Xyrem – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xyrem 500 mg/ml, suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 500 mg naatriumoksübaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv suukaudne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Narkolepsia ravi katapleksiaga täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 7 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning patsient peab jääma kogu ravi ajaks narkolepsia ravis kogenud arsti järelevalve alla. Arstid peavad rangelt järgima vastunäidustusi, hoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Annustamine Täiskasvanud Soovitatud algannus on 4,5 g naatriumoksübaati/ööpäevas jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st. 2,25 g/annus). Annust tuleb tiitrida lähtuvalt efektiivsusest ja taluvusest (vt lõik 4.4) maksimaalselt kuni 9 g/ööpäevas, jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st. 4,5 g/annus), kohandades annust suuremaks või väiksemaks 1,5 g/ päevas (st 0,75 g/annus). Annuste suurendamiste vahel peab olema minimaalselt ühe- kuni kahe-nädalane vahe. Annust 9 g/ööpäevas ei tohi ületada raskete sümptomite tekke ohu tõttu annustes 18 g/päevas ja üle selle (vt lõik 4.4).

Üksikannust 4,5 g ei tohi manustada, kui patsient ei ole eelnevalt selle annuseni tiitritud. Kui naatriumoksübaati ja valproaati kasutatakse samaaegselt (vt lõik 4.5), siis on soovitatav naatriumoksübaadi annust 20% vähendada. Soovitatav naatriumoksübaadi algannus samaaegsel

kasutamisel koos valproaadiga on 3,6 g ööpäevas suukaudselt, suukaudselt õhtul jagatuna kaheks võrdseks 1,8 g annuseks. Kui nende ravimite samaaegne kasutamine on vajalik, siis tuleb jälgida patsiendi ravivastust ja taluvust ning ravimi annust vastavalt kohandada (vt lõik 4.4). Xyrem’i kasutamise katkestamine Naatriumoksübaadi manustamise katkestamisega kaasuvaid toimeid ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes süstemaatiliselt uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kui patsient katkestab selle ravimi kasutamise enam kui 14 järjestikuseks päevaks, tuleb tiitrimist uuesti alustada väikseimast annusest.

Patsientide erigrupid

Eakad Eakaid patsiente tuleb motoorika ja/või kognitiivsete funktsioonide häire tõttu naatriumoksübaadi võtmise ajal tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kõigil maksakahjustusega patsientidel on algannus poole võrra väiksem, ravivastust annuse suurendamisel tuleb väga tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Kõik neerukahjustusega patsiendid peavad arvestama soovitusega vähendada saadavat naatriumikogust saadava naatriumikoguse vähendamiseks arvestama dieedisoovitustega (vt lõik 4.4).

Lapsed Noorukid ja lapsed alates 7 aasta vanusest kehakaaluga vähemalt 15 kg:

Xyrem’i manustatakse suu kaudu kaks korda ööpäevas. Annustamissoovitused on esitatud tabelis 1.

Tabel 1. Naatriumoksübaadi soovitatav algannus ja tiitrimine lastel

Patsiendi Algne Tiitrimisskeem (kliinilise toimeni) Soovitatav maksimaalne kehakaal ööpäevane ööpäevane koguannus

15 kg...< 20 kg ≤ 1 g ööpäevas ≤ 0,5 g ööpäevas/nädalas 0,2 g/kg ööpäevas 20 kg...< 30 kg ≤ 2 g ööpäevas ≤ 1 g ööpäevas/nädalas

30 kg...< 45 kg ≤ 3 g ööpäevas ≤ 1 g ööpäevas/nädalas ≥ 45 kg ≤ 4,5 g ööpäevas ≤ 1,5 g ööpäevas/nädalas 9 g ööpäevas * Enne magamaminekut ja 2,5 kuni 4 tundi hiljem. Lastele, kes magavad öösel üle 8 tunni, võib naatriumoksübaati manustada pärast magamaminekut, kui laps on voodis, kaheks võrdselt jaotatud annusena 2,5 kuni 4 tunnise vahega.

Annust tuleb järk-järgult tiitrida vastavalt efektiivsusele ja taluvusele (vt lõik 4.4). Annuse suurendamise vahele on soovitatav jätta vähemalt üks kuni kaks nädalat. Naatriumoksübaadi annustamissoovitused (algannus, tiitrimisskeem ja maksimaalne annus) lastele põhinevad nende kehakaalul. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida patsientide kehakaalu, eriti tiitrimise ajal, et tagada naatriumoksübaadi õige annuse manustamine.

Lastel kehakaaluga alla 45 kg on soovitatav maksimaalne ööpäevane koguannus 0,2 g/kg ööpäevas. Lastel kehakaaluga 45 kg või rohkem on maksimaalne ööpäevane koguannus 9 g ööpäevas.

Kui naatriumoksübaati ja valproaati kasutatakse samaaegselt (vt lõik 4.5), on soovitatav naatriumoksübaadi annuse vähendamine 20% võrra, nt 6 g ööpäevas asemel 4,8 g ööpäevas.

Naatriumoksübaadi ohutus ja efektiivsus alla 7 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud ning seetõttu ei ole naatriumoksübaadi kasutamine alla 7 aasta vanustel lastel soovitatav. Lastele kahekaaluga alla 15 kg ei tohi naatriumoksübaati manustada.

Manustamisviis Xyrem’i tuleb võtta suukaudselt enne voodisse minekut ja uuesti 2,5…4 tundi hiljem. Soovitatav on, et Xyrem’i mõlemad annused võetakse ühel ajal enne voodisse minekut. Xyrem’i tuleb võtta

gradueeritud mõõtesüstlaga ja kahe lapsekindla korgiga annustamistopsiga (90 ml). Xyrem’i iga mõõdetud annust tuleb enne manustamist annustamistopsis 60 ml veega lahjendada. Kuna toit vähendab märkimisväärselt naatriumoksübaadi biosaadavust, peavad nii täiskasvanud patsiendid kui ka lapsed sööma vähemalt mõned tunnid (2…3 tundi) enne Xyrem’i esimese annuse magamamineku-eelset võtmist. Täiskasvanud patsiendid ja lapsed peavad ravimi võtmiseks jälgima igapäevaselt sama ajastust sõltuvalt toidust. Annused tuleb manustada 24 tunni jooksul pärast lahjendamist ja kasutamata lahus tuleb hävitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske depressiooniga patsiendid.

Suktsinaatdehüdrogenaasi defitsiidiga patsiendid.

Patsiendid, keda ravitakse opiaatide või barbituraatidega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Xyrem’il on omadus tekitada hingamise depressiooni.

