Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
VPRIV 400 ühikut infusioonilahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga viaal sisaldab 400 ühikut* alfavelaglütseraasi**. Pärast lahustamist sisaldab lahuse üks milliliiter 100 ühikut alfavelaglütseraasi.
*Ensüümiühikuks nimetatakse ensüümikogust, mis on vajalik ühe mikromooli p-nitrofenüül β-D-glükopüranosiidi muundamiseks p-nitrofenooliks minutis temperatuuril 37 °C. **Valmistatakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil inimese fibroplastide rakuliinis HT-1080.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Üks viaal sisaldab 12,15 mg naatriumi. Üks viaal sisaldab 0,484 mg polüsorbaat 20.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber.
Valge või valkjas pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
VPRIV on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi VPRIV’iga peab toimuma Gaucher’ tõvega patsientide ravis kogenud arsti järelevalve all.
Annustamine
Soovituslik annus on 60 ühikut/kg, mis manustatakse igal teisel nädalal.
Annuseid võib individuaalselt kohandada olenevalt ravieesmärkide saavutamisest ja alalhoidmisest. Kliinilistes uuringutes on hinnatud annuseid vahemikus 15...60 ühikut/kg igal teisel nädalal. Annuseid üle 60 ühiku/kg ei ole uuritud.
1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsiente, kes saavad ensüümasendusravi imiglütseraasiga, võib üle viia ravile VPRIV’iga, kasutades sama annust ja sama manustamissagedust.
Erirühmad
Eakad (≥ 65 aasta vanused) Eakaid patsiente võib ravida samas annusevahemikus (15...60 ühikut/kg) kui teisi täiskasvanud patsiente (vt lõik 5.1).
Neerufunktsiooni kahjustus Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfavelaglütseraasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata neerufunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada (vt lõik 5.2).
Maksafunktsiooni kahjustus Lähtudes praegu teadaolevatest andmetest alfavelaglütseraasi farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta, ei soovitata maksafunktsiooni kahjustusega patsientide annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed 94 patsiendist 20 (21%), kellele manustati kliinilistes uuringutes alfavelaglütseraasi, olid laste ja noorukite vanusevahemikus (4...17 aastat). Pediaatriliste ja täiskasvanud patsientide ohutuse ja efektiivsuse profiilid olid sarnased (lisateavet vt lõik 5.1). Andmed koduse infusiooni kohta lastel patsiendi enda või patsiendi hooldaja poolt on väga piiratud.
Alfavelaglütseraasi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 4 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Ainult intravenoosseks infusiooniks. Manustamiseks 60-minutilise intravenoosse infusioonina. Manustamiseks läbi 0,2 või 0,22 µm filtri.
Kodust manustamist tervishoiutöötaja poolt või ise manustamist (st manustab patsiendi hooldaja või patsient ise) võib kaaluda patsientide puhul, kes on saanud vähemalt kolm infusiooni ja kes talusid infusioone hästi. Otsus viia patsient üle kodusele infusioonile tuleb teha pärast raviarsti hinnangut ja soovitust. Raviarst peab ise manustamist eriti hoolikalt jälgima ning see peab toimuma vastutusvõimelise täiskasvanu juuresolekul.
Raviarst peab veenduma, et alfavelaglütseraasi kodus manustav isik oleks saanud nõuetekohase väljaõppe. Annus ja infusioonikiirus peavad kodus jääma samaks ning neid ei tohi muuta ilma raviarsti järelevalveta. Alfavelaglütseraasi manustamisel peab olema kiirelt kättesaadav sobiv meditsiiniline abi, sealhulgas hädaolukorra meetmete alal piisava koolituse saanud personal. Anafülaktiliste või muude reaktsioonide tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.4). Järgnevad infusioonid tuleb vajaduse korral läbi viia kliinilises keskkonnas.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Ülitundlikkus
Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus on patsientidel esinenud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiale vastavaid sümptomeid. Enamik ülitundlikkusreaktsioone tekib tavaliselt kuni 12 tunni jooksul pärast infusiooni. Kõige sagedamini teatatud ülitundlikkussümptomid on iiveldus, lööve, düspnoe, seljavalu, ebamugavustunne (sealhulgas pitsitustunne) rinnus, nõgestõbi, artralgia ja peavalu.
Infusiooniga seotud reaktsioonid
Infusiooniga seotud reaktsiooni määratletakse kõrvaltoimena, mis tekib 24 tunni jooksul pärast alfavelaglütseraasi infusiooni alustamist. Kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioon avaldub sageli ülitundlikkusreaktsioonina. Ülitundlikkuse kõige sagedamini täheldatud sümptomid on iiveldus, lööve, düspnoe, seljavalu, ebamugavustunne (sealhulgas pitsitustunne) rinnus, nõgestõbi, artralgia ja peavalu. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus on patsientidel esinenud anafülaksiaga seotud reaktsioone. Lisaks ülitundlikkusreaktsioonidega seotud sümptomitele võib tekkida infusiooniga seotud reaktsioone, nagu väsimus, pearinglus, püreksia, vererõhu tõus, sügelus, hägustunud nägemine või oksendamine. Varem ravimata patsientidel tekkis enamik infusiooniga seotud reaktsioonidest ravi esimese 6 kuu jooksul.
