Valganciclovir sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valganciclovir Sandoz 450 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 450 mg valgantsikloviiri (vesinikkloriidina).

INN: Valganciclovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (16,7 x 7,8 mm), mille ühel küljel on märgistus "J" ja teisel küljel "156".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) täiskasvanud patsientidel. CMV infektsiooni ennetamine CMV-negatiivsetel täiskasvanutel ja lastel (alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni), kes on saanud siirdatud elundi CMV-positiivselt doonorilt.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ettevaatust – annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.9). Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg kaks korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne veenisisese gantsikloviiriga annuses 5 mg/kg kaks korda ööpäevas. Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi ravi

Täiskasvanud

CMV retiniidi induktsioonravi Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) kaks korda ööpäevas 21 päeva jooksul ja võimaluse korral manustatuna koos söögiga. Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas ja võimaluse korral

manustatuna koos söögiga. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse ravimresistentsuse võimalusega. Säilitusravi kestus tuleb määrata individuaalselt.

Lapsed Valgantsikloviiri ohutust ja efektiivsust CMV retiniidi ravis ei ole tõestatud lastega läbi viidud asjakohastes ja hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika

Täiskasvanud Neerusiirikuga patsientidele soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Teiste siirdatud elunditega patsientidele (va neerusiirikuga patsiendid) soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Sandoz 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Võimalusel tuleb tablette võtta koos söögiga.

Lapsed Siirdatud elundiga lastel, vanuses alates sünnist, kellel on risk CMV infektsiooni tekkeks, sõltub Valganciclovir Sandoz’e soovitatav üks kord ööpäevas manustatav annus keha pindalast (body surface area, BSA) ja kreatiniini kliirensist (ClCr), mis on tuletatud Schwartzi valemist (ClCrS) ja arvutatakse alltoodud võrrandi abil: Lapse annus (mg) = 7 x BSA x ClCrS (vt alltoodud Mostelleri keha pindala valemit ja Schwartzi kreatiniini kliirensi valemit). Kui Schwartzi kreatiniini kliirensi arvutatud väärtus on suurem kui 150 ml/min/1,73m2, siis tuleb võrrandis kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73m2:

Mostelleri keha pindala (m2) = _________________________

Schwartzi kreatiniini kliirens (ml/min/1,73 m2) = __________________________________ kus k = 0,45* patsientidele vanuses < 2 aastat, 0,55 poistele vanuses 2 kuni < 13 aastat ja tüdrukutele vanuses 2 kuni 16 aastat ning 0,7 poistele vanuses 13 kuni 16 aastat. Patsientide kohta vanuses üle 16 aasta vaadake täiskasvanute annuseid. Antud k-väärtused põhinevad Jaffe seerumi kreatiniinisisalduse mõõtmismeetodil ja võivad vajada korrigeerimist, kui kasutatakse ensümaatilisi meetodeid.

*Teatud alarühmade puhul võib olla vajalik ka k-väärtust alandada (nt väikse sünnikaaluga lapsed).

Neerusiirikuga lastel alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x ClCrS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning see kestab kuni 200 päeva pärast siirdamist. Siirdatud elundiga lastele (teised peale neerusiiriku) alustatakse ravi soovitatava üks kord ööpäevas manustatava annusega mg-des (7 x BSA x ClCrS) siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Kõik arvutatud annused peavad olema ümardatud tegelikult manustatava annuse lähima 25 mg-ni. Kui arvutatud annus on suurem kui 900 mg, tuleb manustada maksimaalne annus 900 mg. Soovitatav on kasutada suukaudset lahust, kuna see võimaldab manustada ülaltoodud valemi järgi arvutatud annust;

samas, võib kasutada ka Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette, juhul kui arvutatud annus jääb saadavalolevate tabletiannuste 10% piiresse ja patsient on võimeline tabletti neelama. Näiteks, kui arvutatud annus jääb 405 mg ja 495 mg vahele, võib võtta ühe 450 mg tableti. Soovitatav on jälgida regulaarselt seerumi kreatiniinisisaldust ja profülaktikaperioodil kohandada annust vastavalt pikkuse ja kehakaalu muutustele.

Annustamise erijuhised

Lapsed Siirdatud elundiga lastele on ravimi annustamine individuaalne, sõltuvalt patsiendi neerufunktsioonist ja keha pindalast.

Eakad Sellel patsientide populatsioonil ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud. Üle 65-aastaste täiskasvanutega ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna renaalne kliirens väheneb vanuse kasvades, tuleb Valganciclovir Sandoz’e manustamisel eakatele eriti arvesse võtta nende neerude seisundit (vt allpool toodud tabel). (Vt lõik 5.2)

Neerukahjustusega patsiendid Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniinisisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniinisisalduse järgi, kasutades järgnevat valemit:

Mehed = (140 – vanus [aastad]) x (kehakaal [kg]) ________________________________________________ (72) x (0,011 x seerumi kreatiniinisisaldus [mikromooli/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Kreatiniini kliirens Valgantsikloviiri induktsioonravi annus Valgantsikloviiri säilitusannus/ (ml/min) profülaktiline annus ≥ 60 900 mg (2 tabletti) kaks korda ööpäevas 900 mg (2 tabletti) üks kord ööpäevas 40...59 450 mg (1 tablett) kaks korda ööpäevas 450 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas 25...39 450 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas 450 mg (1 tablett) iga 2 päeva tagant 10...24 450 mg (1 tablett) iga 2 päeva tagant 450 mg (1 tablett) kaks korda nädalas < 10 ei ole soovitatav ei ole soovitatav

Hemodialüüsi saavad patsiendid Hemodialüüsi saavatele patsientidele (ClCr < 10 ml/min) ei ole soovitusi annustamise kohta võimalik anda. Seetõttu ei tohi Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Valgantsikloviiri tablettide ohutus ja efektiivsus maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid Enne ravi alustamist vt lõik 4.4. Kui Valganciclovir Sandoz’e ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Valganciclovir Sandoz’t manustatakse suukaudselt ja võimaluse korral tuleb seda võtta koos söögiga (vt lõik 5.2).

Lastele, kes ei ole võimelised Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette neelama, võib kasutada muud ravimvormi, näiteks pulbrit suukaudse lahuse valmistamiseks.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Tablette ei tohi poolitada ega purustada. Valganciclovir Sandoz’e potentsiaalselt teratogeense ja kartsinogeense toime tõttu inimestele tuleb poolitatud tablette käsitseda ettevaatlikult (vt lõik 4.4). Vältida naha või limaskestade vahetut kontakti poolitatud või purustatud tablettidega. Kui selline kontakt toimub, siis pesta hoolikalt seebi ja veega, silma sattumisel loputada silmi steriilse veega või puhta veega, kui steriilne vesi ei ole kättesaadav.

4.3 Vastunäidustused

Valganciclovir Sandoz on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral valgantsikloviiri, gantsikloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Valganciclovir Sandoz on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ristuv ülitundlikkus Gantsikloviiri, atsikloviiri ja pentsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu peab olema ettevaatlik Valganciclovir Sandoz’e määramisel patsientidele, kellel esineb teadaolev ülitundlikkus atsikloviiri või pentsikloviiri (või nende eelravimite valatsikloviiri või famtsikloviiri) suhtes.

Mutageensus, teratogeensus, kartsinogeensus, fertiilsus ja kontratseptsioon Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, kartsinogeenne ja viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb inimestel Valganciclovir Sandoz’t pidada potentsiaalseks teratogeeniks ja kartsinogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Lähtuvalt kliinilistele ja mittekliinilistele uuringutele on samuti tõenäoline, et Valganciclovir Sandoz põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ja 5.3).

Valgantsikloviiril on kantserogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime ka pikemas perspektiivis. Müelosupressioon Valgantsikloviiri (ja gantsikloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi puudulikkuse ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/mikroliitris või trombotsüütide arv alla 25000/mikroliitris või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1). Valganciclovir Sandoz’t peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal on soovitav kontrollida regulaarselt täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsientide ja laste hematoloogilisi näitajaid, vähemalt iga kord, kui patsient viibib siirdamiskeskuses. Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.2).

Biosaadavuse erinevus suukaudse gantsikloviiriga Gantsikloviiri biosaadavus pärast valgantsikloviiri ühekordse 900 mg annuse manustamist on ligikaudu 60%, võrreldes ligikaudu 6%-ga pärast 1000 mg gantsikloviiri suukaudset manustamist

(kapslitena). Gantsikloviiri liiga suuri annuseid seostatakse eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu on annustamisjuhiste täpne järgimine eriti tähtis ravi alustamisel, induktsioonravilt säilitusravile üleminekul ning patsientidel, kes võivad suukaudselt gantsikloviirilt üle minna valgantsikloviirile, kuna Valganciclovir Sandoz´t ei saa gantsikloviiri kapslitega üks-ühele asendada. Üleminekul gantsikloviiri kapslitelt Valganciclovir Sandoz´ele tuleb patsiente teavitada üleannustamise ohust, kui nad võtavad määratust rohkem Valganciclovir Sandoz´e tablette (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häiretega patsientidel on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Valganciclovir Sandoz´t ei tohi kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine koos teiste ravimitega Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krambihoogude teket. Valgantsikloviiri tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi valgantsikloviiri ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5). Kontrollitud kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum teave vt lõik 5.1), ei osalenud siirdatud kopsu ja soolega patsiendid. Seetõttu on nende patsientide kohta saadud vähe andmeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed valgantsikloviiriga Valganciclovir Sandoz´ega ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti gantsikloviiriks, võivad valgantsikloviiri kasutamisel tekkida ka gantsikloviiriga seotud koostoimed.

Koostoimed gantsikloviiriga Farmakokineetilised koostoimed

Probenetsiid Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulise suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab konkureerivat tubulaarsekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja Valganciclovir Sandoz’t kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes. Didanosiin Koos intravenoosse gantsikloviiriga manustamisel leiti, et didanosiini plasmakontsentratsioon oli püsivalt suurenenud. Intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul on täheldatud didanosiini AUC suurenemist vahemikus 38...67%, mis kinnitab farmakokineetilist koostoimet nende ravimite samaaegse manustamise ajal. Puudus oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini toksilisuse, nt pankreatiidi suhtes (vt lõik 4.4).

Muud retroviirusevastased ravimid Tsütokroom P450 isoensüümid ei osale gantsikloviiri farmakokineetikas. Seetõttu ei ole farmkokineetilised koostoimed proteaasi inhibiitorite ja mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega tõenäolised.

Farmakodünaamilised koostoimed

Imipeneem-tsilastatiin Gantsikloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutanud patsientidel on kirjeldatud krambihoogude teket ning ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet nimetatud kahe ravimi vahel. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Zidovudiin Nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat. Nende ravimite samaaegsel manustamisel võivad tekkida farmakodünaamilised koostoimed. Mõned patsiendid ei pruugi taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Võimalikud koostoimed Toksilisus võib suureneda gantsikloviiri/valgantsikloviiri manustamisel koos teiste ravimitega, mis on teadaolevalt müelosupressiivse toimega või seotud neerukahjustusega. Siia kuuluvad nukleosiidi (nt zidovudiin, didanosiin, stavudiin) ja nukleotiidi analoogid (nt tenofoviir, adefoviir), immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, mükofenolaatmofetiil), antineoplastilised ained (nt doksorubitsiin, vinblastiin, vinkristiin, hüdroksüuurea) ja infektsioonivastased ained (trimetoprim/sulfoonamiidid, dapsoon, amfoteritsiin B, flutsütosiin, pentamidiin). Seetõttu tuleks nende ravimite ja valgantsikloviiri samaaegset kasutamist kaaluda vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud riskid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Potentsiaalse reproduktsioonitoksilisuse ja teratogeensuse tõttu peavad fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 30 päeva jooksul pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit valgantsikloviiri ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus Valganciclovir Sandoz’e kasutamise ohutus rasedatel ei ole tõestatud. Aktiivne metaboliit gantsikloviir läbib kergesti platsentaarbarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsikloviiri loomkatsetes täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi teratogeenseks toimeks.

Valganciclovir Sandoz’t tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku teratogeense toime ohu lootele. Imetamine Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub inimese rinnapiima, kuid arvesse peab võtma gantsikloviiri rinnapiima eritumise ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Loomadelt saadud andmed näitavad, et gantsikloviir eritub lakteerivate rottide piima. Seetõttu peab rinnaga toitmise katkestama valgantsikloviiri ravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus Väikesemahulises kliinilises uuringus leiti neerusiirikuga patsientidel, kes kasutasid valgantsikloviiri CMV profülaktikaks kuni 200 päeva vältel, et valgantsikloviir mõjutab spermatogeneesi, ravijärgselt oli vähenenud spermatosoidide arv ja liikuvus. See toime on tõenäoliselt mööduv, ligikaudu kuus kuud pärast ravi lõpetamist valgantsikloviiriga taastus spermatosoidide keskmine arv ja liikuvus tasemele, mis oli sarnane ravi mittesaanud kontrollrühma tulemusega.

Loomkatsetes vähendas gantsikloviir isaste ja emaste hiirte viljakust, samuti ilmnes, et see pärsib kliiniliste annuste korral hiirtel, rottidel ja koertel spermatogeneesi ning põhjustab munandite atroofiat.

Kliiniliste ja mittekliiniliste uuringute andmete põhjal on tõenäoline, et gantsikloviir (ja valgantsikloviir) võib pärssida ajutiselt või püsivalt inimese spermatogeneesi (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Valgantsikloviiri ja/või gantsikloviiri kasutamisel on teatatud kõrvaltoimetest, nagu krambid, pearinglus ja segasus. Kui sellised nähud ilmnevad, võivad need mõjutada toiminguid, mis nõuavad tähelepanu, sealhulgas võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Seetõttu võivad valgantsikloviiri manustamisel ilmneda gantsikloviiri kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsikloviiri puhul. Seetõttu on alltoodud kõrvaltoimete tabelisse lisatud intravenoosse või suukaudse gantsikloviiri (suukaudset ravimvormi enam ei turustata) või valgantsikloviiri puhul kirjeldatud kõrvaltoimed. Valgantsikloviiri/gantsikloviiriga ravitud patsientidel on kõige tõsisemad ja sagedasemad kõrvaltoimed hematoloogilised reaktsioonid, sh neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia – vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete tabelis toodud esinemissagedused on saadud gantsikloviiri või valgantsikloviiriga säilitusravi saanud patsientide ühendpopulatsioonist (n = 1704). Erandiks on anafülaktiline reaktsioon, agranulotsütoos ja granulotsütopeenia, mille esinemissagedused on saadud turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Gantsikloviiri/valgantsikloviiri üldine ohutusprofiil on HIV ja transplantaadiga patsientidel sarnane, välja arvatud võrkkesta irdumine, mida on kirjeldatud ainult CMV retiniidiga patsientidel. Siiski esineb teatud kõrvaltoimete esinemissageduse osas mõningaid erinevusi. Valgantsikloviiriga on seotud kõhulahtisuse suurem esinemissagedus võrreldes intravenoosse gantsikloviiriga. Palavikust, Candida infektsioonidest, depressioonist, raskest neutropeeniast (ANC < 500/μl) ja nahareaktsioonidest teatatakse sagedamini HIV patsientidel. Neeru- ja maksafunktsiooni häiretest teatatakse sagedamini organtransplantaadiga patsientidel. b) Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass (MedDRA) (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10 000 kuni Infektsioonid ja Candida Sepsis, gripp, infestatsioonid infektsioonid, sh tselluliit, kuseteede Vere ja Neutropeenia, Trombotsütopeenia, L uuüdi Aplastiline aneemia, lümfisüsteemi aneemia leukopeenia, puudulikkus agranulotsütoos*, häired pantsütopeenia granulotsütopeenia* Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired reaktsioon* Ainevahetus- ja Söögiisu Kehakaalu langus toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised Depressioon, Agiteeritus, häired segasusseisund, psühhootiline Närvisüsteemi Peavalu Unetus, düsgeusia Treemor häired (maitsetundlikkuse Silma kahjustused Nägemishäired, Kõrva ja labürindi Kõrvavalu Kurtus kahjustused Südame häired Südame Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Hingeldus, köha rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Ülakõhuvalu, Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni häired häired, vere

Naha ja nahaaluskoe Dermatiit Öine higistamine, Urtikaaaria, kuiv kahjustused sügelus, lööve, nahk Lihaste, luustiku ja Seljavalu, lihasvalu, sidekoe kahjustused liigesvalu, Neerude ja Renaalse kreatiniini Hematuuria, kuseteede häired kliirensi langus, neerupuudulikkus Reproduktiivse Meeste viljatus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Palavik, väsimus Valu, külmavärinad, Valu rinnus manustamiskoha halb enesetunne, reaktsioonid jõuetus * Nende kõrvaltoimete esinemissagedused on saadud turuletulekujärgse kasutamise käigus. ** Võrkkesta irdumist on kirjeldatud ainult CMV retiniidi ravi saanud HIV-ga patsientidel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia Neutropeenia tekkeriski ei saa prognoosida ravieelse neutrofiilide arvu põhjal. Neutropeenia tekib tavaliselt induktsioonravi esimesel või teisel nädalal. Neutrofiilide arv normaliseerub tavaliselt 2...5 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist või annuse vähendamist (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia Madala ravieelse trombotsüütide arvuga (< 100 000/μl) patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks. Immunosupressiivsete ravimite kasutamisest tingitud iatrogeense immunosupressiooniga patsientidel on suurem risk trombotsütopeenia tekkeks kui AIDS’i haigetel (vt lõik 4.4). Raske trombotsütopeenia võib olla seotud potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Ravi kestuse või näidustuse mõju kõrvaltoimetele Rasket neutropeeniat (ANC < 500/μl) täheldatakse sagedamini CMV retiniidiga patsientidel (14%), kes saavad ravi valgantsikloviiriga, intravenoosse või suukaudse gantsikloviiriga, kui elundi siirdamisega patsientidel, kes saavad valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri. Valgantsikloviiri või suukaudset gantsikloviiri saanud patsientidel oli 100. siirdamisjärgse päevani raske neutropeenia esinemissagedus vastavalt 5% ja 3%, samal ajal kui 200. siirdamisjärgse päevani valgantsikloviiri saanud patsientidel oli raske neutropeenia esinemissagedus 10%. Elundi siirdamisega patsientidel, keda raviti kuni 100. või 200. siirdamisjärgse päevani nii valgantsikloviiri kui ka suukaudse gantsikloviiriga, täheldati suuremat seerumi kreatiniinisisalduse

tõusu kui CMV retiniidiga patsientidel. Kuid soliidorgani transplantaadiga patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni häireid.

Valganciclovir Sandoz’e üldine ohutusprofiil ei muutunud, kui profülaktika kestust pikendati 200 päevani kõrge riskiga neerutransplantaadiga patsientidel. Leukopeeniat kirjeldati veidi suurema esinemissagedusega 200 päeva rühmas, samas kui neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia esinemissagedus oli mõlemas rühmas sarnane.

c) Lapsed Valgantsikloviiri on uuritud 179-l siirdatud elundiga lapsel (vanuses 3 nädalat kuni 16 aastat), kellel oli risk CMV infektsiooni tekkeks, ja 133-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 2 kuni 31 päeva); gantsikloviiri ravi kestis 2 kuni 200 päeva. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed laste kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, neutropeenia, leukopeenia ja aneemia. Siirdatud elundiga lastel oli üldine ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Neutropeeniast teatati kahes läbiviidud uuringus veidi suurema sagedusega siirdatud elundiga lastel võrreldes täiskasvanutega, kuid laste puhul puudus korrelatsioon neutropeenia ja infektsioossete kõrvaltoimete vahel. Tsütopeeniate suurema riski tõttu vastsündinutel ja imikutel on nendel vanuserühmadel vajalik vererakkude arvu hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Neerusiirikuga lastel ei seostunud valgantsikloviiriga ravi pikenemine kuni 200 päevani kõrvaltoimete esinemissageduse üldise suurenemisega. Raske neutropeenia (ANC < 500/mikroliitris) esinemissagedus oli suurem neerusiirikuga lastel, kes said ravi kuni 200 päeva võrreldes lastega, kes said ravi kuni 100 päeva ja neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidega, kes said ravi kuni 100 või 200 päeva (vt lõik 4.4).

Valgantsikloviiriga ravitud sümptomaatilise kaasasündinud CMV-infektsiooniga vastsündinute ja imikute kohta on saadaval vaid piiratud hulgal andmeid, kuid ohutusprofiil näib olevat kooskõlas valgantsikloviiri/gantsikloviiri teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Valgantsikloviiri ja intravenoosse gantsikloviiri üleannustamine Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda toksiline toime neerudele (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid, millest mõned lõppesid surmaga, on täheldatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud kõrvaltoimete teket. Enamikul patsientidest ilmnes üks või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet:

• Hematoloogiline toksilisus: müelosupressioon, sealhulgas pantsütopeenia, luuüdi puudulikkus, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.
• Maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.
• Neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerukahjustus, kreatiniinisisalduse tõus.
• Seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.
• Neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambihood.

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid. ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism Valgantsikloviir on gantsikloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsikloviiriks. Gantsikloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (human cytomegalovirus, HCMV), Herpes simplex- viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein- Barri viirus (EBV), Varicella zoster-viirus (VZV) ja B-hepatiidi viirus (hepatitis B virus, HBV). CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi pUL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt. Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes. Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime Gantsikloviiri viirusevastane IC50 CMV vastu in vitro on 0,08 mikromooli (0,02 mikrogrammi/ml) kuni 14 mikromooli (3,5 mikrogrammi/ml). Valgantsikloviiri kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga AIDS’i haigete ravis. CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55) pärast neli nädalat kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud CMV retiniidi ravi Esmakordselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama induktsioonravi valgantsikloviiri (900 mg kaks korda ööpäevas) või intravenoosse gantsikloviiriga (5 mg/kg kaks korda ööpäevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes sama mõlemas ravigrupis, vastavalt 7/70 ja 7/71 intravenoosse gantsikloviiri ja valgantsikloviiri grupis. Induktsioonravi järgselt said kõik selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi valgantsikloviiriga annuses 900 mg üks kord ööpäevas. Keskmine aeg (mediaan) randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni valgantsikloviiriga induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva ning intravenoosse gantsikloviiriga induktsioonravi ja valgantsikloviiriga säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

CMV infektsiooni profülaktika elundi siirdamisel Südame-, maksa- ja neerusiirikuga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti siirikuga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud topeltpime, platseebokontrolliga kliiniline võrdlusuuring, kus manustati valgantsikloviiri (900 mg üks kord ööpäevas) või suukaudset gantsikloviiri (1000 mg kolm korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni (CMV sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul oli 12,1% valgantsikloviiri grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis (n=125). Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures

valgantsikloviiri grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsikloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saanud patsientidel võrreldes 36,0%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis. Siiriku kaotuse esinemissagedus oli mõlemas grupis ühesugune, esinedes 0,8% patsientidest.

Topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 326-l neerusiirikuga patsiendil, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), et hinnata valgantsikloviiri CMV infektsiooni profülaktikaks kasutamise efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama valgantsikloviiri tablette (900 mg üks kord ööpäevas), mida alustati siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel.

Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist.

CMV infektsiooniga neerusiirdamise läbinud patsientide protsent†, 12 kuu ITT populatsioon#

Kinnitatud või eeldatava CMV 71 (43,6%) 36 (23,2%) 20,3% infektsiooniga patsiendid‡ [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] [9,9%; 30,8%] Kinnitatud CMV infektsiooniga 60 (36,8%) 25 (16,1%) 20,7% patsiendid [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] [10,9%; 30,4%] † CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust. ‡ Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti. # Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200-päevase ravi grupis; ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%]. CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirikuga patsientidest, kui CMV profülaktika valgantsikloviiriga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes patsientidega, kes said CMV profülaktikat valgantsikloviiriga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.

Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163) 100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli 17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus Viiruse resistentsus gantsikloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel, tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsikloviiri monofosforüülimise eest, ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Kliinilistes isolaatides on kõige sagedamini kirjeldatud gantsikloviirresistentsusega seotud asendusmutatsioonid seitse kanoonilist UL97 asendust, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viirus mutatsioonidega UL97 geenis on resistentne ainult gantsikloviirile, samal ajal kui viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda ka ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes. CMV retiniidi ravi

CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises uuringus osalenud CMV retiniidiga patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97 mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika Aktiivse võrdlusravimiga uuring Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsi teel PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval (uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks 198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsikloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Võrdlusravimi suukaudse gantsikloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%) resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti võrdlusravimi gantsikloviiri gruppi, testiti 29 CMV infektsiooni kahtlusega patsiendilt saadud proovi, millest leiti kaks resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuring kestuse pikendamiseks 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk (>600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni 12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev gantsikloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed CMV retiniidi ravi Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada valgantsikloviiriga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta CMV korral immuunpuudulikkusega patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika II faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus siirdatud elundiga lastel (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva vastavalt laste annustamise algoritmile (vt lõik 4.2), saavutati ekspositsioonid, mis sarnanevad täiskasvanute omadega (vt lõik 5.2). Ravijärgne kontroll kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus algtasemel oli D+/R 40%-l, D+/R+ 38%-l, D/R+ 19%-l ja D/R 3%-l juhtudest. CMV viiruse esinemisest teatati 7 patsiendil. Täheldatud kõrvaltoimed olid laadilt sarnased täiskasvanute omadele (vt lõik 4.8). IV faasi talutavuse uuringus neerusiirikuga lastel (vanus 1 kuni 16 aastat, n = 57), kes said valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 200 päeva vastavalt annustamise algoritmile (vt lõik 4.2), oli tulemuseks madal CMV esinemissagedus. Ravijärgne kontroll oli 24 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus algtasemel oli D+/R+ 45%-l, D+/R- 39%-l, D-/R+ 7%-l, D-/R- 7%-l ja ND/R+ 2%-l juhtudest. CMV vireemiast teatati 3 patsiendil ja ühel patsiendil kahtlustati CMV sündroomi, kuid ei kinnitatud kesklabori CMV PCR-ga. Täheldatud kõrvaltoimed olid laadilt sarnased täiskasvanute omadele (vt lõik 4.8). Need andmed toetavad efektiivsusandmete ekstrapoleerimist täiskasvanutelt lastele ja annavad annustamissoovitusi lastele.

I faasi farmakokineetiliste omaduste ja ohutuse uuringus südamesiirikuga patsientidel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14), kes said ööpäevas valgantsikloviiri ühekordse annuse vastavalt laste annustamise algoritmile (vt lõik 4.2) 2 päeva järjest, saavutati ekspositsioonid, mis sarnanevad täiskasvanute omadele (vt lõik 5.2). Ravijärgne kontrolli kestus oli 7 päeva. Ohutusprofiil oli vastavuses teiste laste ja täiskasvanute uuringutega, kuigi patsientide arv ja valgantsikloviiri ekspositsioon olid selles uuringus piiratud.

Kaasasündinud CMV

Gantsikloviiri ja/või valgantsikloviiri efektiivsust ja ohutust kaasasündinud sümptomaatilise CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel uuriti kahes uuringus. Esimeses uuringus uuriti valgantsikloviiri ühekordse annuse (annusevahemik 14...16...20 mg/kg/annus) farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanuses 8 kuni 34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusevastast ravi, seejuures sai 19 patsienti 24-st kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2-l nädalal intravenoosse gantsikloviiriga. Ülejäänud 5 patsienti said intravenoosset gantsikloviiri kogu uuringuperioodi vältel. Teises uuringus uuriti valgantsikloviiriga ravi efektiivsust ja ohutust kuus nädalat kestnud raviperioodil võrreldes kuus kuud kestnud raviperioodiga 109-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga imikul vanuses 2 kuni 30 päeva. Kõik imikud said suukaudset valgantsikloviiri annuses 16 mg/kg kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul. Pärast 6-nädalast ravi imikud randomiseeriti 1:1 jätkama ravi valgantsikloviiriga samas annuses või saama vastavat platseebot kuni 6 kuud kestnud ravi lõpuni. See ravinäidustus ei ole hetkel valgantsiikloviiriga soovitatav. Uuringute ülesehitus ja saadud tulemused ei ole piisavad, et võimaldada teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri efektiivsuse ja ohutuse kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel, AIDS’i ja CMV retiniidiga patsientidel ning siirdatud elundiga patsientidel. Annuse proportsionaalsust gantsikloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses 450...2625 mg on demonstreeritud ainult täiskõhu tingimustes.

Imendumine Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub sooleseinas ning maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsikloviiri biosaadavus suukaudselt manustatud valgantsikloviirist on ligikaudu 60% ning tulenev ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel saavutatule (vt alljärgnev tabel). Võrdluseks, gantsikloviiri biosaadavus pärast 1000 mg peroraalse gantsikloviiri manustamist (kapslitena) on 6...8%.

Valgantsikloviir HCV ja CMV positiivsetel patsientidel Süsteemne ekspositsioon HIV ja CMV positiivsetel patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri kaks korda ööpäevas manustamist 1 nädala jooksul: Parameeter Gantsikloviir Valgantsikloviir (900 mg, p.o.) AUC 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22 (0-12 h) (mikrogrammi.h/ml) C 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06 max (mikrogrammi/ml) Gantsikloviiri efektiivsus CMV retiniidi progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis süsteemse ekspositsiooniga (AUC). Valgantsikloviir siirdatud elundiga patsientidel Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis siirdatud elundiga patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri igapäevast suukaudset manustamist: Parameeter Gantsikloviir Valgantsikloviir AUC 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2 (0-24 h) (mikrogrammi.h/ml) C (mikrogrammi/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5 max

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon oli südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel sarnane pärast valgantsikloviiri suukaudset manustamist neerufunktsioonil põhineva annustamise algoritmi järgi.

Toidu mõju Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsikloviiri keskmise AUC (ligikaudu 30%) ja keskmiste C väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Valgantsikloviiri koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientide vahelised gantsikloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on valgantsikloviiri manustatud ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse valgantsikloviiri manustada koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsikloviiriks ei ole valgantsikloviiri seonduvust plasmavalkudega määratud. Gantsikloviiri jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Intravenoosse gantsikloviiri puhul on jaotusruumala korrelatsioonis kehakaaluga, tasakaaluseisundi jaotusruumala väärtused jäävad vahemikku 0,54...0,87 l/kg. Gantsikloviir tungib tserebrospinaalvedelikku. Gantsikloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2% kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 μg/ml.

Biotransformatsioon Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks; teisi metaboliite ei ole kindlaks tehtud. Gantsikloviir ise olulisel määral ei metaboliseeru.

Eritumine Pärast suukaudse valgantsikloviiri manustamist hüdrolüüsub ravim kiiresti gantsikloviiriks. Gantsikloviir elimineerub süsteemsest vereringest glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus üle 90% intravenoosselt manustatud gantsikloviirist metaboliseerumata kujul uriiniga 24 tunni jooksul. Gantsikloviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast valgantsikloviiri manustamist üks kord ööpäevas on täiskasvanud HIV-positiivsetel/CMV-positiivsetel patsientidel 4,1 ± 0,9 tundi (keskmine ± standardhälve). Elundisiirdamise läbinud täiskasvanud patsientidel pärast valgantsükloviiri üks kord ööpäevas manustamist esineva gantsükloviiri eliminatsiooni poolväärtusaja kohta vt allolevat tabelit.

Farmakokineetika erijuhtudel Lapsed II faasi farmakokineetika ja ohutuse uuringus siirdatud elundiga lastel (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) anti valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva. Farmakokineetilised parameetrid olid sarnased kõigis organite tüüpides ja vanuserühmades ning võrreldavad täiskasvanutega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli ligikaudu 60%. Nii keha pindala kui ka neerufunktsioon mõjutasid positiivselt kliirensit. I faasi farmakokineetiliste omaduste ja ohutuse uuringus südamesiirikuga lastel (vanus 3 nädalat kuni 125 päeva, n = 14) anti valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kahel uuringupäeval. Populatsiooni farmakokineetika näitas, et keskmine biosaadavus oli hinnanguliselt 64%. Nende kahe uuringu tulemuste ja täiskasvanute populatsiooni farmakokineetiliste tulemuste võrdlus näitab, et AUC vahemikud olid väga sarnased kõigis vanuserühmades, sealhulgas täiskasvanute 0-24 h seas. AUC ja C keskmised väärtused olid sarnased ka kõigis laste vanuserühmades < 12 aastat, 0-24h max kuigi võis täheldada AUC ja C keskmiste väärtuste langustrendi terves laste vanuserühmas, mis tundus korreleeruvat vanuse suurenemisega. See trend oli ilmsem kliirensi ja poolväärtusaja (t ) keskmiste väärtuste puhul. Kuid see on ootuspärane, kuna kliirensit mõjutavad kehakaalu-, pikkuse- ja neerufunktsiooni muutused, mis on seotud patsiendi kasvamisega, nagu näitab populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine. Järgnev tabel annab ülevaate gantsikloviiri modelleeritud-hinnangulistest AUC vahemikest neis kahes uuringus, samuti AUC , C , CL ja t ½ keskmised ja standardhälbe väärtused laste vastava vanuserühma kohta võrreldes täiskasvanute andmetega.

FK parameeter Täiskasvanud* Lapsed AUC 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 0-24h (mikrogrammi.h/ml) AUC vahemik 15,4...116,1 34...124 34...152 36...108 22...93 0-24h C (mikrogrammi/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 max Kliirens (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 1/2 * Väljavõte uuringu aruandest PV 16000 Valgantsikloviiri üks kord ööpäevas annus põhines mõlemas ülalkirjeldatud uuringus keha pindalal (BSA) ja kreatiniini kliirensil (ClCr), mis on tuletatud modifitseeritud Schwartzi valemist ja arvutatud lõigus 4.2 toodud annustamise algoritmi kasutades. Valgantsikloviiri manustamise järgset gantsikloviiri farmakokineetikat hinnati ka kahes uuringus sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel. Esimeses uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8 kuni 34 päeva 6 mg/kg intravenoosset gantsikloviiri kaks korda ööpäevas. Seejärel raviti patsiente suukaudse valgantsikloviiriga, milleks kasutati valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annust vahemikus 14 mg/kg kuni 20 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi kestis kokku 6 nädalat. Valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas andis vastsündinute intravenoosse gantsikloviiri annusega 6 mg/kg kaks korda ööpäevas võrreldava gantsikloviiri ekspositsiooni ning saavutas ka gantsikloviiri ekspositsiooni, mis oli sarnane täiskasvanute efektiivse 5 mg/kg intravenoosse annusega. Teises uuringus said 109 vastsündinut vanuses 2 kuni 30 päeva 16 mg/kg valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbrit kaks korda ööpäevas 6 nädala jooksul ja seejärel randomiseeriti 96 patsienti 109-st osalenud patsiendist jätkama uuringut valgantsikloviiri või platseeboga 6 kuu jooksul. Kuid keskmine AUC oli madalam võrreldes esimesest uuringust saadud keskmise AUC väärtusega. Järgnevas tabelis on toodud AUC, C ja t ½ keskmised väärtused, sealhulgas standardhälbed võrreldes täiskasvanute andmetega. FK parameeter Täiskasvanud Lapsed (vastsündinud ja imikud) AUC 25,4 ± 4,32 - - - 0-∞ (mikrogrammi.h/mL) AUC - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 0-12h (mikrogrammi.h/mL) C (mikrogrammi/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4, 04 - max t (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0, 55 2,98 ± 1, 26 2,98 ± 1,12 1/2 GAN = gantsikloviir, intravenoosne. VAL = valgantsikloviir, suukaudne Need andmed ei ole piisavad, et võimaldada teha järeldusi efektiivsuse või annustamissoovituste kohta kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel. Eakad Üle 65-aastastel täiskasvanutel ei ole valgantsikloviiri või gantsikloviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2). Neerukahjustusega patsiendid

Gantsikloviiri farmakokineetikat hinnati pärast valgantsikloviiri 900 mg suukaudse üksikannuse manustamist 24-le muidu tervele neerukahjustusega isikule. Gantsikloviiri farmakokineetilised näitajad pärast valgantsikloviiri tablettide 900 mg suukaudse üksikannuse manustamist erineva raskusega neerukahjustuse korral:

Hinnanguline N Näiline kliirens AUC viimane Poolväärtusaeg kreatiniini kliirens (ml/min) (μg∙h/ml) (tundi) (ml/min) Keskmine ± SD Keskmine ± SD Keskmine ± SD 51…70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,4 21…50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,4 11…20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,2

≤ 10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ± 34

Neerufunktsiooni langus viis gantsikloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole võimalik anda soovitusi Valganciclovir Sandoz’e 450 mg õhukese polümeerikattega tablettide annustamise kohta, kuna nendele patsientidele vajalik Valganciclovir Sandoz’e üksikannus on alla 450 mg tableti tugevuse. Seega ei tohi Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Stabiilse maksatransplantaadiga patsiendid Gantsikloviiri farmakokineetikat valgantsikloviirist stabiilse maksatransplantaadiga patsientidel hinnati ühes avatud 4-osalises ristuva ülesehitusega uuringus (N = 28). Pärast valgantsikloviiri 900 mg üksikannuse manustamist täis kõhuga oli gantsikloviiri biosaadavus valgantsikloviirist ligikaudu 60%. Gantsikloviiri AUC oli võrreldav väärtustega, mis saavutati 5 mg/kg intravenoosse gantsikloviiri 0–24h manustamisel maksatransplantaadiga patsientidele. Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole Valganciclovir Sandoz’e õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, kuna ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad erisoovitused annustamise kohta.

Tsüstilise fibroosiga patsiendid I faasi farmakokineetika uuringus kopsutransplantaadiga patsientidel, kellel esines tsüstiline fibroos (CF) või mitte, said 31 patsienti (16 CF / 15 mitte-CF) siirdamisjärgseks profülaktikaks 900 mg Valganciclovir Sandoz’t ööpäevas. Uuring näitas, et tsüstilisel fibroosil ei olnud statistiliselt olulist mõju gantsikloviiri üldisele keskmisele süsteemsele ekspositsioonile kopsutransplantaadiga patsientidel. Gantsikloviiri ekspositsioon kopsutransplantaadiga patsientidel oli võrreldav väärtustega, mis on efektiivsed CMV infektsiooni profülaktikas muu soliidorgani transplantaadiga patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsikloviiri puhul täheldatud toimed võrdselt ka valgantsikloviiri puhul. Prekliinilistes ohutusuuringutes oli valgantsikloviiri toksilisus sarnane gantsikloviiriga ja toksilised toimed ilmnesid gantsikloviiri kontsentratsioonide puhul, mis olid võrreldavad või madalamad kui inimestel manustatud induktsioonannused. Täheldati pöördumatut gonadotoksilisust (rakkude arvu vähenemine munandites) ja nefrotoksilisust (ureemia, rakkude degeneratsioon) ning pöörduvat müelotoksilisust (aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia) ja seedetrakti toksilisust (limaskesta rakkude nekroos).

Gantsikloviir oli mutageenne hiire lümfoomirakkudes ja klastogeenne imetajarakkudes. Need tulemused on kooskõlas gantsikloviiri positiivse kartsinogeensusuuringuga hiirtel. Gantsikloviir on potentsiaalne kartsinogeen. Täiendavad uuringud on näidanud, et gantsikloviir on teratogeenne, embrüotoksiline, pärsib spermatogeneesi (st vähendab isasloomade viljakust) ning emasloomade viljakust. Loomkatsed näitavad, et gantsikloviir eritub lakteerivate rottide piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (PH101) krospovidoon (A-tüüp) povidoon (K30) steariinhape 50

Tableti kate: Opadry Pink 15B24005: hüpromelloos (E464) (3 cP) hüpromelloos (E464) (6 cP) titaandioksiid (E171) makrogool 400 (E1521) punane raudoksiid (E172) polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmakordset avamist: Pudelid: 2 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium/PVC/alumiinium/OPA blistritesse ja pappkarpi või lapsekindla keeratava polüpropüleenkorgiga HDPE pudelisse, millel on alumiiniumist sisekate ja vatipadjake.

Blister: 10, 30, 60, 90, 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudel: 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

862714

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.05.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026