Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
XERMELO 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab telotristaatetipraati, mis vastab 250 mg etüültelotristaadile.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 168 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett. Valged kuni valkjad, õhukese polümeerikattega ovaalsed tabletid (ligikaudu 17 mm pikad ja 7,5 mm laiad), mille ühel küljel on pimetrükk “T-E” ja teisel küljel "250".
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Xermelo kombinatsioonis somatostatiini analoogiga on näidustatud kartsinoidsündroomiga kaasneva kõhulahtisuse raviks täiskasvanutel, kes ei allu piisavalt ravile somatostatiini analoogiga.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus on 250 mg kolm korda ööpäevas.
Olemasolevad andmed osutavad, et kliiniline ravivastus saavutatakse tavaliselt 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Patsientidel, kes ei reageeri selle perioodi jooksul, on soovitatav ravi jätkamise kasulikkust uuesti hinnata. Tuginedes täheldatud subjektidevahelisele kõrgele varieeruvusele, ei saa välistada akumuleerumist kartsinoidsündroomiga patsientide alamhulgas. Seetõttu ei soovitata suuremate annuste manustamist (vt lõik 5.2).
Vahelejäänud annused Kui annus jääb võtmata, peaksid patsiendid võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud võtmiskorral. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, et korvata vahelejäänud annust.
Patsientide erirühmad
Eakad Puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused eakatele patsientidele (vt lõik 5.2).
Neerufunktsiooni kahjustus
Annuse muutmine ei ole vajalik kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel; patsientidel, kes ei vaja dialüüsi (vt lõik 5.2). Ettevaatusabinõuna on soovitatav, et raske neerukahjustusega patsiente jälgitakse taluvuse vähenemise nähtude suhtes. Xermelo’t ei soovitata kasutada dialüüsravi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (eGFR < 15 mL/min, mis vajab dialüüsi), kuna Xermelo efektiivsus ja ohutus nendel patsientidel ei ole tõestatud.
Maksafunktsiooni kahjustus
Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child–Pugh skoor A), võib olla vajalik annuse vähendamine 250 mg-ni kaks korda ööpäevas vastavalt taluvusele. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child–Pugh skoor B), võib olla vajalik vähendada annust 250 mg-ni üks kord ööpäevas vastavalt taluvusele. Telotristaati ei soovitata kasutada raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor C) (vt lõik 5.2).
Lapsed
Kartsinoidsündroomiga lastel ei ole telostristaati asjakohaselt kasutatud.
Manustamisviis
Suukaudne. Xermelo tuleb manustada koos toiduga (vt lõik 5.1 ja 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksaensüümide aktiivsuse tõus
Kliinilistes uuringutes täheldati maksaensüümide aktiivsuse tõusu (vt lõik 4.8). Maksaensüümide laboratoorne jälgimine enne telotristaatravi ja selle ajal on soovitatav kliiniliste näidustuste korral. Maksakahjustusega patsiente on soovitatav jälgida pidevalt kõrvaltoimete ja maksafunktsiooni halvenemise suhtes. Patsientidel, kellel tekivad sümptomid, mis viitavad maksatalitluse häirele, tuleb maksaensüüme testida ja ravi telotristaadiga katkestada, kui kahtlustatakse maksakahjustust. Telotristaatravi ei tohi jätkata, kui maksakahjustust ei ole võimalik seletada muu põhjusega. Kõhukinnisus
Telotristaat vähendab soolemotoorika sagedust. Kõhukinnisust esines patsientidel, kes kasutasid suuremaid annuseid (500 mg). Patsiente tuleb jälgida kõhukinnisuse tunnuste ja sümptomite suhtes. Kõhukinnisuse tekkimisel tuleb uuesti hinnata telotristaadi ja teiste kaasuvate ravimite kasutamist, mis mõjutavad soolemotoorikat.
Depressiivsed häired Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on mõnedel patsientidel, keda raviti telotristaadiga, teatatud depressioonist, meelolu alanemisest või huvi vähenemisest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid arstile kõigist depressiooni, meeleolu alanemise ja huvi vähenemise sümptomitest. Abiained
Laktoos Xermelo sisaldab laktoosi. Harvaesinevate päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid, ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Teiste ravimite mõju Xermelo´le
Lühitoimeline oktreotiid Lühitoimelise oktreotiidi samaaegne manustamine koos Xermelo´ga vähendas märkimisväärselt etüül- telotristaadi ja telotristaadi (aktiivse metaboliidi) süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Lühitoimelist oktreotiidi tuleb manustada vähemalt 30 minutit pärast Xermelo manustamist, juhul kui lühitoimelise oktreotiidi ja Xermelo kombineeritud ravi on vajalik.
Karboksüülesteraasi 2 inhibiitorid (CES2) Loperamiidi inhibitoorne kontsentratsioon (IC ) oli etüültelotristaadi metaboliseerumisel CES2 toimel 5,2 µM (vt lõik 5.2). III faasi kliinilistes uuringutes kombineeriti telotristaati rutiinselt loperamiidiga ilma ohtusprobleemideta. Xermelo toime teistele ravimitele
CYP2B6 substraadid Telotristaat indutseerib CYP2B6 in vitro (vt lõik 5.2). Samaaegne Xermelo kasutamine võib alandada selliste ravimite efektiivsust, mis on CYP2B6 substraadid (nt valproehape, bupropioon, sertraliin), vähendades nende süsteemset ekspositsiooni. Soovitatav on jälgida suboptimaalset efektiivsust.
CYP3A4 substraadid Samaaegne Xermelo kasutamine võib alandada selliste ravimite efektiivsust, mis on CYP3A4 substraadid (nt midasolaam, everoliimus, sunitiniib, simvastatiin, etinüülöstradiool, amlodipiin, tsüklosporiin, jne), vähendades nende süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 5.2). Soovitatav on jälgida suboptimaalset efektiivsust.
Karboksüülesteraasi 2 (CES2)substraadid Samaaegne Xermelo kasutamine võib mõjutada selliste ravimite ekspositsiooni, mis on CES2 substraadid (nt prasugreel, irinotekaan, kapetsitabiin ja flutamiin) (vt lõik 5.2). Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb jälgida suboptimaalset efektiivsust ja kõrvaltoimeid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Viljakas eas naised Viljakas eas naised peavad telotristaatravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit.
Rasedus
Etüültelotristaadi kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilist toimet (vt lõik 5.3). Xermelo´t ei soovitata raseduse ajal ja viljakas eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Ei ole teada, kas etüültelotristaat ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Xermelo’t ei tohi imetamise ajal kasutada.
Fertiilsus
Telotristaadi toime uurimiseks inimese fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud. Telotristaat ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Xermelo avaldab vähest mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast telotristaadi manustamist võib tekkida väsimus, patsiendid, kellel tekib väsimus, peavad hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest kuni sümtomite taandumiseni (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed telotristaadiga ravitud patsientidel olid kõhuvalu (26%), suurenenud gamma-glutamüültransferaas (11%) ja väsimus (10%). Kõrvaltoimed olid üldiselt kerge või mõõduka tugevusega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime, mis põhjustas telotristaatravi katkestamise, oli kõhuvalu 7,1%-l patsientidest (5/70).
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabeli kujul Kõrvaltoimed, millest teatati ühendatud ohutusandmete kogumis, mis hõlmas 70 kartsinoidsündroomiga patsienti, kes said platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes etüültelotristaati 250 mg kolm korda ööpäevas kombinatsioonis somatostatiini analoogiga (SSA), on loetletud tabelis 1. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemide klassi ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Iga esinemissageduse grupi piires on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 1 Xermelo-ravi saavatel patsientidel teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja vähenenud söögiisu toitumishäired Psühhiaatrilised häired depressioon, Närvisüsteemi häired peavalu Seedetrakti häired kõhuvalua, iiveldus kõhupuhitus rooja ladestuminec, Maksa ja sapiteede gamma- alaniin häired glutamüültransferaasi aminotransferaasi tõus Üldised häired ja väsimus perifeerne turse, manustamiskoha palavik reaktsioonid a kõhuvalu (kaasaarvatud üla-ja alakõhuvalu) b gamma-glutamüültransferaasi tõus (kaasaarvatud eelistatud gamma-glutamüültransferaasi tõusu terminid, gamma-glutamüültransferaas ja maksafunktsiooni testi kõrvalekalle/ maksaensüümide tõus, mille puhul gamma-glutamüültransferaasi sisaldus suurenes). c Rooja ladestumist on täheldatud kliinilise uuringu käigus 500 mg annuse (kahekordne soovitata annus) manustamisel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Maksaensüümide aktiivsuse tõus Telotristaatravi saanud patsientidel on teatatud ALAT suurenemisest > 3 korda üle normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) või ALP suurenemisest > 2 ULN-i. Enamik juhtudest esines suurema annuse kasutamisel (500 mg). Neid ei ole seostatud samaaegse seerumi üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. Näidud normaliseerusid annustamise katkestamisel, annuse vähendamisel või ravi jätkamisel samas annuses. Maksaensüümide tõusu ravi vt lõik 4.4.
Seedetrakti häired Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime etüültelotristaadiga kolm korda ööpäevas ravitud patsientidel oli kõhuvalu (25,7%; 18/70) võrrelduna platseeboga (19,7%; 14/71). Kõhupuhitusest teatati 7,1%-l 250 mg kolm korda ööpäevas etüültelotristaati saanud patsientidel (5/70), võrreldes 4,2%-ga platseeborühmas (3/71). Kõhugaase oli 5,7%-l 250 mg etüültelotristaadiga ravitud patsientidel (4/70) võrreldes 1,4% -ga (1/71) platseeborühmas. Enamasti oli see kerge või mõõdukas ja ei piiranud ravi uuringu ajal. Kõhukinnisusest teatati 250 mg etüültelotristaadi rühma 5,7% patientidel (4/70) ja 4,2% patsientidel (3/71) platseeborühmas. Tõsist kõhukinnisust täheldati üldisest ohutuspopulatsioonist (239 patsienti) 3 patsiendil, keda raviti suurema annusega (500 mg).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa,) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Telotristaadi üleannustamise kohta inimestel on kliiniline kogemus piiratud. On teatatud seedetrakti häiretest, kaasaarvatud iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, kõhukinnisus ja oksendamine tervetel vabatahtlikel, kes manustasid ühekordse annusena 1500 mg I faasi uuringus.
Üleannustamise ravi peab hõlmama üldist sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, Erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC kood: A16AX15
Toimemehhanism
Nii eelravim (etüültelotristaat) kui selle aktiivne metaboliit (telotristaat) on L-trüptofaani hüdroksülaaside (TPH1 ja TPH2, serotoniini biosünteesi kiirust piiravad etapid) inhibiitorid. Serotoniinil on kriitiline roll paljude oluliste füsioloogiliste protsesside reguleerimisel (sealhulgas seedetrakti sekretsioon, motoorika, põletik ja tundlikkus) ja kartsinoidsündroomiga patsientidel eritub seda ülemäära. Perifeerse TPH1 inhibeerimise kaudu vähendab telotristaat serotoniini tootmist, leevendades sellega kartsinoidsündroomiga seotud sümptomeid.
Farmakodünaamilised toimed
I faasi uuringutes põhjustas etüültelotristaadi manustamine (annusevahemik 100 mg üks kord ööpäevas kuni 500 mg kolm korda ööpäevas) platseeboga võrreldes statistiliselt olulist vere serotoniini ja 24 tunni uriini 5-hüdroksüindooläädikhappe (u5-HIAA) taseme vähenemist algväärtusega võrreldes. Kartsinoidsündroomiga patsientidel põhjustas telotristaat u5-HIAA vähenemist (vt tabelist 3 uuringu TELESTAR tulemusi ja uuringu TELECAST kohta esitatud teavet). Mõlemas III faasi uuringus täheldati võrreldes platseeboga statistiliselt olulist u5-HIAA vähenemist etüültelotristaadi annusega 250 mg kolm korda ööpäevas.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Telotristaadi efektiivsust ja ohutust kartsinoidsündroomi ravis metastaatiliste neuroendokriinsete kasvajatega täiskasvanud patsientidel, kes said ravi SSA-ga, uuriti 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus, mis hõlmas 36-nädalast avatud jätku-uuringut, mille käigus kõiki patsiente raviti telotristaadiga (uuring TELESTAR).
Efektiivsust hinnati kokku 135 patsiendil. Keskmine vanus oli 64 aastat (vahemik 37 kuni 88 aastat), 52% olid meessoost ja 90% olid valge rassi esindajad. Kõigil patsientidel olid hästidiferentseerunud metastaatilised neuroendokriinsed kasvajad ja kartsinoidsündroom. Nad said ravi SSA-ga ja päevas esines neil ≥4 soolte tühjendamist.
Uuring sisaldas 12-nädalast topeltpimedat (double-blind treatment, DBT) raviperioodi, mille käigus said patsiendid algselt platseebot (n=45), etüültelotristaati annuses 250 mg (n=45) või suuremas annuses (etüültelotristaat 500 mg; n=45) kolm korda ööpäevas. Uuringu ajal lubati patsientidel kasutada päästeravi (lühitoimeline SSA-ravi) ja kõhulahtisuse ravimeid sümptomite leevendamiseks,
kuid nad pidid saama stabiilses annuses ravi pika toimeajaga SSA-ga DBT perioodi jooksul. Xermelo’t võeti 15 minutit enne sööki või 1 tunni jooksul pärast sööki. Tabel 2: Soolte tühjendamise reaktsioon (uuring TELESTAR) Soolte Patsientide arv 45 45 tühjendamisi/ööpäevas algselt Esmane tulemusnäitaja: 12 nädala jooksul keskmistatud ööpäevaste soolte tühjendamiste arvu muutus võrreldes algsega ANCOVAa Erinevuse 97,5% Püsiva vastusega b patsientide protsent 9 (20,0) 20 (44,4)c SD = standardhälve. a. Kovariatsioonanalüüs, milles ravirühm ja uriini 5-HIAA stratifikatsioon randomiseerimisel on fikseeritud mõjud ja algne istete arv fikseeritud ühismuutuja. b. Määratletud kui ravivastusega patsientide osakaal, kelle soolte tühjendamiste arv ööpäevas on ≥ 50% ajast DBT raviperioodil vähenenud ≥ 30%. p=0,01 Telotristaadi täieliku mõju esinemisel (DBT perioodi viimased 6 nädalat) oli vähemalt 30%lise iste sageduse vähenemisega ravivastusega patsientide osakaal 51% (23/45) 250 mg rühmas, võrreldes 22% (10/45) platseeborühmas (post-hoc analüüs). Uuringu 12-nädalasel DBT perioodil täheldati telotristaadi kasutamisel platseeboga võrreldes nädalas keskmist soolte tühjendamiste sageduse vähenemist juba 3 nädala pärast ja suurim vähenemine esines DBT perioodi viimase 6 nädala jooksul (vt joonis 1).
Joonis 1. Soolte tühjendamiste keskmine muutus võrreldes algsega uuringunädala kaupa DBT raviperioodil, ravikavatsuslik populatsioon
Märkus: joonisel on kombineeritud aritmeetiline keskmine ja 95% usalduspiir (põhineb tavapärasel ligikaudsusel) algsest päevast istete arvu muutusest (kordi/päevas), nädala keskmine
Patsientide osakaal, kes teatas ööpäevasest soolte tühjendamiste sageduse vähenemisest algtasemega võrreldes (keskmistatud 12 nädala jooksul) olid:
- patsiendid, kelle soolte tühjendamiste keskmine vähenemine oli vähemalt 1 iste päevas: 66,7% (etüültelotristaat 250 mg) ja 31,1% (platseebo);
- patsiendid, kelle soolte tühjendamiste keskmine vähenemine oli vähemalt 1,5 istet päevas: 46,7% (etüültelotristaat 250 mg) ja 20,0% (platseebo);
- patsiendid, kelle soolte tühjendamiste keskmine vähenemine oli vähemalt 2 istet päevas: 33,3% (etüültelotristaat 250 mg) ja 4,4% (platseebo).
Tabel 3: u5-HIAA eritumine uuringu alguses ja 12. nädalal (uuring TELESTAR) u5-HIAA eritumine patsientide arv 44 42 (mg/24 tundi) uuringu alguses algne keskmine a (SD) 81,0 (161,01) 92,6 (114,90) u5-HIAA eritumise (mg/24 tundi) protsentuaalne muutus
12. nädalal võrreldes
algsega --- CL = usalduspiir; SD = standardhälve; u5-HIAA = uriini 5-hüdroksüindooläädikhape a. Algsed andmed, mis põhinesid kõigil patsientidel, kelle kohta olid olemas algsed andmed. b. Statistilised testid kasutasid blokeeritud 2 valimi Wilcoxon astaksummastatistikat (van Eltereni testi), mis oli stratifitseeritud u5-HIAA stratifikatsiooniga randomiseerimisel. Usalduspiirid põhinesid paariserinevuste mediaanväärtuste Hodges-Lehmanni hinnangufunktsioonil. c. p<0,001 Ravirühmade vahel ei olnud olulist erinevust punetuse ja kõhuvalu tulemusnäitajate osas. Post-hoc analüüs näitas, et päästeravina kasutatavate lühitoimelise SSA igapäevaste süstide keskmine arv 12-nädalasel DBT perioodil oli 250 mg etüültelotristaadi ja platseeborühmades vastavalt 0,3 ja 0,7.
Korraldati patsientide uuringust lahkumise intervjuu eelnevalt kindlaksmääratud alluuring, et hinnata sümptomite leevenemise asjakohasust ja kliinilist tähendust 35 patsiendil. Pimendatud osalejatele esitati küsimusi, et täiendavalt iseloomustada uuringu jooksul kogetud muutuste taset. 12 patsienti olid „väga rahul“ ja kõik neist said telotristaati. Platseebot saavate patsientide hulgas olid „väga rahul“ 0/9 (0%), 250 mg kolm korda ööpäevas etüültelotristaati saavate patsientide hulgas 5/9 (56%) ja suuremat etüültelotristaadi annust saavate patsientide hulgas 7/15 (47%). Uuringu topeltpime-perioodil (DBT) lõpetas ühtekokku 18 patsienti (13,2%) uuringu ennetähtaegselt: 7 patsienti platseeborühmas, 3 etüültelotristaadi 250 mg rühmas ja 8 suurema annusega rühmas. 12-nädalase DBT perioodi lõpus alustas 115 patsienti (85,2%) 36-nädalast avatud pikendusperioodi, mil kõik patsiendid tiitriti saama suuremat etüültelotristaadi annust (500 mg) kolm korda ööpäevas.
Sarnase ülesehitusega III faasi uuringus (TELECAST) hinnati ravi efektiivsust kokku 76 patsiendil. Keskmine vanus oli 63 aastat (vahemik 35 kuni 84 aastat), 55% olid meessoost ja 97% olid valge rassi esindajad. Kõigil patsientidel oli hästidiferentseerunud metastaatiline neuroendokriinkasvaja koos kartsinoidsündroomiga. Enamikul patsientidest (92,1%) oli vähem kui 4 soolte tühjendamiste ööpäevas ja kõik patsiendid peale 9 isiku said SSA-ravi.
Esmane tulemusnäitaja oli u5-HIAA protsentuaalne muutus võrreldes algsega 12. nädalal. Keskmine u5-HIAA eritumine uuringu alguses oli 69,1 mg/24 tunni kohta 250 mg rühmas (n=17) ja 84,8 mg/24 tunni kohta platseeborühmas (n=22). u5-HIAA eritumise protsentuaalne muutus võrreldes uuringu algusega oli 12. nädalal +97,7% platseeborühmas ja -33,2% 250 mg rühmas.
Soolte tühjendamiste keskmine arv ööpäevas oli platseeborühmas (n=25) ja 250 mg rühmas (n=25) uuringu alguses vastavalt 2,2 ja 2,5. Ööpäevase istete arvu muutus võrreldes algsega oli platseebo ja 250 mg rühmas 12. nädalal keskmiselt vastavalt +0,1 ja -0,5. Etüültelotristaat 250 mg puhul oli väljaheite konsistents Bristoli roojaskaalal (Bristol Stool Form Scale) parem kui platseebo puhul. Võrreldes 0%-ga platseeborühmas (0/26) (p=0,001) oli etüültelotristaadi 250 mg rühmas püsiva vastusega (nagu määratletud tabelis 2) 40% patsientidest (10/25).
Telotristaadi pikaajalist ohutust ja taluvust hinnati mitte otsustava tähtsusega (mitterandomiseeritud) mitmekeskuselises avatud pikaajalises laiendatud III faasi uuringus. Kõik patsiendid, kes olid osalenud mistahes eelnevas II või III faasi kartsinoidsündroomi uuringus, olid sobilikud uuringusse kaasamiseks sama annuse ja annustamisskeemiga, mis määrati originaaluuringus, vähemalt 84 nädala pikkuseks raviks. Uusi olulisi ohutussignaale ei tuvastatud. Selle uuringu teiseseks eesmärgiks oli hinnata patsientide elukvaliteeti 84 nädala jooksul. Elukvaliteet oli üldjuhul kogu uuringu jooksul stabiilne.
Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Xermelo’ga korraldatud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kartsinoidsündroomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Etüültelotristaadi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on iseloomustatud tervetel vabatahtlikel ja kartsinoidsündroomiga patsientidel.
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele imendus etüültelotristaat kiiresti ja konverteeriti peaaegu täielikult aktiivseks metaboliidiks. Etüültelotristaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati 0,53 kuni 2,00 tunni jooksul ja aktiivse metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,50 kuni 3,00 tundi pärast suukaudset manustamist.
Pärast seda, kui tervetele isikutele manustati paastutingimustes 500 mg etüültelotristaati (kahekordne soovitatav annus), oli etüültelotristaadi keskmine C 4,4 ng/ml ja AUC 6,23 ng/tunnis/ml. Telotristaadi keskmine C oli 610 ng/ml ja AUC oli 2320 ng/tunnis/ml. Pikatoimelise SSA-ga ravitud kartsinoidsündroomiga patsientidel esines samuti etüültelotristaadi kiire konversioon aktiivseks metaboliidiks. Üldises farmakokineetikas täheldati etüültelotristaadi ja selle aktiivse metaboliidi parameetrite suurt varieeruvust (% CV vahemik 18% kuni 99%). Etüültelotristaadi ja selle aktiivse metaboliidi keskmised farmakokineetilised parameetrid ei muutunud 24. ja 48. nädala vahel, mis viitab tasakaaluseisundi saavutamisele 24. nädalal või enne seda. Toidu mõju Toidu mõju uuringus põhjustas 500 mg etüültelotristaadi manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga lähteaine (C , AUC ja AUC0 olid vastavalt 112%, 272% ja 264% suuremad võrreldes max 0-tlast -∞ paastuseisundiga) ja selle aktiivse metaboliidi (C , AUC ja AUC olid vastavalt 47%, 32% ja 33% suuremad võrreldes paastuseisundiga) suurema ekspositsiooni. Jaotumine Nii etüültelotristaat kui ka tema aktiivne metaboliit seotakse > 99% inimese plasmavalkudega. Biotransformatsioon
Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse etüültelotristaat karboksüülesteraaside kaudu selle aktiivseks ja peamiseks metaboliidiks. Ainuke telotristaadi metaboliit (aktiivne metaboliit), mis oli järjepidevalt suurem kui 10% kogu ravimiga seotud plasmakogusest, oli selle oksüdatiivne dekarboksüleeritud deamiinitud metaboliit LP-951757. Süsteemne kokkupuude LP-951757-ga oli massibilansi uuringus ligikaudu 35% telotristaadi (aktiivne metaboliit) süsteemsest kokkupuutest. LP- 951757 oli in vitro farmakoloogiliselt inaktiivne TPH1.
Koostoimed
Tsütokroomid CYP2B6
Telotristaat (aktiivne metaboliit) põhjustas in vitro CYP2B6 mRNA sisalduse kontsentratsioonist sõltuva tõusu (> kahekordse tõusu ja > 20% positiivse kontrolli, mille maksimaalne täheldatav toime on positiivse kontrolliga sarnane), mis viitab võimalikule CYP2B6 induktsioonile (vt lõik 4.5).
CYP3A4 Etüültelotristaat ja selle aktiivne metaboliit ei olnud in vitro leidude põhjal süsteemselt relevantsetes kontsentratsioonides CYP3A4 indutseerijad. Etüültelotristaadi kui CYP3A4 indutseerija potentsiaali ei hinnatud kontsentratsioonides, mida võib oodata intestinaalsel tasemel, selle in vitro madala lahustuvuse tõttu. In vitro telotristaadi ja CYP3A4 allosteerilise koostoime tulemusena, väheneb midasolaami muundumine 1’-OH-MDZ-ks ning suureneb muundumine 4-OH-MDZ-ks.
Kliinilises ravimite koostoimete uuringus (drug-drug interaction, DDI) in vivo midasolaamiga (CYP3A4 tundlik substraat), millele järgnes mitmete etüültelotristaadi annuste manustamine, vähenes oluliselt samaaegne midasolaami süsteemne ekspositsioon (vt lõik 4.5). Kui 3 mg midasolaami koosmanustati suukaudselt pärast 5-päevast 500 mg kolm korda ööpäevas (kahekordne soovitatav annus) etüültelotristaadi ravi, siis midasolaami keskmine C ja AUC vähenesid vastavalt 25% ja 48%, võrreldes midasolaami manustamisega eraldi. Keskmine C
jaAUC aktiivse metaboliidi, 1’-hüdroksümidasolaami puhul vähenesid samuti, vastavalt 34% ja 0-inf 48%. Teised CYP-d In vitro leidude põhjal ei ole oodata kliiniliselt olulist koostoimet teiste P450 tsütokroomidega.
Karboksüülesteraasid Loperamiidi inhibitoorne kontsentratsioon (IC ) oli telotristaatetüüli metaboliseerumisel CES2 toimel 5,2 µM (vt lõik 4.5). Etüültelotristaat inhibeeris in vitro CES2 IC50-ga ligikaudu 0.56 μM. Transportijad P-glükoproteiin (P-gp) ja mitme-ravimi resistentsusega assotsieeritud valk 2 (MRP-2)
In vitro inhibeeris etüültelotristaat P-glükoproteiini, kuid tema aktiivne metaboliit kliinilistes annustes mitte. Etüültelotristaat inhibeeris MRP2-vahendatud transporti (98% inhibeerimine). Spetsiifilises kliinilises ravimite koostoimete uuringus suurenesid feksofenadiini (P-gp ja MRP-2 substraat) C ja AUC 16%, kui ühekordne 180 mg feksofenadiini annus koosmanustati suukaudselt 5 max päeva jooksul koos 500 mg etüültelotristaadiga kolm korda ööpäevas (kahekordne soovitatav annus). Põhinedes täheldatud vähesel kasvul, on kliiniliselt olulised koostoimed P-gp ja MRP-2 substraatidega ebatõenäolised. Rinnavähi-resistentne proteiin (BCRP)
In vitro inhibeerib etüültelotristaat BCRP (IC = 20 µM), aga selle aktiivne metaboliit telotristaat ei näidanud märkimisväärset BCRP aktiivsuse inhibeerimist (IC > 30 µM). Ravimite võimalikku koostoimet in vivo BCRP inhibeerimise kaudu peetakse madalaks. Teised transportijad In vitro leidude põhjal ei ole oodata kliiniliselt olulist koostoimet teiste transportijatega.
Lühitoimeline oktreotiid Lühitoimelise oktreotiidi uuring (kolm 200 mikrogrammist annust, mis süstiti subkutaanselt 8 tunniste vahedega) etüültelotristaadi 500 mg ühekordse annuse farmakokineetikale tervetel vabatahtlikel, näitas etüültelotristaadi geomeetrilise keskmise C ja AUC vähenemist vastavalt 86% ja 81% (vt lõik 4.5). 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud mitmekeskuselises kliinilises uuringus kartsinoidsündroomiga pikatoimelise SSA-raviga täiskasvanud patsientidel ei täheldatud vähenenud ekspositsioone. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe Maohappe vähendajad Telotristaatetipraati (Xermelo, etüültelotristaadi hipuraatsool) samaaegsel kasutamisel koos maohappe vähendajatega (omeprasool, famotidiin) suurenes etüültelotristaadi AUC 2…3-kordselt, samas kui aktiivse metaboliidi (telotristaat) AUC ei muutunud. Kuna etüültelotristaat konverteeritakse kiiresti selle aktiivseks metaboliidiks, mis on > 25 korda aktiivsem kui etüültelotristaat, ei ole annuse kohandamine vajalik kui Xermelo’t kasutatakse koos maohappe vähendajatega.
Eritumine
Pärast 14C-etüültelotristaadi 500 mg üksikannuse suukaudset manustamist tuvastati ligikaudu 93% annusest. Enamus annusest elimineerus roojaga.
Suukaudse manustamise järgselt erituvad etüültelotristaat ja telotristaat neerude kaudu vähesel määral (alla 1% annusest on tuvastatav uriinist). 250 mg etüültelotristaadi üksikannuse manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele, oli etüültelotristaadi kontsentratsioon uriinis kvantifikatsiooni piiril või alla selle (<0,1 ng/ml). Telotristaadi renaalne kliirens oli 0,126 l/h. Etüültelotristaadi näiv poolväärtusaeg normaalsetel tervetel vabatahtlikel pärast 14C-etüültelotristaadi 500 mg üksikannuse suukaudset manustamist oli ligikaudu 0,6 tundi ja selle aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg oli 5 tundi. Pärast 500 mg manustamist kolm korda ööpäevas oli näiv terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus
Patsientidel, keda raviti 250 mg kolm korda ööpäevas, täheldati kerget telotristaadi sisalduse suurenemist akumulatsiooni suhte mediaaniga 1,55 [miinimum 0,25; maksimum 5,00; n = 11; 12. nädal], mis põhineb AUC ja on suure subjektidevahelise varieeruvusega (% CV = 72%). Patsientidel, keda raviti 500 mg kolm korda ööpäevas (kahekordne soovitatav annus), täheldati akumulatsiooni suhte mediaani 1,095 (miinimum 0,274; maksimum 11,46; n = 16; 24. nädal), mis põhineb AUC ja on suure subjektidevahelise varieeruvusega (%CV = 141,8%). Täheldatud suure 0-4h subjektidevahelise varieeruvuse tõttu ei saa kartsinoidsündroomiga (CS) patsientide alarühma akumulatsiooni välistada. Patsientide erirühmad Eakad Vanuse mõju etüültelotristaadi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikale ei ole lõplikult hinnatud. Eakate populatsioonis ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.
Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustuse mõju hindamiseks 250 mg telotristaadi üksikannuse farmakokineetikale, viidi läbi uuring. Uuringusse kaasati 8 raske kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega osalejat, kes ei vajanud dialüüsi [eGFR ≤ 33 ml/min skriinimise ajal ja ≤40 ml/min päeval enne annustamist] ning 8 tervet või kerge kahjustusega osalejat [eGFR ≥88 ml/min skriinimise ajal ja ≥83 ml/min päeval enne annustamist]. Raske kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega osalejatel täheldati etüültelotristaadi maksimaalse plasmakontsentratsiooni C suurenemist (1,3- kordselt) ja selle aktiivse metaboliidi telotristaadi ekspositsiooni (AUC) (1,52-kordselt) ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni C suurenemist võrreldes tervete või kerge kahjustusega osalejatega. Peamiste plasma LP-778902 farmakokineetiliste parameetrite variaabelsus oli suurem raske kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega osalejatel, kelle CV% kõikus 53,3%-st C puhul kuni 77,3%-ni AUC puhul võrreldes tervete või kerge kahjustusega osalejatega, kellel kõikus see vastavalt 45,4%-st puhul kuni 39,7%-ni AUC puhul. Cmax-i Raske kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega osalejad talusid 250 mg üksikannuse manustamist hästi. Üldiselt ei põhjustanud raske kuni mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus kliiniliselt olulisel määral muutusi etüültelotristaadi ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetilises profiilis või ohutuses. Seega annuse kohandamine ei tundu olevat vajalik kerge, mõõduka või raske neerufunktsioonikahjustusega patsientidel; kes ei vaja dialüüsi. Võttes arvesse täheldatud suurt variaabelsust, soovitatakse ettevaatusabinõuna raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiente jälgida taluvuse vähenemise nähtude suhtes. Efektiivsus ja ohutus dialüüsravi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (eGFR < 15 mL/min/1,73 m², mis vajab dialüüsi) ei ole tõestatud.
Maksafunktsiooni kahjustus Maksakahjustuse uuring viidi läbi kerge kuni mõõduka maksakahjustusega osalejatel ja tervetel vabatahtlikel. 500 mg üksikannusega oli võrreldes tervete vabatahtlikega lähteaine ja selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon (AUC alusel) suurem kerge maksakahjustusega patsientidel (vastavalt 2,3 ja 2,4 korda) ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vastavalt 3,2 ja 3,5 korda). Ühekordse 500 mg annuse manustamist taluti hästi. Põhinedes taluvusele võib kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Child–Pugh skoor A või B) olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Lisaks viidi läbi maksakahjustuse uuring raske maksakahjustusega osalejatel ja tervetel vabatahtlikel. 250 mg üksikannusega suurenes raske maksakahjustusega osalejatel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga osalejatega lähteaine ekspositsioon (AUC ja C ) vastavalt 317% ja 529,5% ning aktiivse metaboliidi ekspositsioon (AUC, AUC , ja C ) vastavalt 497%, 500% ja 217%. Lisaks suurenes aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg; raske maksakahjustusega patsientidel oli keskmiseks poolväärtusajaks 16 tundi võrreldes 5,47 tunniga tervetel vabatahtlikel. Tuginedes nendele andmetele, ei ole telotristaatetipraadi kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel (Child–Pugh skoor C) soovitatav (vt lõik 4.2).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel täheldati telotristaatetipraadi suukaudsete annuste puhul ≥1000 mg/kg/ööpäevas serotoniin 5- HT vähenemist ajus. Aju 5-HIAA tasemed ei muutunud kõigi uuritud etüültelotristaadi annuste puhul. See on ligikaudu 14 korda suurem inimekspositsioonist (kogu AUC) aktiivse metaboliidi LP-778902 maksimaalse soovitatava inimannuse (maximum recommended human dose, MRHD) 750 mg/ööpäevas korral.
26-nädalases korduvtoksilisuse uuringus rottidel määrati kindlaks annuse 50 mg/kg/ööpäevas täheldatavat kahjulikku toimet mitteavaldav tase (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL). See on ligikaudu 0,4-kordne inimekspositsioon (kogu AUC) aktiivse metaboliidi LP-778902 MRHD 750 mg/ööpäevas korral. 200 ja 500 mg/kg/ööpäevas annuste korral täheldati mao mitteglandulaarse ja/või glandulaarse osa degeneratsiooni/nekroosi ja/või sagenenud valgutilku glandulaarses osas. Seedetrakti mikroskoopilised muutused pöördusid 4-nädalase taastumisperioodi jooksul. Nende seedetrakti kõrvaltoimete asjakohasus inimestele on teadmata.
Koertel täheldati ajus 5-HT ja 5-HIAA sisalduse vähenemist telotristaatetipraadi suukaudsete annuste puhul vastavalt 200 mg/kg/ööpäevas ja 30 mg/kg/ööpäevas. See on ligikaudu 21-kordne inimekspositsioon (kogu AUC) aktiivse metaboliidi LP-778902 MRHD 750 mg/ööpäevas korral. Pärast aktiivse metaboliidi intravenoosset manustamist ei täheldatud ajus 5-HT ja 5-HIAA sisalduse vähenemist. Ajus 5-HIAA sisalduse vähenemise, millega kaasneb või ei kaasne samaaegne 5-HT sisalduse vähenemine ajus, kliiniline olulisus ei ole teada. 39-nädalases korduvtoksilisuse uuringus koertel määrati kindlaks 300 mg/kg/ööpäevas NOAEL. Kliinilised nähud olid kõigi annuste korral piiratud vedela väljaheite sageduse suurenemisega. See on ligikaudu 20-kordne inimekspositsioon (kogu AUC) aktiivse metaboliidi LP-778902 MRHD 750 mg/ööpäevas korral.
Telotristaatetipraadi kartsinogeensust uuriti transgeensetel hiirtel (26 nädalat) ja rottidel (104 nädalat). Need uuringud kinnitasid, et telotristaadi manustamisel hiirtele ja rottidele vastavalt ligikaudu 10…15 või 2…4,5 korda suuremates annustes võrreldes aktiivse metaboliidi MRDH inimekspositsiooniga, ei suurenenud kasvajate esinemissagedus kummalgi liigil ja sool.
Rottidel ei esinenud kõrvaltoimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele. Rottide ja küülikute sünnieelset arengut mõjutas sünnieelsete surmade suurenemine (varase ja hilise resorptsiooni suurenemine), samas kui rottidel ei täheldatud kõrvaltoimeid sünnijärgsele arengule. Rottidel on paternaarse / maternaalse / prenataalse ja postnataalse toksilisuse NOAEL 500 mg/kg/ööpäevas, mis vastab 3 kuni 4 kordsele inimekspositsioonile (AUC ) aktiivse metaboliidi LP-778902 MRHD korral. Küülikutel on maternaalse ja prenataalse toksilisuse NOAEL 125 mg/kg kohta/ööpäevas, mis vastab 1,5 kuni 4- kordsele inimekspositsioonile (AUC ) aktiivse metaboliidi LP-778902 MRHD korral.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti koostis Veevaba Hüdroksüpropüültselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid
Polümeerikate Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PCTFE/PVC/Al blister Blistrid on pakitud karpi.
Pakendi suurused 90 ja 180 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. september 2017 Viimase uuendamise kuupäev:14 juuni 2022
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris Prantsusmaa
Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Madalmaad
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xermelo 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid. etüültelotristaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks tablett sisaldab telotristaatetipraati, mis vastab 250 mg etüültelotristaadile.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Õhukese polümeerikattega tablett.
90 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris Prantsusmaa
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
xermelo
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D- vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Xermelo 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid etüültelotristaat
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
SERB SAS