Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xoanacyl 1 g õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g raud(III)tsitraati (koordinatiivse ühendina, mis sisaldab 210 mg rauda).
Teadaoleva toimega abiained
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,99 mg päikeseloojangukollast FCF (E110) ja 0,70 mg võlupunast AC (E129).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Virsikuvärvi, ovaalne (19 mm pikk, 7,2 mm paks ja 10 mm lai), mille ühel küljel on surutrükk „KX52“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Xoanacyl on näidustatud seerumi suurenenud fosforisisalduse ja samaaegse rauavaeguse raviks kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Ravi tuleb alustada neeruhäiretega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.
Algannus
Xoanacyli soovitatav algannus on:
- Dialüüsist mittesõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid: 3 g ööpäevas
- Dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kes juba ei saa fosfaate siduvat ainet: 3...6 g ööpäevas, mis põhineb rauanäitajatel ja seerumi fosforisisaldusel
- Dialüüsist sõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kes juba saavad fosfaate siduvat ainet ja lähevad üle Xoanacylile: 6 g ööpäevas
Xoanacyli peab võtma koos söögiga või vahetult pärast sööki. Ööpäevane koguannus tuleb võimaluse korral jagada võrdselt päeva söögikordade vahel, ümardatuna lähima õhukese polümeerikattega tableti täisarvuni; kui ööpäevast koguannust ei saa jagada võrdseteks osadeks, tuleb suurem arv õhukese polümeerikattega tablette võtta koos päeva suurima söögikorraga. Xoanacyli efektiivsust ei ole uuritud dialüüsist sõltuvate patsientide kliinilistes uuringutes, lubamata samaaegset ravi intravenoossete rauapreparaatide ja/või erütropoeesi stimuleerivate ainetega (ESA) vastavalt vajadusele.
Muu rauaravi ja fosfaate siduv suukaudne ravi tuleb Xoanacyli kasutamise alustamisel katkestada. Vaja võib olla ka intravenoosse raua annust vähendada või see lõpetada (vt lõik 4.4). Seda ravimit kasutavad patsiendid peavad järgima neile määratud vähese fosfaadisisaldusega dieeti.
Annuse tiitrimine
Rauanäitajaid (nt hemoglobiin, seerumi ferritiin ja transferriiniküllastus (transferrin saturation, TSAT)) ja seerumi fosforisisaldust tuleb jälgida 2...4 nädala jooksul pärast Xoanacyli kasutamise alustamist või annuse muutmist ja pärast stabiliseerumist ligikaudu iga 2...3 kuu järel. Vajaduse korral võib annust suurendada või vähendada 2...4 nädala tagant 1...2 õhukese polümeerikattega tableti võrra ööpäevas, et säilitada rauanäitajaid ja seerumi fosforisisaldust soovitatavate sihtkontsentratsioonide juures, kuni suurima annuseni 12 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas. Üleravi vältimiseks tuleb arvestada ravimi kahekordset toimet (vt lõik 4.4).
Dialüüsist mittesõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel on vähe andmeid suuremate annuste kohta kui üle 9 õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas; seepärast ei tohi dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel kasutada annuseid üle 9 õhukese polümeerikattega tableti ööpäevas, v.a kui nad on intensiivsel jälgimisel.
Ravi tuleb ajutiselt katkestada, kui tekib hüpofosfateemia või seerumi ferritiin ületab 700 ng/ml ja/või TSAT ületab 40%. Pärast lahenemist võib ravi jätkata väiksema annusega (vt lõik 4.4).
Kui üks ööpäeva annustest jääb võtmata, tuleb patsientidele öelda, et nad ei võtaks unustatud annust järgmisel söögikorral.
Patsientide erirühmad
Eakad
Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.1).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada väiksema algannusega (3 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas).
Lapsed
Xoanacyli ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis
Suukaudne.
Õhukese polümeerikattega tabletid peab alla neelama tervelt; õhukese polümeerikattega tablette ei tohi närida ega purustada, sest need võivad põhjustada suu ja hammaste värvuse muutumist.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Aktiivsed rasked seedetrakti häired.
- Hemokromatoos ja mis tahes muud raua kogunemise häired.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Rauanäitajate jälgimine Kõigil seda ravimit saavatel patsientidel peab jälgima seerumi rauavaru näitajaid (seerumi ferritiin ja TSAT) vähemalt kord kvartalis, et tagada piisav toime ja vältida raua ülekoormust, mis võib olla tervisekahjulik, näiteks vähendada luu mineraalset tihedust.
Xoanacyli kasutamine tuleb ajutiselt katkestada, kui seerumi ferritiin ületab 700 ng/ml ja/või TSAT ületab 40%. Sellisel juhul tuleb läbi vaadata täiendava raua andmise strateegia (sh asjakohasel juhul samaaegne intravenoosne raud).
Vaja võib olla samaaegset ravi intravenoosse raua ja erütropoeesi stimuleerivate ainetega, eelkõige dialüüsist sõltuvatel patsientidel. Annused tuleb valida hoolikalt, et saavutada piisav hemoglobiinisisaldus, arvestades selliste ravimite jaoks soovitatud sihttasemetega. Intravenoosse raua ja erütropoeesi stimuleerivate ainete vajadus võib aja jooksul varieeruda.
Seerumi ferritiini ja TSAT-i tasemed suurenevad pärast intravenoosse raua manustamist; seega tuleb vereproovid raua säilitamise näitajate mõõtmiseks võtta ajal, mis kajastab patsiendi rauastaatust pärast intravenoosse raua annustamist, arvestades kasutatava ravimi, antud rauakoguse ja annustamissagedusega, kuid vähemalt 7 päeva pärast intravenoosse raua manustamist.
Xoanacyliga ravitavad patsiendid ei tohi samal ajal kasutada muid suukaudseid rauapreparaate.
Seerumi fosforitaseme jälgimine
Kõik seda ravimit kasutavad patsiendid vajavad seerumi fosforitaseme jälgimist vähemalt kord kvartalis. Hüpofosfateemia tekkimisel tuleb Xoanacyli kasutamine ajutiselt katkestada (vt lõik 4.8).
Xoanacyliga ravitavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ravi teiste fosfaate siduvate ainetega.
Põletikuline soolehaigus ja seedetrakti verejooks
Xoanacyl on vastunäidustatud seedetrakti aktiivsete raskete häiretega patsientidele (vt lõik 4.3). Aktiivse sümptomaatilise põletikulise soolehaiguse ja hiljutise sümptomaatilise seedetrakti verejooksuga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Neil patsientidel tohib Xoanacyli kasutada ainult pärast kasulikkuse ja riski hoolikat hindamist ning ägenemise korral tuleb pärast ravi alustamist jälgida seedetrakti sümptomeid.
Seedetrakti häired
Teatatud on seedetrakti kõrvaltoimetest, sealhulgas rasketest kõhulahtisuse, kõhuvalu ja iivelduse juhtudest ning nende esinemissagedust tuleb jälgida (vt lõik 4.8). Aktiivsete raskete seedetrakti häiretega patsientidel tuleb Xoanacyli kasutamine lõpetada (vt lõik 4.3).
Teadaoleva toimega abiained
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,99 mg päikeseloojangukollast FCF (E110) ja 0,70 mg võlupunast AC (E129), mis võib põhjustada allergilise reaktsiooni.
4.5 Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Tsitraat suurendab teadaolevalt alumiiniumi imendumist ja seepärast tuleb Xoanacyli võtvatel patsientidel vältida alumiiniumipõhiste ühendite kasutamist (nt alumiiniumhüdroksiidi sisaldavad antatsiidid).
Ravimid, mille samaaegsel kasutamisel Xoanacyliga on erisoovitused
Ravimid, mis võivad mõjutada raua imendumist seedetraktis
Järgmistel ravimitel võib olla koostoime Xoanacyliga ja neid ei tohi võtta samal ajal, vaid vähemalt 2 tundi enne või pärast Xoanacyli:
- kaltsiumilisandid;
- kaltsiumi- ja magneesiumipõhised antatsiidid (mis sisaldavad nt magneesiumi- ja kaltsiumoksiide, -hüdroksiide või -sooli).
Ravimid, millel võib olla koostoimeid Xoanacyliga
Järgmistel ravimitel võib olla koostoime Xoanacyliga ja neid ei tohi võtta samal ajal, vaid vähemalt 2 tundi enne või pärast Xoanacyli:
- Levotüroksiin (türoksiin). Rauapõhised preparaadid vähendavad teadaolevalt levotüroksiini imendumist ja seepärast võib levotüroksiini saadavus väheneda. Kilpnäärmefunktsiooni tuleb jälgida, eelkõige pärast Xoanacyli kasutamise alustamist ja annuse kohandamist. Levotüroksiini annust võib olla vaja kohandada Xoanacyliga toimuva ravi ajal.
- Teatud parkinsonismivastased ravimid (levodopa, benserasiid, entakapoon);
- kaptopriil (angiotensiinkonvertaasi inhibiitor, millel on sulfhüdrüülrühm);
- rauda kelaativad ained (nt penitsillamiin);
- bifosfonaadid (nt naatriumalendronaat);
- metüüldopa (alfa-2-adrenergilise retseptori agonist);
- teatud antibiootikumid: tetratsükliinid (nt doksütsükliin), tsefdiniir, fluorokinoloonid (nt tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin). Tervetel meestel ja naistel toimunud ravimite koostoime uuringutes vähendas Xoanacyl samal ajal manustatud tsiprofloksatsiini biosaadavust ligikaudu 45% (kõveraaluse pindala (area under the curve, AUC) järgi). Koostoimeid ei avaldunud, kui Xoanacyli ja tsiprofloksatsiini võeti 2-tunnise vahega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Loomkatsed on reproduktiivtoksilisuse hindamiseks ebapiisavad. Xoanacyli ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas raud(III)tsitraadi koordinatiivne ühend või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või Xoanacyl-ravi katkestamine/mittealustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasulikkust lapsele ja ravi kasulikkust naisele.
Fertiilsus
Andmed Xoanacyli võimaliku toime kohta fertiilsusele puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Xoanacyl ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Xoanacyliga ravitud kroonilise neeruhaigusega patsientidel olid kõhulahtisus (20,2% patsientidest) ja rooja värvuse muutus (19,5% patsientidest).
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 1 on kroonilise neeruhaigusega patsientide (N = 858) kliiniliste uuringute põhjal teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi, kõige sagedamad kõrvaltoimed esimesena. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, milles Xoanacyli kasutasid kroonilise neeruhaigusega patsiendid.
MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata organsüsteemi klass Ainevahetus- ja Hüpofosfateemia Raua toitumishäired ülekoormus
Seedetrakti Kõhulahtisus, Kõhuvalu / Veriroe, häired väljaheite ebamugavustunne kõhus hemorroidid värvuse / kõhu paisumine, muutus iiveldus, kõhukinnisus,
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Seedetrakti häired
Kõige sagedamad kõrvaltoimed esinesid organsüsteemi klassis „Seedetrakti häired“ (42,1%), sealhulgas rasked juhud (2,7%) ja juhtumid, mille tõttu tuli ravi katkestada (5,9%). Rasked seedetrakti kõrvaltoimed olid näiteks kõhulahtisus (1,3%), kõhuvalu (0,6%) ja iiveldus (0,1%). Selline seedetraktiga seotud kõrvaltoime, mille tõttu ravi katkestati, oli kõige sagedamini kõhulahtisus (3,4%).
Raua ülekoormus Xoanacyli kasutamisel on täheldatud ferritiini ja TSAT-i suurenemist üle ohutuspiiride (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Raua üleannustamine on ohtlik ja nõuab kohest tähelepanu. Raua ägeda üleannustamise sümptomid on oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, ärrituvus ja uimasus. Kui on teada või tekib kahtlus, et keegi on kogemata või tahtlikult võtnud Xoanacyli üleannuse, tuleb otsekohe pöörduda arsti poole. Rakendada tuleb parimat standardravi kajastavaid toetavaid ja sümptomaatilisi meetmeid ning kaalutleda tuleb rauda kelaativa aine, näiteks desferioksamiini kasutamist.
Xoanacyli üleannustamine võib põhjustada ka hüpofosfateemiat, mis võib põhjustada iiveldust ja peavalu, ning seda tuleb ravida tavapärase kliinilise tava kohaselt.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained; ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE08
Toimemehhanism
Ravim sisaldab toimeainena raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit, mis on spetsiaalselt välja töötatud nii, et sellel on suur pindala ning raud(III) ja tsitraadi molaarsuhe on määratletud. Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi suur pindala mõjutab raud(III) lahustuvust füsioloogilise pH juures ning võimaldab raud(III)-l imenduda ja jõuda ainevahetusrajale.
Raud(III)tsitraadi koordinatiivsel ühendil on kaks toimemehhanismi, millest üht seostatakse raud(III) allikaks olemise ja teist fosfori imendumise vähendamisega. Kahekordsel toimemehhanismil on otsene mõju funktsionaalselt aktiivse intaktse fibroblastide kasvufaktori 23 (iFGF-23) vähendamisele.
Suu kaudu manustatud lahustuv raud(III) redutseerub seedetraktis raud(III)reduktaasi toimel raud(III)-st raud(II)-ks. Pärast enterotsüütidest verre transportimist seondub oksüdeeritud raud plasmavalgu transferriiniga ja seda kasutatakse hemoglobiini sünteesiks.
Koordinatiivse ühendi imendumata osa reageerib seedetraktis toidus sisalduvate fosfaatidega ja fosfaadid sadestuvad raud(III)tsitraatfosfaatühendina. See ühend on lahustumatu ja eritub roojaga, millega väheneb seedetraktist imenduva fosfaadi kogus. Fosfaadiga seedetraktis seondudes ja selle imendumist pärssides vähendab raud(III)tsitraadi koordinatiivne ühend seerumi fosforisisaldust. Pärast imendumist muundub tsitraat kudedes bikarbonaadiks.
Kliiniline efektiivsus Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi efektiivsuse toetamiseks samaaegse rauavaeguse ja seerumi fosforisisalduse suurenemise ravis kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel tehti kolm keskset kliinilist uuringut. Kahes uuringus osalesid dialüüsist mittesõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid ja ühes dialüüsist sõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid.
Uuring 1 (KRX-0502-204)
Randomiseeriti kokku 149 dialüüsist mittesõltuvat kroonilise neeruhaigusega osalejat, kellel oli rauavaegusaneemia (hemoglobiin > 9,0 ja < 12,0 g/dl [> 5,6 ja < 7,5 mmol/l], seerumi ferritiin ≤ 300 ng/ml, transferriiniküllastus [TSAT] ≤ 30%, seerumi ferritiin ≤ 300 ng/ml) ja suurenenud seerumi fosforisisaldus (≥ 4 ja < 6 mg/dl [≥ 1,3 ja < 1,9 mmol/l]), saama kas raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit (N = 75) või platseebot (N = 74). Algannus oli 3 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas, mida tiitriti seerumi fosforisisalduse alusel; maksimaalne annus oli 12 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas. Kombineeritud esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli TSAT-i muutus lähteväärtusest 12. nädalani ja seerumi fosforisisalduse muutus lähteväärtusest 12. nädalani. Peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid seerumi ferritiini, hemoglobiini ja intaktse fibroblastide kasvufaktori 23 (iFGF-
23) muutus lähteväärtusest kuni 12. nädalani.
Uuringusse kaasamisel oli osalejatest 20,3% kroonilise neeruhaiguse 3. staadiumiga, 52,7% 4. staadiumiga ja 25,7% 5. staadiumiga. Osalejate keskmine vanus oli 65,1 a (vahemik 21...88 a; 56,1% ≥ 65 a), enamik olid europiidid (77,7%) ja naised (64,9%). Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi keskmine ööpäevane annus oli 5,1 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas.
Raua ja fosfori homöostaasiga seotud esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte on tabelis 2.
Tabel 2. Uuring 1 – esmaste ja peamiste teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte
Näitaja Raud(III)tsitraadi Seerumi TSAT, % Seerumi fosfor, Lähtetase mg/dl [a] Keskmine (SD) 4,7 (0,60) 4,5 (0,61) Seerumi Lähteväärtus ferritiin, ng/ml Keskmine (SD) 110,0 (80,88) 115,8 (83,11)
Hemoglobiin, Keskmine (SD) 10,6 (1,07) 10,5 (0,81) g/dl [b] 12. nädal, muutus iFGF-23, pg/ml Lähteväärtus Esmase ja teisese efektiivsuse tulemusnäitajate korral kasutati järjend-hierarhilise testimise strateegiat. CI = usaldusvahemik (confidence interval); iFGF-23 = intaktne fibroblastide kasvufaktor-23 (intact fibroblast growth factor-23); SD = standardhälve (standard deviation); SE = standardviga (standard error); TSAT = transferriiniküllastus (transferrin saturation). [a] väärtusi saab teisendada mmol/l-ks teisendusteguriga 0,3229; [b] väärtusi saab teisendada mmol/l- ks teisendusteguriga 0,6206; [c] ANCOVA mudel, milles ravil on muutumatu toime ja lähteväärtus on kaasmuutuja. Uuring 2 (KRX-0502-306) Uuringusse kaasati dialüüsist mittesõltuva kroonilise neeruhaiguse ja rauavaegusaneemiaga osalejad (hemoglobiin ≥ 9,0 ja ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 ja ≤ 7,1 mmol/l], seerumi ferritiin ≤ 200 ng/ml ja TSAT ≤ 25%) ja seerumi fosforisisaldus ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Kokku randomiseeriti 234 osalejat saama kas raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit (N = 117) või platseebot (N = 117) 16 nädala jooksul algannusega 3 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas, mis seejärel tiitriti hemoglobiini sisalduse alusel, kusjuures suurim annus oli 12 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas. 16. nädalal said osalejad alustada 8-nädalast pikendusfaasi, kus kõik osalejad võtsid raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit 3 õhukese polümeerikattega tabletina ööpäevas, mida võis kliinilise ravivastuse alusel tiitrida. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli hemoglobiini põhine ravile reageerinute protsent, mis oli määratletud kui osaleja, kellel 16-nädalase platseebokontrolliga faasi jooksul esines mis tahes hetkel suurenemine ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid nii raua- kui ka fosforiparameetrid: hemoglobiini, TSAT-i, seerumi ferritiini väärtuse muutus lähteväärtusest 16. nädalani, hemoglobiini põhine ravile püsivalt reageerinute protsent (keskmine muutus ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] mis tahes 4-nädalase ajavahemiku jooksul 16-nädalase platseebokontrolliga faasi jooksul, kui selle ajavahemiku jooksul oli saavutatud ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) ja seerumi fosforisisalduse muutus algtasemest 16. nädalani. Uuringusse kaasamisel oli osalejatest 48,1% kroonilise neeruhaiguse 3. staadiumiga, 42,1% 4. staadiumiga ja 9,9% 5. staadiumiga. Osalejate keskmine vanus oli 65,4 a (vahemik 26...93 a; 58,8% ≥ 65 a), enamik olid europiidid (68,7%) ja naised (63,1%). Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi keskmine ööpäevane annus oli 5,0 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas.
Esmaste ja teiseste näitajate kokkuvõte on järgmises tabelis.
Tabel 3. Uuringu 2 esmaste ja teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte
Näitaja Raud(III)tsitraadi Hemoglobiini Randomiseeritud aja jooksul põhiselt ravile reageerinuid, % Hemoglobiini Randomiseeritud aja jooksul põhiselti ravile % osalejatest 14,8 48,7 püsivalt Erinevus platseebost (95% reageerinuid, % usaldusvahemik) Hemoglobiin, g/dl Lähteväärtus [a] Keskmine (SD) 10,38 (0,78) 10,44 (0,73) TSAT, % Lähteväärtus Seerumi ferritiin, Lähteväärtus ng/ml Keskmine (SD) 81,7 (58,26) 85,9 (55,74) Seerumi fosfor, Lähteväärtus mg/dl [b] Keskmine (SD) 4,12 (0,68) 4,23 (0,91)
Esmase ja teisese efektiivsuse tulemusnäitajate korral kasutati järjend-hierarhilise testimise strateegiat. CI = usaldusvahemik; SD = standardhälve; SE = standardviga; TSAT = transferriiniküllastus. [a] väärtusi saab teisendada mmol/l-ks teisendusteguriga 0,6206; [b] väärtusi saab teisendada mmol/l- ks teisendusteguriga 0,3229 [c] 2-poolne χ²-test; [d] segamudeli korduvmõõtmise meetod koos ravitingimuste, lähteväärtuse, lähteväärtusjärgse nädala ning ravi ja lähteväärtusjärgse nädala vastastikmõjuga. Uuring 3 (KRX-0502-304)
Uuring oli 52-nädalane avatud võrdlusravimikontrolliga uuring, millele järgnes 4-nädalane platseebokontrolliga faas. Uuringusse kaasati dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega (hemodialüüs 3 korda nädalas või peritoneaaldialüüs) osalejad, kellel oli suurenenud fosforitase (seerumi fosforisisaldus ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] pärast olemasoleva fosfaate siduva aine väljauhtumist), ferritiin < 1000 ng/ml ja TSAT < 50%. Osalejad randomiseeriti (N = 441) raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi (N=292) või võrdlusravimi (N = 149) rühma, suhtega 2:1. Võrdlusravimi rühm sai kaltsiumatsetaati, sevelameerkarbonaati või nende kombinatsiooni, mida manustati vastavalt viimasele annusele enne väljauhtmise algust, või kui ei jätkatud sama fosfaate siduva ainega, uurija äranägemisel vastavalt ravimi määramise teabele. Osalejad tohtisid jätkata intravenoosse raua ja erütropoetiini stimuleerivate ainete saamist, kui seda oli kliiniliselt vaja. Lähteväärtusena said intravenoosseid raua- ja erütropoetiini stimuleerivaid aineid uuringupopulatsioonist vastavalt 61% (265/438) ja 82% (359/438). Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi rühm võttis 6 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas ja annus tiitriti seerumi fosforisisalduse alusel, kusjuures suurim annus oli 12 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas. 52- nädalase võrdlusravimi rühmaga faasi lõpus randomiseeriti osalised, kes olid saanud raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit, saama raud(III)tsitraadi koordinatiivset ühendit või platseebot veel 4 nädalat.
Dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega osalejate keskmine vanus oli 54,4 a (vahemik 19…90 a; 20,5% ≥ 65 a). Enamik osalejatest olid afroameeriklased/mustad (53,0%) ja mehed (61,2%). 52- nädalasel võrdlusravimikontrolliga ajal oli raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi keskmine ööpäevane annus 8,8 õhukese polümeerikattega tabletti ööpäevas.
Esmase efektiivsuse tulemusnäitajaga hinnati seerumi fosforisisalduse muutust lähteväärtusest kuni 12. nädalani raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi rühmas võrreldes osalejatega, kes said võrdlusravimi rühmas ainsa ravimina sevelameerkarbonaati (N = 78). Vähimruutude keskmine (95% usaldusvahemik) oli raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi rühmas –2,03 mg/dl (–2,21; –1,86) ja sevelameerkarbonaadi rühmas –2,17 mg/dl (–2,51; –1,84); vähimruutude keskmise erinevus ravirühmas oli 0,14 mg/dl (95% usaldusvahemik: –0,24; 0,52). See on ligikaudu sama kui keskmine vähenemine –0,66 ja –0,70 mmol/l raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi ja sevelameeri rühmades (erinevus 0,04 mmol/l). Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad hindasid raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi ravitoimet võrreldes võrdlusravimi rühmaga (kõik ravimeetodid) ning olid seerumi ferritiini ja TSAT-i muutus lähtetasemest 52. nädalani ning intravenoosse raua ja erütropoeesi stimuleerivate ainete kumulatiivne kasutamine 52. nädalani (ööpäevase annuse mediaan).
4-nädalases platseebokontrolliga faasis suurenes seerumi fosforisisaldus platseeborühmas (vähimruutude keskmine [95% usaldusvahemik] 52. nädalast kuni 56. nädalani oli 1,86 mg/dl [1,57; 2,15]) ja vähenes jätkuvalt rühmas, kes jätkas raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi kasutamist (– 0,32 mg/dl [–0,61; –0,03]). Ravierinevuse vähimruutude keskmine oli –2,18 (95% usaldusvahemik: – 2,59, –1,77), mis oli oluline (p < 0,0001).
Teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte on järgmises tabelis.
Tabel 4. Uuringu 3 teiseste tulemusnäitajate tulemuste kokkuvõte
Näitaja Võrdlusravimi Raud(III)tsitraadi Seerumi ferritiin, Lähteväärtus ng/ml Keskmine (SD) 609,50 (307,69) 592,80 (292,86) Seerumi TSAT, Lähteväärtus % Keskmine (SD) 30,8 (11,57) 31,3 (11,21) Intravenoosse Keskmine ööpäevane tarbimine raua 52 nädala jooksul manustamine, mg ööpäevas Erütropoeesi Keskmine ööpäevane tarbimine stimuleerivate 52 nädala jooksul ainete intravenoosne manustamine, ühikuid ööpäevas Esmase ja teisese efektiivsuse tulemusnäitajate korral kasutati järjestikust hierarhilist testimisstrateegiat. CI = usaldusvahemik; SD = standardhälve; SE = standardviga; TSAT = transferriiniküllastus; ESA = erütropoeesi stimuleeriv aine [a] sh kaltsiumatsetaat, sevelameerkarbonaat või nende kombinatsioon; [b] ANCOVA mudel, milles on ravil muutumatu toime ja lähteväärtus on kaasmuutuja.; [c] 2-poolne Wilcoxoni astaksummatest. Järelanalüüsis täheldati mõlemas ravirühmas seerumi hemoglobiinisisalduse vähenemist 52 nädala jooksul (vt tabel allpool), mis oli väiksem raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi rühmas.
Tabel 5. Hemoglobiini tulemuste kokkuvõte uuringus 3
Näitaja Võrdlusravimi Raud(III)tsitraadi Seerumi Lähteväärtus hemoglobiin, g/dl Keskmine (SD) 11,71 (1,26) 11,61 (1,24) [b] 52. nädal, muutus CI = usaldusvahemik; SD = standardhälve; SE = standardviga [a] sh kaltsiumatsetaat, sevelameerkarbonaat või nende kombinatsioon; [b] väärtusi saab teisendada mmol/l-ks teisendusteguriga 0,6206; [c] ANCOVA mudel, milles ravil on muutumatu toime ja lähteväärtus on kaasmuutuja Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendiga tehtud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta rauavaegusaneemia ja samaaegse seerumi suurenenud fosforisisalduse ravis kroonilise neeruhaigusega patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Vormikohaseid farmakokineetika uuringuid ei ole tehtud. Suu kaudu manustatud lahustuv raud(III) redutseerub seedetraktis raud(III)reduktaasi toimel raud(III)- st raud(II)-ks. Pärast enterotsüütide kaudu verre transportimist seondub oksüdeeritud raud(III) vereringes plasmavalgu transferriiniga. See jaotub peamiselt maksa, põrna ja luuüdisse ning seda kasutatakse erütrotsüütides.
Raud(III)tsitraadi koordinatiivsest ühendist imendumata raud seondub fosfaatidega seedetraktis, moodustades raud(III)tsitraatfosfaatühendi, mis on lahustumatu ja eritub roojaga.
Pärast imendumist muundub tsitraat kudedes bikarbonaadiks.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi esmase toksilisuse sihtelund rottidel ja koertel suukaudse korduvannuse toksilisuse uuringutes on seedetrakt. 42-nädalases uuringus täheldati raud(III)tsitraadiga ravitud koertel, mis on kõige tundlikum liik, pruuni pigmenteerumist, mis kajastab raua ülekoormust ja põhjustab maksakahjustust. Inimese kavandatud maksimaalse terapeutilise annusele 200 mg/kg (12 g ööpäevas) vastava täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldava taseme (NOAEL) ohutusmarginaal kehapindala alusel on 1,1.
Raud(III)tsitraadi koordinatiivne ühend ei olnud bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test) mutageenne ega hiina hamstri fibroblastide kromosoomaberratsiooni uuringus klastogeenne.
Kantserogeensusuuringute andmed on tõendanud, et rauaühendid ja sidrunhape ei ole hiirtel ja rottidel intramuskulaarselt või subkutaanselt manustatuna kantserogeensed.
Raud(III)tsitraadi koordinatiivse ühendi potentsiaali kahjustada paljunemisvõimet või põhjustada loote väärarengut ei ole hinnatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum
Eelželatiniseeritud tärklis Kaltsiumstearaat
Õhuke polümeerikate
Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Päikeseloojangukollane FCF (E110) Võlupunane AC (E129) Indigokarmiin (E132)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud lastekindla keeratava polüpropüleenkorgiga ja on kuumsuletud alumiiniumfooliumis, milles on polüetüleenvooder ja kaks kotikest silikageeli. Igas pudelis on 200 õhukese polümeerikattega tabletti ja see on pakendatud pappkarpi.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AVEROA SAS 11 Avenue Paul Verlaine 38100 Grenoble Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1923/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin Jallieu Prantsusmaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xoanacyl 1 g õhukese polümeerikattega tabletid raud(III)tsitraat (koordinatiivse ühendina)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g raud(III)tsitraati (koordinatiivse ühendina, mis sisaldab 210 mg rauda).
3. ABIAINED
Sisaldab päikeseloojangukollast FCF (E110) ja võlupunast AC (E129). Vt lisateave pakendi infolehel.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
200 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Suukaudne
Tabletid peab alla neelama tervelt. Mitte närida ega purustada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AVEROA SAS 11 Avenue Paul Verlaine 38100 Grenoble Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1923/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
xoanacyl
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xoanacyl 1 g õhukese polümeerikattega tabletid Raud(III)tsitraat (koordinatiivse ühendina)
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 g raud(III)tsitraati (koordinatiivse ühendina, mis sisaldab 210 mg rauda).
3. ABIAINED
Sisaldab päikeseloojangukollast FCF (E110) ja võlupunast AC (E129). Vt lisateavet pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett
200 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Tabletid peab alla neelama tervelt. Mitte närida ega purustada.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud. Avamise kuupäev: __/___/___
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida pudel tihedalt suletuna niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
AVEROA SAS 11 Avenue Paul Verlaine 38100 Grenoble Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/1923/001
13. PARTII NUMBER
Partii nr: