Vilspox – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 1000 mg + 50 mg, 850 mg + 50 mg, Lex Ano UAB)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vilspox 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vilspox 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile). INN. Vildagliptinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „SEH”. Pikkus: ligikaudu 20,1 mm Laius: ligikaudu 8,0 mm

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „FLO”. Pikkus: ligikaudu 21,1 mm Laius: ligikaudu 8,4 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vilspox on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele glükeemilise kontrolli parandamiseks

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele:

• kellel ainult metformiinvesinikkloriidiga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli;
• kes juba saavad vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kombinatsiooni eraldi tablettidena.
• kombinatsioonis teiste suhkurtõve ravimitega, sh insuliin, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“, lõik 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed“ ja lõik 5.1 „Farmakodünaamilised omadused“).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Vilspoxi annus hüperglükeemiavastases ravis tuleb määrata individuaalselt, sõltuvalt patsiendi praegusest raviskeemist, efektiivsusest ja talutavusest ning see ei tohi ületada soovitatavat ööpäevast vildagliptiini annust 100 mg. Ravi Vilspoxiga võib alustada kas 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg tabletitugevusega kaks korda ööpäevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul.

• Patsiendid, kellel monoteraapia maksimaalse metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini annusega 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) koos juba võetava metformiini annusega.

• Patsiendid, kes lähevad üle vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena kasutamiselt: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini ja metformiini juba võetavate annustega.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon metformiini ja sulfonüüluureaga ei taga piisavat kontrolli: Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga. Vilspoxi ja sulfonüüluurea kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon insuliini ja maksimaalse talutava metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga.

Vildagliptiini ja metformiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravis koos tiasolidiindioonidega ei ole kindlaks tehtud. Patsientide erirühmad Eakad (vanuses ≥ 65 aastat) Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni halvenemist, tuleb Vilspoxi kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4). Kui puudub Vilspoxi sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min Metformiin Vildagliptiin 60...89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg. Annuse kohandamine ei ole Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda vajalik. annuse vähendamist. 45...59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. Algannus Maksimaalne ööpäevane on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. annus on 50 mg. 30...44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. <30 Metformiin on vastunäidustatud.

Maksakahjustus Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Vilspoxi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat). Vilspoxi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Vilspoxi võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti sümptomite esinemist (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GRF < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk, jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).
• Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nt: südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk.
• Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
• Äge alkoholimürgistus, alkoholism.
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Vilspox ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel ja seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägeda halvenemise korral metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga. Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekke kahtluse korral peab patsient metformiini võtmise katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole.

Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Jodeeritud kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Metformiini ravi tuleb katkestada enne kuvamisprotseduuri või selle ajal. Seda ei tohi alustada uuesti enne 48 tunni möödumist ning alles siis, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3). Ettevaatusega tuleb kasutada samaaegset ravi ravimitega, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, muuta oluliselt hemodünaamikat või vähendada neerude läbivoolutust ja suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT ületab enam kui kolm korda ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised, ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vilspoxiga peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid, et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Vilspox-ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidega ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni testid kuni kõrvalekalde (-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav Vilspox-ravi lõpetada. Patsiendid, kellel tekivad kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad Vilspox-ravi katkestama.

Pärast Vilspox-ravi katkestamist Vilspoxiga ja maksa funktsionaalsete testide normaliseerumist ei tohi Vilspox-ravi jätkata.

Nahakahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh ville ja haavandeid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, oli olemas vähene kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu on soovitatav diabeediga patsiente jälgida regulaarselt nahakahjustuste, nagu villide tekke ja haavandumise suhtes.

