Viramune – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 200 mg nevirapiini (veevaba).

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga tablett sisaldab 318 mg laktoosi (monohüdraadina). Iga tablett sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid. Ühele küljele on pressitud kood „54 193“, lõikejoon eraldab numbrid „54“ ja „193“. Teisel küljel on firma logo. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Viramune on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute, noorukite ja igas vanuses laste ravis (vt lõik 4.2).

Peamine kogemus Viramune’i kasutamisel on saadud kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Viramune’le järgneva ravi valikul tuleb lähtuda kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Viramune’t peavad ordineerima arstid, kel on kogemusi HIV infektsiooni ravis.

Annustamine

16-aastased ja vanemad patsiendid Viramune’i soovitatav annus on üks 200 mg tablett päevas esimesed 14 päeva (sellist harjumisperioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab löövete tekkimise sagedust), edaspidi üks 200 mg tablett kaks korda päevas koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega.

Kui märgatakse 8 tunni jooksul, et annus jäi võtmata selleks ette nähtud ajal, peab patsient vahelejäänud annuse võtma niipea kui võimalik. Kui annus on vahele jäänud ja selleks ettenähtud ajast on möödas üle 8 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel ajal.

Ravi määramise soovitused Patsientidel, kellel tekib esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul annusega 200 mg/päevas lööbeid, ei tohiks annust tõsta enne, kui lööve on taandunud. Tekkinud lööbeid tuleb hoolega jälgida (vt lõik 4.4). Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Patsiendid, kes katkestavad nevirapiini kasutamise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi taasalustama, lähtudes soovitatavast annustamisskeemist, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi.

Mõned toksilisused nõuavad Viramune-ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Eakad Nevirapiini ei ole spetsiaalselt üle 65-aastastel patsientidel uuritud.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega ja dialüüsravi vajavatele patsientidele on soovitatav täiendav 200 mg annus nevirapiini pärast iga dialüüsi. Patsiendid, kelle CLcr on vähemalt 20 ml/min, ei vaja annuse kohandamist, vt lõik 5.2.

Maksakahjustus Nevirapiini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Viramune 200 mg tabletid, vastavalt eelpool kirjeldatud annustamisskeemile, on sobilikud suurematele lastele, peamiselt alla 16-aastastele noorukitele kehakaaluga üle 50 kg või kelle keha pindala on Mostelleri valemi järgi suurem kui 1,25 m². Sellesse eagruppi kuuluvatele lastele, kes kaaluvad vähem kui 50 kg või kelle keha pindala on väiksem kui 1,25 m², on saadaval ravimi suukaudne suspensioon, mida saab manustada vastavalt kehakaalule või keha pindalale (palun lugege Viramune’i suukaudse suspensiooni Ravimi omaduste kokkuvõtet).

Alla 3-aastased lapsed Alla 3-aastaste ja igas muus vanuses patsiendirühmade jaoks on olemas toimeainet kiirelt vabastava suukaudse suspensiooni ravimvorm (vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet).

Manustamisviis Tablette võetakse koos vedelikuga ning neid ei tohi purustada ega närida. Viramune’i võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ravi taasmääramine patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud korduvalt püsivad rasked lööbed, lööbed koos üldsümptomitega, ülitundlikkusreaktsioonid või kliiniline hepatiit.

Tõsise maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ aste C), samuti ASAT või ALAT üle 5 korra normi ülemist piiri (ULN) ületava aktiivsuse korral, kuni ASAT/ALAT algväärtus on stabiliseerunud väärtuse < 5 ULN juures.

Taasmanustamist määrata patsientidele, kellel oli varasema nevirapiin ravi korral ASAT või ALAT väärtused > 5 ULN ning kellel on nevirapiini taasmanustamise korral tekkinud uuesti maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine, kuna on oht, et nevirapiini plasmakontsentratsioon ja kliiniline mõju vähenevad (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viramune’i tuleb kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega (vt lõik 5.1).

Viramune’t ei tohi kasutada kui ainsat retroviirusevastast ravimit, kuna on selgunud, et monoteraapia igasuguste retroviirusevastaste ravimitega põhjustab viiruse resistentsust.

Nevirapiin-ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mis nõuab patsientide tähelepanelikku kontrollimist, avastamaks raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide (sh Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilise nekrolüüsi (TEN) juhtumite) ning raskekujulise hepatiidi/maksapuudulikkuse potentsiaalset ilmnemist. Maksa kõrvaltoimete ja nahareaktsioonide kõrgeim risk esineb esimesel 6 ravinädalal. Siiski igasuguste maksa kõrvaltoimete risk jätkub pärast seda perioodi ning patsientide kontrollimist tuleb jätkata sagedaste intervallide järel. Naissugu ja suuremad CD4+ arvud (> 250/mm3 täiskasvanud naistel ja > 400/mm3 täiskasvanud meestel) nevirapiin-ravi alustamisel on seotud kõrgema maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st kontsentratsioon ≥ 50 koopiat/ml, nevirapiin-ravi algul. Kuna rasket ja eluohtlikku hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata uuringutes, eeskätt patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei tohi nevirapiin- ravi alustada täiskasvanud naistel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3, ega täiskasvanud meestel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 400 raku/mm3, ja kel esineb HIV-1 RNA tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab riski. Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud, vaatamata ravi lõpetamisele. Patsiendid, kel tekivad hepatiidi sümptomid, raske nahareaktsioon või ülitundlikkusreaktsioonid, peavad lõpetama nevirapiin ravi ning laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Nevirapiin-ravi ei tohi pärast rasket maksa-, naha- ega ülitundlikkusreaktsiooni uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Annustamisskeemist tuleb hoolikalt kinni pidada, seda eriti esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, nende seas ka surmaga lõppenud juhtumid on aset leidnud nevirapiin ravi saavatel patsientidel peamiselt ravi esimese 6 nädala jooksul. Selliste reaktsioonide hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, löövetena ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid, üldsümptomid ja siseorganite häired. Ravi esimese 18 nädala jooksul tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb hoolikalt uurida ka lööbe tekkimisel. Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite (nagu näiteks palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), samuti Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel tuleb nevirapiin ravi patsiendil alatiseks lõpetada. Nevirapiin ravi tuleb alatiseks lõpetada ka patsientidel, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid (neid iseloomustavad lööbed, millega kaasnevad üldsümptomid, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

Nevirapiini manustamine soovitatud annustest kõrgemas koguses võib suurendada selliste nahareaktsioonide nagu Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimise sagedust ning raskust.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi. On leitud, et prednisooni samaaegne manustamine (40 mg/päevas Viramune’i võtmise esimese 14 päeva jooksul) ei vähenda nevirapiin-seoselise lööbe tekkimist, ning seda võib seostada nevirapiinravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe sageduse ning raskusastme suurenemisega.

On kindlaks tehtud tõsiste nahareaktsioonide tekke mõned riskifaktorid, nende hulka kuuluvad esialgsest 200 mg päevaannusest mitte kinni pidamine harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe esmaste sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii nevirapiini sisaldava kui ka mitte sisaldava ravi korral.

Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiini peamine toksiline ilming on lööve. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama oma arsti igasugustest löövetest ning vältima viivitust esmaste sümptomite tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Suurem osa nevirapiin raviga seotud löövetest tekivad esimese 6 nädala jooksul peale ravi alustamist. Seega tuleb selle perioodi jooksul hoolikalt jälgida, kas patsientidel on tekkinud lööbeid. Patsiente tuleb teavitada, et igasuguse lööbe ilmumisel kahenädalase harjumisperioodi jooksul ei tõsteta annust enne, kui lööve on taandunud. Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite, nagu palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne, tekkimisel peab patsient ravimi kasutamise lõpetama ja laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Sellistel patsientidel ei tohi nevirapiin ravi uuesti alustada.

Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt nevirapiin-seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Keskmise või kõrge ALAT/ASAT tõusuga (> 5 ULN) patsientidel tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire, tuleb nevirapiin ravi lõpetada ning uuesti mitte alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sealjuures fataalne fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on oluline patsiendi hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekke risk on suurim ravi esimese 6 nädala jooksul. Siiski säilib risk ka peale seda perioodi ning analüüse tuleks jätkata lühikeste intervallide tagant kogu ravi kestel.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

Üldiselt on ASAT või ALAT kõrgenenud aktiivsust (≥ 2,5 ULN) ja/või kaasuvat B- või C-hepatiidi infektsiooni enne retroviirusvastast ravi seostatud suurema maksakõrvaltoimete tekke riskiga, erand pole ka nevirapiini sisaldav teraapia.

Naissugu ja suuremad CD4+ arvud nevirapiin-ravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on seotud maksa kõrvaltoimete riski suurenemisega. Naistel on meestest kolm korda suurem sümptomaatiliste, sageli kaasuva lööbega maksakõrvaltoimete risk (naistel 5,8%, meestel 2,2%), ning varasemat ravi mitte saanud kummastki soost patsientidel, kel esineb nevirapiin-ravi alguses tuvastatav HIV-1 RNA plasmas ja suuremad CD4+ arvud, on nevirapiini puhul sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete kõrgem risk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi eelkõige patsiente, kelle HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kelle CD4+ arvud olid üle 250 raku/mm3, 12 korda kõrgem sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete risk kui neil naistel, kelle CD4+ arvud olid alla 250 raku/mm3 (vastavalt 11,0% ja 0,9%). Kõrgenenud riski täheldati plasmas tuvastatava HIV-1 RNA kogusega ja CD4+ rakkude arvuga üle 400 raku/mm3 meestel (6,3%; versus 1,2% meestel CD4+ arvuga alla 400 raku/mm3). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis põhineb CD4+ arvu läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st < 50 koopia/ml) viiruse kogus. Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiin ravi esimese 18 nädala jooksul on maksareaktsioon peamine toksilisuse ilming, mis vajab hoolikat jälgimist. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate sümptomite ilmnemisel peavad nad nevirapiini kasutamise lõpetama ning esimesel võimalusel pöörduma raviasutusse meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni analüüse.

Maksafunktsiooni jälgimine Enne nevirapiin-ravi algust ja ravi jooksul sobivate intervallide järel tuleb teostada kliinilise keemia analüüsid, sh maksafunktsiooni testid.

Nevirapiini kasutamisel on kirjeldatud maksafunktsiooni analüüside ebanormaalseid tulemusi, mõningaid neist ka ravi esimeste nädalate jooksul.

Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud sageli ning see ei ole tingimata vastunäidustuseks nevirapiini kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni analüüse iga kahe nädala tagant, seejärel 3-ndal kuul ning edaspidi regulaarselt. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha siis, kui patsiendil ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad märgid või sümptomid.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal ≥ 2,5 ULN, tuleb maksafunktsiooni analüüse teha sagedamini regulaarsete arstikülastuste käigus. Nevirapiin ravi ei tohi määrata patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5 ULN, kuni ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5 ULN (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes nagu isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste märkide ilmnemisel koheselt meditsiinilist abi

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul tõusnud > 5 ULN, tuleks nevirapiini võtmine koheselt lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni ja kui patsiendil ei ole hepatiidi kliinilisi märke või sümptomeid, lööbeid, üldsümptomeid või teisi organite düsfunktsioonile viitavaid ilminguid, siis võib nevirapiin ravi järkjärguliselt taas alustada, võttes esimese 14 päeva jooksul annuse 200 mg/päevas, seejärel 400 mg/päevas. Sellistel juhtudel on vajalik maksafunktsiooni sagedasem uurimine. Kui maksafunktsiooni ebanormaalsed näitajad ilmnevad uuesti, tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja laboratoorsed näitajad, nagu maksafunktsiooni näitajate keskmised või rasked kõrvalekalded (välja arvatud GGT), tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada. Viramune’i ei tohi uuesti manustada patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud hepatiidi tõttu ravi lõpetatud.

Maksahaigused Viramune’i ohutus ja efektiivsus oluliste maksahäiretega patsientidel ei ole tõestatud. Viramune on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’ aste C, vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed osutavad, et nevirapiinikasutamisel mõõduka maksakahjustusega (Child- Pugh’ B) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel on krooniline B- või C-hepatiit ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusvastase teraapiaga, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Samaaegse hepatiit B või C viiruse vastase ravi korral uurige ka vastavate ravimite kohta käivat informatsiooni. Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sh ägeda või kroonilise hepatiidiga patsientidel on kombineeritud antiretroviirusravi ajal maksafunktsiooni häirete sagedus suurem ja seega tuleb neid uurida vastavalt standardprotokollile. Kui sellistel patsientidel ilmneb maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused On kirjeldatud tõsiste maksakahjustuste, sh maksa siirdamist vajava maksapuudulikkuse teket HIV nakkuseta indiviididel, kes on saanud Viramune’i mitmekordseid annuseid viirus-ekspositsiooni järgse profülaktika (PEP - post-exposure-prophylaxis) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata

kasutamisviis. Viramune’i kasutamist PEP-ks ei ole uuringus hinnatud, eelkõige ravi kestvuse seisukohast ning on seetõttu kindlalt mittesoovitav.

Kombineeritud ravi nevirapiiniga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel võivad jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsioonist tingitud haiguste juhud, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale depoo-medroksüprogesteroonatsetaat (DMPA) ei tohi Viramune’i kasutavatel naistel ainsa kontratseptsioonimeetodina kasutada, kuna nevirapiin võib vähendada selliste preparaatide plasmakontsentratsiooni. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande riski vähendamiseks soovitatakse kasutada kondoome või teisi barjäärmeetodeid. Lisaks, kui nevirapiin- ravi ajal kasutatakse postmenopausaalset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet jälgida.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes kaasnes Viramune’i kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus ning HDL kolesterooli suhte paranemine üldkolesteroolis. Siiski, kuna puuduvad spetsiifilised uuringud, ei ole nende leidude kliiniline tähendus teada. Lisaks, Viramune ei ole näidanud glükoositaseme häirete põhjustamist.

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist. Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja nevirapiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Lisaks ei soovitata Viramune’i kombineerida järgmiste ainetega: efavirens, ketokonasool, etraviriin, rilpiviriin, elvitegraviir (kombinatsioonis kobitsistaadiga), atasanaviir (kombinatsioonis ritonaviiriga), fosamprenaviir (ilma samaaegse ritonaviiri väikeste annuste manustamiseta) (vt lõik 4.5).

Zidovudiini kasutamisega kaasneb sageli granulotsütopeenia. Seetõttu esineb patsientidel, kes saavad samaaegselt nevirapiini ja zidovudiini – eriti lastel ja suuremaid zidovudiini annuseid saavatel patsientidel või luuüdi vähese reserviga patsientidel, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega patsietidel granulotsütopeenia suurenenud risk. Sellistel patsientidel tuleb hematoloogilisi parameetreid hoolikalt jälgida.

Laktoos: Viramune tabletid sisaldavad maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse kohta 636 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nevirapiin on CYP3A ning võib-olla ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne indutseerimine toimub 2...4 nädalat pärast korduvate annustega ravi alustamist.

Koos nevirapiiniiga manustatuna võivad seda metaboolset rada kasutavatel ühenditel langeda kontsentratsioonid plasmas. Kombinatsioonis nevirapiiniiga kasutamisel soovitatakse P450 abil metaboliseeruvatel ravimitel terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Nevirapiini imendumist ei mõjusta toit, antatsiidid ega aluselise puhverainega koostatud ravimid. Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% UI), kui need andmed on kättesaadavad. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb,  = toime puudub.

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused samaaegseks ravivaldkondade järgi manustamiseks INFEKTSIOONIVASTASED Retroviirusevastased NRTId (nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Didanosiin Didanosiini AUC  1,08 Didanosiini ja Viramune’i 100...150 mg 2 korda (0,92...1,27) võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas Didanosiini C MT ilma annuseid kohandamata. Emtritsitabiin Emtritsitabiin ei inhibeeri inimese Viramune’i ja emtritsitabiini Abakaviir Abakaviir ei inhibeerinud inimese Viramune’i ja abakaviiri võib Lamivudiin Lamivudiini kliirensi ja jaotusruumala Lamivudiini ja Viramune’i 150 mg 2 korda ööpäevas osas ei täheldata muutusi, mis näitab, võib kasutada kombinatsioonis Stavudiin: Stavudiini AUC  0,96 (0,89...1,03) Stavudiini ja Viramune’i võib 30/40 mg 2 korda Stavudiini C MT kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Stavudiini C  0,94 (0,86...1,03) annuseid kohandamata. Tenofoviir Tenofoviiri plasmakontsentratsioonid Tenofoviiri ja Viramune’i võib 300 mg üks kord jäid nevirapiiniga koosmanustamisel kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas muutumatuks. annuseid kohandamata. Zidovudiin 100...200 mg Zidovudiini AUC  0,72 (0,60...0,96) Zidovudiini ja Viramune’i 3 korda ööpäevas Zidovudiini C MT võib kasutada kombinatsioonis

NNRTId (mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Efavirens Efavirensi AUC  0,72 (0,66...0,86) Efavirensi ei soovitata koos 600 mg üks kord Efavirensi C  0,68 (0,65...0,81) Viramune’iga manustada (vt ööpäevas Efavirensi C  0,88 (0,77...1,01) lõik 4.4), kuna nende Etraviriin Etraviriini ja nevirapiini samaaegsel Viramune’i ei soovitata Rilpiviriin Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i ei soovitata PId (proteaasi inhibiitorid) Atasanaviir/ritonaviir Atasanaviir/r 300/100 mg: Atasanaviiri/ritonaviiri ei ole 300/100 mg üks kord Atasanaviir/r AUC  0,58 soovitav kasutada ööpäevas (0,48...0,71) kombinatsioonis Viramune’iga 400/100 mg üks kord Atasanaviir/r C  0,28 (0,20...0,40) (vt lõik 4.4). ööpäevas Atasanaviir/r C  0,72 (0,60...0,86) Darunaviir/ritonaviir Darunaviiri AUC  1,24 (0,97...1,57) Darunaviiri ja Viramune’i võib 400/100 mg 2 korda Darunaviiri C  1,02 (0,79...1,32) kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Darunaviiri C  1,40 (1,14...1,73) annuseid kohandamata.

Fosamprenaviir Amprenaviiri AUC  0,67 Fosamprenaviiri ei soovitata 1400 mg 2 korda (0,55…0,.80) koos Viramune’iga kasutada, ööpäevas Amprenaviiri C  0,65 kui fosamprenaviiri ei Fosamprenaviir/ritonaviir Amprenaviiri AUC  0,89 Fosamprenaviiri/ritonaviiri ja 700/100 mg 2 korda (0,77…1,03) Viramune’i võib kasutada ööpäevas Amprenaviiri C  0,81 kombinatsioonis ilma annuseid Lopinaviir/ritonaviir Täiskasvanud patsientidel: Kombinatsioonis (kapslid) 400/100 mg Lopinaviiri AUC  0,73 (0,53…0,98) Viramune’iga soovitatakse 2 korda ööpäevas Lopinaviiri C  0,54 (0,28…0,74) suurendada Lopinaviir/ritonaviir Lastel: Kasutades lastel (suukaudne lahus) Lopinaviiri AUC  0,78 (0,56…1,09) kombinatsioonis 300/75 mg/m2 2 korda Lopinaviiri C  0,45 (0,25…0,82) Viramune’iga, tuleb kaalutleda ööpäevas Lopinaviiri C  0,86 (0,64...1,16) lopinaviiri/ritonaviiri annuse Ritonaviir Ritonaviiri AUC 0,92 (0,79...1,07) Ritonaviiri ja Viramune’i võib 600 mg 2 korda ööpäevas Ritonaviiri C  0,93 (0,76...1,14) kasutada kombinatsioonis ilma Sakvinaviir/ritonaviir Piiratud andmed, mis on olemas Sakvinaviiri/ritonaviiri ja

Tipranaviir/ritonaviir Spetsiifilisi ravimite koostoimete Tipranaviiri ja Viramune’i 500/200 mg 2 korda uuringuid ei ole läbi viidud. võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas Piiratud andmed, mis on saadud HIV- ilma annuseid kohandamata. HIV sisenemise inhibiitorid Enfuvirtiid Metabolismiteest tulenevalt ei ole Enfuvirtiidi ja Viramune’i Maravirok Maraviroki AUC  1,01 (0,6…1,55) Maraviroki ja Viramune’i võib 300 mg üks kord Maraviroki C MT kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Maraviroki C  1,54 (0,94…2,52) annuseid kohandamata. Integraasi inhibiitorid Elvitegraviir/kobitsistaat Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i manustamist Raltegraviir Kliinilised andmed puuduvad. Raltegraviiri ja Viramune’i 400 mg kaks korda Raltegraviiri metabolismiteest võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas tulenevalt pole koostoimeid oodata. ilma annuseid kohandamata. Antibiootikumid Klaritromütsiin Klaritromütsiini AUC  0,69 Tsirkuleeriva klaritromütsiini 500 mg 2 korda ööpäevas (0,62…0,76) kogus vähenes Rifabutiin Rifabutiini AUC  1,17 (0,98…1,40) Märkimisväärset toimet 150 või 300 mg üks kord Rifabutiini C  1,07 (0,84…1,37) rifabutiini ja Viramune’i FK ööpäevas Rifabutiini C  1,28 (1,09…1,51) parameetritele ei ole

