannuse toime säilimist tuleb regulaarselt jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata määratud annus. See on eriti oluline alla 12 kg kaaluvate laste puhul. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel.

Manustamissagedus:

Raviskeem üks kord ööpäevas Annused tuleb manustada ligikaudu iga 24 tunni järel.
Raviskeem kaks korda ööpäevas

Annused tuleb manustada ligikaudu iga 12 tunni järel.

Raviskeem kolm korda ööpäevas Annused tuleb manustada ligikaudu iga 8 tunni järel.

Patsientidel kehakaaluga 2,6 kg kuni 30 kg tohib kasutada ainult suukaudset suspensiooni. Ärge poolitage Xarelto tablette ega kasutage väiksema tugevusega Xarelto tablette lastel kehakaaluga kuni 30 kg. Patsientidele kehakaaluga vähemalt 30 kg saab manustada Xarelto suukaudset suspensiooni või 15 mg või 20 mg tablette üks kord ööpäevas.

Xarelto suukaudse suspensiooni pakendis on kas 1 ml või 5 ml ja 10 ml sinised süstlad (suusüstlad) koos vastava adapteriga. Täpseks annustamiseks on soovitatav kasutada järgmisi siniseid süstlaid (vt tabel 1):

1 ml sinine süstal (jaotistega 0,1 ml) on patsientidele kehakaaluga alla 4 kg;
5 ml sinine süstal (jaotistega 0,2 ml) on patsientidele kehakaaluga 4 kg kuni < 30 kg;
10 ml sinine süstal (jaotistega 0,5 ml) on patsientidele kehakaaluga 12 kg või rohkem.

Patsientidel kehakaaluga 12 kg kuni < 30 kg võib kasutada kas 5 ml või 10 ml siniseid süstlaid. Tagamaks õiget manustamist peaks tervishoiutöötaja patsiendile või tema hooldajale soovitama, millist sinist süstalt kasutada. Ravimi pakendis sisaldub ka kasutusjuhend.

Ravi alustamine

Ajalised vastsündinud kuni alla 6 kuu vanused imikud Lastel (ajalised vastsündinud kuni alla 6 kuu vanused imikud), kes sündisid vähemalt 37 rasedusnädalal, kehakaaluga vähemalt 2,6 kg ja keda on suukaudselt toidetud vähemalt 10 päeva, tuleb ravi alustada pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Xarelto annus põhineb kehakaalul; manustamiseks kasutatakse suukaudset suspensiooni (vt tabel 1).

Lapsed vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat Lastel vanuses 6 kuud kuni < 18 aastat tuleb ravi alustada pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1). Xarelto annus põhineb kehakaalul (vt tabel 1).

Ravi kestus

Kõik lapsed, v.a alla 2-aastased kateetriga seotud tromboosiga lapsed Ravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi. Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, võttes arvesse tromboosi kordumise riski võrdluses võimaliku veritsusohuga.
Alla 2-aastased kateetriga seotud tromboosiga lapsed Ravi tuleb jätkata vähemalt 1 kuu. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 3 kuuni. Pärast ühekuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, võttes arvesse tromboosi kordumise riski võrdluses võimaliku veritsusohuga.

Vahelejäänud annus

Raviskeem üks kord ööpäevas Annuse võtmisel üks kord ööpäevas tuleb ununenud annus võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, tuleb jätta annus vahele ja jätkata järgmisel päeval ravimi võtmist nagu varem. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Raviskeem kaks korda ööpäevas Annuse võtmisel kaks korda ööpäevas tuleb ununenud hommikune annus võtta niipea kui võimalik, selle võib võtta ka koos õhtuse annusega. Õhtuse ununenud annuse võib võtta ainult samal õhtul, patsient ei tohi võtta järgmisel hommikul kahte annust.

Raviskeem kolm korda ööpäevas Annuse võtmisel kolm korda ööpäevas tuleb jätkata tavapärast kolm korda ööpäevas manustamist (ligikaudu 8 tunniste vahedega), ununenud annust ei ole vaja järgi võtta.

Järgmisel päeval peab laps jätkama tavapärase raviskeemiga üks, kaks või kolm korda ööpäevas.