Infusiooniga seotud reaktsioonide, sealhulgas ülitundlikkusreaktsioonide ennetamine ja ravi
Infusiooniga seotud reaktsioonide ravis tuleb lähtuda reaktsiooni raskusastmest ning see hõlmab infusiooni aeglustamist, medikamentoosset ravi, näiteks antihistamiinide, antipüreetikumide ja/või kortikosteroididega, ja/või ravi katkestamist ja jätkamist pikema infusiooniajaga.
Ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas anafülaksia tekkimise riski tõttu peab alfavelaglütseraasi manustamisel olema kiirelt kättesaadav sobiv meditsiiniline abi, sealhulgas hädaolukorra meetmete alal piisava koolituse saanud personal. Anafülaktiliste või muude reaktsioonide tekkimisel haigla tingimustes või kodus tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat ravi. Patsientidel, kellel on tekkinud kodus anafülaksia, tuleb kaaluda ravi jätkamist haiglas.
Ravimisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on tekkinud alfavelaglütseraasi või muu ensüümasendusravi kasutamisel ülitundlikkussümptomid.
Eelravi antihistamiinide ja/või kortikosteroididega võib aidata hoida ära edasisi reaktsioone, juhul kui on vajalik sümptomaatiline ravi.
Immunogeensus
Alfavelaglütseraasi-vastaste antikehade teke võib olla seotud infusioonist tingitud reaktsioonide, sealhulgas allergiliste ülitundlikkusreaktsioonidega. Müügiloa väljastamise eelsetes uuringutes tekkisid ühel 94 patsiendist (1%) IgG-klassi antikehad alfavelaglütseraasile. Sel ühel juhul määrati in vitro analüüsiga kindlaks, et antikehad olid neutraliseeriva iseloomuga. Ühelgi patsiendil ei tekkinud alfavelaglütseraasi suhtes IgE-antikehi. Turuletulekujärgne faas
Turuletulekujärgse jätku-uuringu käigus leiti, et ühel patsiendil tekkisid IgG antikehad vastusena VPRIV’ile. Lisaks teatati turustamisjärgselt vähestest positiivsete neutraliseerivate antikehade tekkest ja toime puudumise juhtumistest.
Kui arst kahtlustab toime puudumist/vähesust, mis võib olla seotud antikehade tekkega, tuleb patsienti arsti äranägemisel antikehade suhtes uurida. Lisateavet antikehade testimise teenuste tellimise kohta saate aadressilt See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud..
Naatrium
Ravim sisaldab 12,15 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
Polüsorbaat 20
Ravim sisaldab 0,484 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,11 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid ei ole uuritud.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Rasedatel Gaucher’ tõvega patsientidel võib raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil haigus mõneks ajaks aktiviseeruda. Rasestuda soovivate Gaucher’ tõvega naiste kohta tuleb koostada riski ja kasu hinnang.
Rasedus
Alfavelaglütseraasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Ravi individuaalseks kohandamiseks on vaja hoolikalt jälgida rasedust ja Gaucher’ tõve kliinilisi nähte. Ravimi määramisel rasedatele on vajalik ettevaatus.
Imetamine
Alfavelaglütseraasi ega selle metaboliitide eritumisest inimese rinnapiima ei ole piisavalt teavet. Velaglütseraas on sünteetiline beeta-glükotserebrosidaasi vorm, mis on inimese rinnapiima tavaline komponent. Uuringutes ensüümi teiste vormidega on leitud, et rinnapiimas on ensüümi tase väga madalal. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi VPRIV’iga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi eeliseid emale.
Fertiilsus
Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
VPRIV ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kliinilistes uuringutes olid patsientide kõige tõsisemad kõrvaltoimed ülitundlikkusreaktsioonid (2,1%).
Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid (39,4%). Infusiooniga seotud reaktsioonide kõige sagedamini täheldatud sümptomid olid järgmised: peavalu, pearinglus, hüpotensioon, hüpertensioon, iiveldus, väsimus/asteenia ja püreksia/kehatemperatuuri tõus (lisateavet vt lõik 4.4). Ainus ravi katkestamist põhjustanud kõrvaltoime oli infusiooniga seotud reaktsioon.
Kõrvaltoimete tabel
Tabelis 1 esitatud kõrvaltoimeid esines 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel. Teave on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi, kasutades MedDRA termineid. Sageduseks on märgitud
väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1: VPRIV’i kasutamisel 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel esinenud kõrvaltoimed
Organsüsteem Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid (sh Närvisüsteemi häired peavalu, pearinglus Silma kahjustused hägustunud Südame häired tahhükardia Respiratoorsed, düspnoe* rindkere ja mediastiinumi häired Vaskulaarsed häired hüpertensioon, hüpotensioon, Seedetrakti häired kõhuvalu/valu iiveldus oksendamine* Naha ja nahaaluskoe lööve, nõgestõbi, sügelus* kahjustused Lihaste, luustiku ja luuvalu, artralgia, sidekoe kahjustused seljavalu Üldised häired ja infusiooniga seotud ebamugavustunne rinnus* manustamiskoha reaktsioon, reaktsioonid asteenia/väsimus, Uuringud aktiveeritud osalise * *Turuletulekusjärgsetest teadetest saadud kõrvaltoimed Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Oksendamine
Mõnel juhul võib oksendamine olla raske ja tõsine. Oksendamist esineb kõige sagedamini infusiooni ajal ja kuni 24 tundi pärast infusiooni.