Äge pankreatiit Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada. Kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi ravi vildagliptiiniga uuesti alustada. Patsiente, kellel on varem olnud äge pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Hüpoglükeemia Sulfonüüluuread põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võiks kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi ei tohi uuesti alustada enne kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vilspoxiga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadaval olevaid andmeid. Vildagliptiin Vildagliptiinil on väike potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiiniga kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat) tervetel isikutel ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Sihtrühmas ei ole see aga kindlaks tehtud.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või

enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Katioonaktiivsed ravimid Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast, põhjustades seejuures metformiini eliminatsiooni aeglustumist, mis omakorda võib suurendada laktatsidoosi riski. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50 %. Seetõttu peab hoolikalt jälgima vere glükoositaset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Selliste ravimite alustamisel või kasutamisel kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoositaset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Vilspoxi annust korrigeerida. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib vähenda vere glükoosisisaldus. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust korrigeerida.

Samaaegne ravimpreparaatide kasutamine, mis halvendavad metformiini renaalses eritumises osalevate neerutorukeste transpordisüsteemide talitlust (nt orgaaniliste katioonide transportvalk 2 [organic cationic transporter-2, OCT2] / ravimainete ja toksiinide väljutusvalgu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada metformiini süsteemset ekspositsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vilspoxi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada. Vilspoxi ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui vildagliptiini eritumist piimaga. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Vilspoxi imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Uuringuid Vilspoxi toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusalased andmed on saadud 6197-lt patsiendilt, kes kasutasid vildagliptiini/metformiini randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes. Nendest patsientidest kasutasid 3698 vildagliptiini/metformiini ning 2499 platseebot/metformiini.

Ravimiga Vilspox ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Samas on tõestatud Vilspoxi bioekvivalentsus koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2).

Enamik kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei nõudnud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel. Vildagliptiini kasutamist on seostatud pankreatiidi tekkeriskiga. Pärast metformiini kasutamist on teatatud laktatsidoosi tekkest, eriti kaasuva neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimeuuringutes vildagliptiini monoteraapia ja täiendava ravimina. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1 Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed patsientidel, kes said vildagliptiini ja metformiini (kas eraldi toimeainetena või fikseeritud kombinatsioonannuses) või kombinatsioonis teiste diabeediravimitega

Organsüsteemi klass - kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon Sage Organsüsteemi klass - kõrvaltoime Esinemissagedus Nasofarüngiit Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Aeg-ajalt Isutus Aeg-ajalt Vitamiin B12 vähenenud imendumine ja Väga harv* laktatsidoos Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Treemor Sage Metallimaitse suus Aeg-ajalt Seedetrakti häired Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Iiveldus Sage Gastroösofageaalne reflukshaigus Sage Kõhupuhitus Sage Kõhukinnisus Sage Kõhuvalu, sh valu ülakõhus Sage Pankreatiit Aeg-ajalt

Maksa ja sapiteede häired Hepatiit Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Liighigistamine Sage Sügelus Sage Lööve Sage

Dermatiit Sage Erüteem Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Eksfoliatiivsed ja villilised nahakahjustused, Teadmata† sealhulgas villiline pemfigoid Naha vaskuliit Teadmata† Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Artralgia Sage Müalgia Aeg-ajal Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage Väsimus Aeg-ajalt Külmavärinad Aeg-ajalt Perifeerne turse Aeg-ajalt Uuringud Ebanormaalsed maksafunktsiooni testide Aeg-ajalt* tulemused * Kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said metformiini monoteraapiana ja mida ei täheldatud patsientidel, kes said vildagliptiin+metformiini fikseeritud kombinatsioonannuses. Lisateabe saamiseks vaadake metformiini ravimi omaduste kokkuvõtet.. † Vastavalt turuletulekujärgsele kogemusele.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vildagliptiin Maksakahjustus Harvadel juhtudel on vildagliptiini kasutamisel teatatud maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 korra ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Angioödeem Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga lähedase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel esinenud angioödeemi. Suurema sagedusega on angioödeemi juhtusid esinenud vildagliptiini manustamisel koos angiotensiinkonvertaasi inhibiitoriga (AKE inhibiitor). Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis taandusid vildagliptiiniga ravi jätkamisel.

Hüpoglükeemia Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes, kus vildagliptiini (0,4%) kasutati monoteraapiana koos aktiivse võrdlusravimi või platseeboga (0,2%), täheldati hüpoglükeemia juhtusid aeg-ajalt. Tõsiseid hüpoglükeemia episoode ei kirjeldatud. Koos metformiiniga kasutamisel esines hüpoglükeemiat 1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,4%-l platseebot saanud patsientidel. Pioglitasooni lisamisel esines hüpoglükeemiat 0,6%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea lisamisel esines hüpoglükeemiat 1,2%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 0,6%-l platseebot saanud patsientidel. Sulfonüüluurea ja metformiini lisamisel esines hüpoglükeemiat 5,1%-l vildagliptiiniga ravitud patsientidel ning 1,9%-l platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes kasutasid vildagliptiini kombinatsioonis insuliiniga, oli hüpoglükeemia tekkesagedus 14% vildagliptiinirühmas ning 16% platseeborühmas.

Metformiin Vitamiin B12 vähenenud imendumine Vitamiin B12 imendumise vähenemist koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi metformiiniga. Selle etioloogiaga tuleks arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia.

Maksafunktsioon Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiiniga ravi lõpetamist.

Seedetrakti häired Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikel juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks väiksemaks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Seedetrakti kõrvaltoimeid võib aidata vähendada ka annuse aeglane suurendamine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Vilspoxi üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Vildagliptiin Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.

Sümptomid Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist. Metformiin Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel, ent hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Toimemehhanism Vilspox sisaldab kahte antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendav toimemehhanism vere glükoosisisalduse vähendamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks ravimiteks on pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluv vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Farmakodünaamilised toimed Vildagliptiin Vildagliptiin inhibeerib DPP-4, ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise.

Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. 2. tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiiniga annuses 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse vereglükoosi tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse vähenemine. GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiiniga ravi puhul. Metformiin Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui einejärgset plasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seetõttu ei põhjusta hüpoglükeemiat või kehakaalu tõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust vähendav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

• vähendab glükoosi tootmist maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• suurendab mõõdukalt insuliinitundlikkust lihastes, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja kasutamist;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile, ning suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult vere glükoosisisaldust vähendavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL- kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse vereglükoosi kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vildagliptiini lisamine patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbA1c sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus –0,7 %...−1,1 % vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbA1c vähenemise ≥ 0,7 % algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46 % ja 60 %) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20 %).

24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA1c , mille algväärtus oli 8,4 %, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9 % ning pioglitasooni korral –1,0 %. Keskmist kehakaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg).

2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus kahe aasta jooksul: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus: 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA1c vähenemine keskmiselt –0,4 % ning glimepiriidi lisamisel metformiinile –0,5 %, keskmisest HbA1c-st algväärtusega 7,3 %. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus –0,2 kg vs. +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt väiksem (1,7 %) kui glimepiriidi grupis (16,2 %). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aastat) olid mõlemas ravigrupis HbA1c väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks.

52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA1c väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, –0,81 % (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,4 %) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, –0,85 % (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,5 %); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95 % CI –0,11 – 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul.

24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbA1c väärtust -1,82 % võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas –1,61 % võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas –1,36 % võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas –1,09 % võrra HbA1c keskmisest algväärtusest 8,6 %. Uuringus osalejatel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 10,0 %, oli alanemine suurem.

24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥ 4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA1c taset. Keskmine platseebokohandatud HbA1c taseme alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8 % oli –0,76 %.

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel viidi läbi viieaastane mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring, milles hinnati vildagliptiini ja metformiini varajase kombinatsioonravi (N = 998) toimet esmaselt diagnoositud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel võrreldes tavapärase esmase metformiin- monoteraapiaga, millele järgnes kombinatsioonravi vildagliptiiniga (järjestikuse ravi

rühm) (N = 1003). Viie uuringuaasta jooksul täheldati varem ravimata 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kaks korda ööpäevas võetava 50 mg vildagliptiini ja metformiini kombinatsioonravil „aeg esmase ravi ebaõnnestumiseni“-tüüpi riski statistiliselt ja kliiniliselt olulist suhtelist vähenemist (HbA väärtus ≥ 7%) võrreldes metformiin-monoteraapiaga (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 1c 0,001). Esmane ravi ebaõnnestus (HbA väärtus ≥ 7%) 429-l patsiendil (43,6%) kombinatsioonravi rühmas ja 614-l patsiendil (62,1%) järjestikuse ravi rühmas. 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA1c taset. Üldpopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA1c alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8 % – 0,72 %. Alamrühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA1c taseme alanemine vastavalt –0,63 % ja −0,84 %. Hüpoglükeemia esinemine kogu populatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmades vastavalt 8,4 % ja 7,2 %. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg), samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (–0,7 kg). Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 IU ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA1c taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5 % vs. 0,2 %). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9 % vs. 29,6%).

Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (keskmine kokkupuuteaeg vildagliptiiniga 50 nädalat, võrdlusraviga 49 nädalat). Analüüs näitas, et vildagliptiin vs võrdlusravi ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Hinnatud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste (major adverse cardiovascular events, MACE), sh äge müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liittulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95 % usaldusintervall 0,61...1,11)]. MACE esines 83 patsiendil 9599-st (0,86 %), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20 %), kes said võrdlusravi. MACE üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane M- H riski suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest, mis olid määratletud kui haiglaravi vajavad või esmased südamepuudulikkuse juhud, teatati 41 (0,43 %) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45 %) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riski suhe 1,08 (95 % usaldusintervall 0,68…1,70). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vildagliptiin ja metformiin Imendumine Bioekvivalentsust on demonstreeritud vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes.

Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust Vilspoxist. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus Vilspoxist 50 mg/1000 mg, mida näitas C vähenemine 26 %, AUC vähenemine 7 % ja T pikenemine (2,0...4,0 t).

Järgnevalt on toodud Vilspoxis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Vildagliptiin Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19 %), võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85 %. Jaotumine Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3 %) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (Vss) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist.

Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69 % annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57 % annusest) ning hüdrolüüsub edasi amiidiks (4 % annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru mõõdetaval määral CYP 450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85 % annusest uriiniga ja 15 % väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23 % vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu max proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Patsientide omadused Sugu: tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus: tervetel eakatel isikutel (vanuses ≥ 70 aastat) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32 % ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 % noorte tervete isikutega (vanuses 18 kuni 40 aastat) võrreldes. Neid muutusi ei loeta aga kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus: kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ A...C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30 %).

Neerukahjustus: kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (C 8...66 %; AUC 32...134 %) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes. Etniline kuuluvus: piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ligikaudu 2,5 t jooksul. Absoluutne biosaadavus 500 mg metformiini tableti puhul on max tervetel inimestel ligikaudu 50...60 %. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30 %. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja ebatäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei suurenenud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 4 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab ja aeglustab vähesel määral metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40 % vähenemist, AUC 25 % vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (Vd) on vahemikus 63…276 liitrit.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning seega pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vilspoxis sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Toimeainete kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei tuvastatud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142- kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud. Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides. Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse vähenemist, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote väikest kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv

kehakaalu langus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg ööpäevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad, hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg ööpäevas 4-nädalase paranemisperioodi jooksul. Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 2910 3cP Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool 4000 Talk Sobimatus

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

PA/Alu/PVC/Alu blister: 2 aastat PCTFE/PVC/Alu blister: 18 kuud PVC/PE/PVDC/Alu blister: 18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• Alumiinium/Alumiinium (PA/Alu/PVC//Alu) blister
• Polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/PVC/Alu blister
• Polüvinüülkloriid/Polüetüleen/Polüvinülideenkloriid/Alumiinium (PVC/PE/PVDC//Alu) blister

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Lex ano“ Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg/850 mg: 1206525 50 mg/1000 mg: 1206625

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.06.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026