Hingamise ja KNS pärssumine Teadaolevalt pärsib naatriumoksübaat ka hingamist. Patsiente tuleb enne ravi hinnata uneapnoe suhtes ja ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Paastuvatel tervetel isikutel on täheldatud apnoe ja hingamise pärssumise teket pärast ühekordse 4,5 g (kahekordse soovitatava algannuse) sisse võtmist. Turuletulekujärgselt on täheldatud, et naatriumoksübaadi kasutamine võib patsientidel põhjustada eelsoodumuse lämbumistunde tekkimiseks magamise ajal. Patsiente tuleb küsitleda KNS või hingamise pärssumise sümptomaatika osas. Erilist ettevaatust on vaja rakendada hingamisteede kaasuvate häiretega patsientide puhul. Patsiente tuleb ravi ajal jälgida respiratoorse depressiooni nähtude suhtes. Kuna patsientidel kehamassiindeksiga (KMI) ≥40 kg/m2 on suurem risk uneapnoe tekkimiseks, tuleb neid patsiente naatriumoksübaadi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.

Ligikaudu 80% kliinilistes uuringutes naatriumoksübaati saanud patsientidest jäid ravile KNS stimulantidega. Kas hingamine saab mõjutatud ka une ajal, ei ole teada. Enne naatriumoksübaadi annuse suurendamist (vt lõik 4.2) peaksid arstid teadma, et narkolepsiaga patsientidest kuni ligikaudu 50%-l esineb uneapnoe.

• Bensodiasepiinid Arvestades hingamise pärssumise tekke riski suurenenud võimalusega, tuleb hoiduda bensodiasepiinide ja naatriumoksübaadi samaaegsest manustamisest.

• Alkohol ja KNSi inhibiitorid Alkoholi või mistahes kesknärvisüsteemi pärssiva ravimi kasutamine kombineerituna naatriumoksübaadiga võib viia KNSi inhibiitorite toime tugevnemiseni naatriumoksübaadi toimel ja ka hingamispeetuse tekke riski suurenemiseni. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada alkoholi tarbimise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga.

• Gammahüdroksübutüraadi (GHB) dehüdrogenaasi inhibiitorid Patsiente, keda ravitakse samaaegselt valproaadi või teiste GHB-dehüdrogenaasi inhibiitoritega, peab jälgima tähelepanelikult, kuna farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid on täheldatud naatriumoksübaadi ja valproaadi samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Kui samaaegne ravi on vajalik, siis peab kaaluma annuse kohandamist (vt lõik 4.2). Lisaks peab tähelepanelikult jälgima patsiendi ravivastust ja taluvust ning annust vastavalt kohandama.

• Topiramaat Naatriumoksübaadi ja topiramaadi samaaegsel manustamisel on täheldatud koomat ja gamma- hüdroksübutüraadi (GHB) sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada topiramaadi kasutamise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga (vt lõik 4.5).

Kuritarvitamine ja sõltumus Naatriumoksübaat, mis on gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) naatriumsool, on kesknärvisüsteemi pärssiv toimeaine ja hästi tuntud sõltumuse tekitaja. Enne ravi alustamist peavad arstid andma hinnangu patsiendi ravimite kuritarvitamisega seotud minevikule või kuritarvitamise kalduvusele. Patsiente peab hoolikalt jälgima ning sõltumuse kahtluse korral tuleb ravi naatriumoksübaadiga lõpetada.

Pärast GHB sagedast terapeutilisi annuseid ületavate korduvannuste (18…250 g/ööpäevas) kuritarvitamist on teatatud sõltuvuse tekkest. Kuigi puudub selge tõendus, et naatriumoksübaati terapeutilistes annustes kasutavatel patsientidel sõltuvus tekiks, ei saa seda võimalust siiski välistada.

Porfüüriaga patsiendid Naatriumoksübaadi kasutamine porfüüriahaigetel ei ole ohutu, sest in vitro süsteemide uuringutes loomadel on see leitud olevat porfürogeenne.

Neuropsühhiaatrilised nähud Naatriumoksübaadiga ravitavatel patsientidel võib tekkida segasus. Kui see tekib, peab neid täielikult hindama ning vajadusel rakendada individuaalsusest lähtuvat vajalikku sekkumist. Teiste neuropsühhiaatriliste nähtude hulka kuuluvad ärevus, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid ja agiteeritus. Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnevad mõtlemishäired (nt mõtted vägivaldsest tegutsemisest, sh teiste vigastamisest) ja/või käitumishäired vajavad hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist.

Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnev depressioon vajab hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist. Ravi ajal naatriumoksübaadiga tuleb afektiivsete häiretega (sh depressioon, ärevus ja bipolaarne häire), suitsiidikatse ja psühhoosiga patsiente jälgida erilise tähelepanuga depressiooni nähtude ja/või suitsiidimõtete ilmnemise suhtes. Raske depressiooni korral on naatriumoksübaadi kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kui patsientidel esineb ravi ajal naatriumoksübaadiga uriini- või roojapidamatus, peab arst läbi viima uuringud, et selgitada välja kaasuvad etioloogiad.

Kliinilistes uuringutes naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel esines uneskõndimist. Ei ole selge, kas mõned või kõik nendest episoodidest vastavad tõelisele somnambuuliale (mitte-REM une ajal esinev parasomnia) või teistele spetsiifilistele meditsiinilistele häiretele. Kõikide uneskõndijate puhul peab arvestama traumade või enesevigastuste ohuga. Seetõttu vajavad uneskõndimise episoodid täielikku hinnangut ja vajalike meetmete kasutusele võtmist. Lapsed

Jälgimine tiitrimisfaasi ajal Patsiendi taluvust, eriti kesknärvisüsteemi ja hingamisdepressiooni võimalike tunnuste osas, tuleb tiitrimise ajal hoolikalt jälgida iga annuse suurendamisel. Hoolikas jälgimine peab hõlmama, et lapsevanem/hooldajad jälgivad lapse hingamist pärast naatriumoksübaadi võtmist, et hinnata, kas esimese kahe tunni jooksul esineb hingamises normist kõrvalekaldeid, nt raske hingamine, uneapnoe, huulte/näo tsüanoos. Hingamishäirete tekkimise korral tuleb pöörduda arsti poole. Kui pärast esimest annust täheldatakse mis tahes kõrvalekaldeid, ei tohi teist annust manustada. Kui kõrvalekaldeid ei täheldata, võib manustada teise annuse. Teist annust ei tohi manustada varem kui 2,5 tundi või hiljem kui 4 tundi pärast esimest annust. Üksikutel juhtudel, nt kui pole kindel, kas vanem/hooldajad saavad hoolikat jälgimist vastavalt kirjeldatule teostada, ei ole naatriumoksübaadi manustamine soovitatav, välja arvatud juhul, kui on võimalik korraldada ravi meditsiinilise järelevalve all.

Kui annuse manustamise suhtes on kahtlusi, siis ei manustata uut annust üleannustamise riski vältimiseks. Kehakaalu langus

Kehakaalu langus on naatriumoksübaadiga ravi saavatel patsientidel tavaline (vt lõik 4.8). Laste puhul on oluline, et nende kehakaalu kontrollitaks regulaarsete intervallidega, eriti annuse tiitrimisel, et tagada naatriumoksübaadi sobiva annuse manustamine (vt lõik 4.2). Neuropsühhiaatrilised nähud

Laste ja noorukite puhul tuleb olla eriti ettevaatlik, et hinnata võimalikke suitsidaalseid või depressiivseid seisundeid enne ravi alustamist naatriumoksübaadiga (vt lõik 4.8) ja jälgida mis tahes raviga seotud nähte. Alkoholi ja kesknärvisüsteemi depressandid

Võttes arvesse alkoholi manustamise riski noorukitel, tuleb märkida, et alkohol võib suurendada veelgi naatriumoksübaadi kesknärvisüsteemi ja respiratoorsete depressantide toimet lastel ja noorukitel, kes võtavad naatriumoksübaati (vt lõik 4.5).

Naatriumi tarbimine Ravim sisaldab 182,24 mg naatriumi ühes naatriumoksübaadi 1 g annuses, mis on võrdne 9,11%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Selle ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 82%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel. Xyrem’i peetakse suure naatriumisisaldusega ravimiks. Seda tuleb eriti arvesse võtta madala naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel. Soovitustega naatriumi tarbimise piiramiseks tuleb hoolikalt arvestada südamepuudulikkuse, hüpertensiooni või neerufunktsioonihäiretega patsientide ravimisel (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Eakad Naatriumoksübaadi kasutamise kohta eakatel on piiratud kogemus. Seetõttu tuleb eakaid patsiente ravi ajal naatriumoksübaadiga hoolikalt jälgida motoorsete ja/või kognitiivsete funktsioonide häirumise suhtes. Epileptikud Naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel on täheldatud krampide teket. Epilepsiaga patsientidel ei ole naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada.

Tagasilöögi efekt ja ärajätu sündroom Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole naatriumoksübaadi ärajätmisel tekkivaid toimeid süstemaatiliselt hinnatud. Mõnedel patsientidel võib katapleksia naatriumoksübaat-ravi katkestamisel taastuda suurema sagedusega, siiski võib see olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kui kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ängistuse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

Ravimit tutvustavad materjalid Selleks, et aidata ravimit väljakirjutavatel arstidel ja patsientidel/hooldajatel saada olulist teavet Xyrem’i kohta, tuleb neile jagada ravimit tutvustavaid materjale. Eelkõige toovad välja need materjalid seda, et lastel ja noorukitel tuleb esmalt hinnata kasvu- ja õppimisvõimet ning lisaks kõigile kõrvaltoimetele tuleb teavitada kõigist käitumisega (sotsiaalse ja õppimisega) seotud muutustest lapse arstile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkoholi ja naatriumoksübaadi kooskasutamine võib viia naatriumoksübaadi KNS pärssivate toimete potentseerumisele. Patsiente tuleb hoiatada alkohoolsete jookide tarvitamise eest ravi ajal naatriumoksübaadiga. Naatriumoksübaati ei tohi kasutada kombineerituna sedatiivsete uinutite või teiste KNS depressantidega.

Sedatiivsed uinutid Ravimite koostoimete uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja lorasepaamiga (üksikannus 2 mg) ja zolpideemtartraadiga (üksikannus 5 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Pärast naatriumoksübaadi (2,25 g) ja lorasepaami (2 mg) koosmanustamist täheldati suurenenud unisust. Farmakodünaamilist koostoimet zolpideemiga ei ole hinnatud. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g/ööpäevas) kombineerimisel uinutite suuremate annustega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3).

Tramadool Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja tramadooliga (üksikannus 100 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni 9 g/ööpäevas) kombineerimisel opiodidega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon (vt lõik 4.3).

Antidepressandid Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 2,25 g) ja antidepressantide protriptüliinvesinikkloriidiga (üksikannus 10 mg) ja duloksetiiniga (säilitusannus 60 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Suurenenud unisust ei täheldatud kui võrreldi naatriumoksübaadi üksikannuseid (2,25 g) ainsa ravimina ja naatriumoksübaati (2,25 g) kombineerituna duloksetiiniga (säilitusannus 60 mg). Antidepressante on kasutatud katapleksia ravis. Antidepressantide ja naatriumoksübaadi võimalikku aditiivset toimet ei saa välistada. Naatriumoksübaadi kasutamisel koos tritsükliliste antidepressantidega on kõrvaltoimete esinemissagedus suurenenud.

Modafiniil Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus 4,5 g) ja modafiniiliga (üksikannus 200 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Naatriumoksübaati on narkolepsia kliinilistes uuringutes kasutatud ligikaudu 80% patsientidel samaaegselt KNS stimulantidega. Pole teada, kas see avaldas mõju hingamisele öösel. Omeprasool Koosmanustamine omeprasooliga ei avaldanud naatriumoksübaadi farmakokineetikale märkimisväärset toimet. Seetõttu ei ole koos prootonpumba inhibiitoritega manustamisel naatriumoksübaadi annust vaja kohandada.

Ibuprofeen Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadiga ja ibuprofeeniga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid.

Diklofenak Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanutel naatriumoksübaadiga ja diklofenakiga ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi ja diklofenaki samaaegne kasutamine vähendas psühhomeetriliste testidega mõõdetavat Xyrem’i manustamisest põhjustatud tähelepanudefitsiiti tervetel vabatahtlikel.

GHB dehüdrogenaasi inhibiitorid

Kuna naatriumoksübaat metaboliseerub GHB-dehüdrogenaasi abil, on potentsiaalne risk koostoimeks ravimitega, mis seda ensüümi stimuleerivad või inhibeerivad (nt valproaat, fenütoiin või etosuksimiid) (vt lõik 4.4). Samaaegne naatriumoksübaadi (6 g päevas) kasutamine koos valproaadiga (1250 mg päevas) põhjustas naatriumoksübaadi süsteemse toime suurenemise ligikaudu 25% ja ei põhjustanud olulist C muutust. Valproaadi farmakokineetilist toimet ei täheldatud. Farmakodünaamiliste toimete max tulemused (sh kognitiivse funktsiooni suurem kahjustus ja unisus) olid enam väljendunud nimetatud ravimite samaaegsel manustamisel võrreldes eraldi manustatuna. Kui samaaegne ravi on vajalik, siis peab tähelepanelikult jälgima patsiendi ravivastust ja taluvust ning vajadusel annust kohandama (vt lõik 4.2). Topiramaat Naatriumoksübaadi samaaegsel kasutamisel koos topiramaadiga ei saa välistada võimalikku farmakodünaamilist ja farmakokineetilist koostoimet, kuna on teatatud koomast ja GHB sisalduse tõusust vereplasmas patsientidel, kes kasutasid samaaegselt naatriumoksübaati ja topiramaati (vt lõik 4.4).