Teised erirühmad
Eakad (≥ 65 aasta vanused)
VPRIV’i ohutusprofiil kliinilistes uuringutes 65-aastaste ja vanemate patsientidega sarnanes muudel täiskasvanutel täheldatuga.
Lapsed
VPRIV’i ohutusprofiil kliinilistes uuringutes 4...17 aastaste laste ja noorukitega sarnanes täheldatuga täiskasvanud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Alfavelaglütseraasi üleannustamise kohta on saadaval piiratud teave. Enamikul üleannustamise juhtudest ei täheldatud täiendavaid kõrvaltoimeid. Juhusliku või tahtliku üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja ravi on sümptomaatiline ja toetav. Vastumürki ei ole saadaval. Kliinilistes uuringutes oli alfavelaglütseraasi maksimaalne annus 60 ühikut/kg (vt lõik 4.4).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC-kood: A16AB10.
Toimemehhanism
Gaucher’ tõbi on autosoomne retsessiivselt päritav häire, mida põhjustavad GBA-geeni mutatsioonid ja mille tulemusena tekib lüsosomaalse ensüümi beeta-glükotserebrosidaasi vaegus. See ensüümivaegus põhjustab glükotserebrosiidi akumuleerumist eelkõige makrofaagides, mille tulemusena tekivad nn „vahtjad rakud“ ehk Gaucher’ rakud. Selle lüsosoomide salvestushäire puhul kajastab kliiniline pilt Gaucher’ rakkude jaotumist maksas, põrnas, luuüdis, luustikus ja kopsudes. Glükotserebrosiidi kuhjumine maksa ja põrna põhjustab organomegaaliat. Luude kaasatuse korral tekivad luustiku häired ja deformatsioonid ning luuvalukriisid. Ladestused luuüdis ja põrna sekvestratsioon põhjustavad kliiniliselt olulist aneemiat ja trombotsütopeeniat.
VPRIV’i toimeaine on alfavelaglütseraas, mida valmistatakse geeni aktiveerimise tehnoloogia abil inimese rakuliinis. Alfavelaglütseraas on glükoproteiin. Monomeeri mass on ligikaudu 63 kDa, sisaldab 497 aminohapet ning on samasuguse aminohapete järjestusega kui inimese looduslikul ensüümil glükotserebrosidaasil. On olemas 5 potentsiaalset N-seotud glükosülatsioonikohta, millest neli on hõivatud. Alfavelaglütseraasi valmistatakse selliselt, et see sisaldaks valdavalt suure mannoosisaldusega glükaane, et hõlbustada ensüümide omastamist fagotsüütidest sihtrakkude poolt mannoosiretseptori kaudu. Alfavelaglütseraas täiendab või asendab beetaglükotserebrosidaasi, mis on ensüüm, mis katalüüsib lüsosoomis glükotserebrosiidi hüdrolüüsi glükoosiks ja tseramiidiks, vähendades akumuleerunud glükotserebrosiidi hulka ja korrigeerides Gaucher’ tõve patofüsioloogiat. Alfavelaglütseraas suurendab 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel hemoglobiinikontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu ning vähendab maksa ja põrna mahtu.
Uuringutes 025EXT ja 034 pakuti patsientidele koduse ravi võimalust. Uuringus 025EXT said 7 patsienti 10st 60-kuulise ravi vältel vähemal ühel korral kodust ravi. Uuringus 025EXT said 25 patsienti 40st 12-kuulise ravi vältel vähemal ühel korral kodust ravi.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Uuringud varem ravimata patsientidega
Uuring 025 oli 9-kuuline avatud uuring 12 täiskasvanud (≥ 18 aastat) patsiendiga, kes ei olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi
vähemalt 12 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). Alfavelaglütseraasi manustati algselt esimesele 3 patsiendile suureneva annusega (15, 30, 60 ühikut/kg) ning 9 ülejäänud patsienti alustasid ravi annusega 60 ühikut/kg.
Hemoglobiini kontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu kliiniliselt olulist paranemist lähteandmetega võrreldes täheldati juba 3 kuu pärast ning maksa ja põrna mahu osas nii 6 kui ka 9 kuu möödumisel ravi alustamisest alfavelaglütseraasiga.
Kümme uuringu 025 lõpetanud patsienti värvati avatud jätku-uuringusse (025EXT) ja 8 neist osales uuringus lõpuni. Pärast vähemalt 12-kuulist pidevat ravi alfavelaglütseraasiga vastasid kõik patsiendid tingimustele, mis olid nõutavad alfavelaglütseraasi annuse astmeliseks vähendamiseks 60 ühikult 30 ühikuni 1 kg kohta pärast ensüümasendusravi 1. aasta vähemalt kahe ravieesmärgi saavutamist neljast 1. tüüpi Gaucher' tõve ravis. Patsientidele manustati annuseid 30...60 ühikut/kg (annuste mediaan 35 ühikut/kg) igal teisel nädalal kuni 84 kuu (7 aasta) jooksul. Kliiniline aktiivsus püsis ravi vältel, nagu näitas hemoglobiinikontsentratsioonide ja trombotsüütide arvude paranemine ning maksa ja põrna mahu vähenemine.
57. kuuks oli 8 patsiendil 8-st vähenenud lülisamba nimmepiirkonna luuüdi koormuse skoor MRT- uuringuga hindamisel vähemalt 2 punkti võrra. Täheldati lülisamba nimmepiirkonna ja reieluukaela luumineraalide tiheduse (bone mineral density, BMD) keskmiste Z-skooride paranemist vastavalt 24. kuuks (0,4; 95% usaldusvahemik 0,1, 0,7) ja 33. kuuks (0,4; 95% usaldusvahemik 0,2, 0,6). Pärast 7 aastat kestnud ravi olid keskmised Z-skoorid suurenenud ravieelse tasemega võrreldes lülisamba nimmepiirkonnas 0,7 (95% usaldusvahemik 0,4, 1,0) ja reieluukaela piirkonnas 0,5 (95% usaldusvahemik 0,2, 0,7) võrra. Ühegi patsiendi luutihedust ei liigitatud Maailma Terviseorganisatsiooni klassifikatsiooni järgi raskemaks kui ravieelselt.
Uuring 032 oli 12-kuuline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmaga efektiivsuse uuring, millesse värvati 25 patsienti, kes olid vähemalt 4 aasta vanused ega olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi vähemalt 30 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). Patsientidel pidi olema Gaucher’ tõvest tingitud aneemia ning kas trombotsütopeenia või organomegaalia. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati alfavelaglütseraasi igal teisel nädalal annuses kas 45 ühikut/kg (N = 13) või 60 ühikut/kg (N = 12).
Alfavelaglütseraasi 60 ühikut/kg intravenoossel manustamisel iga üle nädala saavutati lähteandmetega võrreldes keskmise hemoglobiinikontsentratsiooni (+2,4 g/dl) ja trombotsüütide arvu (+50,9 x 109/l) kliiniliselt oluline suurenemine, maksa maht vähenes 1,46-lt 1,22-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 17%) ja põrna maht 14,0-lt 5,75-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 50%). Annuse 45 ühikut/kg rühmas täheldati lähteandmetega võrreldes keskmise hemoglobiinikontsentratsiooni (+2,4 g/dl) ja trombotsüütide arvu (+40,9 x 109/l) kliiniliselt olulist suurenemist, maksa maht vähenes 1,40-lt 1,24-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 6%) ja põrna maht 14,5-lt 9,50-ni normaalsest (vähenemise keskväärtus 40%). Uuring 039 oli 9-kuuline randomiseeritud topeltpime mittehalvemuse uuring, aktiivse võrdlusrühmaga (imiglütseraas) kontrollitud, paralleelrühmaga efektiivsuse uuring, millesse värvati 34 patsienti, kes olid vähemalt 4 aasta vanused ega olnud varem ensüümasendusravi saanud (määratleti patsientidena, kes ei olnud saanud ensüümasendusravi vähemalt 12 kuu jooksul enne uuringusse värbamist). Patsientidel pidi olema Gaucher’ tõvest tingitud aneemia ning kas trombotsütopeenia või organomegaalia. Patsientidele manustati igal teisel nädalal kas 60 ühikut/kg alfavelaglütseraasi (N = 17) või 60 ühikut/kg imiglütseraasi (N = 17).
Hemoglobiini kontsentratsioonide absoluutse suurenemise keskväärtus ravi algusega võrreldes oli pärast 9-kuulist ravi alfavelaglütseraasiga 1,624 g/dl (± 0,223 standardviga). See hemoglobiini kontsentratsiooni suurenemine ei olnud kliiniliselt ja statistiliselt halvem kui imiglütseraasi kasutamisel [ravi algusest 9 kuu jooksul toimunud muutuse keskväärtuste vahe (alfavelaglütseraas – imiglütseraas): 0,135 g/dl]. Alfavelaglütseraasi ja imiglütseraasi kasutamise vahel ei olnud pärast 9-kuulist alfavelaglütseraasravi statistiliselt olulisi erinevusi trombotsüütide arvus ning maksa ja põrna
mahus ega hemoglobiinisisalduses ilmnenud esmakordse ravivastuseni kulunud ajas (mida määratleti 1 g/dl suurenemisena ravi algusega võrreldes) toimunud muutustes.
Uuring patsientidega, kes viidi imiglütseraasilt üle ravile VPRIV’iga
Uuring 034 oli 12-kuuline avatud ohutusuuring, millesse värvati 40 patsienti, kes olid 4-aastased või vanemad ning olid saanud imiglütseraasravi annuses 15...60 ühikut/kg vähemalt 30 kuud järjest. Patsiendid pidid olema kasutanud vähemalt 6 kuu jooksul enne uuringusse värbamist stabiilses annuses imiglütseraasi. Alfavelaglütseraasi manustati sama arvu ühikutega ja sama raviskeemiga kui nende imiglütseraasiannust. Hemoglobiini kontsentratsiooni ja trombotsüütide arvu hinnati muutustena ravi algusega võrreldes, mida määratleti patsiendi imiglütseraasravi lõpuna.
Patsientidel, kes viidi imiglütseraasilt üle ravile alfavelaglütseraasiga, püsisid hemoglobiini kontsentratsioonid ja trombotsüütide arvud 12-kuulise ravi vältel terapeutilistel tasemetel.
Uuring 058 oli kliinilise ohutuse avatud uuring 211 patsiendiga, kellest 205 patsienti olid varem imiglütseraasiga ravitud, 6 olid varem ravimata patsiendid ja 57 patsienti olid 65-aastased või vanemad (56 57-st olid viidud imiglütseraasilt üle alfavelaglütseraasile). Imiglütseraasilt üle viidud patsientidele manustati alfavelaglütseraasi infusioone igal teisel nädalal sama ühikute arvuga, kui oli nende imiglütseraasi annus, vahemikus 15...60 ühikut/kg. Annuselt < 15 ühikut/kg üle toodud patsiendid said alfavelaglütseraasi annuseks 15 ühikut/kg.
Varem imiglütseraasiga ravitud patsientide alfavelaglütseraasi infusioonide arvu mediaan oli 8 ja ravi kestuse mediaan 15,1 nädalat. Nende patsientide ohutusprofiil sarnanes teistes kliinilistes uuringutes täheldatule. Alfavelaglütseraasi antikehi tekkis uuringu ajal 163-st hinnatud patsiendist ühel.
Varem imiglütseraasiga ravitud patsientidel püsis uuringu jooksul keskmine hemoglobiini kontsentratsioon ja trombotsüütide arv ja jäi normaalsesse vahemikku.
Jätku-uuring 044
Kokku 95 patsienti (73 täiskasvanut ja 22 last), kes osalesid uuringutes 032, 034 ja 039, kaasati avatud jätku-uuringusse ja said ravi alfavelaglütseraasiga. 57 patsienti ei olnud varem ravitud. Kõik patsiendid said vähemalt 2 aastat ensüümasendusravi ja neid jälgiti keskmiselt 4,5 aastat (min 2,3 aastat, max 5,8 aastat).
Selles uuringus hinnati varem ravimata patsientidel pärast 24-kuulist ravi hemoglobiini kontsentratsiooni, trombotsüütide arvu, maksa mahtu ja põrna mahtu. Tulemused on esitatud tabelis 2.
Tabel 2: Tulemused 24 kuu möödumisel – muutus ravieelse tasemega võrreldes – uuringu 044 ravikavatsuslik populatsioon
Kliinilised parameetrid Üldine 9 kuud Pikaajaliselt Hemoglobiini 2,75 2,00 -0,05 kontsentratsioon (g/dl) (2,28, 3,22) (1,25, 2,75) (-0,34, 0,25) Trombotsüütide arv 87,85 160,94 9,03 (x 109/l) (72,69, 103,00) (117,22, 204,66) (-2,60, 20,66) Maksa normaliseeritud -1,21 -1,69 -0,03 maht* (-1,50, -0,91) (-2,16, -1,21) (-0,10, 0,05) (% kehamassist) Põrna normaliseeritud -2,66 -3,63 -0,11 maht* (-3,50, -1,82) (-7,25, -0,02) (-0,19, -0,03) (% kehamassist)§ § Välja arvatud splenektoomiaga patsiendid. 3 eeltoodud rühmas N = 30, 6 ja 34. * Maksa ja põrna mahud on normaliseeritud protsentides kehamassist. Põrna normaalseks suuruseks loetakse 0,2% kehamassist; maksa normaalseks suuruseks 2,5% kehamassist. Märkus: vahepealsed puuduvad andmed on tuletatud.
Selles uuringus hinnati luumineraalide tihedust lülisamba ristluupiirkonna ja reieluukaela kahe- energialise röntgenabsorptsiomeetriaga. 31 varem ravimata täiskasvanud patsiendil, keda raviti alfavelaglütseraasiga, oli lülisamba nimmepiirkonna luumineraalide tiheduse keskmine ravieelne Z-skoor -1,820 (95% usaldusvahemik: -2,21, -1,43) ja see suurenes pärast 24-kuulist ravi alfavelaglütseraasiga ravieelsega võrreldes 0,62 võrra (95% usaldusvahemik: 0,39, 0,84). Sarnaseid tulemusi saadi ka varem ravimata patsientidega, kes kasutasid 9 kuud imiglütseraasi ja seejärel 15 kuud alfavelaglütseraasi. Patsientidel, kes viidi pärast pikaajalist imiglütseraasravi üle alfavelaglütseraasi kasutamisele, jäi lülisamba nimmepiirkonna luumineraalide tihedus 24 kuu jooksul samaks. Samas reieluukaela luumineraalide tihedus oluliselt ei muutunud.
Lastel (uuritud vanus 4...17 aastat) suurenesid üldises varem ravimata rühmas keskmised kehapikkuse Z-skoorid kogu 60-kuulise ravi jooksul, mis näitab alfavelaglütseraasi kasulikku ravitoimet lineaarsele kasvule. Sarnast ravitoimet täheldati 48 kuu jooksul ka lastel, kes kasutasid 9 kuud imiglütseraasi ja seejärel alfavelaglütseraasi. Lastel, kes viidi uuringus 034 üle pikaajaliselt imiglütseraasravilt alfavelaglütseraasravile, olid ravieelsed keskmised kehapikkuse Z-skoorid suuremad ja püsisid aja jooksul stabiilsed.
Need ravitoimed hemoglobiinile, trombotsüütide arvule, elundite mahule, luumineraalide tihedusele ja kehapikkusele püsisid kuni uuringu lõpuni. Uuring 402
Uuring 402 oli IV faasi avatud ühe ravirühmaga uuring, milles hinnati VPRIV mõju luudega seotud patoloogiale 21 varem ravimata täiskasvanud isikul, kellel oli 1. tüüpi Gaucher' tõbi. Esmane efektiivsuse analüüs viidi läbi 16 isikul, kes lõpetasid 24-kuulise VPRIV-ravi mediaanvanusega 46 aastat algtasemel ja algtaseme keskmise (SD) BMD Z-skooriga -1.93 (0,876).
Selles uuringus oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks DXA-meetodiga mõõdetud LS BMD Z skoori muutus algtasemest 24 kuuni. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati positiivset tendentsi [LS BMD Z skoori algtaseme muutus 24 kuu keskmiseks (SD) 0,17 (0,394), 95% usaldusvahemik -0,04, 0,38]; kuid mõju ei olnud statistiliselt oluline (p-väärtus 0,1077). Pärast 1-aastast ravi ei täheldatud VPRIV olulist mõju LS BMD Z skoorile.
Teisesed tulemusnäitajad [ravikavatsuslik populatsioon: OC (vaadeldud juhtumid, observed cases)], nagu on näidatud allolevas tabelis 3, olid kooskõlas eelmiste uuringutega.
Tabel 3. Teisesed tulemusnäitajad uuringus SHP-GCB-402 – algtaseme keskmine (SD), keskmine muutus algtasemest 24. kuuni, 95% CI
Kliinilised parameetrid Algtaseme keskmine Keskmine muutus algtasemest Luuüdikoormuse (bone marrow 7,8 (2,61) -3,0 burden, BMB) skoor (n = 13) (-4,4; -1,6) Hemoglobiini kontsentratsioon 13,1 (1,30) 0,90 (g/dl) (n = 18) (0,29; 1,51) Trombotsüütide arv (x 109/l) 135,3 (47,94) 69,16 (n = 16) (40,67; 97,64) Normaliseeritud maksa maht 2,8 (0,59) -0,45 (% kehamassist) (n = 15) (-0,67; -0,22) Normaliseeritud põrna maht 1,0 (0,86) -0,56 (% kehamassist) (n = 15) (-0,97; -0,15) CI = usaldusvahemik (confidence interval); SD = standardhälve (standard deviation)
Ohutusprofiil oli kooskõlas ka varasemate uuringute andmetega; uusi ohutussignaale ei täheldatud.
Lapsed
Kasutamist 4...17 aasta vanuste vanuserühmas toetavad täiskasvanute ja lastega [20 patsienti 94st (21%)] toimunud kontrollitud uuringutega saadud tõendid. Pediaatriliste ja täiskasvanud patsientide ohutuse ja efektiivsuse profiilid olid sarnased. Uuringutesse lubati võtta 2-aastaseid ja vanemaid patsiente ning alates 2 aasta vanusest on ohutuse ja efektiivsuse profiilid eeldatavalt sarnased. Alla 4 aasta vanuste laste kohta siiski andmed puuduvad. Toimet kehapikkusele hinnati uuringus 044 (vt lõik 5.1 „Jätku-uuring 044“).
Alfavelaglütseraasiga ensüümasendusravi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks 3. tüüpi Gaucher’ tõvega varem ravimata lastel ja noorukitel viidi läbi I/II faasi uuring HGT-GCB-068. See oli mitmekeskuseline avatud uuring, milles manustati alfavelaglütseraasi 60 ühikut/kg intravenoosse infusioonina üle nädala 12 kuu jooksul 6 patsiendile (kaasamise ajal vanuses 2...17 aastat), kellel oli kinnitust leidnud 3. tüüpi Gaucher’ tõve diagnoos.
Selles väikeses uurimuslikus uuringus olid mitteneuroloogilise efektiivsuse tulemused ja intravenoosse alfavelaglütseraasi profiil 3. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientide puhul sarnased nendega, mida täheldati 1. tüüpi Gaucher’ tõvega patsientidel. Selles uuringus ei esinenud mingeid viiteid 3. tüüpi Gaucher’ tõve neuroloogiliste ilmingute vähenemisele, kui välja arvata üks patsient. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama VPRIV’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi Gaucher’ tõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
1. tüüpi Gaucher’ tõvega mees- ja naispatsientide vahel farmakokineetilisi erinevusi ei täheldatud. Ükski farmakokineetilistes uuringutes osalejatest ei olnud farmakokineetilise hindamise päevadel positiivne alfavelaglütseraasi vastaste antikehade suhtes. Seetõttu ei olnud võimalik hinnata antikehade tekkimise mõju alfavelaglütseraasi farmakokineetilisele profiilile.
Imendumine
Alfavelaglütseraasi kontsentratsioonid seerumis 60-minutilise infusiooni ajal tõusid esimese 20 minuti jooksul kiiresti ning seejärel stabiliseerusid, ning C saavutati üldjuhul 40...60 minuti möödumisel infusiooni algusest. Pärast infusiooni lõppu alfavelaglütseraasi kontsentratsioonid seerumis langesid kiiresti mono- või bifaasiliselt ning keskmine t oli annuste 15, 30, 45 ja 60 ühikut/kg puhul 5...12 minutit. Jaotumine Alfavelaglütseraasil oli ligikaudu lineaarne (s.t võrdeline) farmakokineetiline profiil ning C ja AUC suurenesid annusevahemikus 15...60 ühikut/kg ligikaudu annusega proportsionaalselt. Jaotusmaht püsikontsentratsioonil moodustas ligikaudu 10% kehamassist. Alfavelaglütseraasi suur kliirens seerumist (keskmine 6,7...7,6 ml/min/kg) on kooskõlas alfavelaglütseraasi kiire omastamisega makrofaagidesse mannoosiretseptorite kaudu. Eritumine
Alfavelaglütseraasi kliirensi vahemik püsis pediaatrilistel patsientidel (n = 7, vanus 4...17 aastat) täiskasvanud patsientide (n = 15, vanus 19...62 aastat) kliirensiväärtuste vahemikus.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 4.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
sahharoos naatriumtsitraatdihüdraat (E331) sidrunhappe monohüdraat (E330) polüsorbaat 20 (E432)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
Lahustatud ja lahjendatud infusioonilahus:
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C kuni 8 °C.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 C...8 C).
Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
20 ml viaal (I tüüpi klaasist), millel on punnkork (fluorovaigust kattega butüülkummi), ümbris ja eemaldatav kate.
Pakendis on 1, 5 ja 25 viaali, iga viaal sisaldab 400 ühikut infusioonilahuse pulbrit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
VPRIV vajab lahustamist ja lahjendamist ning on ette nähtud ainult intravenoosseks infusiooniks. See on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja seda manustatakse läbi 0,2 või 0,22 µm filtri.
Tuleb kasutada aseptilisi võtteid.
VPRIV peab ette valmistama järgmiselt: 1. Lahustatavate viaalide arv määratakse kindlaks lähtudes konkreetse patsiendi kehakaalust ja määratud annusest. 2. Vajalik arv viaale võetakse külmkapist välja. Iga 400 ühikut sisaldav viaal lahustatakse 4,3 ml steriilse süsteveega. 3. Pärast lahustamist tuleb segada viaale ettevaatlikult. Viaale mitte loksutada. Iga viaali väljavõetav maht on 4,0 ml (100 ühikut/ml). 4. Enne lahjendamisega jätkamist tuleb kontrollida viaalides olevat lahust visuaalselt; lahus peab olema selge või veidi veiklev ning värvitu; lahust mitte kasutada, kui lahus on värvi muutnud või sisaldab võõrosakesi. 5. Sobivast arvust viaalidest tõmmatakse välja arvutatud ravimikogus ning vajalik kogumaht lahustatakse 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Lahjendatud lahust tuleb segada ettevaatlikult. Seda ei tohi loksutada. Infusiooni tuleb alustada 24 tunni jooksul alates lahustamisest. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/10/646/002 EU/1/10/646/005 EU/1/10/646/006
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. juuli 2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJ
Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
Drug Substance Manufacture Shire Human Genetic Therapies, Inc 400 Shire Way, Lexington, Massachusetts 02421 Ameerika Ühendriigid
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
- Riski minimeerimise lisameetmed
Enne VPRIV’i kasutamist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja juhendmaterjali sisu ja vormi, sealhulgas esitamis- ja levitamisviisi ja programmi muud aspektid kokku leppima riigi pädeva ametiasutusega.
Juhendmaterjali eesmärk on aidata tervishoiutöötajatel valida koduseks infusiooniks sobivad patsiendid, ravimit optimaalselt annustada ja manustada ning maandada velaglütseraasi koduse raviga seotud riske.
Müügiloa hoidja peab tagama, et liikmesriigis, kus velaglütseraasi turustatakse, pääsevad kõik tervishoiutöötajated ja patsiendid/hooldajad, kes velaglütseraasi välja kirjutavad, annustavad või kasutavad, juurde järgmisele juhendmaterjalile:
- Tervishoiutöötaja juhend
- Juhendmaterjal õdedele/patsientidele/hooldajatele
Tervishoiutöötaja juhend
- Teadlikkuse tõstmine velaglütseraasiga seotud infusiooniga seotud reaktsioonide, sh ülitundlikkusreaktsioonide riski kohta.
- Kontroll-loend patsiendi sobivuse määramiseks enne koduse infusiooni alustamist: o patsiendile on kliinikus tehtud vähemalt 3 korral järjest velaglütseraasi infusioon, mida patsient talus hästi (infusiooniga seotud reaktsioone ei esinenud; o patsient on hinnatud meditsiiniliselt stabiilseks; o varasem infusioonigraafikust kinnipidamine; o koduhooldusõde, patsienti ja/või hooldajat on koolitatud koduse infusiooni ja sellega seotud riskide osas ning kuidas tegutseda hädaolukorras; o koduhooldusõde, patsient ja/või hooldaja on saanud juhendmaterjali õdedele/hooldajatele;
- Üksikasjalik VPRIV’i manustamisprotseduuride kirjeldus.
- Infusioonipäevik on kõigi infusiooniga seotud isikute suhtlusvahend. See tuleb anda patsiendile/hooldajale. See peab sisaldama järgmist: o raviarsti koostatud infusiooniplaan, sh annus, infusioonikiirus jms ja kõik muudatused; o infusiooni manustaja poolt manustatud tegelike infusioonide kirjed, sh patsiendi tervislik seisund enne infusiooni, selle ajal ja järel ning kõrvaltoime korral võetud meetmed;
- Arst peab tagama, et premedikatsiooni ja/või infusiooniga seotud reaktsioonide ravimid oleksid välja kirjutatud ja kohe kättesaadavad, ja et õde/patsient/hooldaja teaks, kuidas kasutada premedikatsiooni ja/või tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide korral kasutatavaid ravimeid.
- Arst vastutab selle eest, et koduhooldusõde, patsient ja/või hooldaja oleksid saanud piisava väljaõppe infusioonide ettevalmistamise, manustamise ja dokumenteerimise alal ning oleksid teadlikud riskidest ja oskaksid hädaolukorras õigesti käituda, sh kirjeldada kõrvaltoimeid raviarstile.
Juhendmaterjal õdedele/patsientidele/hooldajatele
- Õige ettevalmistus- ja manustamistehnika kirjeldus.
- Rõhutada arsti poolt ette nähtud annusest ja infusioonikiirusest kinnipidamise tähtsust.
- Kodus peavad käepärast olema raviarsti poolt välja kirjutatud premedikatsiooni ja/või infusiooniga seotud reaktsioonide ravimid. Rõhutada, et tähtis on järgida premedikatsiooni ja/või tõsiste infusiooniga seotud reaktsioonide ravi juhiseid ja osata neid kasutada.
- Teave infusiooniga seotud reaktsioonide nähtude ja sümptomite kohta.
- Infusioonipäevik on kõigi infusiooniga seotud isikute suhtlusvahend. See tuleb anda patsiendile/hooldajale. See peab sisaldama järgmist: o raviarsti koostatud infusiooniplaan, sh annus, infusioonikiirus jms ja kõik muudatused; o infusiooni manustaja poolt manustatud tegelike infusioonide kirjed, sh patsiendi tervislik seisund enne infusiooni, selle ajal ja järel ning kõrvaltoime korral võetud meetmed;
- Hädaolukorras tegutsemise plaanis määrab arst iga patsiendi puhul eraldi, kuidas hädaolukorras tegutseda.
- Ise manustatava infusiooni korral tuleb rõhutada, et patsiendil peab alati olema läheduses hooldaja või vastutusvõimeline täiskasvanu, kes suudab toimida vastavalt hädaolukorras tegutsemise plaanile.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
KARP – 400 ÜHIKUT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
VPRIV 400 ühikut infusioonilahuse pulber alfavelaglütseraas
2. TOIMEAINE SISALDUS
Iga viaal sisaldab 400 ühikut alfavelaglütseraasi. Pärast lahustamist sisaldab lahuse üks milliliiter 100 ühikut alfavelaglütseraasi.
3. ABIAINED
Sisaldab lisaks: sahharoos, naatriumtsitraatdihüdraat (E331), sidrunhappe monohüdraat (E330), polüsorbaat 20 (E432). Lisateavet lugege infolehelt.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse pulber 1 viaal 5 viaali 25 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Pärast ravimpreparaadi lahustamist ja lahjendamist: Kasutada kohe. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 C…8 C.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa
12. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/10/646/002 1 viaal EU/1/10/646/005 5 viaali EU/1/10/646/006 25 viaali
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL – 400 ÜHIKUT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE
VPRIV 400 ühikut infusioonilahuse pulber alfavelaglütseraas i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.