Valarox – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Asendusravi arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel, kellel valsartaani ja rosuvastatiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava ravivastuse ja esineb suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine) või kaasneb üks järgmistest seisunditest: - primaarne hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia) või segatüüpi düslipideemia (tüüp IIb), - homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Valarox 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valarox 20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Valarox ja milleks seda kasutatakse

Valarox sisaldab kahte toimeainet – rosuvastatiini ja valsartaani.

Valarox on näidustatud kõrge vererõhu ja samaaegselt esineva kõrgenenud kolesteroolitaseme langetamiseks ja/või südame-veresoonkonna tüsistuste ennetamiseks.

2. Mida on vaja teada enne Valaroxi võtmist

Valaroxi ei tohi võtta

• kui olete valsartaani, rosuvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te olete rase või imetate. Kui te rasestute Valaroxi võtmise ajal, lõpetage kohe ravimi võtmine ja teatage sellest oma arstile. Naised peavad Valaroxi võtmise ajal hoiduma rasestumisest ja kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid;
• kui teil on maksahaigus;
• kui teil on rasked neerufunktsiooni häired;
• kui teil esinevad korduvad või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalud;
• kui te võtate ravimite kombinatsiooni sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (kasutatakse maksa viirusliku infektsiooni, C-hepatiidi, raviks);
• kui te võtate ravimit, mida nimetatakse tsüklosporiiniks (seda kasutatakse näiteks pärast organi siirdamist);
• kui teil on suhkurtõbi või neerufunktsiooni kahjustus ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni.

Kui midagi eespool kehtib teie kohta (või kui te kahtlustate seda), rääkige sellest oma arstile.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Valaroxi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on probleeme neerudega või kui te saate dialüüsi;

• kui teil on probleeme maksaga;
• kui teil on olnud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid, probleeme lihastega on olnud teil endal või kellelgi teie perekonnas või lihasprobleeme on esinenud seoses varasema kolesteroolisisaldust langetavate ravimite võtmisega. Öelge otsekohe oma arstile, kui teil tekivad seletamatud lihasvalud, eriti kui te tunnete ennast halvasti või tekib palavik;
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi.
• kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire;
• kui te võtate teisi kolesteroolitaset langetavaid ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks. Palun lugege seda infolehte hoolikalt, isegi kui olete varem võtnud mingeid muid kolesteroolitaset langetavaid ravimeid;
• kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks, nt ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga, vt lõik „Muud ravimid ja Valarox“;
• kui te olete vanem kui 70 aastat (kuna teie arst peab valima teie jaoks õige Valaroxi algannuse);
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui te olete Aasia päritolu, st jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või indialane. Sellisel juhul peab arst valima teie jaoks õige Valaroxi algannuse;
• kui teil on neeruarter ahenenud;
• kui teile on hiljuti siirdatud neer;
• kui te saate südamelihase infarkti järgset või südamepuudulikkuse ravi, teie arst võib kontrollida teie neerufunktsiooni;
• kui teil on muu raske südamehaigus peale südamepuudulikkuse või infarkti;
• kui teil on kunagi esinenud teiste ravimite (sealhulgas AKE inhibiitorite) võtmise ajal allergilist reaktsiooni, mida nimetatakse angioödeemiks ja mis põhjustab keele ja näo turset, rääkige oma arstiga. Kui teil tekivad Valaroxi võtmise ajal sellised sümptomid, lõpetage kohe Valaroxi võtmine ja ärge seda enam kunagi võtke. Vt ka lõik 4 “Võimalikud kõrvaltoimed“;
• kui te kasutate ravimeid, mis suurendavad teie vere kaaliumisisaldust. Nende hulka kuuluvad kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid ja hepariin. Võib osutuda vajalikuks kontrollida regulaarselt teie vere kaaliumisisaldust;
• kui teil on aldosteronism. Selle haiguse puhul toodavad teie neerupealised liiga palju hormooni aldosteroon. Sellisel juhul ei ole Valaroxi kasutamine soovitatav;
• kui teil on tekkinud kõhulahtisuse, oksendamise või suurtes annustes diureetikumide (vee tabletid) tarvitamise tagajärjel suur vedelikukaotus (dehüdratsioon);
• kui te võtate kõrge vererõhu ravimiseks ükskõik millist järgnevat ravimit: AKE inhibiitor (näiteks enalapriil, lisinopriil, ramipriil), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid; aliskireen.
• kui te saate südamepuudulikkuse raviks AKE inhibiitorit koos teatud teise ravimiga, mis on tuntud kui mineralokortikoidide retseptorite antagonist (näiteks spironolaktoon, eplerenoon) või beetablokaator (näiteks metoprolool);
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suu kaudu või saanud süstidena ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (see on bakteriaalsete infektsioonide ravim). Fusidiinhappe ja Valaroxi koosvõtmise tagajärjel võivad tekkida tõsised lihaste probleemid (rabdomüolüüs);
• kui teil on kunagi tekkinud raske nahalööve, naha koorumine, villid ja/või suuhaavandid pärast rosuvastatiini või teiste sarnaste ravimite võtmist;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Vähestel inimestel võivad statiinid mõjutada maksa. Seda saab tuvastada tavalise vereanalüüsiga, mis näitab maksaensüümide suurenenud aktiivsust veres. Seepärast teebki arst teile tavaliselt selle vereanalüüsi (maksafunktsiooni testi) enne ravi algust ja ravi ajal Valaroxiga.

Selle ravimi võtmise ajal jälgib arst teid hoolikalt, kui te põete suhkurtõbe või teil esineb risk suhkurtõve tekkeks. Te olete tõenäoliselt ohustatud suhkurtõve tekkest, kui teil on kõrge veresuhkur ja vererasvade tase, te olete ülekaaluline või teil on kõrge vererõhk.

Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerufunktsiooni, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres.

Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS). Kui te märkate endal mõnda lõigus 4 kirjeldatud sümptomit, lõpetage kohe Valaroxi võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti vastuvõtule.

Rääkige arstiga, kui teil tekib kõhuvalu, iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus pärast Valaroxi võtmist. Teie arst otsustab edasise ravi üle. Ärge lõpetage Valaroxi võtmist ise.

Vt ka teavet lõigus „Valaroxi ei tohi võtta“.

Kui midagi eespool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstiga enne kui võtate Valaroxi.

Muud ravimid ja Valarox Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rääkige oma arstile, kui te kasutate mõnda järgnevatest ravimitest:

• tsüklosporiin (kasutatakse näiteks pärast organi siirdamist),
• verevedeldajad, nt varfariin, atsenokumarool või fluindoon (nende verd vedeldav toime ja veritsuse risk võivad suureneda, kui neid võetakse koos selle ravimiga), tikagreloor või klopidogreel,
• fibraadid (nt gemfibrosiil, fenofibraat) või mõned teised kolesteroolitaset langetavad ravimid (nt esetimiib),
• seedehäirete ravimid (kasutatakse maohappe neutraliseerimiseks),
• erütromütsiin (antibiootikum),
• suukaudsed rasestumisvastased tabletid („pillid“),
• hormoonasendusravi preparaadid,
• muud vererõhku langetavad ravimid, eelkõige diureetikumid (nn „vee tabletid“),
• ravimid, mis suurendavad vere kaaliumisisaldust. Nende hulka kuuluvad kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid ja hepariin,
• teatavat liiki valuvaigistid, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks,
• mõned antibiootikumid (rifamütsiini rühm), ravimid, mida kasutatakse siirdamisel äratõukereaktsiooni ennetamiseks (tsüklosporiin) või antiretroviirusravimid, mida kasutatakse HIV/AIDS raviks (ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga). Need ravimid võivad Valaroxi toimet tugevdada,
• liitium, mida kasutatakse teatatud psühhiaatriliste haiguste raviks,
• kui te võtate AKE-inhibiitorit või aliskireeni (vt ka teavet lõikudes „Valaroxi ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“),
• kui te saate südamepuudulikkuse raviks AKE-inhibiitorit koos teatud teise ravimiga, mis on tuntud kui mineralokortikoidi retseptorite antagonist (näiteks spironolaktoon, eplerenoon) või beetablokaator (näiteks metoprolool),
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Teie arst ütleb teile, millal te tohite Valaroxi uuesti võtma hakata. Valaroxi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel tekitada lihasnõrkust, - hellust või -valu (rabdomüolüüs). Täiendavat teavet rabdomüolüüsi kohta vt lõigust 4,
• regorafeniib (kasutatakse vähi raviks),
• darolutamiid (kasutatakse vähi raviks),
• kapmatiniib (kasutatakse vähi raviks),
• fostamatiniib (kasutatakse madala trombotsüütide arvu raviks),
• febuksostaat (kasutatakse vere kõrge kusihappesisalduse raviks ja ennetamiseks),
• teriflunomiid (kasutatakse hulgiskleroosi raviks),
• roksadustaat (kasutatakse kroonilise neeruhaigusega patsientidel aneemia raviks),

• tafamidis (kasutatakse transtüretiini amüloidoosiks nimetatava haiguse raviks),
• mõni järgnevatest viirusinfektsioonide, sealhulgas HIV või C-hepatiidi, vastastest ravimitest üksikult või kombineerituna (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“): ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grasopreviir, elbasviir, glekapreviir, pibrentasviir.

Valarox võib mõjutada nende ravimite toimet ja teised ravimid võivad mõjutada Valaroxi toimet.

Valarox koos toidu ja joogiga Valaroxi võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Valaroxi, kui te olete rase või imetate. Kui te rasestute Valaroxi võtmise ajal, lõpetage otsekohe ravimi kasutamine ja teatage sellest oma arstile. Naised peavad Valaroxi võtmise ajal hoiduma rasestumisest ja kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pidage enne mis tahes ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Enne autojuhtimist, mehhanismide või masinatega töötamist või muude keskendumist nõudvate tegevuste sooritamist peate teadma, kuidas Valarox teile mõjub. Sarnaselt paljude teiste kõrgvererõhuravimitega võib Valarox mõnikord põhjustada pearinglust ja mõjutada keskendumisvõimet. Kui teil esineb pearinglust, pidage nõu oma arstiga enne autojuhtimist või masinatega töötamist. Valarox sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Valaroxi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus täiskasvanutele Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Ravimit võib võtta enne või pärast sööki ja jooki. Ravimit tuleb võtta iga päev samal kellaajal koos klaasitäie veega. Ärge võtke Valaroxi koos greibimahlaga.

Kasutamine lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel ei tohi Valaroxi kasutada.

Regulaarne vere kolesteroolisisalduse kontroll Tähtis on käia regulaarselt arsti juures vere kolesteroolisisaldust kontrollimas, veendumaks, et teie kolesteroolitase on langenud ja püsib vajalikul tasemel. Teie arst võib pidada vajalikuks ravimi annuse suurendamist, et te võtaksite just sellist Valaroxi annust, mis on teile sobiv.

Kui te võtate Valaroxi rohkem, kui ette nähtud Võtke nõu küsimiseks ühendust oma arsti või lähima haiglaga. Kui teil tekib tugev pearinglus ja/või minestate, heitke pikali. Kui te satute haiglasse või saate ravi mõne muu haiguse tõttu, teatage meditsiinipersonalile, et te võtate Valaroxi.

Kui te unustate Valaroxi võtta Ärge muretsege, võtke oma järgmine annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Valaroxi võtmise Kui te kavatsete katkestada Valaroxi võtmise, rääkige sellest enne oma arstiga. Kui te katkestate Valaroxi kasutamise, võib teie haigus süveneda. Teie kolesterooli väärtused võivad jälle tõusta, kui te katkestate Valaroxi kasutamise. Ärge lõpetage oma ravimi võtmist enne, kui arst on seda soovitanud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

On oluline, et te teaksite, millised kõrvaltoimed võivad tekkida. Need toimed on tavaliselt kerged ja kaovad lühikese aja jooksul.

Lõpetage Valaroxi võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi, kui teil tekib mõni järgnevatest kõrvaltoimetest.

• Hingamisraskus koos näo-, huulte, keele- ja/või kõritursega või ilma.
• Näo-, huulte, keele- ja/või kõriturse, mis võib põhjustada neelamisraskust.
• Tugev nahasügelus (koos kuplade ilmnemisega nahal).
• Villid nahal, suus, silmades ja/või suguorganitel (Stevensi-Johnsoni sündroom).
• Luupusesarnane sündroom (sealhulgas nahalööve, liigeste probleemid ja mõju vererakkudele).
• Lihasrebend.
• Punetavad, lamedad märklauataolised või ümmargused laigud kehatüvel, sageli villiga keskkohas, nahakoorumine, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom).
• Ulatuslik lööve, kõrge palavik ja suurenenud lümfisõlmed (ülitundlikkusreaktsioon ravimile ehk DRESS-sündroom).

Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, lõpetage Valaroxi võtmine ja võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Samuti lõpetage Valaroxi võtmine ja pidage kohe nõu oma arstiga, kui teil tekib ebatavaline lihasvalu- või vaevus, mis püsib oodatust pikemat aega. Lihassümptomid esinevad lastel ja noortel sagedamini kui täiskasvanutel. Nagu ka teiste statiinide puhul, on üksikutel inimestel tekkinud ebameeldivad kõrvaltoimed lihastes ning harva on need põhjustanud potentsiaalselt eluohtlikku lihaskahjustust ehk rabdomüolüüsi.

Sage: võivad mõjutada kuni ühte inimest 10-st

• pearinglus;
• madal vererõhk koos või ilma selliste sümptomitega, nagu pearinglus ja minestamine püstitõusmisel;
• vähenenud neerufunktsioon (neerukahjustuse sümptomid);
• peavalu;
• kõhuvalu;
• kõhukinnisus;
• iiveldus;
• lihasvalu;
• nõrkustunne;
• suhkurtõbi. Suhkurtõbi tekib suurema tõenäosusega juhul, kui teil on kõrge veresuhkur ja vererasvade tase, te olete ülekaaluline või teil on kõrge vererõhk. Arst jälgib teid selle ravimi

võtmise ajal.

Aeg-ajalt: võivad mõjutada kuni ühte inimest 100-st

• angioödeem (vt lõik „Lõpetage Valaroxi võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi“);
• äkiline teadvusekadu (sünkoop);
• pöörlemise tunne (vertiigo);
• tugevalt vähenenud neerufunktsioon (ägeda neerupuudulikkuse tunnused);
• lihasspasmid, ebanormaalne südamerütm (hüperkaleemia tunnused);
• õhupuudus, hingamisraskused lamades, jalgade turse (südamepuudulikkuse tunnused);
• köha;
• kõhulahtisus;
• väsimus;
• nõrkus;
• lööve, sügelus või muud nahareaktsioonid;
• suurenenud valgusisaldus uriinis – tavaliselt kaob see muutus iseenesest, ilma et oleks vaja ravi Valaroxi tablettidega katkestada.

Harv: võivad mõjutada kuni ühte inimest 1000-st

• raske allergiline reaktsioon, mille sümptomiteks on näo-, huulte, keele- ja/või kõriturse, neelamis- ja hingamisraskus, tugev nahasügelus (koos tekkinud kupladega). Kui kahtlustate endal allergilist reaktsiooni, lõpetage Valaroxi võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi;
• lihaskahjustus täiskasvanutel – ettevaatusabinõuna lõpetage Valaroxi võtmine ning pöörduge otsekohe oma arsti poole, kui teil tekivad ebatavalised lihasvalud või -vaevused, mis püsivad oodatust kauem;
• tugev kõhuvalu (kõhunäärmepõletik);
• maksaensüümide aktiivsuse tõus veres;
• vereliistakute arvu langus, mille tagajärjel suureneb risk veritsuse või verevalumite tekkeks (trombotsütopeenia).

Väga harv: võivad mõjutada kuni ühte inimest 10 000-st

• kollatõbi (naha ja silmavalgete kollasus);
• hepatiit (maksapõletik);
• vere jäljed uriinis;
• närvikahjustus jalgades ja kätes (näiteks tuimus);
• liigesvalu;
• mälukaotus;
• günekomastia (rindade suurenemine meestel);
• soole angioödeem: sooleturse, millega kaasnevad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• allergilised reaktsioonid koos nahalööbe, sügeluse ja nõgestõvega; palaviku sümptomid, liigeste turse ja liigesvalu, lihasvalu, lümfisõlmede suurenemine ja/või esineda võivad gripitaolised sümptomid (seerumtõve tunnused);
• lillakaspunased täpid, palavik, sügelus (veresoonte põletiku ehk vaskuliidi sümptomid);
• infektsioonidest tingitud palavik, kurguvalu või suuhaavandid (vere valgeliblede vähesuse tunnused, nimetatakse ka neutropeeniaks);
• vere hemoglobiini ja vere punaliblede arvu langus (raskematel juhtudel võib viia aneemiani);
• vere kaaliumisisalduse tõus (raskematel juhtudel võib vallandada lihasspasmid, ebanormaalse südamerütmi);
• vere naatriumisisalduse langus (mis võib põhjustada väsimust ja segasust, lihaste tõmblusi, tõmblusi või koomat);
• maksafunktsiooni näitajate tõus (mis võib osutada maksakahjustusele), kaasa arvatud vere bilirubiinisisalduse suurenemine (mis võib rasketel juhtudel põhjustada naha ja silmavalgete kollasust);
• jääklämmastiku ja kreatiniinisisalduse suurenemine veres (mis võib viidata neerufunktsiooni

häiretele);

• õhupuudus;
• ödeem (tursed);
• unehäired, sealhulgas unetus ja õudusunenäod;
• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või õhupuudus või palavik;
• kõõlusekahjustus;
• püsiv lihasnõrkus;
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust);
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Mõne kõrvaltoime sagedus võib erineda patsiendi seisundi tõttu. Näiteks kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja neerufunktsiooni halvenemine, esinesid vähem patsientidel, kellel raviti kõrget vererõhku kui patsientidel, kellel raviti südamepuudulikkust või kasutati pärast hiljutist südameinfarkti.

Kui ükskõik milline kõrvaltoime muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole selles infolehes nimetatud, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Valaroxi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Valarox sisaldab

• Toimeained on valsartaan ja rosuvastatiin. 10 mg/80 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 80 mg valsartaani. 20 mg/80 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 80 mg valsartaani. 10 mg/160 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 160 mg valsartaani. 20 mg/160 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 160 mg valsartaani.
• Teised koostisosad tableti sisus on mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos,

kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, mannitool, povidoon K25, naatriumlaurüülsulfaat ja kollane raudoksiid (E172). tableti kattes on polü(vinüülalkohol), titaandioksiid (E171), makrogool 3350, talk, punane raudoksiid (E172) – ainult 10 mg/80 mg, 20 mg/80 mg ja 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tablettide kattes ning kollane raudoksiid (E172) – ainult 10 mg/160 mg ja 20 mg/160 mg. Vt lõik 2 „Valarox sisaldab laktoosi ja naatriumi“.

Kuidas Valarox välja näeb ja pakendi sisu 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K4“. Tableti läbimõõt: 8,7…9,3 mm. 20 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, kapslikujulised, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K3“. Tableti mõõdud: 14,7…15,3 mm x 6,7…7,3 mm. 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K2“. Tableti mõõdud: 16,7…17,3 mm x 7,7…8,3 mm. 20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid: hele-pruunikaskollased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K1“. Tableti mõõdud: 16,7…17,3 mm x 7,7…8,3 mm.

Valarox on saadaval karpides, kus on 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valarox 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valarox 20 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valarox 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valarox 20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valarox 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 80 mg valsartaani.

Valarox 20 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 80 mg valsartaani.

Valarox 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 160 mg valsartaani. Valarox 20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 160 mg valsartaani.

INN. Rosuvastatinum, valsartanum

Teadaolevat toimet omav abiaine 10 mg/80 mg 20 mg/80 mg 10 mg/160 mg 20 mg/160 mg polümeerikattega polümeerikattega polümeerikattega polümeerikattega laktoos 85,50 mg 171,00 mg 180,89 mg 171,00 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valarox 10 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad kaldservadega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K4“. Tableti läbimõõt: 8,7…9,3 mm.

Valarox 20 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, kapslikujulised, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K3“. Tableti mõõdud: 14,7…15,3 mm x 6,7…7,3 mm.

Valarox 10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid: tumeroosad, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K2“. Tableti mõõdud: 16,7…17,3 mm x 7,7…8,3 mm.

Valarox 20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tabletid: hele-pruunikaskollased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „K1“. Tableti mõõdud: 16,7…17,3 mm x 7,7…8,3 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanutel, kellel valsartaani ja rosuvastatiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava ravivastuse ja esineb suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (tõsiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine) või kaasneb üks järgmistest seisunditest:

• primaarne hüperkolesteroleemia (tüüp IIa, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia) või segatüüpi düslipideemia (tüüp IIb),
• homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist tuleb patsiendile määrata standardne kolesteroolisisaldust vähendav dieet, mis peab jätkuma ka ravi ajal.

Valaroxi soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Fikseeritud annuseid sisaldav kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks. Enne Valaroxile üleminekut peavad patsiendid olema saavutanud kontrolli samaaegselt manustatavate üksikkomponentide stabiilsete annustega. Valaroxi annus peab põhinema ravivahetuse ajal kasutatavatel kombinatsiooni üksikkomponentide annustel.

Kui on vaja mis tahes põhjusel (nt esmakordselt diagnoositud seotud haiguse, patsiendi seisundi muutuse või ravimite koostoime tõttu) muuta fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioonravimi kummagi toimeaine annust, tuleb annuse määramiseks kasutada uuesti üksikkomponente.

Lisateave erirühmade kohta

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Raske neerukahjustusega patsientidel on Valaroxi kasutamine vastunäidustatud kõikide annuste puhul (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on > 10 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Valsartaani samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõik 4.3).

Maksakahjustusega patsiendid Rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist ei täheldatud patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor oli 7 või vähem. Süsteemse ekspositsiooni suurenemist täheldati aga patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor oli 8…9 (vt lõik 5.2). Sellistel patsientidel tuleb hinnata ka neerufunktsiooni seisundit (vt lõik 4.4). Puudub ravimi kasutamise kogemus patsientidel, kellel Child-Pugh’ skoor on

rohkem kui 9. Valaroxi kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3), raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge kuni keskmise maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

Rass Aasia päritolu patsientidel on täheldatud ravimi süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada rosuvastatiini väiksemat ööpäevast annust.

Kaasuv ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) risk suureneb rosuvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka rosuvastatiini ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos rosuvastatiiniga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5). Lapsed Valaroxi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Valaroxi ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel patsientidel.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Äge maksahaigus, sealhulgas teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus üle 3 korra normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN).
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
• Müopaatia.
• Samaaegne ravi sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviiri kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).
• Samaaegne ravi tsüklosporiiniga.
• Rasedus ja imetamine ning rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.
• Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.
• Valsartaani samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed neerudele Rosuvastatiini suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, mis enamikel juhtudel on olnud mööduva või vahelduva iseloomuga. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on rasketest neerudega seotud kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel suurem. Patsientidel, kelle ööpäevased annused on 30 mg või 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Praegu puudub ravimi ohutu kasutamise kogemus patsientidel kreatiniini kliirensiga < 10 ml/min ja dialüüsi saavatel patsientidel, mistõttu peab nendel patsientidel valsartaani kasutama ettevaatusega.

Täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga > 10 ml/min ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). ARB-ide (angitensiini retseptori blokaatorid), sealhulgas valsartaani, või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja ARB-e ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Neeruarteri stenoos Valsartaani kasutamise ohutust bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru stenoosiga patsientidel ei ole kindlaks määratud. Valsartaani lühiajaline manustamine ühepoolsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse renovaskulaarse hüpertensiooniga 12-le patsiendile ei põhjustanud märkimisväärseid muutusi renaalses hemodünaamikas, seerumi kreatiniinisisalduses ega vere uurealämmastikusisalduses. Teiste ravimite toimel, mis mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, võib vere uurea ja seerumi kreatiniini sisaldus kahe- või ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel siiski suureneda, mistõttu on soovitatav valsartaaniga ravimisel jälgida nende patsientide neerufunktsiooni. Neeru siirdamine Valsartaani kasutamise ohutuse kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidele kogemused puuduvad.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sh valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Hüperkaleemia Kasutamine samaaegselt kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida kaaliumisisaldust.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid Raskekujulise naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikume suurtes annustes, võib valsartaaniga ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist valsartaaniga, nt vähendada diureetikumi annust.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti > 20 mg annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Väga harva on rabdomüolüüsi juhtudest teatatud esetimiibi ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsiooni kasutamisel. Nimetatud ravimite kombineeritud kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik 4.5). Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele on turuletulekujärgselt rosuvastatiini kasutamisega seotud rabdomüolüüsi teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel.

Kreatiinkinaasi määramine

Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul sooritada kinnitav test. Kui ka kordustest kinnitab algse CK > 5 korda ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi Valaroxi, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb ettevaatusega määrata müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga patsientidele. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi kuritarvitamine;
• vanus üle 70 eluaasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist kaaluda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti otsekohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on  5 korda ULN). Lihassümptomite taandumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb Valarox või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiin) ravi ajal või pärast seda. IMNM iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib statiinravi lõpetamisest hoolimata.

Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatide, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos mõnede HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole Valaroxi ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Valaroxi kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. 30 mg ja 40 mg annused on vastunäidustatud fibraatide.samaaegsel kasutamisel. (Vt lõigud 4.5 ja 4.8). Valaroxi ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega kombinatsioonis saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtudest) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta otsekohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid.

Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust.

Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Valaroxi ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Valaroxi ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, kontrollimatud krambihood).

Raskekujuline müasteenia või okulaarne müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Valaroxi kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Valaroxi manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Valaroxiga tekkinud raske nahareaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi Valaroxiga ravi enam kunagi taasalustada.

Toimed maksale Nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb Valaroxi ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Enne ja 3 kuud pärast ravi alustamist on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside väärtused on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb Valaroxi manustamine lõpetada või annust vähendada. Turuletulekujärgselt on rasketest maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside väärtuste tõus) teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel.

Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne Valaroxiga ravi alustamist ravida põhihaigust.

Rass Farmakokineetilised uuringud on näidanud ravimi suuremat ekspositsiooni Aasia päritolu patsientidel võrreldes valge rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii rosuvastatiini lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga või annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi häired (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse

kahtluse korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida vere glükoosiväärtuste tõus tasemeni, mille puhul tuleb rakendada diabeedi ravi. Selle riski kaalub aga üles statiinraviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohiks see olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu vere glükoosiväärtused 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt riiklikele juhistele.

Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu vere glükoosiväärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l.

Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi ravida valsartaaniga, kuna nendel patsientidel ei ole reniin-angiotensiini süsteem aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega. Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptorite antagonistidega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Anamneesis angioödeem Valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist, sealhulgas kõri ja häälepaelte tursest, mis põhjustab hingamisteede takistust ja/või näo, huulte, kurgu ja/või keele paistetust. Mõnedel patsientidel oli eelnevalt esinenud angioödeem teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Patsientidel, kellel tekib angioödeem, tuleb Valaroxi kasutamine kohe lõpetada ja seda ei tohi uuesti määrata.

Valarox sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valaroxiga seotud koostoimed Koostoimete uuringuid Valaroxi ja teiste ravimitega ei ole läbi viidud.

Valsartaaniga seotud koostoimed Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB-ide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAAS-i kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegset kasutamist ei soovitata Liitium AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse pöörduvat suurenemist ning sellega kaasnevat toksilisust. Selle kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kohta kogemused puuduvad. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud kaaliumisisaldust suurendada võivad ained Kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kasutamisel koos valsartaaniga on soovitatav plasma kaaliumisisalduse jälgimine.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVA-dega võib antihüpertensiivne toime väheneda. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni languse ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemise risk. Seetõttu on ravi alguses vajalik neerufunktsiooni jälgimine, samuti patsiendi piisav hüdratsioon.

Transporterid In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Tuleb rakendada asjakohast ettevaatlikkust kui alustatakse või lõpetatakse nende ravimite koosmanustamist. Muud Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Lapsed Hüpertensiooniga lastel ja noorukitel, kellel esineb sageli neerufunktsiooni häireid, peab olema ettevaatlik valsartaani ja teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerivate ravimite samaaegsel manustamisel, mille tagajärjel võib suureneda seerumi kaaliumisisaldus. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

Rosuvastatiiniga seotud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime rosuvastatiinile Transpordi inhibiitorid: rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja müopaatia risk (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Tsüklosporiin: rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt tabel 1). Rosuvastatiin on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Proteaasi inhibiitorid: kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Näiteks ilmnes

farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust vähendavad ravimid: rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata farmakokineetiliselt oluliste koostoimete teket fenofibraadiga, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. 30 mg ja 40 mg annused on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Antud patsiendid peavad alustama ravi 5 mg annusega. Esetimiib: 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine viis rosuvastatiini AUC 1,2-kordse tõusuni hüperkolesteroleemiaga isikutel (tabel 1). Siiski ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet Valaroxi ja esetimiibi vahel ning sellega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Antatsiidid: rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega viis rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast Valaroxi. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud. Erütromütsiin: rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika max elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: in vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabel 1): kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav plasma kontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus).

Tikagreloor: tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini renaalset eritumist ning suurendada seeläbi rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne toimemehhanism on teadmata, võib tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine mõnel juhul põhjustada neerufunktsiooni halvenemist, kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist ja rabdomüolüüsi.

Kui on täheldatud, et ravim suurendab rosuvastatiini AUC-d vähem kui 2 korda, ei ole algannust vaja vähendada, kuid rosuvastatiini annuse suurendamisel üle 20 mg tuleb olla ettevaatlik.

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; kahanevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest

Rosuvastatiini AUC 2-kordne või kõrgem tõus Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir 10 mg, ühekordne annus 7,4-kordne ↑ (400 mg/100 mg/100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75 mg kuni 200 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 7,1-kordne ↑ ööpäevas, 6 kuud 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda ööpäevas, 5 päeva 5 mg, ühekordne annus 5,2-kordne ↑ Regorafeniib 160 mg, üks kord ööpäevas, 14 päeva 5 mg, ühekordne annus 3,8-kordne ↑ Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ ööpäevas, 8 päeva Roksadustaat 200 mg ülepäeviti 10 mg, ühekordne annus 2,9-kordne ↑ Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ritonaviir 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ 100 mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Teriflunomiid Ei ole kättesaadav 2,5-kordne ↑ Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva

Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks kord 5 mg üks kord ööpäevas, 2,2-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva 7 päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 20 mg üks kord ööpäevas, 2,1-kordne ↑ ööpäevas, 17 päeva 7 päeva Kapmatiniib 400 mg kaks korda ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,1-kordne ↑ Klopidogreeli 300 mg küllastusannus, millele 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Tafamidis 61 mg kaks korda ööpäevas 1. ja 2. 10 mg, ühekordne annus 2,0-kordne ↑ päeval, seejärel üks kord ööpäevas 3. kuni 9. päeval Fostamatiniib 100 mg kaks korda ööpäevas 20 mg, ühekordne annus 2,0-kordne ↑

Vähem kui 2-kordne rosuvastatiini AUC tõus Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ Febuksostaat 120 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 1,5-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva 7 päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks korda 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Ei ole kättesaadav 1,4-kordne ↑ Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑** Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord ööpäevas, 1,2-kordne ↑** Rosuvastatiini AUC vähenemine

Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 20%  Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 päeva 20 mg, ühekordne annus 47%  * x-kordse muutusena esitatud andmed esindavad koosmanustamise ja rosuvastatiini monoteraapia väärtuste suhet. %-des esitatud andmed esindavad protsentuaalset erinevust vastavast väärtusest rosuvastatiini monoteraapia korral. Tõus on märgitud kui “”, langus kui “”. ** Erinevad koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on esitatud kõige olulisem suhtarv. AUC = kõveraalune pindala.

Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele: aleglitasaar 0,3 mg 7-päevane annustamine; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva; rifampiin 450 mg üks kord ööpäevas 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva.

Rosuvastatiini toime samaaegselt kasutatavatele ravimitele K-vitamiini antagonistid: samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (International Normalised Ratio, INR) väärtuste tõus. Rosuvastatiiniga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i vastav jälgimine.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi: rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud. Teised ravimid Digoksiin: koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt oluliste koostoimete teket digoksiiniga.

Fusidiinhape: rosuvastatiini ja fusidiinhappe koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud. Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekke risk võib suureneda samaaegsel fusidiinhappe süsteemsel manustamisel koos statiinidega. Selle koostoime (farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) mehhanism on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh surmaga lõppenud juhud). Kui ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Lapsed: koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete esinemise kohta lastel ei ole andmeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Valarox on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud.

Rasedus

Rosuvastatiiniga seotud koostoimed Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Et kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks hädavajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava võimaliku kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Valsartaaniga seotud koostoimed

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei ole soovitatav raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Ravi AIIRA-dega on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib põhjustada teratogeneesi riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta AIIRA-dega, võivad selles ravimite klassis esineda sarnased riskid. Välja arvatud juhul kui AIIRA-ravi jätkamine on hädavajalik, tuleb patsiendil, kes plaanib rasestuda, üle minna alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamine raseduse ajal oleks ohutu. Raseduse ilmnemisel tuleb ravi AIIRA-dega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivse raviga.

Ravi AIIRA-dega raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib põhjustada loote kahjustusi (neerufunktsiooni kahjustus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja vastsündinu kahjustusi (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia); vt ka lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“.

Kui AIIRA-de kasutamine on aset leidnud perioodil alates raseduse teisest trimestrist, tuleb ultraheliuuringul kontrollida neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Valarox on imetamise ajal vastunäidustatud. Avaldatud uuringutest pärinevad piiratud andmed näitavad, et rosuvastatiin eritub inimese rinnapiima. Rosuvastatiin eritub rottide piima. Rosuvastatiini toimemehhanismi tõttu on imikule potentsiaalne kõrvaltoimete oht.

Piiratud andmed näitavad, et valsartaan ei eritu inimese rinnapiima. Sellest hoolimata ei ole soovitatav valsartaani kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

Fertiilsus Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonile isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust 320 mg ööpäevas ja 60 kg-st patsienti).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Valaroxi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta, et vahetevahel võib tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rosuvastatiini puhul täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ning mööduvad. Kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi rosuvastatiiniga vähem kui 4% patsientidest.

Valsartaaniga kontrolliga kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga patsientidega oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeboga ning on kooskõlas valsartaani farmakoloogiliste omadustega. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei näinud olevat seotud annusega ega ravi kestusega ega olnud seotud ka soo, vanuse ega rassiga.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Põhinedes kliiniliste uuringute ja laiaulatuslikele turuletulekujärgse kogemuse andmetele näitab järgmine tabel rosuvastatiini ja valsartaani kõrvaltoimete profiili. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel.

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Allpool on loetletud kõrvaltoimed kliiniliste uuringute, turuletulekujärgse kogemuse ning laboratoorsete leidude põhjal organsüsteemi klassi alusel. MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Valsartaan Rosuvastatiin Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Teadmata Harv häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem - Harv häired Ülitundlikkus, sh seerumtõbi Teadmata - Endokriinsüsteemi häired Ainevahetus- ja Seerumi kaaliumisisalduse suurenemine, toitumishäired hüponatreemia Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu - Sage Silma kahjustused Okulaarne müasteenia - Teadmata Kõrva ja labürindi - kahjustused Vaskulaarsed häired Vaskuliit Teadmata - Respiratoorsed, Õhupuudus - Teadmata rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu Aeg-ajalt Sage

Maksa ja sapiteede Hepatiit - Väga harv häired Ikterus - Väga harv Naha ja nahaaluskoe Lööve, sügelus Teadmata Aeg-ajalt kahjustused Urtikaaria - Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja Müalgia Teadmata Sage sidekoe kahjustused Müopaatia (sh müosiit), luupusesarnane Neerude ja kuseteede Hematuuria - Väga harv häired Neerupuudulikkus ja –kahjustus, seerumi Reproduktiivse süsteemi ja Günekomastia - Väga harv rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia - Sage manustamiskoha Turse - Teadmata reaktsioonid Väsimus Aeg-ajalt - 1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite (tühja kõhu vere glükoosiväärtus ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, hüpertensiooni anamnees) olemasolust või puudumisest. Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Toimed neerudele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal alla 1%-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike. Toimed skeletilihastele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sealhulgas müosiiti) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma. Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Lapsed 52-nädalases kliinilises uuringus oli lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini kreatiinkinaasi tõusu > 10 x ULN ning treeningu või kehalise koormuse tõusu järgselt tekkinud lihaskaebusi (vt lõik 4.4). Muus osas oli rosuvastatiini ohutuse profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Valsartaani üleannustamine võib põhjustada märgatavat hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse nõrgenemise, vereringe kollapsi ja/või šokiseisundini.

Ravi Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest; esmatähtis on stabiliseerida vereringe seisund. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ja korrigeerida vere hulka. Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik hemodialüüsiga eemaldada.

Rosuvastatiini üleannustamise vastu ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral võtta tarvitusele elutähtsaid funktsioone toetavad meetmed. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid, ATC-kood: C10BX10.

Valsartaan Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. Ravim avaldab selektiivset toimet AT -retseptorite alatüübile, mis vastutavad angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Valsartaani poolt põhjustatud AT -retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse suurenemine plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT -retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT -retseptorite toime. Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT - retseptoritele ja tal on tunduvalt (ligikaudu 20000 korda) suurem afiinsus AT -retseptorite suhtes kui AT -retseptorite suhtes. Valsartaan ei seondu ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.

Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiini konverteerivale ensüümile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt (p < 0,05) väiksem kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% vs 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel oli anamneesis AKE inhibiitorravi ajal esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5%-ga AKE inhibiitorit saanud patsientidel (p < 0,05).

Hüpertensioon Valsartaani manustamisel hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.

Pärast üksikannuse suukaudset manustamist saabub enamusel patsientidest antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul, suurim vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunniga. Pärast manustamist püsib antihüpertensiivne toime enam kui 24 tundi. Korduvate annuste manustamisel püsib antihüpertensiivne toime põhiliselt 2 nädala jooksul ja maksimaalne toime saavutatakse 4 nädala jooksul ning püsib pikaajalise ravi jooksul. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutati oluline täiendav vererõhu langus.

Valsartaani ravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögi-hüpertensiooni ega muid kliinilisi kõrvalnähte. Muud: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud, kontrolliga uuringus (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] ja VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel (vt lõik 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille tulemusena suureneb maksa jõudva LDL-i hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu.

Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte-HDL- kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG ja suurendab ApoA-I (vt tabel 3) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL- kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 2. Annusest sõltuv toime esmase hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega)

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C ApoB ApoA-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapeutiline toime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Rosuvastatiin on efektiivne hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel (koos kaasuva hüpertriglütserideemiaga kui ka ilma) sõltumata rassist, soost või vanusest, samuti spetsiifilistes populatsioonides, näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

Kolmanda faasi uuringute summaarsetel andmetel saavutati rosuvastatiini kasutamisel enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l) Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, 1998) poolt seatud ravieesmärgid: rosuvastatiini annuse 10 mg korral saavutati seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli sisaldus veres < 3 mmol/l) ligi 80%-l patsientidest.

Ühes suures uuringus 435 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil kasutati rosuvastatiini annuses 20 mg kuni 80 mg, mida tiitriti ravitoimest sõltumatult. Kõikidel annustel oli soodne toime lipiidide näitajatele ning ravi sihtmärkidele. Pärast ööpäevaannuse tiitrimist annuseni 40 mg (12-nädalane ravi) vähenes LDL-C 53%. EAS juhtnööridele vastavad LDL-C väärtused (< 3 mmol/l) saavutati 33%-l juhtudest.

Avatud uuringus hinnati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil reageerimist ravile rosuvastatiini annustega 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas vähenes LDL-kolesterooli kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Väikese patsientide arvuga läbiviidud uuringutes on rosuvastatiini lisamisel fenofibraadile täheldatud aditiivset vere triglütseriidide sisaldust vähendavat toimet ja samaaegsel kasutamisel koos niatsiiniga aditiivset HDL-kolesterooli sisaldust suurendavat toimet (vt lõik 4.4). Mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring (METEOR) hõlmas 984 südame isheemiatõve väikese riskiga (määratletud kui Framinghami risk < 10% 10 aasta jooksul) isikut vanuses 45...70 aastat, kelle keskmine LDL-kolesterooli sisaldus veres oli 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) ja subkliiniline ateroskleroos oli diagnoositud unearterite intima media paksuse (Carotid Intima Media Thickness, CIMT) mõõtmisel. Patsiendid randomiseeriti kaheks aastaks rosuvastatiini rühma (40 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Rosuvastatiin aeglustas platseeboga võrreldes oluliselt hinnatud 12 unearteri lokalisatsiooni maksimaalse CIMT suurenemist –0,0145 mm/aastas (95% usaldusvahemik: –0,0196, –0,0093; p < 0,0001). Rosuvastatiini rühmas oli muutus võrreldes

lähteväärtusega –0,0014 mm aastas (–0,12% aastas; mitteoluline), platseebo rühmas ilmnes haiguse progresseerumine +0,0131 mm aastas (1,12% aastas; p < 0,0001). Otsest korrelatsiooni CIMT vähenemise ja kardiovaskulaarsete sündmuste vähenemise vahel ei ole leitud. Uuringus METEOR osalesid südame isheemiatõve väikese riskiga isikud ja see ei esinda rosuvastatiini 40 mg kasutavate patsientide sihtrühma. 40 mg annust võib kasutada ainult raske hüperkolesteroleemiaga haigetel, kellel on suur kardiovaskulaarne risk (vt lõik 4.2).

JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention) uuring: rosuvastatiini interventsionaalses uuringus (JUPITER) hinnati rosuvastatiini mõju tõsiste aterosklerootilise kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemusele 17 802 mehel (≥ 50 aastased) ja naisel (≥ 60 aastased). Uuringus osalejad randomiseeriti rühmadesse, kus võeti platseebot (n = 8901) või 20 mg rosuvastatiini (n = 8901) üks kord ööpäevas ning osalejaid jälgiti keskmiselt 2 aastat. LDL-kolesterooli kontsentratsioon vähenes rosuvastatiini rühmas platseeboga võrreldes 45% (p < 0,001).

Kõrge riskiga patsientide alarühma (Framingham riskiskoor uuringu alguses > 20%;1558 patsienti) post-hoc analüüsi järgi vähenes rosuvastatiini manustamisel kardiovaskulaarse surma, insuldi ning müokardiinfarkti kombineeritud lõpptulemus (p = 0,028) märkimisväärselt enam kui platseebo võtjatel. Absoluutne riski langus sündmuste sageduse osas 1000 patsiendi-aasta kohta oli 8,8. Selles kõrge riski rühmas oli üldine suremus sama (p = 0,193). Kõrge riskiga patsientide alarühma (SCORE riskiskoor uuringu alguses ≥ 5%; 9302 patsienti, sh üle 65-aastased) post-hoc analüüsi järgi vähenes rosuvastatiini kardiovaskulaarse surma, insuldi ning müokardiinfarkti kombineeritud lõpptulemus märkimisväärselt (p = 0,0003), kui võrrelda platseeboga. Absoluutne riski langus sündmuste sageduse osas 1000 patsiendiaasta kohta oli 5,1. Selles kõrge riski rühmas oli üldine suremus sama (p = 0,076). JUPITER uuringus katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 6,6% rosuvastatiini ning 6,2% platseebo rühma patsienti. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mille tõttu ravi katkestati, olid: müalgia (0,3% rosuvastatiin, 0,2% platseebo), kõhuvalu (0,03% rosuvastatiin, 0,02% platseebo) ja nahalööve (0,02% rosuvastatiin, 0,03% platseebo). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida oli platseeboga sama palju või sagedamini, olid kuseteede infektsioonid (8,7% rosuvastatiin, 8,6% platseebo), nasofarüngiit (7,6% rosuvastatiin, 7,2% platseebo), seljavalu (7,6% rosuvastatiin, 6,9% platseebo) ja müalgia (7,6% rosuvastatiin, 6,6% platseebo).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Valsartaan Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon tablettide puhul 2...4 tunniga ja lahuse puhul 1...2 tunniga. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23% ja 39% vastavalt tablettide ja lahuse puhul. Koos toiduga manustamisel väheneb valsartaani ekspositsioon (hinnatuna AUC järgi) ligikaudu 40% ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ligikaudu 50%, kuigi alates ligikaudu 8. manustamisjärgsest tunnist on valsartaani plasmakontsentratsioon sarnane nii ravimit täis kui tühja kõhuga manustanud patsientide gruppides. AUC vähenemisega ei kaasne aga terapeutilise toime kliiniliselt olulist vähenemist, mistõttu võib valsartaani manustada nii koos toiduga kui ilma. Rosuvastatiin Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine

Valsartaan Veenisisese manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega

(94...97%), peamiselt albumiiniga.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin haaratakse ulatuslikult maksakoesse, kus on kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Valsartaan Valsartaan ei metaboliseeru suurel määral, kuna ainult ligikaudu 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikestes kontsentratsioonides (alla 10% valsartaani AUC-st) kindlaks tehtud ravimi hüdroksümetaboliit. See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, kusjuures isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Peamised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi efektiivsus moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin. Eritumine

Valsartaan Valsartaanil on multieksponentsiaalne kineetika (t½α < h ja t½ß ligikaudu 9 h). Valsartaan eritub muutumatul kujul peamiselt rooja (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest). Pärast veenisisest manustamist on valsartaani plasma kliirens ligikaudu 2 l/t ja renaalne kliirens 0,62 l/t (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Rosuvastatiin Ligikaudu 90% suukaudselt manustatud rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitteimendunud toimeainena) roojaga, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 20 tundi. Annuse suurenedes eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit/tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa ka rosuvastatiini hepaatilises eliminatsioonis.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Rosuvastatiin Rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb koos manustatud annusega. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu Vanusel või sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika perekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel oli sarnane täiskasvanud vabatahtlikel täheldatuga (vt allpool lõik „Lapsed“).

Mõnel eakal uuringus osalejal täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel uuringus osalejatel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.

Rass Farmakokineetika uuringud näitavad rosuvastatiini AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega. Aasia-India päritolu isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetika erinevusi valge rassi ja mustanahaliste vahel. Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini või selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli rosuvastatiini plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50% võrra. Nagu võib eeldada ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab plasma kogukliirensist ainult 30%, ei ole neerufunktsioon ja valsartaani süsteemne ekspositsioon omavahel seotud. Annuse kohandamine ei ole seega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) vajalik. Praegu ei ole kogemusi kasutamise ohutusest patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min või kes saavad dialüüsi, seetõttu peab olema valsartaani kasutamisega neil patsientidel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt dialüüsiga kõrvaldatav. Maksakahjustus Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist patsientidel Child-Pugh’ skooriga 7 või alla selle. Seevastu kahel isikul Child-Pugh’ skooriga 8 ja 9 täheldati madalama Child-Pugh’ skooriga isikutega võrreldes vähemalt kahekordset süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Puudub rosuvastatiini kasutamise kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes ekspositsioon (AUC) tervete uuringus osalejatega võrreldes kahekordselt. Valsartaani kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis. Valsartaani kasutamist raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Lapsed Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10...17 aastat ei ole farmakokineetilisi näitajaid täielikult uuritud. Rosuvastatiiniga (tabletid) läbi viidud väike farmakokineetiline uuring 10…17-aastaste heterosügootset perekondlikku hüperkolesteroleemiat põdevate laste seas (kokku 18 patsienti) näitas, et lastel on plasmakontsentratsioon võrreldav täiskasvanutega. Lisaks näitavad tulemused, et suuri, annusevahest tingitud kõrvalekaldeid, ei ole oodata.

Uuringus, kus osales 26 hüpertensiivset last (vanuses 1...16 aastat), kes said valsartaani suspensiooni ühekordse annuse (keskmine: 0,9...2 mg/kg, maksimaalne annus 80 mg), oli valsartaani kliirens (liitrit/t/kg) võrreldav vanusevahemikus 1...16 aastat ja sarnane sama ravimvormi saanud täiskasvanutel täheldatuga.

Geneetilised polümorfismid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2

c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud tõusnud rosuvastatiini plasma kontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav madalam ööpäevane rosuvastatiini annus.

Neerufunktsiooni häired Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole nendel patsientidel valsartaani kasutamine soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga > 30 ml/min ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Valsartaan Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg ööpäevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene vere uurealämmastiku sisalduse suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ja basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Küünisahvidel tekkisid võrreldavatel annustel sarnased muutused, kuigi raskekujulisemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid nefropaatiaks, sealhulgas vere uurealämmastiku ja kreatiniinisisalduse suurenemine. Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane. Lapsed Valsartaani igapäevane suukaudne manustamine vastsündinud/noortele rottidele (alates 7. sünnijärgsest päevast kuni 70. päevani) annustes 1 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 10...35% maksimaalsest lastele soovitatavast annusest 4 mg/kg ööpäevas süsteemse ekspositsiooni alusel) põhjustas püsivat, pöördumatut neerukahjustust. Ülalnimetatud toimed on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime tugevnemise oodatav tulemus; need toimed ilmnevad juhul, kui rotte ravitakse esimese 13 elupäeva jooksul. See periood langeb kokku 36 rasedusnädalaga inimestel, mis võib mõnikord pikeneda kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Valsartaani uuringus osalenud noored rotid said ravi kuni 70. päevani ning ei saa välistada toimet neerude arengule (4...6 sünnijärgset nädalat). Neerude funktsionaalne küpsemine kestab inimestel esimese eluaasta jooksul. Seega ei saa välistada selle leiu kliinilist tähtsust alla 1-aastastele lastele, samas ei näita prekliinilised uuringud ohutusega seotud probleeme üle 1- aastastel lastel.

Rosuvastatiin Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele ravimannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt

rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Mannitool Povidoon K25 Naatriumlaurüülsulfaat Kollane raudoksiid (E172) 10 mg/80 mg ja 20 mg/80 mg õhukese polümeerikattega tablettide kate Polü(vinüül)alkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Punane raudoksiid (E172)

10 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tablettide kate Polü(vinüül)alkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

20 mg/160 mg õhukese polümeerikattega tablettide kate Polü(vinüül)alkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/80 mg: 920216 20 mg/80 mg: 920516 10 mg/160 mg: 920416 20 mg/160 mg: 920316

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.01.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2025