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Xareltole Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad alustama Xareltoga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) Xareltole Ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Xareltoga ravi tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (INR) on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xareltole, suurenevad INR-väärtused ebatõeselt pärast Xarelto võtmist. INR ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Lapsed, kes lähevad Xareltolt üle VKA-le, peavad jätkama Xarelto manustamist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne Xarelto järgmise annuse võtmist tegema INR analüüsi. Xarelto ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Xarelto võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5). Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) 1-aastased ja vanemad lapsed: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) 1-aastased ja vanemad lapsed: Xarelto manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).
Alla 1-aastased lapsed: neerufunktsiooni tuleb hinnata ainult seerumi kreatiniinisisalduse abil. Xareltot ei soovitata manustada alla 1-aastastele lastele, kelle seerumi kreatiniinisisalduse näitaja on üle 97,5. protsentiili (vt tabel 2), kuna vastavad andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Tabel 2. Seerumi kreatiniinisisalduse referentsväärtused alla 1 aasta vanustel lastel (Boer et al., 2010) Vanus Kreatiniini 97,5. protsentiil Kreatiniini 97,5. protsentiil 1 päev 81 0,92 2 päeva 69 0,78

3 päeva 62 0,70 4 päeva 58 0,66 5 päeva 55 0,62 6 päeva 53 0,60 7 päeva 51 0,58 2 nädalat 46 0,52 3 nädalat 41 0,46 4 nädalat 37 0,42 2 kuud 33 0,37

3 kuud 30 0,34 4…6 kuud 30 0,34 7…9 kuud 30 0,34 10..12 kuud 32 0,36

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad. Xarelto on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Kehakaal Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal (vt eespool lõik „Annustamine“).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Xarelto ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat muudel näidustustel kui venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine ei ole tõestatud. Vastavad andmed teiste näidustuste kohta puuduvad või on ebapiisavad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata Xareltot kasutada alla 18-aastastel lastel teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Xarelto on suukaudseks manustamiseks. Suukaudset suspensiooni tuleb võtta toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 5.2). Suukaudse suspensiooni valmistamise ja manustamise juhised on toodud lõigus 6.6. Suukaudset suspensiooni võib manustada ka nasogastraal- või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Pärast iga annust peab kohe manustama ühe tavapärase vedeliku koguse (sinna hulka võib arvestada ka toitmiseks kasutatava vedeliku koguse). Juhul kui patsient sülitab/öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada, järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja suukaudne suspensioon ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Rivaroksabaani annust ei saa usaldusväärselt määrata järgmistele patsiendipopulatsioonidele, kuna neil ei ole ravimi kasutamist uuritud. Seetõttu ei soovitata rivaroksabaani kasutada alla 6 kuu vanustel lastel:

kes sündisid varem kui 37. rasedusnädalal või
kelle kehakaal on alla 2,6 kg või
keda on suukaudselt toidetud alla 10 päeva.

Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta veritsusi (nt nina-, igemete-, seedetraktiveritsus; urogenitaalne, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane. Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski.

Neerufunktsiooni kahjustus Xareltot ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) 1-aastastel või vanematel lastel, kuna vastavad kliinilised andmed puuduvad. Xareltot ei soovitata kasutada alla 1-aastastel lastel, kelle seerumi kreatiniinisisalduse näitaja on üle 97,5. protsentiili, kuna vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Koostoime teiste ravimitega Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad süsteemset ravi ravimitega, mis on samaaegselt nii CYP 3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid. Xareltot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5). Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
ravile allumatu arteriaalse hüpertensiooni korral;
ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarse retinopaatia korral;
bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Xarelto ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et see ravim tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Xareltoga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Vähendamaks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või lumbaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku veritsusriski, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleks läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Kuna piisavalt madala antikoagulantse toime täpne saabumisaeg individuaalsetel patsientidel ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise aja kohta Xareltoga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Xarelto võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega.

Teave abiainete kohta Xarelto suukaudse suspensiooni graanulid sisaldavad 1,8 mg naatriumbensoaati (E 211) ühes milliliitris suukaudses suspensioonis. Naatriumbensoaat võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus). Albumiiniga seondumata bilirubiini sisalduse tõus veres suurendab neonataalse ikteruse teket, mis võib areneda kernikteruseks (konjugeerimata bilirubiin ladestub ajutuumades). Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Xarelto ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna Xarelto kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas neiud peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 3. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel

SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine 22. päev ja edaspidi: 20 mg VTE ravi VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel annus, millega saavutatakse ja alla 18-aastastel lastel pärast sarnane ekspositsioon, kui antikoagulantidega tavaravi täiskasvanutel, keda alustamist ravitakse SVT näidustusel Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi (ÄKS) järgselt ASA-ga või koos ASA ja

Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine KAH-iga/PAH-iga ASA-ga või ainult 10 mg patsientidel *Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teada antud kõrvaltoime veritsemine (tabel ) (vt ka lõik 4.4 ja allpool “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”). Kõige sagedamini teada antud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 4. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ennetamine ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 2,5 juhtu ennetamine mittevalvulaarse kodade 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta virvendusarütmiaga patsientidel kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 1,4 juhtu ennetamine ÄKS-i järgselt 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 0,15 juhtu ennetamine KAH-iga/PAH-iga 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta** patsientidel kohta kohta * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 5 on kokkuvõte Xarelto kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Tabel 5. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi- ajalt Johnsoni generaliseerunud sündroom / sügelus), lööve, toksiline ekhümoos, epidermaalne kutaanne ja nekrolüüs, subkutaanne DRESS-sündroo hemorraagia m Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga PPP Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus hemorraagia (k.a / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, PPP PPP neerukahjustus mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulandiga veres, uurea sisalduse suurenemine veres) PPP Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud PPP PPP perifeerne turse, (k.a üldine ödeemA üldine jõu ja haiglane olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (k.a pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA PPP A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Xarelto kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 eluaastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanusrühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapsel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga ja langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage; 16,7%), palavikust (väga sage; 11,7%), ninaverejooksust (väga sage; 11,2%), oksendamisest (väga sage; 10,7%), tahhükardiast (sage; 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage; 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemisest (aeg-ajalt; 0,7%). Sarnaselt täiskasvanute populatsioonile täheldati 6,6% (sage) neidudest (kellel on alanud menstruatsioonid) menorraagiat. Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanute populatsioonis turuletulekujärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harvadel juhtudel teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Täiskasvanutel eeldatakse piiratud imendumise tõttu raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta; supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistliku spetsiaalse aine efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika (popPK) modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud (vt lõik 5.1).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele. Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni

tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX, X faktor ja 4-faktoriline PCC: II, VII, IX, X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Tavapärases kliinilises praktikas puudub rivaroksabaaniga ravi ajal vajadus jälgida vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (Neoplastin), aPTT ja anti-faktor Xa väärtused (kalibreeritud kvantitatiivse analüüsiga) on tihedas seoses laste plasmakontsentratsioonidega. Anti-faktor Xa ja plasmas täheldatud kontsentratsioonide vaheline seos on lineaarne; selle kalle on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, sellistel juhtudel on anti-faktor Xa väärtused suuremad või väiksemad võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise vajaduse korral saab rivaroksabaani sisaldust (μg/l) määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud lastel vt lõik 5.2 tabel 8). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks kasutatakse lastel anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises uuringus uuriti kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel (sünnist kuni < 18 eluaastat) sarnane rivaroksabaani ekspositsioon, kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas III faasi uuringus (vt lõik 5.2).

Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST, 74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 85/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti; 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti; 47,5% ja 35 patsienti; 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti; 68,5%). Rivaroksabaani rühmas alla 6-kuustel imikutel CVST ei esinenud. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas).

438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksiga ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtes 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Uuringu põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuuni (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuuni).

Tabel 6. Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim Korduv VTE (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval piltuuringul (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse puudumine (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI korduval piltuuringul 4,0%...9,2%) 7,3%...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + suur 4 7 verejooks (kliiniline netokasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI

Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud või 1 1 mitte) (0,3%; 95% CI (0,6%; 95% CI * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed

Tabel 7. Ohutuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Koondnäitaja: suur verejooks + kliiniliselt oluline 10 3 mittesuur verejooks (esmane ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur verejooks 0 2 Ravist tingitud mis tahes verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Ohutusanalüüsi valim, kõik randomiseeritud ja vähemalt ühe annuse uuringuravimit saanud lapsed

Tromboosi profülaktika kaasasündinud südamehaigusega lastel pärast Fontani protseduuri Rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust tromboosi profülaktikas hinnati prospektiivses avatud kaheosalises uuringus UNIVERSE (uuringu B osa oli aktiivse võrdlusravimiga) 110 kaasasündinud südamehaigusega lapsel, kellele oli 4 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist tehtud Fontani protseduur. Uuringus võrreldi 12 kuu jooksul rivaroksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kasutamist tromboosi profülaktikas 2…8-aastastel ühe funktsioneeriva vatsakesega lastel, kellele oli tehtud Fontani protseduur. Patsiendid said kas kehakaalu järgi kohandatud annuses rivaroksabaani ([N = 76], ekspositsioon vastas 10 mg ööpäevasele annusele täiskasvanutel) või atsetüülsalitsüülhapet ([N = 34] annuses ca 5 mg/kg). UNIVERSE uuringus tromboosi profülaktikaks kasutatud annused oli seega väiksemad laste VTE raviks heakskiidetud annustest. Trombembooliat esines UNIVERSE uuringus üksikutel juhtudel (rivaroksabaani rühmas 1 [1,6%] vs atsetüülsalitsüülhappe rühmas 3 [8,8%]). Verejooksude esinemine oli uuringurühmades sarnane: rivaroksabaani rühmas 5 (7,8%) kliiniliselt olulist verejooksu (sh 1 suur) ja atsetüülsalitsüülhappe rühmas 3 (8,8%) kliiniliselt olulist verejooksu (neist mitte ükski suur).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0–3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgmine teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Suukaudse suspensiooni graanulid on bioekvivalentsed turustatavate 10 mg tablettidega (manustatuna tühja kõhuga) ja ka 20 mg tablettidega (manustatuna täis kõhuga). Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%–40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max RRR RRR proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani suukaudset suspensiooni tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed In vitro andmete põhjal ei ole olulisi erinevusi rivaroksabaani plasmavalkudega seondumises laste erinevate vanuserühmade vahel ja võrdluses täiskasvanutega. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi. Lapsed Metabolismi puudutavad spetsiifilised andmed laste kohta puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud kliirens laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t ) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes, olles 4,2 h noorukitel, ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning väheneb lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tunnini ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tunnini. Erirühmad Maksakahjustus Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad. Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) 1-aastaste või vanemate laste ja alla 1-aastaste laste (kelle seerumi kreatiniinisisalduse näitaja on üle 97,5. protsentiili) kohta puuduvad (vt lõik 4.4). Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poiss- ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Lastel põhineb rivaroksabaani annus kehakaalul. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus või rasvumine mõjutaks oluliselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel.