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega, viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri märkimisväärselt inimese isoensüümide aktiivsust (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomuuringutes ei ole teratogeensust täheldatud, kuid uuringutes nii rottide kui küülikutega on esinenud embrüoletaalsust (vt lõik 5.3).

Andmed piiratud hulga rasedate kohta, kes kasutasid esimese trimestri jooksul naatriumoksübaati, näitasid suurenenud spontaanse abordi riski. Teised epidemioloogilised andmed hetkel puuduvad. Vähesed andmed naatriumoksübaadi kasutamisest rasedatel teise ja kolmanda trimestri ajal ei viita väärarengute ega loote/vastsündinu toksilisusele.

Naatriumoksübaati ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine Naatriumoksübaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Rinnaga toidetavatel imikutel on täheldatud unehäireid, mis võivad olla põhjustatud naatriumoksübaadi toimest närvisüsteemile. Naatriumoksübaati ei tohi imetamise ajal kasutada. Fertiilsus Puuduvad andmed naatriumoksübaadi toime kohta fertiilsusele. Uuringud isastele ja emastele rottidele manustatud GHB annuses kuni 1000 mg/kg/ööpäevas näitavad, et puuduvad tõendid kõrvaltoimete kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumoksübaat mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Vähemalt 6 tundi pärast naatriumoksübaadi kasutamist ei tohi autot juhtida ega masinaid ning seadmeid käsitseda või sooritada kõrgendatud tähelepanu nõudvaid tegevusi. Kui patsiendid alustavad naatriumoksübaadi kasutamist, kuni nad ei tea kas see ravimpreparaat omab mingeid kaugeleulatuvaid toimeid järgmiseks päevaks, peavad nad autojuhtimisel, masinate käsitsemisel ja muude vaimset tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel olema äärmiselt ettevaatlikud.

Lastele, arstidele, vanematele ja hooldajatele soovitatakse, et kui ööpäevane annus kehakaalu suhtes ületab 0,1 g/kg ööpäevas, võib ooteaeg olenevalt individuaalsest tundlikkusest olla pikem kui 6 tundi.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusalane kokkuvõte

Kliinilised uuringud Ohutusprofiil oli täiskasvanutel ja lastel kvalitatiivselt sarnane.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel olid pearinglus, iiveldus ja peavalu, kõik need esinevad 10…20% patsientidest. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on enesetapukatse, psühhoos, hingamisdepressioon ja krambid.

Naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust narkolepsia sümptomite ravis täiskasvanutel uuriti neljas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelsete gruppidega uuringus patsientidel, kellel esines narkolepsia koos katapleksiaga. Erandiks oli üks uuring, milles katapleksia ei olnud uuringusse hõlmamise kriteeriumiks. Viidi läbi 2 kolmanda faasi ja 1 teise faasi topeltpime paralleelsete gruppidega platseebokontrolliga uuringut hindamaks naatriumoksübaadi näidustust täiskasvanutel fibromüalgia puhul. Lisaks viidi tervetel täiskasvanutel läbi randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga ravimilt ravimile üleminekuga koostoime uuringud ibuprofeeni, diklofenaki ja valproaadiga. Nende uuringute kokkuvõte on toodud lõigus 4.5.

Turuletulekujärgsed kogemused Lisaks on kõrvaltoimetest teatatud kliiniliste uuringute ajal ja turuletulekujärgsel perioodil. Alati ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata kõrvaltoimete esinemissagedust ravi saavas populatsioonis.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on toodud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele.

Sageduse kriteeriumid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit, sinusiit

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: anoreksia, söögiisu vähenemine Teadmata: vedelikupuudus, söögiisu suurenemine

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, katapleksia, ärevus, ebanormaalsed unenäod, segasusseisund, desorienteeritus, luupainajad, unes kõndimine, unehäired, unetus, keskmine unetus, närvilisus Aeg-ajalt: enesetapukatse, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid, ebanormaalsed mõtted, agiteeritus, esmane unetus Teadmata: enesetapumõtted, tapmismõtted, agressioon, eufooriline meeleolu, unega seotud söömishäired, paanikahoog, mania/bipolaarne häire, meelepetted, bruksism, ärrituvus, libiido tõus

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus, peavalu Sage: une paralüüs, somnolentsus, treemor, tasakaalu häired, tähelepanu häired, hüpesteesia, paresteesia, sedatsioon, düsgeusia Aeg-ajalt: müokloonus, amneesia, rahutute jalgade sündroom Teadmata: krambid, teadvusekaotus, düskineesia Silma kahjustused Sage: ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo Teadmata: tinnitus

Südame häired Sage: palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: düspnoe, norskamine, ninakinnisus Teadmata: hingamisdepressioon, uneapnoe, lämbumistunne

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus (iivelduse esinemissagedus on naistel suurem kui meestel) Sage: oksendamine, diarröa, ülakõhuvalu Aeg-ajalt: roojapidamatus Teadmata: suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: hüperhidroos, lööve Teadmata: urtikaaria, angioödeem, seborröa

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: artralgia, lihasspasmid, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired Sage: enuresis nocturna, uriinipidamatus Teadmata: pollakisuuria/uriinipakitsus, noktuuria Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia, väsimus, purjusoleku tunne, perifeerne ödeem

Uuringud Sage: vererõhu tõus, kaalulangus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: kukkumine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõnedel patsientidel võib naatriumoksübaat-ravi katkestamisel katapleksia taastuda suurema sagedusega, kuid see võib olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kui kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ärevuse, pearingluse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

Patsientide erirühmad

Lapsed Lastel määrati naatriumoksübaadi efektiivsus ja ohutus narkolepsia koos katapleksia sümptomitega topeltpimedas, platseebokontrolliga, randomiseeritud, mitmekeskuselises II/III faasi uuringus.

Laste ja noorukitega tehtud uuringus olid kõige sagedamini teatatud ravist tingitud kõrvaltoimed enurees (18,3%), iiveldus (12,5%), oksendamine (8,7%) ja kehakaalu vähenemine (8,7%), söögiisu vähenemine (6,7%), peavalu (5,8%), pearinglus (5,8%). Kõrvaltoimetena teatati ka enesetapumõtete (1%) ja ägeda psühhoosi (1%) esinemisest (vt lõigud 4.4 ja 5). Turuletulekujärgselt on täheldatud, et osadel lastel vanuses 7 kuni < 18 aastat katkestati ravi naatriumoksübaadiga ebatavalise käitumise, agressiivsuse ja meeleolumuutuste tõttu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Informatsioon üleannuse nähtude ja sümptomite kohta on naatriumoksübaadi puhul piiratud. Enamus andmeid pärineb GHB ebaseaduslikust kasutusest. Naatriumoksübaat on GHB naatriumisool. Ärajätusündroomiga seotud nähte on täheldatud terapeutilistest piiridest väljaspool olevate annuste kasutamisega.

Sümptomid Patsientidel on tekkinud teadvuse erinevatel tasemetel pärssumist, mis kõigub kiiresti segasuse, ataksiaga agiteerituse taseme ja kooma vahel. Täheldatud on oksendamist (isegi teadvuseta olekus), diaforeesi, peavalu ja häiritud psühhomotoorseid võimeid. Teatatud on ka nägemishäiretest. Suurtes annustes on täheldatud süvenevat koomat, samuti atsidoosi. Samuti on teatatud müokloonusest ja toonilis-kloonilistest krampidest. On teateid hingamise määra ja sügavuse häirumisest ning eluohtlikust hingamise pärssumisest, mis vajavad intubeerimist ja kunstlikku ventileerimist. Täheldatud on Cheyne-Stokes’i hingamist ja apnoed. Bradükardia ja hüpotermiaga võib kaasuda teadvusetus, aga ka lihashüpotoonia, kuid kõõlusrefleksid ei muutu. Bradükardia allub tavaliselt atropiini intravenoossele manustamisele. NaCl infusiooni samaaegsel manustamisel on teatatud hüpernatreemia tekkimise juhtudest koos metaboolse alkaloosiga.

Ravi Kui mürgistuse tekitaja on teada, võib proovida maoloputust. Kuna oksendamist võib esineda ka teadvuseta olekus, on vajalik patsiendile sobiva asendi andmine (vasakpoolne lamav külgasend) ning tagada hingamisteede kaitse intubatsiooniga. Kuigi sügavalt komatoosses seisundis patsiendil võib okserefleks puududa, võib isegi teadvuseta patsient olla intubatsiooni suhtes tundlik, ja arvestada tuleks kiire järgneva induktsiooniga (ilma sedatiivseid vahendeid kasutamata).

Flumaseniili manustamise järgselt ei ole mõtet loota naatriumoksübaadi tsentraalse pärssiva toime pöörduvust. Samuti ei ole piisavalt andmeid soovitamaks naloksooni manustamist GHB üleannuse ravimiseks. Naatriumoksübaadi üleannuse korral ei ole uuritud ka hemodialüüsi ja teiste ekstrakorporaalsete eemaldusviiside kasulikkust, kuid nende kasutamisest on teatatud GHB üleannustamisega seotud atsidoosi juhtudel. Sellegipoolest, naatriumoksübaadi kiire metabolismi tõttu ei pruugi need meetodid õigustatud olla.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ravimid, ATC-kood: N07XX04

Naatriumoksübaat on kesknärvisüsteemi depressant, mis vähendab päevast unisust ja katapleksiat narkolepsiaga patsientidel ja muudab une struktuuri vähendades fragmenteeritud öist und. Naatriumoksübaadi täpne toimemehhanism, ei ole teada, kuigi arvatakse, et naatriumoksübaat toimib aeglase (delta) une laineid soodustavalt, tagades öise une. Naatriumoksübaat, manustatuna enne öist und, suurendab 3. ja 4. faasi und ning une latentsi, kuna vähendab REM une sagedust. Teised mehhanismid, mida ei ole veel välja selgitatud, võivad samuti kaasatud olla. Kliiniliste uuringute andmebaasi järgi jääb enam kui 80 % patsientidest samaaegsele stimulantide kasutamisele.

Täiskasvanud

Naatriumoksübaadi efektiivsus narkolepsia sümptomite ravil tõestati neljas multi-tsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega uuringus (uuring 1, 2, 3 ja 4) narkoleptilistel katapleksiaga haigetel, välja arvatud uuring 2, kus katapleksia ei olnud osalemiseks nõutav. Samaaegne stimulantide kasutamine oli kõikides uuringutes lubatud (väljaarvatud uuringu 2 aktiivse ravi faas); antidepressantide kasutamine peatati kõigis uuringutes enne aktiivse ravi alustamist erandiga uuringu 2 puhul. Igas uuringus oli päevane annus jagatud kaheks võrdseks annuseks. Igaõhtune esimene annus võeti enne voodisse minekut ning teine annus võeti 2,5…4 tundi hiljem.

Tabel 2 Narkolepsia raviks kasutatava naatriumoksübaadi kliiniliste uuringute tulemused

Uuring Esmane N Teisene tulemusnäitaja Kestus Aktiivne ravi ja tulemusnäit annus (g/d) aja Uuring ÜPU (EUS); 246 ÄTS/Une struktuur/ 8 nädalat Naatriumoksübaat 1 KÜM Katapleksia/Uinak/UFT 4,5...9

Uuring ÜPU (ÄTS) 231 Une struktuur/ 8 nädalat Naatriumoksübaat 2 EUS/KÜM/Uinak 6...9 Uuring Katapleksia 136 ÜPU(EUS)/KÜM/Uinak 4 nädalat Naatriumoksübaat 3 3...9

Uuring Katapleksia 55 Ei ole 4 nädalat Naatriumoksübaat 4 3...9 ÜPU - Ülemäärane päevane unisus; EUS – Epworthi unisuse skaala, ÄTS – Ärkveloleku testi säilimine; Uinak – tahtmatute päevaste uinakute arv; KÜM - Kliiniline üldine muutus, UFT – Uneküsitluse funktsionaalsed tulemused

Uuringus 1 osales 246 katapleksiaga patsienti ja see sisaldab endas 1-nädalast tiitrimisperioodi. Esmasteks efektiivsuse kriteeriumiteks olid muutused ülemäärase päevase unisusega, mida mõõdeti Epworthi unisuse skaalaga (EUS) ja patsiendi narkolepsiasümptomite ägeduse üldised muutused, mida hinnati kasutades kliinilise üldise muutuse (KÜM) kriteeriume.

Tabel 3 Uuring 1 Epworti unisuse skaala (EUS) kokkuvõte

Annuse grupp [g/d Algväärtus Lõppväärtus Keskmine muutus Algväärtuse muutus (n)] algväärtusest platseeboga võrreldes Platseebo (60) 17,3 16,7 -0,5 - 4,5 (68) 17,5 15,7 -1,0 0,119 6 (63) 17,9 15,3 -2,0 0,001 9 (55) 17,9 13,1 -2,0 < 0,001

Tabel 4 Uuring 1 kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) kokkuvõte

Kliinilised üldised muutused (KÜM) Annuse grupp [g/d Reageerijad* Algväärtuse muutus (n)] N (%) platseeboga võrreldes Platseebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 6 (63) 30 (47,6) < 0,001 9 (55) 30 (54,4) < 0,001

* Kliiniliste üldiste muutuste (KÜM) andmeid analüüsiti nende patsientide põhjal, kes paranesid väga hästi või hästi.

Uuring 2 võrdles narkolepsia haigetel esineva päevase unisuse raviks suukaudselt manustatud naatriumoksübaadi toimeid, modafiniili ja naatriumoksübaadi + modafiniili toimeid platseeboga. 8- nädalase topelt-pimeda perioodi vältel võtsid patsiendid neile määratud modafiniili või samaväärse platseebo annuse. Naatriumoksübaadi või samaväärne platseebo annus oli esimesed 4 nädalat 6 g päevas ja tõusis järgneval 4 nädalal 9 g päevas. Esmase efekti kriteerium oli üleliigne päevane unisus mõõdetuna objektiivse vastusena ärkveloleku testi säilimisele (ÄTS).

Tabel 5 Uuringu 2 ärkveloleku testi säilimise (ÄTS) kokkuvõte

Annuse grupp Algväärtus Lõpp-väärtus Keskmine muutus Lõpp-väärtus Platseebo (56) 9,9 6,9 -2,7 - Naatriumoksübaat 11,5 11,3 0,16 <0,001 (55) Modafiniil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,004 Naatriumoksübaat + 10,4 12,7 2,3 <0,001 Modafiniil (57)

Uuringus 3 osales 136 narkoleptilist patsienti algselt mõõduka kuni ägeda katapleksiaga (keskmiselt 21 hoogu nädalas). Esmase efekti kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 6 Uuringu 3 tulemuste kokkuvõte.

Annus Osalejate arv Katapleksia episoodid Uuring 3 Algväärtus Keskmine muutus Algväärtuse Platseebo 33 20,5 -4 - 3,0 g/päevas 33 20,0 -7 0,5235 6,0 g/päevas 31 23,0 -10 0,0529 9,0 g/päevas 33 23,5 -16 0,0008

Uuringus 4 osales 55 narkoleptilist patsienti, kes olid võtnud avatud märgistusega naatriumoksübaati 7 kuni 44 kuud. Patsiendid randomiseeriti jätkuraviks nende stabiilse naatriumoksübaadi annuse või platseeboga. Uuring 4 loodi spetsiaalselt naatriumoksübaadi jätkuva efektiivsuse hindamiseks pikaaegse kasutamise järgselt. Põhiline efektiivsuse kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Tabel 7 Uuringu 4 tulemuste kokkuvõte

Ravirühm Osalejate arv Katapleksia episoodid Uuring 4 Algväärtus Keskmine muutus Algväärtuse Platseebo 29 4,0 21,0 -

Naatriumoksübaat 26 1,9 0 p <0,001

Uuringus 4 oli patsientide reageerimine, keda raviti annustega 6…9 g/päevas, arvuliselt sarnane, kuid mingit toimet ei täheldatud patsientide seas, keda raviti annustega alla 6 g/päevas.

Lapsed

Naatriumoksübaadi efektiivsust katapleksiat põdevatel lastel hinnati topeltpimedas, platseebokontrolliga, randomiseeritud, ravimi ärajätu mitmekeskuselises uuringus.

See uuring näitas naatriumoksübaadi kliinilist efektiivsust katapleksia ja liigse päevase unisuse (EDS) ravis lastel. 63 patsienti randomiseeriti efektiivsuse populatsiooni, kus esmane efektiivsuse tulemusnäitaja selles uuringus oli iganädalaste kataplektiliste hoogude arvu muutus stabiilse annuse perioodi ja topeltpimeda perioodi kahe viimase nädala vahel.

Topeltpimedas raviperioodis oli mediaan (Q1, Q3) muutus katapleksia episoodide nädalases arvus algväärtusest (s.t stabiilse annuse perioodi viimased 2 nädalat) 12,71 (3,44; 19,77) platseeborühma randomiseeritud patsientidel ja 0,27 (–1,00; 2,50) naatriumoksübaadi rühma randomiseeritud patsientidel.

Tabel 8 Uuringu 13-005 tulemuste kokkuvõte lastel/noorukitel

Ravirühm Patsientide Kataplektiliste hoogude arv nädalas (mediaan)

Platseebo 32 4,67 21,25 12,71

Naatriumoksübaat 31 3,50 3,77 0,27 p-väärtus < 0,0001

Kui alarühma analüüsid viidi läbi vanuserühmadega (7...11 aastat ja 12...17 aastat), täheldati sarnaseid tulemusi. Topeltpimeda raviperioodi jooksul oli 7 kuni 11 aasta vanuste uuritavate katapleksia hoogude nädalase arvu mediaanväärtuse (Q1, Q3) muutus algväärtusest platseeborühma randomiseeritud patsientidel 18,32 (7,58; 35,75) ja naatriumoksübaati rühma randomiseeritud patsientidel 0,13 (-1,15; 2,05) (p < 0,0001). Topeltpimeda raviperioodi jooksul oli 12 kuni 17 aasta vanuste uuritavate katapleksia hoogude nädalase arvu mediaanväärtuse (Q1, Q3) muutus algväärtusest platseeborühma randomiseeritud patsientidel 9,39 (1,08; 16,12) ja naatriumoksübaati rühma randomiseeritud patsientidel 0,58 (–0,88; 2,58) (p = 0,0044). Topeltpimedal raviperioodil oli teisese tulemusnäitaja (ESS skooride muutus) mediaanne (Q1, Q3) muutus algväärtusest (mis toimus 3. visiidil – stabiilse annuse perioodi lõpus) Epworthi lastele ja noorukitele mõeldud unisuse skaala skooris (ESS-CHAD) 3,0 (1,0; 5,0) platseeborühma randomiseeritud patsientidel ja 0,0 (–1,0; 2,0) naatriumoksübaadi rühma patsientidel. Raviviisidevaheline astakmuutus võrreldes algtasemega oli statistiliselt oluline (p = 0,0004), kui kasutati kovariatsiooni astakanalüüsi, kus ravi oli faktor ja algväärtus oli ühismuutuja. Platseeborühma randomiseeritud uuritavatel oli algtasemel keskmisest kõrgem ESS (CHAD) skoor võrreldes naatriumoksübaati manustanud patsientidega.

Tabel 9. ESS (CHAD) skoori kokkuvõte topeltpimedal raviperioodil (efektiivsus populatsioonil)

Ravirühm Patsientide arv ESS-i (CHAD) skoori muutus (mediaan)

Platseebo 32 11,0 12,0 3,0

Naatriumoksübaat 31 8,0 9,0 0,0

p-väärtus 0,0004 Lühendid: ESS (CHAD) = Epworthi unisuse skaala lastele ja noorukitele

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub naatriumoksübaat kiiresti ja peaaegu täielikult; pärast väga rasvase söögi söömist imendumine viibib ja on vähenenud. Elimineerub peamiselt metabolismi kaudu poolväärtusajaga 0,5…1 tund. Farmakokineetilised parameetrid AUC vs ajakõver on mittelineaarsed, suurenedes 3,8 korda kui annus 4,5 grammilt kahekordistus 9 grammini. Korduva manustamise korral farmakokineetika ei muutu.

Imendumine Naatriumoksübaat imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, absoluutne biosaadavus on ligikaudu 88%. Keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (1. ja 2. maksimum) pärast 9 g ööpäevase annuse manustamist jagatuna kaheks võrdseks annuseks manustatuna 4 tunnise vahega, olid vastavalt 78 ja 142 g/ml. Keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (T ) jõudmiseks oli kaheksas farmakokineetika uuringus vahemikus 0,5…2 tundi. Pärast suukaudset manustamist suureneb naatriumoksübaadi sisaldus plasmas annuse suurendamisel enam kui proportsionaalselt. Ei ole uuritud ühekordseid annused enam kui 4,5 g. Naatriumoksübaadi manustamine vahetult pärast väga rasvase söögi söömist põhjustab imendumise edasilükkumist (keskmine T suureneb 0,75 tunnilt 2,0 tunnile) ja plasma kontsentratsiooni maksimum (C ) väheneb keskmiselt 58 ning süsteemne omastatavus (AUC) 37 . Jaotumine Naatriumoksübaat on hüdrofiilne ühend jaotusruumalaga vahemikus 190…384 ml/kg. Naatriumoksübaadi kontsentratsioonivahemikus 3…300 g/ml, seondub plasmavalkudega vähem kui 1%. Biotransformatsioon Loomkatsete tulemused on näidanud, et naatriumoksübaadi peamine eliminatsiooni tee on metabolism, mille kestel toodetakse süsinikdioksiidi ja vett kasutades Krebsi tsüklit ja teiseselt -oksüdeerimist. Esmane metabolismirada hõlmab tsütosoolset NADP+-seotud enüümi, GHB-dehüdrogenaasi, mis katalüüsib naatriumoksübaadi muutumist suktsinaatsemialdehüüdiks, mis biotransformeerub seejärel ensüüm suktinaat semialdehüüd dehüdrogenaasi abil suktsinaathappeks. Suktsinaathape osaleb Krebsi tsüklis, kus ta metaboliseerub süsinikdioksiidiks ja veeks. Teine mitokondriaalne oksiidoreduktaasi ensüüm, transhüdrogenaas, katalüüsib samuti -ketoglutaraadi juuresolekul suktsinaatsemialdehüüdi. Biotransformastiooni alternatiivne rada hõlmab -oksüdatsiooni üle 3,4-dihüdroksübutüraadi atsetüül koensüüm A-ks, mis siseneb samuti tsitraathappe tsüklisse, mille tulemusel moodustub süsinikdioksiid ja vesi. Ühtegi aktiivset metaboliiti kindlaks tehtud ei ole. In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri oluliselt inimese maksa isoensüümide aktiivsust: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, või CYP3A kontsentratsioonis kuni 3 mM (378 g/ml). Need tasemed on oluliselt suuremad terapeutilise annustega saavutatavatest. Eritumine Naatriumoksübaadi kliirens on peagu täielikult seotud biotransformatsiooniga süsinikdioksiidiks, mis eritub väljahingamisel. Keskmiselt ilmub uriini 6…8 tundi pärast annustamist alla 5% manustatud ravimist muutumatul kujul. Eritumine roojaga on ebaoluline.

Erirühmad

Eakad Vähesel arvul üle 65-aasta vanustel patsientidel ei olnud naatriumoksübaadi farmakokineetikas erinevusi võrreldes alla 65-aasta vanuste patsientidega.

Lapsed Naatriumoksübaadi peamised farmakokineetilised omadused lastel on samad, mida on kirjeldatud naatriumoksübaadi farmakokineetilistes uuringutes täiskasvanutel.

Sama annust mg/kg saavatel lastel ja täiskasvanutel on sarnased plasmakontsentratsiooni ja aja profiilid (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Kuna neerud naatriumoksübaadi eliminatsioonis olulist rolli ei oma, ei ole naatriumoksübaadi farmakokineetikat neerufunktsiooni häiretega patsientidel uuritud, neerufunktsiooni toimet naatriumoksübaadi farmakokineetikale oodata ei ole.

Maksakahjustus Naatriumoksübaat allub märkimisväärsele presüsteemsele (esmane maksapassaaž) metabolismile. Pärast ühekordset suukaudset annust 25 mg/kg, on tsirroosiga patsientidel AUC väärtus kahekordne, kusjuures suukaudne kliirens 9,1 ml/min/kg tervetel vabatahtlikel väheneb vastavalt klass A (ilma astsiidita) ja klass C (astsiidiga) patsientidel 4,5 ja 4,1 ml/min/kg. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli klass C ja klass A patsientidel võrreldes kontrollisikutega oluliselt pikem (keskmine t 59 ja 32 vs 22 minutit). Kõigil maksafunktsioonihäiretega patsientidel peab Xyrem’i algannust 1/2 poole võrra vähendama ja annuse suurendamist peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Rass Rassi sõltuvust naatriumoksübaadi metabolismile uuritud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumoksübaadi korduvmanustamine rottidele (90 päeva ja 26 nädalat) ning koertele (52 nädalat) ei viidanud mingitele olulistele kliinilise keemia ja mikro- ning makropatoloogilistele leidudele. Raviga kaasnevad kliinilised nähud oli peamiselt seotud sedatsiooniga, vähenenud toitumisega ja sellele sekundaarselt järgneva kehakaalu langusega, kehakaalu iibe ja organite kaaluga. Mõju rottidele ja koertele NOEL’is oli madalam (~50%) kui inimesel. In vivo ja in vitro katsetes osutus naatriumoksübaat mitte-mutageenseks ja mitte-klastogeenseks.

Gammabutürolaktooni (GBL), gammaaminovõihappe eelravimit, mille mõju testiti sarnaselt eeldatava toimega inimesele (1,21…1,64 korda) klassifitseeriti NTP järgi kui mitte-kartsinogeenne rottidel ja ebakindel kartsinogeen hiirtel, põhjuseks feokromotsütoomi kerge suurenemine, mida oli raske interpreteerida suure surevuse tõttu selles annuse grupis. Oksübaadi kartsinogeensuse uuringutes rottidega ei leitud ainega seotud tuumoreid.

Gammaaminovõihape ei oma toimet paaritumisele, üldisele fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ega tekita ka rottidel embrüo/loote toksilisust annustes kuni 1000 mg/kg/päevas (1,64 korda inimesele avalduv toime, arvestatuna mittetiinele loomale). Suurte annuste korral F – loomadel perinataalne suremus suurenes ja poegade keskmine kaal imetamise perioodil vähenes. Selliste toimete seost arengule koos toksilisusega emasloomale ei ole kindlaks tehtud. Küülikutel täheldati kerget lootetoksilisust. Kümnenädalases korduvtoksilisuse uuringus, mis viidi läbi noortel rottidel, keda raviti alates 21. kuni 90. elupäevani, põhjustas naatriumoksübaat noorloomadel kõrvaltoimeid, sealhulgas surmajuhtumeid, loomadel vanuses 21...27 päeva, mis vastab ligikaudu 3...4 aasta vanusele lastele. Äge toksilisus ilmnes laste eeldatavatest madalamate ekspositsioonide korral ning surmale eelnesid naatriumoksübaadiga seotud kliinilised nähud (bradüpnoe, raskendatud hingamine, vähenenud aktiivsus, taaruv kõnnak, orientatsioonihäire), vastavalt eeldatavale farmakoloogiale. Selle suhteliselt tugeva toksilisuse põhjus esimesel ravinädalal ei ole teada. See võib olla seotud asjaoluga, et noorloomadel esineb suurem süsteemne ekspositsioon võrreldes ealiselt vanemate noorloomadega. See võib olla tingitud ka noorloomadel suuremast tundlikkusest naatriumoksübaadi suhtes, võrreldes vanemate juveniilsete ja täiskasvanud rottidega, ja/või tolerantsuse tekkest. Täheldati ka kehakaalu ja toidutarbimise vähenemist, samuti nagu täiskasvanud loomadel, koos lisanduvate hingamisteede nähtudega (sügav ja aeglane hingamine). Naatriumoksübaat ei põhjustanud kõrvaltoimeid kasvule ja arengule kuni ekspositsioonitasemeni, mis on 2...4 korda kõrgem ekspositsioonitasemest, mis saavutatakse lastel maksimaalse soovitatava annuse korral (200 mg/kg kohta ööpäevas lastel kehakaaluga alla 45 kg või 9 g ööpäevas lastel kehakaaluga ≥ 45 kg).

Ravimi diskriminatsiooni uuringus näidati, et gammaaminovõihape tekitab unikaalse diskrimineeriva stiimuli, mis mõnes mõttes on sarnane alkoholi, morfiini ja teatud GABA-mimeetiliste ravimite tekitatule. Isemanustamise uuringutes rottide, hiirte ja ahvidega on saadud vasturääkivaid andmeid, kusjuures selgelt on näidatud tolerantsuse teket gammaaminovõihappele ja samuti ristuvat tolerantsust alkoholile ja baklofeenile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puhastatud vesi Õunhape, pH reguleerimiseks Naatriumhüdroksiid, pH reguleerimiseks

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

Pärast pudeli esmakordset avamist: 90 päeva.

Pärast lahjendamist annustamistopsis, tuleb ravim kasutada 24 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise erivahendid

180 ml lahust on merevaigukollases ovaalses PET pudelis (240 ml), suletud plastik-/fooliumsulguriga ja lapsekindla turvakorgiga, mis on tehtud HDPE/polüpropüleenist koos pressitud paberplaadist sisevooderdisega.

Iga kartongkarp sisaldab ühte pudelit, pudelile asetatavat adapterit, gradueeritud mõõtevahendit (polüpropüleen süstal), kahte polüpropüleenist annustamistopsi ja kahte HDPE-st lapsekindla keermega korki.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/312/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. oktoober 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08. september 2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

UCB Pharma S.A. Chemin du Foriest B-1420 Braine l'Alleud Belgia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Eri- ja piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab Xyrem’i jaoks välja töötama koolitusprogrammi, tagamaks seda, et arstid, kes kavatsevad Xyrem’i välja kirjutada, oleksid teadlikud Xyrem’i annustamisest ja olulistest riskidest.

Selle kõikehõlmava programmi viis komponenti on:

• Nimekiri tervishoiutöötaja jaoks (st ravi alustamise ja järelkontrolli visiitide vormid): tuletab arstidele meelde, et nad kontrolliksid järgmist: a) Vastunäidustusi, hoiatusi ja ettevaatusabinõusid ravimi omaduste kokkuvõttest ning pöörab eriti tähelepanu asjaolule, et Xyrem võib põhjustada kesknärvisüsteemi (KNS) ja hingamise depressiooni ning et alkohol võib suurendada KNS depressiooni ning et Xyrem’i puhul on võimalik kuritarvitamise teke. b) Laste puhul: kehapikkust, kehakaalu, õppimisvõimet, sotsiaalset ja psühhiaatrilist käitumist.

• Korduma kippuvad küsimused (KKK) patsientidele (antakse patsiendile): vastused

patsientide mõnedele võimalikele küsimustele Xyrem’i võtmise kohta.

• Juhised patsientidele naatriumoksübaadi manustamiseks (antakse patsiendile): teave patsientidele Xyrem’i kasutamise kohta. Xyrem’i juhend lastele ja nende hooldajatele teabega naatriumoksübaadi ohutu kasutamise ja käsitsemise kohta. Patsiendi ohutuskaart (antakse patsiendile): tuletab patsientidele, hooldajatele ja arstidele meelde olulist ohutusalast teavet, mis on seotud Xyrem’i kasutamisega.

Müügiloa hoidja on välja töötanud kontrollitud levitamisprogrammi, mis suurendab olemasolevat kontrolli Xyrem’i jaoks, tagamaks, et ravim jõuab ettenähtud populatsioonini, kelleks on narkolepsiaga patsiendid ning samal ajal minimeerib riski, et Xyrem jõuab nendeni, kes soovivad seda väärkasutada.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Karp ja pudel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xyrem 500 mg/ml suukaudne lahus Natrii oxybas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml lahust sisaldab 500 mg naatriumoksübaati.

3. ABIAINED

Suur naatriumisisaldus – lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus

Üks pudel 180 ml suukaudset lahust

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pärast pudeli esmakordset avamist kasutada ravim 90 päeva jooksul. Pärast lahjenduse valmistamist annustamistopsi tuleb ravim kasutada 24 tunni jooksul.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/312/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xyrem 500 mg/ml (ainult karbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN: