Vilspox – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 850 mg + 50 mg, 1000 mg + 50 mg, Ideal Trade Links UAB)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vilspox 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vilspox 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile).

INN. Vildagliptinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „SEH”. Pikkus: ligikaudu 20,1 mm Laius: ligikaudu 8,0 mm

50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumekollane, ovaalne, kaldservadega, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR” ja teisel „FLO”. Pikkus: ligikaudu 21,1 mm Laius: ligikaudu 8,4 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanutel:

• kui ainult suukaudse metformiini maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli või kes juba saavad vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

• kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kolmikravi), lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud piisavat kontrolli.
• glükeemilise kontrolli parandamine kolmikravis koos insuliiniga, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui stabiilses annuses insuliin ja metformiin üksinda ei taga piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Vilspoxi annus hüperglükeemiavastases ravis tuleb määrata individuaalselt, sõltuvalt patsiendi praegusest raviskeemist, efektiivsusest ja talutavusest ning see ei tohi ületada soovitatavat ööpäevast vildagliptiini annust 100 mg. Ravi Vilspoxiga võib alustada kas 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg tabletitugevusega kaks korda ööpäevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul.

• Patsiendid, kellel monoteraapia maksimaalse metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini annusega 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) koos juba võetava metformiini annusega.

• Patsiendid, kes lähevad üle vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena kasutamiselt: ravi Vilspoxiga tuleb alustada vildagliptiini ja metformiini juba võetavate annustega.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon metformiini ja sulfonüüluureaga ei taga piisavat kontrolli: Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga. Vilspoxi ja sulfonüüluurea kooskasutamisel tuleb kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

• Patsiendid, kellel kaksikkombinatsioon insuliini ja maksimaalse talutava metformiini annusega ei taga piisavat kontrolli: Vilspoxi annus peab vastama vildagliptiini annusele 50 mg kaks korda ööpäevas (kokku 100 mg ööpäevas) ja metformiini annusele, mis on sarnane juba võetavaga.

Vildagliptiini ja metformiini ohutus ja efektiivsus kasutamisel kolmikravis koos tiasolidiindioonidega ei ole kindlaks tehtud.

Patsientide erirühmad Eakad (vanuses ≥ 65 aastat) Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni halvenemist, tuleb Vilspoxi kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Vilspoxi sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annuse kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/min Metformiin Vildagliptiin 60...89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 Annuse kohandamine ei ole vajalik. mg. Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse vähendamist. 45...59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 Maksimaalne ööpäevane annus on

mg. Algannus on kõige rohkem pool 50 mg. maksimaalsest annusest. 30...44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. <30 Metformiin on vastunäidustatud.

Maksakahjustus Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud patsientidel, kellel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus ületab enam kui kolm korda normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Lapsed Vilspoxi ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat). Vilspoxi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel (vanuses < 18 aastat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Vilspoxi võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti sümptomite esinemist (vt ka lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GRF < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt: dehüdratsioon, raske infektsioon,

• šokk, jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).
• Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nt: südame- või hingamispuudulikkus, hiljuti põetud müokardiinfarkt, šokk.
• Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).
• Äge alkoholimürgistus, alkoholism.
• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Vilspox ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel ja seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägeda halvenemise korral metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekke kahtluse korral peab patsient metformiini võtmise katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Jodeeritud kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Metformiini ravi tuleb katkestada enne kuvamisprotseduuri või selle ajal. Seda ei tohi alustada uuesti enne 48 tunni möödumist ning alles siis, kui neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerufunktsioon Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) tuleb määrata enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Vilspoxi ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kellel ravieelne ALAT või ASAT ületab enam kui kolm korda ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaensüümide jälgimine Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised, ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne ravi alustamist Vilspoxiga peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid, et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Vilspox-ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidega ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased maksafunktsiooni testid kuni kõrvalekalde (-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav Vilspox-ravi lõpetada.

Patsiendid, kellel tekivad kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksafunktsiooni häiretele, peavad Vilspox-ravi katkestama.

Pärast Vilspox-ravi katkestamist ja maksa funktsionaalsete testide normaliseerumist ei tohi Vilspox-ravi jätkata.

Nahakahjustused Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh ville ja haavandeid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste sageduse tõusu, oli olemas vähene kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidega. Lisaks on turuletulekujärgselt teatatud villilistest ja eksfoliatiivsetest nahakahjustustest. Seetõttu on soovitatav diabeediga patsiente jälgida regulaarselt nahakahjustuste, nagu villide tekke ja haavandumise suhtes.

Äge pankreatiit Vildagliptiini kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini kasutamine lõpetada. Kui kinnitatakse ägeda pankreatiidi diagnoos, ei tohi ravi vildagliptiiniga uuesti alustada. Patsiente, kellel on varem olnud äge pankreatiit, tuleb ravida ettevaatusega.

Hüpoglükeemia Sulfonüüluuread põhjustavad teadaolevalt hüpoglükeemiat. Patsientidel, kes saavad vildagliptiini koos sulfonüüluureaga, võib olla risk hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võiks kaaluda sulfonüüluurea väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi ei tohi uuesti alustada enne kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vilspoxiga ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadaval olevaid andmeid.

Vildagliptiin Vildagliptiinil on väike potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatavate teiste ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiiniga kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat) tervetel isikutel ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Sihtrühmas ei ole see aga kindlaks tehtud.

Kombinatsioon AKE inhibiitoritega Patsientidel, kes samaaegselt kasutavad AKE inhibiitoreid, võib esineda suurem angioödeemi risk (vt lõik 4.8).

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, kortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Katioonaktiivsed ravimid Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast, põhjustades seejuures metformiini eliminatsiooni aeglustumist, mis omakorda võib suurendada laktatsidoosi riski. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima vere glükoositaset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Selliste ravimite alustamisel või kasutamisel kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoositaset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Vilspoxi annust korrigeerida.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib vähenda vere glükoosisisaldus. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust korrigeerida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vilspoxi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada. Vilspoxi ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui vildagliptiini eritumist piimaga. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Vilspoxi imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Uuringuid Vilspoxi toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Vilspoxiga ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Samas on tõestatud Vilspoxi bioekvivalentsus koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Siin esitatud andmed on saadud vildagliptiini ja metformiini koosmanustamisel, kus vildagliptiin lisati metformiini ravile. Metformiini lisamise kohta vildagliptiini ravile ei ole uuringuid läbi viidud.

Ohutusprofiili kokkuvõte Enamik kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei nõudnud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel.

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksafunktsiooni häiretest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised, ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrolliga monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli kolm või enam korda ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord ööpäevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda ööpäevas ja platseebo puhul vastavalt 0,2%, 0,3% ja 0,2%. Need transaminaaside aktiivsuse suurenemised olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Harvadel juhtudel, kontrollgrupiga sarnase sagedusega, on vildagliptiini kasutamisel esinenud angioödeemi. Suuremat esinemissagedust kirjeldati juhul, kui vildagliptiini manustati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga. Enamikel kordadel oli tegemist kergekujuliste juhtudega, mis lahenesid vildagliptiiniga ravi jätkamisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimeuuringutes vildagliptiini monoteraapia ja täiendava ravimina. Tabelis 5 loetletud kõrvaltoimed on saadud Euroopa Liidus registreeritud metformiini ravimi omaduste kokkuvõttest. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduse grupis toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes platseebo pluss metformiini kasutamisega (N = 208)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Treemor Sage Peavalu Sage Pearinglus Aeg-ajalt Väsimus Seedetrakti häired Sage Iiveldus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrollitud kliinilistes uuringutes kombinatsiooniga 100 mg vildagliptiini üks kord ööpäevas pluss metformiin, ei esinenud ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu 100 mg vildagliptiini üks kord ööpäevas pluss metformiini ega platseebo pluss metformiini saanud gruppides.

Kliinilistes uuringutes esines hüpoglükeemiat sageli patsientidel, kes said vildagliptiini kombinatsioonis metformiiniga (1%) ja aeg-ajalt patsientidel, kes said platseebot + metformiini (0,4%). Vildagliptiini gruppides ei esinenud tõsiseid hüpoglükeemilisi episoode.