Patsientide farmakokineetilised andmed Tabelis 8 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% intervall) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane ekspositsioon, kui täiskasvanud SVT-ga patsientidel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas. Proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed.

Tabel 8. Kokkuvõtlikud statistilised andmed rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) (geomeetriline keskmine, 90% ennustusintervall) püsikontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi Ajavahemikud Üks kord N 12…< 18 aast N 6…< 12 aastat ööpäevas at 2,5...4 h pärast 171 241,5 24 229,7 manustamist (105...484) (91,5...777) 20...24 h pärast 151 20,6 24 15,9 manustamist (5,69...66,5) (3,42...45,5) Kaks korda N 6...< 12 aastat N 2...< 6 aastat N 0,5...< 2 aastat ööpäevas

2,5...4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. manustamist (46,0...343) (70,7...438) 10...16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 manustamist (7,99...94,9) (0,25...127) (n.c.–n.c.) Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist...< 2 aastat N 0,5...< 2 aastat N Sünnist... ööpäevas < 0,5 aastat 0,5...3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 manustamist (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) 7...8 h pärast 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) n.c. = ei arvutatud (not calculated) Statistika arvutustes asendati LLOQ (madalaim määramispiir, ing lower limit of quantification) alla jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape (E 330) Hüpromelloos (E 2910) Mannitool (E 421) Mikrokristalliline tselluloos ja naatriumkarmelloos Naatriumbensoaat (E 211) Sukraloos (E 955) Ksantaankummi (E 415) Magus ja kreemine lõhna- ja maitseaine: lõhna- ja maitseained, maltodekstriin (mais), propüleenglükool (E 1520) ja kummiaraabik (E 414).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on suspensioon stabiilne 14 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni hoida püstiasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid on pakendatud karpi, mis sisaldab:

Lastele kehakaaluga alla 4 kg: üks lastekindla keeratava korgiga suletud pruun klaaspudel, mis sisaldab 2,625 g graanuleid (vastab 51,7 mg rivaroksabaanile) lahustamiseks 50 ml vees; kaks sinist 1 ml süstalt 0,1 ml jaotistega; üks adapter pudeli ja siniste süstalde jaoks; üks 60 ml veesüstal 1 ml jaotistega.

Lastele kehakaaluga 4 kg ja rohkem: üks lastekindla keeratava korgiga suletud pruun klaaspudel, mis sisaldab 5,25 g graanuleid (vastab 103,4 mg rivaroksabaanile) lahustamiseks 100 ml vees; kaks sinist 5 ml süstalt 0,2 ml jaotistega; kaks sinist 10 ml süstalt 0,5 ml jaotistega; üks adapter pudeli ja siniste süstalde jaoks; üks 100 ml veesüstal 2 ml jaotistega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suspensioon Enne manustamist tuleb graanulid suspendeerida gaseerimata vees homogeenseks suspensiooniks, mille kontsentratsioon on 1 mg/ml.

Kasutatava vee kogused:

50 ml vett 2,625 g graanuleid (51,7 mg rivaroksabaani) sisaldava pudeli puhul, valmislahuse kogumaht on 51,7 ml;
100 ml vett 5,25 g graanuleid (103,4 mg rivaroksabaani) sisaldava pudeli puhul, valmislahuse kogumaht on 103,4 ml.

Pärast lahustamist tuleb pudelit loksutada 60 sekundit ja enne iga manustamist 10 sekundit. Lahustamise tulemusel tekib valge või valkjas suspensioon. Pakendis olevad sinised süstlad (1 ml, 5 ml või 10 ml) on ette nähtud annuse manustamiseks pärast lahuse valmistamist (vt lõik 4.2, tabel 1). Suukaudse suspensiooni valmistamise ja manustamise täpsed juhised on toodud ravimi pakendis olevas kasutusjuhendis ja ka videos, mille leiab skaneerides patsiendi hoiatuskaardil (sisaldub samuti ravimi karbis) olevat QR-koodi.

Suspensiooni võib manustada nasogastraalsondi või maosondi kaudu. Enne Xarelto manustamist tuleb kontrollida sondi paigutus maos. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast manustamist tuleb toitesondi loputada veega, misjärel on kohe vajalik nasogastraalne või gastraalne toitmine.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/050-051

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. september 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Saksamaa

Bayer HealthCare Manufacturing Srl. Via delle Groane, 126 20024 Garbagnate Milanese Itaalia

Bayer Bitterfeld GmbH Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1 06803 Bitterfeld-Wolfen Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimpartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja koostab enne turuletoomist kõigile Xareltot välja kirjutada/kasutada võivatele arstidele õppepaketi. Õppepaketi eesmärk on suurendada teadlikkust Xarelto-raviga kaasnevast võimalikust veritsusohust ning anda juhiseid, kuidas selle puhul toimida. Arstile mõeldud õppepakett sisaldab:

ravimi omaduste kokkuvõtet;
juhiseid ravimit määravale arstile;
patsiendi hoiatuskaarte [tekst on toodud III lisas];
patsiendi hoiatuskaarte (Xarelto suukaudse suspensiooni graanulite jaoks) [tekst on toodud III lisas].

Müügiloa hoidja kooskõlastab iga liikmesriigi pädeva asutusega ravimit määravale arstile mõeldud juhiste sisu ja formaadi koos kommunikatsiooniplaaniga enne õppepaketi levitamist selles riigis. Ravimit määravale arstile mõeldud juhend peab sisaldama järgmist ohutusalast teavet:

Patsiendirühmade loetelu, kellel võib olla suurenenud veritsusoht
Soovitused annuse vähendamiseks riskirühma kuuluvatel patsientidel
Juhend rivaroksabaaniga ravilt või ravile ülemineku osas
Vajadus võtta 15 mg ja 20 mg tablette koos toiduga
Toimimine üleannustamise puhul
Hüübivustestide kasutamine ja nende tõlgendamine
Kõiki patsiente tuleb informeerida järgnevast: verejooksu sümptomite kirjeldus, selgitused millal on vaja pöörduda arsti poole; ravisoostumuse tähtsus; vajadus võtta 15 mg ja 20 mg tablette koos toiduga; vajadus kanda ravimi pakendis sisalduvat patsiendi hoiatuskaarti endaga alati kaasas; vajadus informeerida tervishoiutöötajaid rivaroksabaani kasutamisest enne kirurgilist operatsiooni või mõnda muud invasiivset protseduuri.
Kõiki lapsevanemaid, lapse hooldajaid ja lapsi, kellele on välja kirjutatud Xarelto suukaudse suspensiooni graanulid, tuleb nõustada: kuidas suukaudset suspensiooni valmistada ja manustada.

Samuti peab müügiloa hoidja lisama igasse ravimikarpi patsiendi hoiatuskaardi, mille sisu on toodud III lisas.

Xarelto suukaudse suspensiooni graanulite korrektse lahustamise ja käsitsemise tagamiseks koostab müügiloa hoidja tervishoiutöötajatele ja laste hooldajatele mõeldud video, mis on saadaval ettevõtte veebilehel (vastavalt kohalikele nõuetele). Vastavalt riikliku pädeva asutusega kokku lepitud kommunikatsiooniplaanile teavitab müügiloa hoidja potentsiaalseid ravimi väljakirjutajaid video asukohast, juhendamise vajalikkusest ja selle dokumenteerimisest.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2,5 MG VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti 196 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/025 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/026 28 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/027 56 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/028 60 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/029 98 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/030 168 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/031 196 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/032 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/033 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/035 30 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/041 20 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/047 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2,5 MG MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 100 (10 pakendit á 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/034 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2,5 MG MITMIKPAKENDI SEES OLEV ÜKSIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/034 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2,5 MG ÜHEANNUSELINE BLISTER (10 x 1 TABLETTI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2,5 MG 10 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2,5 MG 14 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

Päikese sümbol Kuu sümbol

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2,5 MG VÄLISKARP JA HDPE-st PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/046 100 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE-st pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. (ainult pudeli etiketil, ei kohaldu väliskarbile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 2,5 mg (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) SN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) NN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 õhukese polümeerikattega tabletti 10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/001 5 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/002 10 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/004 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/005 5 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/006 10 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/007 30 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/008 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/009 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/010 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/042 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/043 28 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/044 98 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 100 (10 pakendit á 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/022 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG MITMIKPAKENDI SEES OLEV ÜKSIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/022 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

10 TABLETIGA 10 MG BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

14 TABLETIGA 10 MG BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

10 MG VÄLISKARP JA HDPE-st PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/045 100 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE-st pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. (ainult pudeli etiketil, ei kohaldu väliskarbile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 10 mg (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) SN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) NN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

15 MG VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 42 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/011 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/012 28 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/013 42 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/014 98 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/015 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/016 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/038 10 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/048 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

15 MG MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 100 (10 pakendit á 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/023 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

15 MG MITMIKPAKENDI SEES OLEV ÜKSIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/023 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

15 MG ÜHEANNUSELINE BLISTER (10 x 1 TABLETTI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

15 MG 14 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

15 MG 10 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

15 MG VÄLISKARP JA HDPE-st PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/036 100 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE-st pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. (ainult pudeli etiketil, ei kohaldu väliskarbile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 15 mg (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) SN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) NN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 MG VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/017 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/018 28 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/019 98 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/020 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/021 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/039 10 õhukese polümeerikattega tabletti (PP/alumiiniumfooliumist blistrid) EU/1/08/472/049 14 õhukese polümeerikattega tabletti (PVC/PVDC/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 MG MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 100 (10 pakendit á 10 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/024 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 MG MITMIKPAKENDI SEES OLEV ÜKSIKPAKEND (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakendi osa, ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/024 100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 x 10 x 1) (mitmikpakend) (PP/alumiiniumfooliumist blistrid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

20 MG ÜHEANNUSELINE BLISTER (10 x 1 TABLETTI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

20 MG 14 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

20 MG 10 TABLETIGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

20 MG VÄLISKARP JA HDPE-st PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/037 100 õhukese polümeerikattega tabletti (HDPE-st pudel)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim. (ainult pudeli etiketil, ei kohaldu väliskarbile)

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 20 mg (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) SN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile) NN (ainult väliskarbil, ei kohaldu pudeli etiketile)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVI ALUSTUSPAKENDI VÄLISKARP (42 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 15 MG JA 7 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 20 MG) (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga punane õhukese polümeerikattega tablett 1., 2. ja 3. nädalaks sisaldab 15 mg rivaroksabaani. Iga pruunikas-punane õhukese polümeerikattega tablett 4. nädalaks sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Iga 49 õhukese polümeerikattega tableti pakend sisaldab: 42 tabletti 15 mg rivaroksabaaniga, 7 tabletti 20 mg rivaroksabaaniga.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ravi alustuspakend

See alustuspakend on ravi esimeseks 4 nädalaks.

ANNUS 1…21 päev: üks 15 mg tablett kaks korda ööpäevas, koos toiduga (üks 15 mg tablett hommikul ja õhtul). Alates 22. päevast: üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas (iga päev samal kellaajal), koos toiduga.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/040 42 õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg rivaroksabaani) ja

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

xarelto 15 mg xarelto 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVI ALUSTUSPAKENDI VOLDIKPAKEND (42 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 15 MG JA 7 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 20 MG) (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg Xarelto 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid rivaroxabanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga punane õhukese polümeerikattega tablett 1., 2. ja 3. nädalaks sisaldab 15 mg rivaroksabaani. Iga pruunikas-punane õhukese polümeerikattega tablett 4. nädalaks sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi, täpsemat teavet vaata pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Iga 49 õhukese polümeerikattega tableti pakend sisaldab: 42 tabletti 15 mg rivaroksabaaniga, 7 tabletti 20 mg rivaroksabaaniga.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ravi alustuspakend

See alustuspakend on ravi esimeseks 4 nädalaks.

Esi- ja tagakülg ANNUS ja ANNUSTAMISSKEEM 1…21 päev: üks 15 mg tablett kaks korda ööpäevas, koos toiduga (üks 15 mg tablett hommikul ja õhtul). Alates 22. päevast: üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas, koos toiduga (iga päev samal kellaajal).

Alustusravi Xarelto 15 mg kaks korda ööpäevas Esimesed 3 nädalat Jätkuravi Xarelto 20 mg üks kord ööpäevas Alates 4. nädalast Ravi jätkamiseks külastage arsti. Võtta koos toiduga.

Xarelto 15 mg Ravi algus 15 mg

kaks korda ööpäevas Alustamise päev NÄDAL 1, NÄDAL 2, NÄDAL 3 PÄEV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 päikese kujutis kuu kujutis

Annuse muutus Xarelto 20 mg 20 mg üks kord ööpäevas võtta iga päev samal kellaajal Annuse muutmise päev NÄDAL 4 PÄEV 22 PÄEV 23 PÄEV 24 PÄEV 25 PÄEV 26 PÄEV 27 PÄEV 28

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/040 42 õhukese polümeerikattega tabletti (15 mg rivaroksabaani) ja

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

RAVI ALUSTUSPAKENDI BLISTER VOLDIKPAKENDIS (42 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 15 MG JA 7 ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTI TUGEVUSEGA 20 MG)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 15 mg tabletid Xarelto 20 mg tabletid rivaroxabanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bayer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

100 ML KLAASPUDELI VÄLISKARP (GRAANULID) (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid rivaroxabanum Lastele kehakaaluga alla 4 kg

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gramm graanuleid sisaldab 19,69 mg rivaroksabaani. Klaaspudel sisaldab 51,7 mg rivaroksabaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 1 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211), täpsemat teavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid Pudel sisaldab 2,625 g graanuleid, mis tuleb lahustada 50 ml vees.

1 pudel graanulitega 1 veesüstal 60 ml 2 sinist süstalt 1 ml 1 adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Paluge apteekril või arstil täita järgmised väljad: lapse kehakaal: kg lapse annus: ml See annus tuleb lapsele manustada kolm korda ööpäevas.

Pärast valmistamist loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

Suukaudseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

51,7 ml valmislahuses on 51,7 mg rivaroksabaani (lahustatud 50 ml vees).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Valmistatud suspensioon on stabiilne 14 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/050

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xarelto 1 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

100 ML KLAASPUDELI SILT (GRAANULID) (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid rivaroxabanum

Lastele kehakaaluga alla 4 kg.

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gramm graanuleid sisaldab 19,69 mg rivaroksabaani. Pudel sisaldab 51,7 mg rivaroksabaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 1 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211), täpsemat teavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid 2,625 g graanuleid tuleb lahustada 50 ml vees.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Pärast valmistamist loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

Suukaudseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg (valmistamise kuupäev + 14 päeva):

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/050

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

250 ML KLAASPUDELI VÄLISKARP (GRAANULID) (sh SININE RAAM)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid rivaroxabanum Lastele kehakaaluga 4 kg ja rohkem.

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gramm graanuleid sisaldab 19,69 mg rivaroksabaani. Klaaspudel sisaldab 103,4 mg rivaroksabaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 1 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211), täpsemat teavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid Pudel sisaldab 5,25 g graanuleid, mis tuleb lahustada 100 ml vees.

1 pudel graanulitega 1 veesüstal 100 ml 2 sinist süstalt 5 ml 2 sinist süstalt 10 ml 1 adapter

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Paluge apteekril või arstil täita järgmised väljad: lapse kehakaal: kg lapse annus: ml See annus tuleb lapsele manustada (märgistage ruut): □ üks kord ööpäevas □ kaks korda ööpäevas □ kolm korda ööpäevas

Pärast valmistamist loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

Suukaudseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

103,4 ml valmislahuses on 103,4 mg rivaroksabaani (lahustatud 100 ml vees).

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Valmistatud suspensioon on stabiilne 14 päeva.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/051

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xarelto 1 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

250 ML KLAASPUDELI SILT (GRAANULID) (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid rivaroxabanum

Lastele kehakaaluga 4 kg ja rohkem.

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gramm graanuleid sisaldab 19,69 mg rivaroksabaani. Pudel sisaldab 103,4 mg rivaroksabaani. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml suukaudset suspensiooni 1 mg rivaroksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211), täpsemat teavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni graanulid 5,25 g graanuleid tuleb lahustada 100 ml vees.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Pärast valmistamist loksutada vähemalt 60 sekundit. Enne iga kasutamist loksutada vähemalt 10 sekundit.

Suukaudseks manustamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhendit.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg (valmistamise kuupäev + 14 päeva):

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Valmistatud suspensiooni hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bayer AG 51368 Leverkusen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/472/051

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PATSIENDI HOIATUSKAART [Xarelto 2,5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg / ravi alustuspakend]

Patsiendi hoiatuskaart Bayer (logo)

Xarelto 2,5 mg (väljakirjutatud annuse tähistamiseks märgitakse ruut) Xarelto 10 mg (väljakirjutatud annuse tähistamiseks märgitakse ruut) Xarelto 15 mg (väljakirjutatud annuse tähistamiseks märgitakse ruut) Xarelto 20 mg (väljakirjutatud annuse tähistamiseks märgitakse ruut)

 Kandke seda kaarti kogu aeg endaga kaasas.  Näidake seda kaarti enne ravi alustamist igale arstile, sh hambaarstile.

Mind ravitakse vere hüübimisvastase ravimiga Xarelto (rivaroksabaan) Nimi Aadress Sünniaeg Kaal Teised ravimid/haigused Hädaolukorras palun teavitage: Arsti nimi: Arsti telefon: Arsti kood:

Palun teavitage ka: Nimi: Telefon: Seos selle inimesega:

Info tervishoiutöötajatele:  INR-analüüs ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ja seetõttu ei tohi seda selleks otstarbeks kasutada.

Mida peaksin teadma ravimist Xarelto?  Xarelto vedeldab verd ja takistab teil seeläbi ohtlike trombide teket.  Ravimit Xarelto peab võtma täpselt arsti juhiste järgi. Tagamaks optimaalset kaitset trombide vastu, ärge jätke kunagi annust vahele.  Te ei tohi lõpetada Xarelto võtmist ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata, sest see võib suurendada trombide tekkeriski.  Enne Xarelto võtmist rääkige oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.  Enne kirurgilist protseduuri või mistahes sarnast meditsiinilist sekkumist öelge oma arstile, et kasutate ravimit Xarelto.

Millal pean konsulteerima oma arstiga? Kui võtate sellist verevedeldajat nagu Xarelto, on tähtis teada selle võimalikke kõrvaltoimeid. Kõige sagedasem kõrvaltoime on veritsemine. Kui teate, et teil on normaalsest suurem veritsusoht, ärge alustage Xarelto võtmist enne, kui olete oma arstiga nõu pidanud. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil esineb järgmisi haigusnähte või veritsussümptomeid:  valu;  paistetus või ebamugavustunne;  peavalu, pearinglus või nõrkus;  ebatavalised verevalumid, ninaverejooksud, igemete veritsus, haavade kauakestev veritsemine;  tavalisest vererohkemad menstruatsioonid või veritsused tupest;  veri uriinis (roosa või pruun uriin), punane või must väljaheide;  veriköha või veriokse või kohvipaksu meenutav okse.

Kuidas võtta ravimit Xarelto?  Tagamaks optimaalset kaitset, tuleb võtta Xarelto

2,5 mg tablette koos toiduga või ilma; 10 mg tablette koos toiduga või ilma; 15 mg tablette koos toiduga; 20 mg tablette koos toiduga.

PATSIENDI HOIATUSKAART [Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid]

Patsiendi hoiatuskaart Bayer (logo)

Xarelto 1 mg/ml suukaudse suspensiooni graanulid

Teave hooldajale/patsiendile:  Kandke seda kaarti kogu aeg endaga kaasas.  Näidake seda kaarti enne patsiendi ravi alustamist igale arstile, sh hambaarstile.

[QR-kood], [veebilehe aadress] Vaadake videost, kuidas suukaudset suspensiooni valmistada ja manustada.

Patsient, keda ravitakse vere hüübimisvastase ravimiga Xarelto (rivaroksabaan) Nimi Aadress Sünniaeg Kaal Teised ravimid/haigused Hädaolukorras palun teavitage: Arsti nimi: Arsti telefon: Arsti kood:

Palun teavitage ka: Nimi: Telefon: Seos selle inimesega:

Info tervishoiutöötajatele:  INR-analüüs ei sobi Xarelto antikoagulantse toime mõõtmiseks ja seetõttu ei tohi seda selleks otstarbeks kasutada.

Mida peaksin teadma ravimist Xarelto?  Xarelto vedeldab verd ja takistab seeläbi ohtlike trombide teket.  Ravimit Xarelto peab võtma täpselt arsti juhiste järgi. Tagamaks optimaalset kaitset trombide vastu, ei tohi annust kunagi vahele jätta.  Te ei tohi lõpetada Xarelto andmist/võtmist ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata, sest see võib suurendada trombide tekkeriski.  Enne Xarelto'ga ravi rääkige oma arstile, kui laps/teie kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.  Enne kirurgilist protseduuri või mistahes sarnast meditsiinilist sekkumist öelge oma arstile, et laps/teie kasutate ravimit Xarelto.

Millal pean konsulteerima oma arstiga? Kui võtate sellist verevedeldajat nagu Xarelto, on tähtis teada selle võimalikke kõrvaltoimeid. Kõige sagedasem kõrvaltoime on veritsemine. Kui teate, et lapsel/teil on normaalsest suurem veritsusoht, ärge alustage Xarelto andmist/võtmist enne, kui olete arstiga nõu pidanud. Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui lapsel/teil esineb järgmisi haigusnähte või veritsussümptomeid:  valu;  paistetus või ebamugavustunne;  peavalu, pearinglus või nõrkus;  ebatavalised verevalumid, ninaverejooksud, igemete veritsus, haavade kauakestev veritsemine;  tavalisest vererohkemad menstruatsioonid või veritsused tupest;  veri uriinis (roosa või pruun uriin), punane või must väljaheide;  veriköha või veriokse või kohvipaksu meenutav okse.

Kuidas Xarelto't lapsele anda?/ Kuidas Xarelto't võtta?  Tagamaks optimaalset kaitset, tuleb Xarelto 1 mg/ml suspensiooni anda/võtta toitmise ajal (rinnapiim või toitesegu) või koos toiduga. Suspensiooni võib manustada nasogastraal- või maosondi kaudu.

Xarelto – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus