Vinorelbine accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vinorelbine Accord, 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg vinorelbiini (tartraadina).

Üks 1 ml viaal sisaldab 10 mg vinorelbiini (tartraadina). Üks 5 ml viaal sisaldab 50 mg vinorelbiini (tartraadina).

INN. Vinorelbinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mis ei sisalda silmale nähtavaid osakesi. pH ligikaudu 3,0…4,0 ja osmolaalsus ligikaudu 30...40 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vinorelbiin on näidustatud täiskasvanutele:

• monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähi ravis (4. staadium), kui keemiaravi antratsükliini ja taksaaniga on ebaefektiivne või ei ole sobiv;
• mitteväikerakk-kopsuvähi ravis (3. või 4. staadium).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Vinorelbiini tuleb manustada üksnes keemiaravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Mitteväikerakk-kopsuvähk Tavapärane annus monoteraapiaks on 25...30 mg/m2, manustatuna üks kord nädalas. Kombinatsioonravis on raviskeem määratletud raviprotokolliga. Võib kasutada tavapärast annust (25...30 mg/m2), kuid manustamiskordade arvu peab vähendama vastavalt raviskeemile, nt manustades iga kolmanda nädala 1. ja 5. päeval või iga kolmanda nädala 1. ja 8. päeval.

Metastaatiline rinnanäärmevähk Tavapärane annus on 25...30 mg/m2, manustatuna üks kord nädalas.

Maksimaalne talutav annus manustamiskorra kohta: 35,4 mg/m2 kehapindala kohta. Maksimaalne koguannus manustamiskorra kohta: 60 mg.

Eakad Eakate patsientide ravivastuses ei ole kliiniliselt olulisi erisusi täheldatud, kuigi mõnede patsientide suurenenud tundlikkust ei saa välistada. Patsiendi vanus ei muuda vinorelbiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine Vinorelbiini metabolism ja kliirens on enamasti hepaatilised: ainult 18,5% eritub muutumatul kujul uriiniga. Puuduvad prospektiivsed uuringud, mis viitaks toimeaine muutunud metabolismile farmakodünaamika tõttu, selleks, et anda suuniseid vinorelbiini annuse vähendamiseks maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksafunktsiooni kahjustus Vinorelbiini farmakokineetika ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel muutunud. Sellest hoolimata on soovitatav ettevaatusabinõuna kasutada vähendatud annust 20 mg/m2 ning hoolega jälgida raske maksakahjustusega patsientide hematoloogilisi parameetreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vinorelbiini annuse vähendamine farmakokineetiliselt õigustatud.

Lapsed Ravimi ohutust ja efektiivsust lastel ning noorukitel ei ole uuritud, mistõttu manustamist ei soovitata.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks manustamiseks. Rangelt intravenoosseks manustamiseks pärast sobivat lahjendamist. Intratekaalne kasutamine on vastunäidustatud.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne manustamist ja käsitsemine vt lõik 6.6.

Vinorelbine Accordi võib manustada aeglase boolussüstena (6…10 minutit) pärast lahjendamist 20…50 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega või lühiajalise infusioonina (20…30 minutit) pärast lahjendamist 125 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega.

Manustamisele peab alati järgnema vähemalt 250 ml füsioloogilise soolalahuse infusioon veeni loputamiseks.

4.3 Vastunäidustused

• Intratekaalne manustamine on vastunäidustatud.
• Ülitundlikkus toimeaine või teiste Vinca alkaloidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neutrofiilsete granulotsüütide arv < 1500/mm3 või tõsine infektsioon ravi ajal või vahetult enne seda (2 nädala jooksul).
• Trombotsüütide arv alla 100 000/mm3.
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.6).
• Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused Vinorelbiini tuleb manustada üksnes keemiaravis kogenud arsti järelevalve all.

Vinorelbiini tuleb manustada üksnes intravenoosselt.

Peamine Vinorelbine Accordi kasutamisega seotud risk on vereloomesüsteemi pärssimine, seega tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt hematoloogiliselt jälgida (määrata hemoglobiini ja leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide sisaldus igal manustamise päeval).

Peamine annust piirav kõrvaltoime on neutropeenia. See toime ei ole kumulatiivne, olles madalaim 7…14 päeva pärast manustamist ja taandub kiiresti 5…7 päeva jooksul. Kui neutrofiilide arv on alla 1500/mm3 ja/või trombotsüütide arv alla 100 000/mm3 , tuleb ravi paranemiseni edasi lükata. Kui patsiendil tekivad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid, tuleb patsienti kohe uurida.

Ettevaatusabinõud Eriti hoolikas peab olema ravimi määramisel patsientidele, kellel on anamneesis südame isheemiatõbi (vt lõik 4.8). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel Vinorelbine Accordi farmakokineetika ei muutu. Annuse kohandamise kohta selles patsientide erigrupis vt lõik 4.2.

Kuna renaalne eritumine on vähene, puudub farmakokineetiline põhjendus Vinorelbine Accordi annuse vähendamisele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vt lõik 4.2. Vinorelbine Accordi ei tohi manustada samaaegselt kiiritusraviga, kui ravivälja kuulub ka maks. Eriti vastunäidustatud on selle ravimi kasutamine koos kollapalaviku vaktsiiniga. Samaaegne kasutamine teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole soovitatav. Vinorelbine Accordi kombineerimisel CYP3A4 tugevatoimeliste indutseerijatega tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5). Kombinatsioon fenütoiiniga (ja kõigi teiste tsütotoksiliste ainetega) ja itrakonasooliga (nagu kõigi teiste Vinca alkaloididega) ei ole soovitatav.

Tuleb rangelt vältida igasugust kontakti silmadega. Ravimi piserdamisel surve all on oht tugeva ärrituse ja isegi sarvkesta haavandi tekkeks. Kui ravimit satub silma, tuleb silma otsekohe pesta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja võtta ühendust silmarstiga.

Vältimaks bronhospasmi tekkeriski – eriti kombinatsioonravis mitomütsiin C-ga – peab kaaluma asjakohast profülaktikat. Ambulatoorseid patsiente peab nõustama, et düspnoest peab arsti informeerima. Jaapanlastel on sagedamini teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Seetõttu on sellel populatsioonil vajalik rakendada erilist tähelepanu.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed Kasvajatega kaasneva tromboosiriski suurenemise tõttu kasutatakse sageli antikoagulantravi. Et haiguspuhune koaguleerumise varieerumine on suur ja arvestada tuleb ka koostoimeid suukaudsete antikoagulantide ning vähivastaste kemoterapeutikumide vahel, on nõutav INR-i (International Normalised Ratio) väärtuste sagedasem jälgimine, kui patsienti otsustatakse ravida suukaudsete antikoagulantidega.

• Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Kollapalaviku vaktsiin: risk generaliseerunud fataalse vaktsiinhaiguse tekkeks (vt lõik 4.3).

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Nõrgestatud elusvaktsiinid (kollapalaviku vaktsiin vt „Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud“): risk generaliseerunud vaktsiinhaiguse tekkeks, mis võib lõppeda surmaga. See risk on suurenenud patsientidel, kelle immuunsus on juba vähenenud olemasoleva haiguse tõttu. Soovitatav on kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

Fenütoiin: esineb risk krambihoogude ägenemiseks, sest tsütotoksilise ravimi mõjul on vähenenud fenütoiini imendumine seedetraktist või risk tsütotoksilise ravimi toksilisuse suurenemiseks või toime nõrgenemiseks, sest fenütoiini mõjul suureneb tsütotoksilise ravimi metabolism maksas.

• Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Tsüklosporiin, takroliimus: ülemäärane immuunsupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Vinca alkaloidide spetsiifilised koostoimed

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Itrakonasool: Vinca alkaloidide neurotoksilisuse suurenemine, mille põhjuseks on nende metabolismi vähenemine maksas.

• Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Mitomütsiin C: bronhospasmi ja düspnoe risk on suurenenud. Harvadel juhtudel on täheldatud interstitsiaalset pneumooniat. Vinca alkaloidid on tuntud P-glükoproteiini substraadid ning spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi viidud, mistõttu tuleb rakendada ettevaatust Vinorelbine Accordi kombineerimisel selle membraanitransporteri tugevate modulaatoritega. Samaaegne kasutamine koos transportvalgu inhibiitoritega (nt ritonaviir, klaritromütsiin, tsüklosporiin, verapamiil, kinidiin) või indutseerijatega (vt CYP3A4 indutseerijate loetelu) võib mõjutada vinorelbiini kontsentratsiooni.

Vinorelbiinile omased koostoimed Vinorelbine Accordi kombineerimine teiste teadaolevalt luuüdile toksiliselt mõjuvate ravimitega võib ägestada müelosupressantide kõrvaltoimeid. Kuna Vinorelbine Accordi metabolismis osaleb põhiliselt CYP3A4, võib vinorelbiini kombineerimisel selle isoensüümi tugevate inhibeerijatega (nt ketokonasool, itrakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) vinorelbiini sisaldus veres suureneda ning kombineerimisel selle isoensüümi tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) võib vinorelbiini sisaldus veres väheneda. Vinorelbine Accordi kombineerimisel tsisplatiiniga mitme ravitsükli jooksul ei teki vastastikust farmakokineetilist koostoimet. Kuid Vinorelbine Accordi kasutamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga tekib granulotsütopeenia sagedamini kui Vinorelbine Accordi kasutamisel ainsa ravimina.

Intravenoosse vinorelbiini ja lapatiniibi samaaegsel kasutamisel ühes I faasi kliinilises uuringus täheldati 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli intravenoosse vinorelbiini soovitatav annus 3 nädalat kestnud raviskeemis esimesel ja kaheksandal päeval 22,5 mg/m2 kombinatsioonis igapäevaselt manustatava lapatiniibiga annuses 1000 mg. Sellist tüüpi kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vinorelbiini kasutamise kohta rasedatel naistel on vähe andmeid. Loomkatsed on näidanud embrüotoksilisust ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmete ja ravimi farmakoloogilise toime põhjal arvatakse, et ravim põhjustab raseduse ajal manustades tõsiseid sünnidefekte. Vinorelbiini ei tohi seetõttu raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui oodatav individuaalne kasu ületab selgelt võimalikud riskid. Ravi ajal vinorelbiiniga ei tohi naised rasestuda. Kui raseda patsiendi seisund on eluohtlik, on enne ravi vajalik meditsiiniline konsultatsioon, millega teavitatakse rasedusaegse ravi riskidest sündimata lapsele. Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb kaaluda geneetilise konsultatsiooni võimalust.

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Vinorelbiini genotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 5.3) peavad rasestumisvõimelised naised ravi ajal vinorelbiiniga ja 7 kuud pärast ravi kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad ravi ajal vinorelbiiniga ja 4 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid

vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas vinorelbiin eritub inimese rinnapiima. Vinorelbiini eritumise kohta piima ei ole loomkatseid läbi viidud. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada, seetõttu tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist vinorelbiiniga (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Vinorelbiinil võib olla genotoksiline toime. Seetõttu ei soovitata vinorelbiiniga ravitud meestel eostada last ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi. Enne ravi tuleb küsida nõu sperma säilitamise kohta, kuna ravi vinorelbiiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Farmakodünaamilisele profiilile tuginedes ei mõjuta vinorelbiin auto juhtimise ega masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb vinorelbiiniga ravitud patsientidel olla ettevaatlik ja arvestada ravimi mõningate kõrvaltoimetega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mis esinesid üksikjuhtudest sagedamini, on esitatud allpool organsüsteemi klasside ning esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel); vastavalt MedDRA esinemissageduste konventsioonile ja organsüsteemide klassifikatsioonile.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon koos neutropeeniaga, aneemia, neuroloogilised häired, seedetrakti toksilisus koos iivelduse, oksendamise, stomatiidi ning kõhukinnisusega; maksafunktsiooni analüüsitulemuste mööduv suurenemine, alopeetsia ja lokaalne flebiit.

Turuletulekujärgsest kogemusest ja kliinilistest uuringutest kogutud täiendavad kõrvaltoimed on lisatud esinemissagedusega „teadmata“ vastavalt MedDRA klassifikatsioonile.

Üksikasjalik teave kõrvaltoimete kohta Kõrvaltoimeid on kirjeldatud vastavalt WHO klassifikatsioonile (1. aste = G1; 2. aste = G2; 3. aste = G3; 4. aste = G4; 1…4. aste = G1…4; 1…2. aste = G1…2; 3…4. aste = G3…4).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: kerge kuni mõõdukas ja tavaliselt sobiva raviga taanduv bakteriaalne, viiruslik või seeninfektsioon erinevates kohtades (hingamisteed, kuseteed, seedetrakt jne). Aeg-ajalt: raske sepsis mõnikord koos muude organite puudulikkusega, septitseemia. Väga harv: komplitseeritud ja mõnikord surmaga lõppev septitseemia. Teadmata: neutropeeniline sepsis, neutropeeniline infektsioon (G3…4).

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: luuüdi depressioon, mis põhjustab põhiliselt neutropeeniat (G3: 24,3%; G4: 27,8%), mis taandub 5...7 päevaga ja ei kumuleeru aja jooksul; aneemia (G3…4; 7,4%). Sage: trombotsütopeenia (G3…4: 2,5%), harva raske. Teadmata: febriilne neutropeenia, pantotsütopeenia, leukopeenia (G1…4).

Immuunsüsteemi häired Teadmata: süsteemsed allergilised reaktsioonid, nt anafülaksia, anafülaktiline šokk või anafülaktoidset

tüüpi reaktsioon.

Endokriinsüsteemi häired Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired Harv: raske hüponatreemia. Teadmata: isutus.

Närvisüsteemi häired Väga sage: neuroloogilised häired (G3…4: 2,7%), kaasa arvatud süva kõõlusreflekside kadumine. Pärast pikaajalist keemiaravi on teatatud alajäsemete nõrkusest. Aeg-ajalt: raske paresteesia koos sensoorsete ja motoorsete sümptomitega. Need toimed on üldiselt pöörduvad. Teadmata: peavalu, pearinglus, ataksia, pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom.

Südame häired Harv: südame isheemiatõbi (stenokardia, mõnikord surmaga lõppenud müokardiinfarkt). Väga harv: tahhükardia, südamepekslemine ja südame rütmihäired. Teadmata: südamepuudulikkus.

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: arteriaalne hüpotensioon, arteriaalne hüpertensioon, nahaõhetus ja perifeerne külmatunne. Harv: raske hüpotensioon, kollaps.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: nagu teistegi Vinca alkaloidide puhul, võivad seoses Vinorelbine Accordi kasutamisega tekkida düspnoe ja bronhospasm. Harv: on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis on mõnikord lõppenud surmaga. Teadmata: köha (G1…2), äge respiratoorse distressi sündroom, mõnikord surmaga lõppev, kopsuemboolia.

Seedetrakti häired Väga sage: stomatiit (G1…4: 15% Vinorelbine Accordi kasutamisel ainsa ravimina). Iiveldus ja oksendamine (G1…2: 30,4% ja G3…4: 2,2%); nende esinemist võib vähendada antiemeetiline ravi. Põhiline sümptom on kõhukinnisus (G3…4: 2,7%), mis harva progresseerub paralüütiliseks iileuseks Vinorelbine Accordi kasutamisel ainsa ravimina ja (G3…4: 4,1%) Vinorelbine Accordi kombineerimisel teiste keemiaravi ravimitega. Sage: kõhulahtisus, tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Harv: paralüütiline iileus, ravi võib jätkata pärast soolte normaalse peristaltika taastumist. On teatatud pankreatiidist. Teadmata: seedetrakti verejooks, tugev kõhulahtisus, kõhuvalu.

Maksa ja sapiteede häired Väga sage: maksafunktsiooni analüüside näitajate mööduv tõus (G1…2) ilma kliiniliste sümptomiteta (ASAT 27,6% ja ALAT 29,3%). Teadmata: maksakahjustus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: alopeetsia, tavaliselt kerge (G3…4: 4,1% Vinorelbine Accordi kasutamisel ainsa keemiaravi ravimina). Harv: Vinorelbine Accordi kasutamisel on teatatud generaliseerunud nahareaktsioonidest. Teadmata: palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, naha hüperpigmentatsioon (serpentiinitaoline supravenoosne hüperpigmentatsioon).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: artralgia, sealhulgas lõualuuvalu; müalgia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: süstekoha reaktsioonid, sh erüteem, põletustunne, veenide värvuse muutus ja paikne flebiit (G3...4: 3,7% Vinorelbine Accordi kasutamisel ainsa keemiaravi ravimina). Sage: Vinorelbine Accordiga ravitud patsientidel on teatatud asteeniast, väsimusest, palavikust, valust erinevates piirkondades, sh valust rindkeres ja kasvaja piirkonnas. Harv: on teatatud paiksest nekroosist. Neid toimeid vähendab veenikanüüli või -kateetri õige paigaldamine ja veeni hoolikas loputamine pärast ravimi manustamist. Teadmata: külmavärinad (G1…2).

Uuringud Teadmata: kehakaalu kaotus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Vinorelbine Accordi üleannustamine võib põhjustada luuüdi hüpoplaasiat, millega mõnikord kaasnevad infektsioon, palavik ja paralüütiline iileus.

Vältimatu abi Tuleb alustada üldist toetavat ravi koos vereülekande ja laia toimespektriga antibiootikumidega, vastavalt arsti hinnangule.

Antidoot Vinorelbine Accordi üleannustamisele teadaolev antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, igihalja (Vinca) alkaloidid ja analoogid; ATC-kood: L01CA04.

Vinorelbiin on Vinca alkaloidide rühma kuuluv antineoplastiline ravim, kuid erinevalt kõigist teistest Vinca alkaloididest on vinorelbiini katarantiini variant teistsuguse struktuuriga. Molekuli tasandil mõjutab see tubuliini dünaamilist tasakaalu raku mikrotuubulite struktuuris. Vinorelbiin pärsib tubuliini polümerisatsiooni ja seondub eelistavalt mitootiliste mikrotuubulitega, kahjustades aksonaalseid mikrotuubuleid ainult suurtes kontsentratsioonides. Tubuliini spiraliseerumist indutseeritakse vähem kui vinkristiini mõjul. Vinorelbiin blokeerib mitoosi G2-M juures, põhjustades rakkude suremist vahepealses faasis või järgmises mitoosis.

Vinorelbiini ohutust ja efektiivsust lastel ei ole veel täielikult kindlaks tehtud. II faasi üksikgrupiga uuringus 33 ja 46 lapspatsiendil, kellel oli diagnoositud korduvaid soliidtuumoreid, sh rabdomüosarkoom, teiste pehmete kudede sarkoom, Ewingi sarkoom, liposarkoom, sünoviaalsarkoom, fibrosarkoom, kesknärvisüsteemi vähkkasvaja, osteosarkoom ja neuroblastoom, manustati

intravenoosselt vinorelbiini annuseid 30 kuni 33,75 mg/m2 päevadel 1 ja 8 iga kolme nädala järel või üks kord nädalas kuue nädala jooksul iga 8 nädala järel. Uuringuandmed ei näidanud märkimisväärset kliinilist aktiivsust. Toksilisus oli sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Vinorelbiini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud veres.

Jaotumine Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on suur, keskmiselt 21,2 l/kg (vahemik: 7,5…39,7 l/kg), mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedes. Seondumine plasmavalkudega on vähene (13,5%), kuid seondumine vererakkudega tugev. Kogu veres seonduvast vinorelbiinist seondus trombotsüütidega 78% ja lümfotsüütidega 4,8%. Nagu näitavad kirurgilised kopsubiopsiad, vinorelbiini omastatakse oluliselt kopsudes, kus selle kontsentratsioon oli kuni 300 korda kõrgem kui seerumis. Kesknärvisüsteemis vinorelbiini ei leitud.

Biotransformatsioon Kõik vinorelbiini metaboliidid moodustuvad tsütokroom P450 alavormi CYP3A4 vahendusel, välja arvatud 4-O-deatsetüülvinorelbiin, mis moodustub tõenäoliselt karboksüülesteraaside vahendusel. 4-O- deatsetüülvinorelbiin on ainus aktiivne ja peamine veres leitud metaboliit.

Sulfoon- ega glükuroonhappe konjugaate ei ole leitud.

Eritumine Vinorelbiini keskmine lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi. Kliirens verest on kõrge, lähenedes maksa verevoolule, ning see on keskmiselt 0,72 l/h/kg (vahemik: 0,32…1,26 l/h/kg). Eliminatsioon neerude kaudu on vähene (< 20% manustatud intravenoossest annusest) ja põhiliselt elimineerub lähteaine. Nii metaboliidid kui muutumatul kujul vinorelbiin, mis on põhiline väljuv ühend, erituvad põhiliselt sapiga.

Neeru- või maksakahjustus Neerude funktsioonihäire mõju vinorelbiini jaotumisele ei ole hinnatud. Kuid vähese neerude kaudu elimineerumise tõttu ei ole annuse vähendamine kahjustunud neerufunktsiooni korral vajalik. Esimeses uuringus uuriti maksakahjustuse mõju vinorelbiini farmakokineetikale. See uuring viidi läbi rinnanäärmevähist põhjustatud maksa metastaasidega patsientidega ning selle tulemusena järeldati, et vinorelbiini keskmise kliirensi muutumist täheldati ainult sel juhul, kui oli haaratud üle 75% maksast.

Maksa funktsioonihäiretega vähipatsientidega viidi läbi I faasi farmakokineetiline annuse kohandamise uuring: 6 mõõduka funktsioonihäirega patsiendi (bilirubiin < 2 x ULN (normi ülempiir) ja transaminaasid < 5 x ULN) ravis kasutati annust kuni 25 mg/m² ja 8 raske funktsioonihäirega patsiendi (bilirubiin > 2 x ULN ja/või transaminaasid > 5 x ULN) ravis annust kuni 20 mg/m². Nende kahe patsiendirühma keskmine kliirens oli kokkuvõttes sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Seepärast mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel vinorelbiini farmakokineetika ei muutu. Hoolimata sellest soovitatakse raske maksakahjustusega patsientidel ettevaatusabinõuna kasutada vähendatud annust 20 mg/m2 ja jälgida hoolikalt hematoloogilisi parameetreid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Eakad patsiendid: Vinorelbine Accordi uuring mitteväikerakk-kopsuvähiga eakatel patsientidel (≥ 70 aastat) näitas, et vanus vinorelbiini farmakokineetikat ei mõjuta. Kuid arvestades, et eakad patsiendid on nõrgad, tuleb Vinorelbine Accordi annuse suurendamisel siiski rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

On kindlaks tehtud tugev seos veres püsimise ning leukotsüütide või polünukleaarsete leukotsüütide arvu vähenemise vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Piirav kõrvaltoime loomadel on luuüdi depressioon. Vinorelbiin põhjustas aneuploidsust ja polüploidsust loomkatsetes. Võib eeldada, et vinorelbiin on ka inimesele genotoksiline (põhjustada aneuploidsust ja polüploidsust).

Kartsinogeensuse uuringute tulemused rottidel ja hiirtel olid negatiivsed, kuid uuriti ainult väikeste annuste mõju. Reproduktiivsusuuringutes loomadega täheldati toimet subterapeutiliste annuste korral. Täheldati embrüo- ja fetotoksilisust, nt intrauteriinse arengu peetust ja hilinenud luustumist. Emasloomale toksiliste annuste korral täheldati teratogeenset toimet (selgroolülide kokkukasvamine, puuduvad roided). Lisaks vähenesid spermatogenees ja sekretsioon eesnäärmes ja seemnepõiekestes, kuid fertiilsus rottidel ei langenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Vinorelbine Accordi ei tohi lahjendada leeliseliste lahustega (sadestumisoht). Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 2 aastat.

Lahjendamise järgne kõlblikkusaeg Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Kui pakendi avamise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe pärast lahjendamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja - tingimuste eest kasutaja. Mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vinorelbine Accord on pakendatud I tüüpi värvitusse klaasviaali, mis on suletud bromobutüülist kummikorgiga ja kaetud sinise eemaldatava alumiiniumümbrisega.

Vinorelbine Accord on saadaval: viaal - 1 tk - 1 ml viaal - 1 tk - 5 ml

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vinorelbine Accordi süstelahust tohivad ette valmistada ja manustada ainult väljaõppinud töötajad. Rasedad personaliliikmed peavad vältima ravimiga kokkupuudet. Töötaja peab kasutama asjakohaseid kaitsevahendeid, kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Süstlaid ja infusioonikomplekte tuleb käsitseda ettevaatusega, et vältida leket (soovitatav on kasutada Luer-lock süsteeme). Väljaheiteid ja okset tuleb käsitseda ettevaatusega. Maha voolanud ja lekkinud preparaat tuleb ära pühkida. Silma sattumist peab rangelt vältima. Silma sattumise korral peab silma otsekohe pesema rohke füsioloogilise soolalahusega. Lõpetamisel peab kõik pinnad, mis ravimiga kokku puutusid, hoolikalt puhastama ning pesema käsi ja nägu. Vinorelbin Accord sobib tavalisest klaasist viaalide, PVC kottide, vinüülatsetaadist kottide või PVC toruga infusioonikomplektidega. Vinorelbine Accordi võib manustada aeglase boolussüstena (6…10 minutit) pärast lahjendamist 20…50 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega või lühiajalise infusioonina (20…30 minutit) pärast lahjendamist 125 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega. Manustamisele peab alati järgnema vähemalt 250 ml füsioloogilise soolalahuse infusioon veeni loputamiseks.

Vinorelbine Accordi tohib manustada ainult intravenoosselt. On väga oluline teha kindlaks, et kanüül on veeni õigesti paigaldatud, enne kui süstimist alustatakse. Kui Vinorelbine Accord infiltreerub veeni manustamise ajal ümbritsevasse koesse, võivad tekkida märkimisväärsed ärritusnähud. Sellisel juhul peab infusiooni katkestama, loputama veeni füsioloogilise soolalahusega ja allesjäänud annus tuleb manustada teise veeni. Ekstravasatsiooni korral peab manustama glükokortikoide intravenoosselt, et vähendada flebiidi ohtu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

924316

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.12.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024