Kliinilistes uuringutes ei muutunud kehakaal algsega vildagliptiini annuse 100 mg ööpäevas lisamisel metformiinile (vastavalt +0,2 kg ja -1,0 kg vildagliptiini ja platseebo jaoks).

Kuni 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini lisamisel metformiinile täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Kombinatsioon sulfonüüluureaga

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluurega (N = 157)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpoglükeemia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, treemor Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Liighigistamine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage Asteenia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vildagliptiin + meformiin + glimepiriid ravirühmas ei olnud ravi katkestamisi kõrvaltoimete tõttu vs. 0,6% platseebo + metformiin + glimepiriid ravirühmas.

Hüpoglükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sage (5,1% vildagliptiin + metformiin + glimepiriid rühmas vs. 1,9% platseebo + metformiin + glimepiriid rühmas). Vildagliptiini rühmas teatati ühest tõsisest hüpoglükeemia juhtumist.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (+0,6 kg vildagliptiini rühmas ja –0,1 kg platseeborühmas).

Kombinatsioon insuliiniga

Tabel 3 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas kombinatsioonis insuliiniga (metformiiniga või ilma) (N = 371)

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vere glükoosisisalduse vähenemine Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, külmavärinad Seedetrakti häired Sage Iiveldus, gastroösofageaalne reflukshaigus Aeg-ajalt Kõhulahtisus, kõhupuhitus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kasutati vildagliptiini 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis

insuliiniga, koos metformiiniga või ilma, oli üldine ravi katkestamine kõrvaltoimete tõttu vildagliptiini ravirühmas 0,3%. Platseeborühmas katkestamisi ei olnud.

Hüpoglükeemia esinemine oli mõlemas ravirühmas sarnane (14,0% vildagliptiini rühmas vs. 16,4% platseeborühmas). Vildagliptiini rühmas teatati tõsisest hüpoglükeemia juhtumist kahel patsiendil ja platseeborühmas kuuel patsiendil.

Uuringu lõpus oli mõju keskmisele kehakaalule neutraalne (vildagliptiini rühmas +0,6 kg muutus võrreldes algtasemega ning platseeborühmas kehakaalu muutust ei olnud).

Lisainformatsioon fikseeritud kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Vildagliptiin

Tabel 4 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas monoteraapiana (N = 1855)

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Ülemiste hingamisteede infektsioonid Väga harv Ninaneelupõletik Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüpoglükeemia

Närvisüsteemi häired

Sage Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Perifeerne ödeem Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhukinnisus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Artralgia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrollitud monoteraapia uuringutes ei olnud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus suurem vildagliptiini annuses 100 mg ööpäevas (0,3%) kui platseebot (0,6%) või võrdlusravimeid (0,5%) saanud patsientidel.

Võrdlevates kontrolliga monoteraapia uuringutes esines aeg-ajalt hüpoglükeemiat. Sellest teatati 0,4% patsientidel (7 patsiendil 1855-st), keda raviti vildagliptiiniga annuses 100 mg ööpäevas, samas kui patsientidel, keda raviti aktiivse võrdlusravimi või platseeboga, oli see näitaja 0,2% (2 patsiendil 1082-st). Tõsistest ega rasketest juhtumitest ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes ei muutunud kehakaal algsega võrreldes vildagliptiini annuse 100 mg ööpäevas manustamisel monoteraapiana (vastavalt -0,3 kg ja -1,3 kg vildagliptiini ja platseebo puhul).

Kuni 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini monoteraapia korral täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Metformiin

Tabel 5 Metformiini kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv B -vitamiini vähenenud imendumine ja laktatsidoos* Närvisüsteemi häired Sage Metallimaitse suus Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus Maksa ja sapiteede häired Väga harv Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või hepatiit** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv Nahareaktsioonid, nagu punetus, sügelus ja urtikaaria *B -vitamiini imendumise vähenemist koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi metformiiniga. Selle etioloogiaga tuleb arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia. **Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiini ravi lõpetamist. Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikul juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Turuletulekujärgne kogemus

Tabel 6 Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

Seedetrakti häired Teadmata Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit (pöörduv pärast ravi katkestamist) Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Müalgia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Urtikaaria

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vilspoxi üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Vildagliptiin Andmed vildagliptiiniga üleannustamise kohta on piiratud.

Sümptomid Andmed üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), aspartaataminotransferaasi (ASAT), C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Metformiin Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel, ent hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Toimemehhanism Vilspox sisaldab kahte antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendav toimemehhanism vere glükoosisisalduse vähendamisel 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks ravimiteks on pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluv vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Farmakodünaamilised toimed Vildagliptiin Vildagliptiin inhibeerib DPP-4, ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise.

Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. 2. tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiiniga annuses 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-beeta (Homeostasis Model Assessment-beeta), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse vereglükoosi tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on vere glükoosisisalduse vähenemine.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiiniga ravi puhul.

Metformiin Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui einejärgset plasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seetõttu ei põhjusta hüpoglükeemiat või kehakaalu tõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust vähendav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

• vähendab glükoosi tootmist maksas, pärssides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• suurendab mõõdukalt insuliinitundlikkust lihastes, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja kasutamist;

• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile, ning suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult vere glükoosisisaldust vähendavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse vereglükoosi kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,0023) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);
• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vildagliptiini lisamine patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbA sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus –0,7%...−1,1% vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbA vähenemise ≥ 0,7% algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46% ja 60%) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20%). 24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA , mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral –1,0%. Keskmist kehakaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitasooniga saanutel võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg). 2 aastat kestnud kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus kahe aasta jooksul: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus: 1894 mg). Ühe aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA vähenemine keskmiselt –0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile –0,5%, keskmisest HbA -st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus –0,2 kg vs. +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt väiksem (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aastat) olid mõlemas ravigrupis HbA väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks.

52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus piisav glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, –0,81% (keskmine HbA algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde gliklasiid, –0,85% 1c (keskmine HbA algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI –0,11 – 0,20). 1c Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul. 24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbA väärtust –1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas –1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas –1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas –1,09% võrra HbA keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA algväärtus oli ≥ 10,0%, oli alanemine suurem. 1c 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 318 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiini (≥ 1500 mg ööpäevas) ja glimepiriidiga (≥ 4 mg ööpäevas). Vildagliptiin kombinatsioonis metformiini ja glimepiriidiga alandas platseeboga võrreldes märgatavalt HbA taset. Keskmine platseebokohandatud HbA taseme alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% oli –0,76%. 1c 24-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 449 patsiendil hindamaks vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis stabiilses annuses basaal- või seguinsuliiniga (keskmine ööpäevane annus 41 toimeühikut) koos samaaegse metformiini kasutamisega (N = 276) või ilma (N = 173). Vildagliptiin kombinatsioonis insuliiniga alandas võrreldes platseeboga märgatavalt HbA taset. Üldpopulatsioonis oli keskmine platseebokohandatud HbA alanemine võrreldes keskmise algväärtusega 8,8% –0,72%. Alamrühmades, keda raviti insuliiniga koos samaaegse metformiini manustamisega või ilma, oli keskmine platseebokohandatud HbA taseme alanemine vastavalt –0,63% ja −0,84%. Hüpoglükeemia esinemine kogu populatsioonis oli vildagliptiini ja platseeborühmades vastavalt 8,4% ja 7,2%. Patsientidel, kes said vildagliptiini, ei esinenud kehakaalu tõusu (+0,2 kg), samal ajal kui platseebot saanud patsientidel esines kehakaalu langus (–0,7 kg). Teises 24-nädalases uuringus kaugelearenenud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel ei olnud insuliiniga (lühi- ja pikatoimeline, keskmine insuliini annus 80 IU ööpäevas) saavutatud piisavat kontrolli, oli vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) lisamisel insuliinile keskmine HbA taseme alanemine statistiliselt oluliselt suurem kui platseebo lisamisel insuliinile (0,5% vs. 0,2%). Hüpoglükeemia esinemine oli vildagliptiini rühmas väiksem kui platseeborühmas (22,9% vs. 29,6%). Kardiovaskulaarne risk Viidi läbi sõltumatult ja prospektiivselt hinnatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski metaanalüüs, mis hõlmas 37 III ja IV faasi monoteraapia ja kombinatsioonravi kliinilist uuringut kestusega kuni 2 aastat (keskmine kokkupuuteaeg vildagliptiiniga 50 nädalat, võrdlusraviga 49 nädalat). Analüüs näitas, et vildagliptiin vs. võrdlusravi ei tõsta kardiovaskulaarset riski. Hinnatud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste (major adverse cardiovascular events, MACE), sh äge müokardiinfarkt, insult või kardiovaskulaarne surm, liittulemusnäitaja oli vildagliptiinil sarnane võrreldes kombineeritud aktiivse võrdlusravimi ja platseeboga [Mantel–Haenszel (M-H) riski suhe 0,82 (95% usaldusintervall 0,61...1,11)]. MACE esines 83 patsiendil 9599-st (0,86%), keda raviti vildagliptiiniga, ning 85 patsiendil 7102-st (1,20%), kes said võrdlusravi. MACE üksikute komponentide hindamisel ei täheldatud riski suurenemist (sarnane MH riski suhe). Südamepuudulikkuse kinnitatud juhtudest, mis olid määratletud kui haiglaravi

vajavad või esmased südamepuudulikkuse juhud, teatati 41 (0,43%) vildagliptiiniga ravitud patsiendil ning 32 (0,45%) võrdlusravi saanud patsiendil, M-H riski suhe 1,08 (95% usaldusintervall 0,68…1,70).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vildagliptiin ja metformiin Imendumine Bioekvivalentsust on demonstreeritud vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes.

Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust Vilspoxist. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus Vilspoxist 50 mg/1000 mg, mida näitas C vähenemine 26%, AUC vähenemine 7% ja T pikenemine (2,0...4,0 t). Järgnevalt on toodud Vilspoxis sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused. Vildagliptiin Imendumine Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes C (19%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%. Jaotumine Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (V ) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist. Biotransformatsioon Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY

151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest) ning hüdrolüüsub

edasi amiidiks (4% annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru mõõdetaval määral CYP 450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eritumine Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne

kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Vildagliptiini C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu max proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes. Patsientide omadused Sugu: tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus: tervetel eakatel isikutel (vanuses ≥ 70 aastat) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (vanuses 18 kuni 40 aastat) võrreldes. Neid muutusi ei loeta aga kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus: kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh A...C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30%).

Neerukahjustus: kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (C 8...66%; AUC 32...134%) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga max isikutega võrreldes. Etniline kuuluvus: piiratud andmed näitavad, et rassil ei ole olulist mõju vildagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ligikaudu 2,5 t jooksul. Absoluutne biosaadavus 500 mg metformiini tableti puhul on tervetel inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja ebatäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei suurenenud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 4 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab ja aeglustab vähesel määral metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% vähenemist, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. d Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine

Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning seega pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vilspoxis sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Toimeainete kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei tuvastatud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon C põhjal). Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse vähenemist, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote väikest kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kehakaalu langus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg ööpäevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad, hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist,

koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg ööpäevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg ööpäevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg ööpäevas 4-nädalase paranemisperioodi jooksul.

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 2910 3cP Titaandioksiid (E 171) Kollane raudoksiid (E 172) Makrogool 4000 Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

PA/Alu/PVC/Alu: 2 aastat PCTFE/PVC/Alu: 18 kuud PVC/PE/PVDC/Alu: 18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• Alumiinium/Alumiinium (PA/Alu/PVC//Alu) blister
• Polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE)/PVC/Alu blister
• Polüvinüülkloriid/Polüetüleen/Polüvinülideenkloriid/Alumiinium (PVC/PE/PVDC//Alu) blister

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 30, 60, 90 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg/850 mg: 1120723 50 mg/1000 mg: 1120823

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

26.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2023