Rifampitsiin Rifampitsiini AUC  1,11 Rifampitsiini ja Viramune’i ei 600 mg üks kord (0,96...1,28) soovitata samaaegselt kasutada ööpäevas Rifampitsiini C MT (vt lõik 4.4). Arstid, kel on Seentevastased ained Flukonasool Flukonasooli AUC  0,94 Kuna esineb tsirkuleeriva 200 mg üks kord (0,88...1,01) Viramune’i koguse ööpäevas Flukonasooli C  0,93 suurenemise oht, tuleb olla Itrakonasool Itrakonasooli AUC  0,39 Kui neid kaht ravimit 200 mg üks kord Itrakonasooli C  0,13 kasutatakse samaaegselt, tuleb ööpäevas Itrakonasooli C  0,62 kaalutleda itrakonasooli Ketokonasool Ketokonasooli AUC  0,28 Ketokonasooli ja Viramune’i 400 mg üks kord (0,20...0,40) ei soovitata samaaegselt ööpäevas Ketokonasooli C MT kasutada (vt lõik 4.4). KROONILISE B- JA C-HEPATIIDI VIIRUSEVASTASED RAVIMID Adefoviir In vitro uuringute tulemused näitasid Adefoviiri ja Viramune’i võib

Entekaviir Entekaviir ei ole tsütokroom P450 Entekaviiri ja Viramune’i Interferoonid Interferoonid ei avalda teadaolevalt Interferoone ja Viramune’i (pegüleeritud toimet CYP 3A4-le ega 2B6-le. tohib ilma annust interferoonid alfa 2a ja Kliiniliselt olulisi ravimkoostoimeid kohandamata samaaegselt alfa 2b) ei ole oodata. kasutada. Ribaviriin In vitro uuringute tulemused näitasid Ribaviriini ja Viramune’i tohib Telbivudiin Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 Telbivudiini ja Viramune’i ANTATSIIDID Tsimetidiin Tsimetidiin: märkimisväärset toimet Tsimetidiini ja Viramune’i ANTIAGREGANDID Varfariin Nevirapiini ja antiagregant varfariini Antikoagulatsiooni taseme KONTRATSEPTIIVID Depoo-medroksü- DMPA AUC  Samaaegne Viramune’i progesteroonatsetaat DMPA C  manustamine ei muutnud (DMPA) 150 mg iga 3 DMPA C  DMPA ovulatsiooni järel pärssivaid toimeid.

Etinüülöstradiool (EE) EE AUC  0,80 (0,67...0,97) Viramune’i saavatel naistel ei 0,035 mg EE C MT tohi kasutada suukaudseid Noretisteroon (NET) NET AUC  0,81 (0,70...0,93) kui ainsat rasestumisvastast 1,0 mg üks kord NET C MT vahendit (vt lõik 4.4). ööpäevas NET C  0,84 (0,73...0,97) Ohutuse ja efektiivsuse suhtes ANALGEETIKUMID/OPIOIDID Metadoon Metadooni AUC  0,40 (0,31...0,51) Metadoonile jäetud patsiente, Individuaalne Metadooni C MD kel alustatakse Viramune- annustamine Metadooni C  0,58 (0,50...0,67) ravi, tuleb jälgida TAIMSED PREPARAADID Naistepuna Samaaegsel taimse preparaadi Naistepuna sisaldavaid Muu informatsioon: Nevirapiini metaboliidid: inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et nevirapiini hüdroksüleeritud metaboliitide tekkimist ei mõjutanud dapsooni, rifabutiini, rifampitsiini ja trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid oluliselt nevirapiini hüdroksüleeritud lõpp-produktide tekkimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised ei tohi kasutada ainsa eostumisvastase meetmena suukaudseid kontratseptiive, kuna nevirapiin võib nende ravimite kontsentratsioone plasmas alandada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus Olemasolevad andmed rasedate kohta ei ole näidanud teratogeensust, embrüonaalset ega neonataalset toksilisust. Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed.

Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud reproduktiivsetes uuringutes ei leitud märgatavat teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedate naiste adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud. nevirapiini määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kuna hepatotoksilisust esineb sagedamini naistel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt 50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel seda arvesse võtta (vt lõik 4.4).

Imetamine HIV‑infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel tõendeid fertiilsuse kahjustumise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad spetsiifilised uuringud autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet puudutavate toimete kohta. Siiski tuleb patsientidele selgitada, et neil võib Viramune-ravi ajal esineda selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinatega töötamisel. Kui patsientidel esineb väsimus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõigis kliinilistes uuringutes kõige sagedamini registreeritud Viramune’iga seotud kõrvaltoimeteks on olnud lööve, allergilised reaktsioonid, hepatiit, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, palavik, peavalu ja lihasvalu.

Turuletulekujärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kõrvaltoimed on: Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs, raske hepatiit / maksapuudulikkus ning reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte Kirjeldatud on järgnevaid kõrvaltoimeid, mis võivad olla põhjuslikus seoses Viramune’i manustamisega. Sageduste arvutamisel on lähtutud kliiniliste uuringute kogutud andmetest selliste kõrvaltoimete kohta, mida arvatakse olevat seotud Viramune’i raviga.

Sageduse määratlused põhinevad järgneval: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000)

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage granulotsütopeenia Aeg-ajalt aneemia Immuunsüsteemi häired Sage ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria) Aeg-ajalt anafülaktiline reaktsioon Harv reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega

Närvisüsteemi häired Sage peavalu

Seedetrakti häired Sage iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus,

Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik maksatoksilisus) (1,9%) Aeg-ajalt ikterus Harv fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve (12,5%) Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs (mis võib lõppeda surmaga) (0,2%), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt liigesevalu, lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia, väsimus

Uuringud Sage kõrvalekalle maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; gamma- glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide aktiivsuse tõus; hüpertransaminaseemia) Aeg-ajalt fosfori hulga langus veres; vererõhu tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Uuringus 1100.1090, milles registreeriti enamus sarnaseid kõrvaltoimeid (n = 28), esines platseebot saanud patsientidel suurem granulotsütopeenia esinemissagedus (3,3%) kui nevirapiini patsientidel (2,5%).

See kõrvaltoime selgitati välja müügijärgse jälgimise käigus, kuid ei täheldatud randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooria arvestati statistilisest kalkulatsioonist, mis põhines nevirapiinile eksponeeritud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes (n = 2718).

Vähenenud vere fosforisisalduse ja vererõhu tõusu täheldati kliinilistes uuringutes, milles manustati samaaegselt tenofoviiri/emtritsitabiini. Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kui nevirapiini on kasutatud koos teiste retroviirusevastaste ravimitega, on täheldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kaasnenud teiste retroviirusevastaste ravimitega ning need võivad esineda, kui nevirapiini kasutatakse kombinatsioonis teiste preparaatidega, kuid on ebatõenäoline, et need kõrvaltoimed on tingitud nevirapiin-ravist. Harva on registreeritud maksa- ja neerupuudulikkuse sündroome.

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamis (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed Kõige tavalisem nevirapiini kliiniline toksilisuse ilming on lööve. Viramune-seoseline lööve tekib kombineeritud ravi korral kontrollrühmaga uuringutes 12,5%-l patsientidest.

Lööbed on tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega, makulopapulaarsed erüteemsed nahalööbed, koos sügelemisega või ilma selleta, paiknedes kerel, näos ja jäsemetel. Kirjeldatud on ülitundlikkust (anafülaktilist reaktsiooni, angioödeemi ja urtikaariat). Lööbed tekivad üksi või ravimile reaktsiooni kontekstis koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad üldsümptomid nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseorganite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire.

Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide tekkimist, nende hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). On registreeritud letaalse lõppega Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimile reaktsiooni juhte. Suurem osa rasketest löövetest tekkis ravi esimese 6 nädala jooksul, mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist, üks patsient vajas kirurgilist operatsiooni (vt lõik 4.4).

Maks ja sapiteed Kõige sagedamini täheldatud laboratoorsete näitajate kõrvalekalded on maksafunktsiooni näitajate (LFT-de) taseme tõusud, mille hulka kuuluvad ALAT, ASAT, GGT aktiivsus, totaalne bilirubiini kontsentratsioon ja aluselise fosfataasi aktiivsus. Kõige sagedasemad on asümptomaatilised GGT aktiivsuse tõusud. Kirjeldatud on ikteruse juhte. Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hepatiidi juhte (raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, kaasa arvatud fataalne fulminantne hepatiit). Parimaks raske maksakahjustuse ennustajaks oli maksafunktsiooni näitajate kõrge tase enne ravi algust. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on oluline patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Lapsed 361 pediaatrilise patsiendiga, kellest enamus sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga, läbiviidud kliinilise uuringu kogemusel põhinevalt olid seoses nevirapiiniga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat. Avatud kliinilises uuringus (ACTG 180) esines granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga, 5 patsiendil 37-st (13,5%). Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ACTG 245 oli ravimiga seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6%). Selles patsientide populatsioonis on kirjeldatud üksikuid Stevensi-Johnsoni sündroomi või Stevensi-Johnsoni sündroomi / toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhte. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nevirapiinii üleannusele ei ole teada ühtegi antidooti. Kirjeldatud on Viramune’i üleannustamise juhte kogustega 800 kuni 6000 mg päevas kuni 15 päeva jooksul. Patsientidel on tekkinud turse, sõlmeline erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu infiltraadid, lööve, pearinglus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus. Kõik need nähud taandusid nevirapiini manustamise lõpetamisel.

Lapsed Registreeritud on üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat, mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli lapse areng normaalne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks,mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood J05AG01.

Toimemehhanism Nevirapiin on HIV-1 NNRTI (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor). Nevirapiin on HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor, kuid ta ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, ja δ.

Viirusevastane toime in vitro Nevirapiinil ilmnes keskmine EC väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63 nm A, B, C, D, F, G ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG ja CRF12_BF vastu. Kahte tuhandet üheksasada kahtekümmend kolme (2923) peamiselt B alamtüübi HIV-1 kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC väärtus 90 nm. Samasugused EC väärtused saadakse, kui nevirapiini viirusevastast toimet mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või lümfoblastoidsetes rakuliinides. Nevirapiin ei avaldanud viirusevastast toimet rakukultuurides O rühma HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu. Nevirapiinil koos efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro (vt lõik 4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi antagonistlike toimetega. Nevirapiinil tõestati summeeruv või sünergistlik HIV-1 vastane aktiivsus kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, sakvinaviiri ja tipranaviiri ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1 vastasele aktiivsusele antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin. Resistentsus Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid. Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A, olenevalt kasutatud viirusetüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni kuluv aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga. Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n = 71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga üks kord ööpäevas (n = 25) või kaks korda ööpäevas (n = 46) kombinatsioonis lamivudiini ja stavudiiniga, näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid vähemalt üht järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Ristresistentsus In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTIde suhtes ristuvalt resistentsed. Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust efavirensi suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna selles osalevate ensüümide sihtmärgid on erinevad. Samuti on nevirapiini ja NRTIde vahelise ristuva resistentsuse võimalus väike, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad.

Kliinilised tulemused Viramune’i mõju on hinnatud nii eelnevat ravi saanud kui ka mitte saanud patsientidel.

Varasema ravita patsientidega teostatud uuringud

2NN uuring Kahekordne mittenukleosiidide uuring 2 NN oli randomiseeritud, avatud, multitsentriline, prospektiivne uuring, milles võrreldi NNRTIsid nevirapiinii, efavirensi ja mõlema ravimi kombinatsiooni kasutamist.

1216 retroviirusevastast ravi mittesaanud patsienti, kellel mõõdeti HIV-1 RNA algväärtuseks plasmas üle 5000 koopia/ml, määrati gruppidesse, kus 48 nädala jooksul manustati Viramune’i 400 mg üks kord ööpäevas, Viramune’i 200 mg 2 korda ööpäevas, efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas või Viramune’i (400 mg) ja efavirensi (800 mg) üks kord ööpäevas, lisaks stavudiini ja lamivudiini. Esmase tulemusnäitajana, milleks oli ravi ebaõnnestumine, määratleti vähemat kui 1 log HIV-1 RNA vähenemist plasmas esimese 12 nädala jooksul või kaht järjestikust mõõtmist rohkem kui 50 koopiat/ml alates 24. nädalast, haiguse progresseerumist. Keskmine vanus oli 34 eluaastat ja umbes 64% olid meespatsiendid. Keskmine CD4+ rakkude arv Viramune 2 korda ööpäevas ja efavirensi grupis oli vastavalt 170 ja 190 rakku/mm3. Ravigruppide vahel ei olnud olulisi erinevusi demograafiliste ja ravieelsete parameetrite osas.

Viramune 2 korda ööpäevas ja efavirensi ravigruppide vahel viidi läbi eelnevalt määratletud esmase efektiivsuse võrdlus. Nevirapiini kaks korda ööpäevas skeem ja efavirensi skeem ei erinenud märkimisväärselt (p = 0,091) efektiivsuse osas, mida mõõdeti ravi ebaõnnestumise või igasuguse ravi ebaõnnestumise komponentide järgi, sh viroloogiline ebaõnnestumine.

Nevirapiini (400 mg) ja efavirensi (800 mg) samaaegse kasutamisega kaasnes kliiniliste kõrvaltoimete kõrgeim esinemissagedus ja ravi ebaõnnestumise kõrgeim määr (53,1%). Kuna ravirežiim nevirapiin kombinatsioonis efavirensiga ei andnud täiendavat efektiivsust ning põhjustas rohkem kõrvaltoimeid kui kui kumbki ravim eraldi, ei ole selline režiim soovitatav.

20%-l nevirapiinile (kaks korda ööpäevas) ja 18%-l efavirensile määratud patsientidest esines vähemalt üks 3. või 4. astme kliiniline kõrvaltoime. Kliinilise kõrvaltoimena registreeritud kliiniline hepatiit esines nevirapiini (2 korda ööpäevas) grupis 10 patsiendil (2,6%) ja efavirensi grupis 2 patsiendil (0,5%). Patsientide proportsioon, kel esines vähemalt üks 3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorne toksiline leid, oli nevirapiini (kaks korda ööpäevas) puhul 8,3% ja efavirensi puhul 4,5%. 3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorse toksilise leiuga patsientidest oli kaasuva hepatiit B või hepatiit C viirusega infitseeritud patsientide proportsioon nevirapiini (kaks korda ööpäevas) grupis vastavalt 6,7% ja 20,0% ning efavirensi grupis vastavalt 5,6% ja 11,1%. 2NN kolmeaastane jälgimisuuring See oli retrospektiivne multitsentriline uuring, milles võrreldi Viramune’i ja efavirensi viirusevastast efektiivsust 3 aasta jooksul kombinatsioonis stavudiini ja lamivudiiniga 2NN patsientidel alates 49-ndast kuni 144. nädalani. Patsientidel, kes osalesid 2NN uuringus ning olid 48. nädalal, mil uuring lõpetati, ikka veel aktiivse jälgimise all ning ravil uuringukliinikus, paluti selles uuringus osaleda. Uuringu esmased tulemusnäitajad (ravi ebaõnnestumisega patsientide protsent) ja teisesed tulemusnäitajad, kuid ka lülisamba ravi olid samasugused nagu esialgses 2NN uuringus. Selles uuringus dokumenteeriti püsivat vastust Viramune’ile vähemalt 3 aasta jooksul ning Viramune 200 mg kaks korda ööpäevas ja efavirensi vahel täheldati ravi ebaõnnestumise suhtes ekvivalentsust 10% piires. Nii esmased (p = 0,92) kui teisesed tulemusnäitajad ei näidanud mingeid statistiliselt olulisi erinevusi efavirensi ja Viramune 200 mg ööpäevas vahel.

Uuringud varasemat ravi saanud patsientidega

NEFA uuring NEFA uuring on kontrollitud, prospektiivne, randomiseeritud uuring, milles hinnati ravivalikuid patsientidel, kes lülituvad proteaasi inhibiitori (PI) põhiselt režiimilt avastamatu viirusekogusega kas Viramune’ile, efavirensile või abakaviirile. Uuringus määrati juhuvaliku alusel 460 täiskasvanut, kes võtsid kaht nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja vähemalt üht PId ja kel olid vähemalt

viimase kuue kuu jooksul olnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid alla 200 koopia/ml, et viia nad üle Viramune’ile (155 patsienti), efavirensile (156) või abakaviirile (149). Uuringu esmased tulemusnäitajad olid surm, progresseerumine AIDSiks või HIV-1 RNA kontsentratsiooni tõus vähemalt 200 koopiani milliliitris. Kaplani-Meieri hinnangud tulemusnäitajani jõudmise tõenäosuse kohta 12 kuu pärast olid 10% Viramune’i rühmas, 6% efavirensi rühmas ja 13% abakaviiri rühmas (P = 0,10 vastavalt ravikavatsuse analüüsile).

Üleüldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli abakaviiri grupis märgatavalt madalam (61 patsienti ehk 41%) kui nevirapiini grupis (83 patsienti ehk 54%) või efavirensi grupis (89 patsienti ehk 57%). Märkimisväärselt väiksem arv patsiente abakaviiri grupist (9 patsienti ehk 6%) kui nevirapiini grupist (26 patsienti ehk 17%) või efavirensi grupist (27 patsienti ehk 17%) lõpetasid ravimi kasutamise kõrvaltoimete tõttu.

Perinataalne ülekanne

On läbi viidud hulk uuringuid, milles uuriti perinataalset ülekandumist Viramune’i kasutamisel, kõige märkimisväärsemalt uuringus HIVNET 012. See uuring näitas nevirapiini üksikannuse kasutamisel ülekandumise olulist vähenemist (13,1% (n = 310) Viramune’i rühmas, versus 25,1% (n = 308) ultralühiajalises zidovudiini rühmas (p = 0,00063)). Viramune monoteraapiaga on kaasnenud NNRTI-resistentsuse areng. Emadel või väikelastel võivad nevirapiini üksikannused põhjustada efektiivsuse vähenemist, kui nevirapiini kasutav HIV ravirežiim on alustatud hiljem, mitte rohkem kui 6 kuu jooksul. Teiste retroviirusevastaste ravimite kombineerimine nevirapiini üksikannustega nõrgendab nevirapiiniresistentsuse esiletulekut. Kui on kättesaadavad teised retroviirusevastased ravimid, tuleb Viramune’i üksikannuste režiim kombineerida täiendavate efektiivsete retroviirusevastaste ravimitega (nagu soovitatud rahvusvaheliselt tunnustatud juhendis).

Nende andmete kliinilist tähtsust Euroopa populatsioonidel ei ole tõestatud. Lisaks ei saa välistada hepatotoksilisuse riski emal ja lapsel, kui Viramune’i on kasutatud ühekordse annusena HIV-1 infektsiooni vertikaalse ülekandumise riski vältimiseks.

Lapsed Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m² olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud pediaatrilistel patsientidel. Mõlema annuse rühmas täheldati 48 nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad annustamisrežiimid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

On tõestatud, et Viramune tabletid ja suukaudne suspensioon on annusteni kuni 200 mg võrreldava biosaadavusega ja vastastikku vahetatavad.

Imendumine: nevirapiin imendub kergesti (> 90%) suukaudse manustamise korral tervetel vabatahtlikel ja HIV-1 nakkusega täiskasvanutel. Absoluutne biosaadavus 12-l tervel vabatahtlikul täiskasvanul pärast ühekordset annust oli 93 ± 9% (keskmine SD) 50 mg tableti korral ja 91 ± 8% suukaudse suspensiooni korral. Nevirapiini plasmakontsentratsioonide tipud 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) saavutati neljaks tunniks pärast 200 mg üksikannust. Järgnevate mitmekordsete annuste korral tunduvad nevirapiini tipukontsentratsioonid tõusvat lineaarselt annuste vahemikus 200 kuni 400 mg/päevas. Kirjanduses avaldatud andmed 20 HIV-nakkusega patsiendi kohta näitavad, et 200 mg nevirapiini 2 korda päevas võtmisel on tasakaalukontsentratsioonide C 5,74 µg/ml (5,00...7,44) ja C 3,73 µg/ml (3,20...5,08) ning AUC 109,0 h µg/ml (96,0...143,5). Teised avaldatud andmed min * toetavad neid järeldusi. Pikaajaline efektiivsus ilmneb suurema tõenäosusega neil patsientidel, kellel on nevirapiini kontsentratsiooni miinimumpunkti tase suurem kui 3,5 µg/ml.

Jaotumine: nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures mitteioniseeritud. Pärast tervetele vabatahtlikele intravenoosset manustamist oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, mis näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti platsenta ning seda leidub rinnapiimas. Nevirapiin on umbes 60% ulatuses seotut plasma valkudega, kui plasmakontsentratsioon on vahemikus 1...10 µg/ml. Nevirapiini kontsentratsioon inimese tserebrospinaalvedelikus (n = 6) oli 45% (± 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on enam-vähem võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga.

Biotransformatsioon ja eritumine: inimese in vivo ja inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud on näidanud, et nevirapiini biotransformeeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 (oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüleeritud metaboliitideks. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringutest on selgunud, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendab peamiselt tsütokroom P450 isosüümide perekond CYP3A, kuigi teistel ensüümidel võib olla selles sekundaarne roll. Üldtasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost vabatahtlikule kaks korda päevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni, seejärel manustati ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini. Umbes 91,4 ± 10,5% radioaktiivse märgistusega annusest suudeti tuvastada, enamus väljutati uriiniga (81,3 ± 11,1%), esindades peamist ekskretsiooniteed võrreldes väljaheitega (10,1 ± 1,5%). Rohkem kui 80% uriini radioaktiivsusest moodustus hüdroksüleeritud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on tsütokroom P450 metabolism, glükuroniidsete konjugaatide ja glükuroniidsete metaboliitide ekskretsioon uriinis nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult väike fraktsioon (< 5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas vähem kui 3%-le koguannusest) koosnes algainest; seega on renaalsel ekskretsioonil algaine eliminatsioonis vaid väike osa.

On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija. Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab umbkaudu 1,5 kuni 2 kordne suukaudselt manustatud ravimi kliirensi suurenemine, kui pärast 2...4 nädalast ühekordse annusega ravi minnakse üle annusele 200...400 mg/päevas. Autoinduktsioon põhjustab ka nevirapiini terminaalfaasi poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas umbes 45-lt tunnilt (ühekordse annuse korral) kuni umbes 25...30 tunnini pärast mitmekordset annust 200...400 mg/päevas.

Neerukahjustus: Nevirapiini ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l patsiendil, nii kerge (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), keskmise (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) kui ka raske (CLcr < 30 ml/min) neerudüsfunktsiooniga, neerupuudulikkusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse lõppfaasiga (end-stage renal disease - ESRD) ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsiendil. Neerupuudulikkus (kerge, keskmine ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist muutumist. Siiski, dialüüsi vajava ESRD-ga isikutel ilmnes pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi nevirapiini AUC 43,5%-line vähenemine. Tekkis ka nevirapiini hüdroksü-metaboliitide kuhjumine plasmas. Need tulemused näitavad, et pärast iga dialüüsiprotseduuri nevirapiin ravi täiendamine 200 mg Viramune’i annusega aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu patsiendid, kellel on CLcr ≥ 20 ml/min, ei vaja nevirapiini annuse muutmist. Maksakahjustus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kel esines maksakahjustuse näitajana kerge (n = 17; Ishaki skoor 1...2), mõõdukas (n = 20; Ishaki skoor 3...4) või raske (n = 9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ aste A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’ kohaldatav) maksafibroos.

Uuritud patsiendid said retroviirusevastast ravi, milles sisaldus Viramune 200 mg kaks korda ööpäevas, vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures keskmine ravi kestus oli 3,4 aastat. Selles mitmekordse annuse farmakokineetika uuringus nevirapiini ja viie oksüdatiivse metaboliidi farmakokineetika ei muutunud.

Siiski ligikaudu 15%-l maksafibroosiga patsientidest esinesid nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid üle 9000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon). Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse ilmingute suhtes.

Nevirapiini 200 mg ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste A, n = 6; Child-Pugh’ aste B, n = 4) HIV-negatiivseid patsiente, täheldati ühel astsiidiga Child-Pugh’ aste B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab sellele, et halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel omaenda metabolismi, siis see ühekordse annuse uuring ei pruugi väljendada maksakahjustuse mõju korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4).

Sugu ja eakad Rahvusvahelise 2NN uuringu raames viidi 1077 patsiendiga läbi populatsiooni farmakokineetika alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naispatsientidel ilmnes 13,8% võrra väikesem nevirapiini kliirens kui meestel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt märkimisväärseks. Kuna kehakaal ega kehamassiindeks (KMI) ei mõjustanud nevirapiini kliirensit, siis soolist mõju ei saa seletada patsiendi suurusega. Nevirapiini farmakokineetika HIV-1 nakkusega täiskasvanutel ei näi olevat sõltuv patsiendi vanusest (vahemikus 19...68 aastat) ega rassist (must, hispanoidne või valge). Üle 65-aastastel patsientidel ei ole Viramune’i mõju uuringutes hinnatud.

Lapsed Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest lastega läbiviidud uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmasid 123 HIV-1 positiivset, varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid 495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

33 patsiendist (vanus 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse näidisrühma farmakokineetilised andmed näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas kehapindala suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast 2-nädalast sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 iga päev) kutsus esile nevirapiini geomeetrilise keskmise või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 μg/ml (mis on saavutatud ka täiskasvanuil). Lisaks olid täheldatud minimaalsed nevirapiini kontsentratsioonid kahe meetodi puhul võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356, 366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste pediaatriliste patsientide (n = 17) hindamist, kes olid kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas olid samasuguses vahemikus nagu täiskasvanuil ja ülejäänud pediaatrilisel populatsioonil, kuid individuaalsete patsientide võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud muid kahjulikke toimeid inimesele peale nende, mida täheldati kliinilistes uuringutes. Kartsinogeensuse uuringutes tekitas nevirapiin rottidel ja hiirtel maksakasvajaid. Sellised leiud on tõenäoliselt põhjustatud sellest, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija ning mitte selle genotoksilisest mõjust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos Laktoos (monohüdraadina) Povidoon K25 Naatriumtärklise glükollaat Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravi alustamise pakend Polüvinüülkloriidist (PVC)/alumiiniumist läbisurutava kilega blisterpakend (blisterleht 7 tabletiga). Karp sisaldab 2 blisterlehte (14 tabletti).

Säilitusravi pakend Polüvinüülkloriidist (PVC)/alumiiniumist läbisurutava kilega blisterpakend (blisterleht 10 tabletiga). Karp sisaldab 6 või 12 blisterlehte (60 või 120 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/001(60 tabletti) EU/1/97/055/003 (120 tabletti) EU/1/97/055/004 (14 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. veebruar 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 50 mg/5 ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 10 mg nevirapiini (hemihüdraadina).

Üks pudel sisaldab 2,4 g nevirapiini (hemihüdraadina), 240 ml Viramune suukaudset suspensiooni..

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 150 mg sahharoosi, 162 mg sorbitooli, 1,8 mg metüülparahüdroksübensoaati ja 0,24 mg propüülparahüdroksübensoaati. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Suukaudne suspensioon on valge või valkjas homogeenne suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Viramune on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute, noorukite ja igas vanuses laste ravis (vt lõik 4.2).

Peamine kogemus Viramune kasutamisel on saadud kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Viramune’le järgneva ravi valikul tuleb lähtuda kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Viramune’t peavad ordineerima arstid, kel on kogemusi HIV infektsiooni ravis.

Annustamine

16-aastased ja vanemad patsiendid Soovitatav annus on 20 ml (200 mg) Viramune’i suukaudset suspensiooni üks kord päevas esimesed 14 päeva (sellist harjumisperioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab löövete tekkimise sagedust), edaspidi 20 ml (200 mg) suukaudset suspensiooni kaks korda päevas koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega.

Viramune on saadaval ka 200 mg tablettidena 16-aastastele ja vanematele patsientidel, või suurematele lastele, peamiselt noorukitele, kehakaaluga üle 50 kg või kelle KPA on suurem kui 1,25 m².

Kui märgatakse 8 tunni jooksul, et annus jäi võtmata selleks ette nähtud ajal, peab patsient vahelejäänud annuse võtma niipea kui võimalik. Kui annus on vahele jäänud ja selleks ettenähtud ajast on möödas üle 8 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavalisel ajal.

Ravi määramise soovitused Patsientidel, kellel tekib esimese 14 päevase harjumisperioodi jooksul annusega 200 mg/päevas (4 mg/kg/päevas või 150 mg/m²/päevas pediaatrilistel patsientidel) lööbeid, ei tohiks annust tõsta enne, kui lööve on taandunud. Tekkinud löövet tuleb hoolega jälgida (vt lõik 4.4). Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Patsiendid, kes katkestavad Viramune kasutamise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi taasalustama, lähtudes soovitatavast annustamisskemist, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi.

Mõned toksilisused nõuavad Viramune-ravi lõpetamist, vt lõik 4.4.

Eakad Nevirapiini ei ole spetsiaalselt üle 65-aastastel patsientidel uuritud.

Neerukahjustus Dialüüsravi vajavatele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele on soovitatav manustada pärast iga dialüüsiprotseduuri täiendav 200 mg annus nevirapiinii. Patsiendid, kelle CLcr on vähemalt 20 ml/min, ei vaja annuse kohandamist – vt lõik 5.2.

Maksakahjustus Nevirapiini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Ööpäevane koguannus ei tohi ühelgi patsiendil ületada 400 mg. Viramune’t võib annustada pediaatrilistele patsientidele kas kehapindala (KPA) või kehakaalu järgi, nagu alljärgnevalt näidatud: KPA järgi, kasutades Mosteller’i valemit, on soovitatav suukaudne annus igas vanuses pediaatrilistele patsientidele 150 mg/m2 üks kord ööpäevas kahe nädala vältel, ning seejärel 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas.

Viramune suukaudse suspensiooni (50 mg/5 ml) koguse arvutamine lastele annustamise puhul kehapinna järgi 150 mg/m2:

KPA suurus (m2) Kogus (ml) 0,08 ... 0,25 2,5 0,25 ... 0,42 5 0,42 ... 0,58 7,5 0,58 .... 0,75 10 0,75 ... 0,92 12,5 0,92 ... 1,08 15 1,08 ... 1,25 17,5 1,25+ 20

Mosteller’i valem: KPA (2)= √ Pikkus (cm) x Kaal ()

Kehakaalu järgi on soovitatav suukaudne annus kuni 8-aastastele patsientidele 4 mg/kg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgneb 7 mg/kg kaks korda ööpäevas. 8-aastaste ja vanemate patsientide puhul on soovituslikuks annuseks 4 mg/kg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul ning seejärel 4 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Viramune suukaudse suspensiooni (50 mg/5 ml) koguse arvutamine lastele annustamisel pärast kahenädalast sissejuhatavat perioodi.

Kehakaalu vahemik (kg) < 8-aastaste Kehakaalu vahemik (kg) Kogus (ml) patsientide puhul, kes saavad kaalust ≥ 8-aastaste patsientide puhul, lähtuvalt 7 mg/kg. kes saavad kaalust lähtuvalt 1,79 ... 5,36 3,13 ... 9,38 2,5 5,36 ... 8,93 9,38 ... 15,63 5 8,93 ... 12,50 15,63 ... 21,88 7,5 12,50 ... 16,07 21,88 ... 28,12 10 16,07 ... 19,64 28,12 ... 34,37 12,5 19,64 ... 23,21 34,37 ... 40,62 15 23,21 ... 26,79 40,62 ... 46,88 17,5 26,79+ 46,88+ 20

Kõigil alla 16-aastastel Viramune suukaudset suspensiooni saavatel patsientidel tuleb sageli kehakaalu või kehapindala kontrollida, hindamaks annuse kohandamise vajadust. Manustamisviis

Oluline on veenduda, et manustataks Viramune’i suukaudse suspensiooni kogu välja mõõdetud kogus. Seda hõlbustab mõõtesüstla kasutamine. Kui kasutatakse teistsugust mõõtmisvahendit (nt. mõõtetopsi või suuremate annuste korral teelusikat), tuleb seda põhjalikult loputada ja loputusvedelik samuti patsiendile manustada. Viramune’i võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Taasmanustamist patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud korduvalt püsivad rasked lööbed, lööbed koos üldsümptomitega, ülitundlikkusreaktsioonid või kliiniline hepatiit.

Tõsise maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ aste C), samuti ASAT või ALAT üle 5 korra normi ülemist piiri (ULN) ületava aktiivsuse korral, kuni ASAT/ALAT algväärtus on stabiliseerunud väärtuse < 5 ULN juures.

Taasmäärata patsientidele, kellel oli varasema nevirapiin ravi korral ASAT või ALAT väärtused > 5 ULN ning kellel on nevirapiini taasmanustamise korral tekkinud uuesti maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine, kuna on oht, et nevirapiini plasmakontsentratsioon ja kliiniline mõju vähenevad (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viramune’i tuleb kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega (vt lõik 5.1).

Viramune’t ei tohi kasutada kui ainsat retroviirusevastast ravimit, kuna on selgunud, et monoteraapia igasuguste retroviirusevastaste ravimitega põhjustab viiruse resistentsust.

Nevirapiin-ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mis nõuab patsientide tähelepanelikku kontrollimist, avastamaks raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide (sh Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilise nekrolüüsi (TEN) juhtumite) ning raskekujulise hepatiidi/maksapuudulikkuse potentsiaalset ilmnemist. Maksa kõrvaltoimete ja nahareaktsioonide kõrgeim risk esineb esimesel 6 ravinädalal. Siiski igasuguste maksa kõrvaltoimete risk jätkub pärast seda perioodi ning patsientide kontrollimist tuleb jätkata sagedaste intervallide järel. Naissugu ja suuremad CD4+ arvud (> 250/mm3 täiskasvanud naistel ja > 400/mm3 täiskasvanud meestel) nevirapiin-ravi alustamisel on seotud kõrgema maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st

kontsentratsioon ≥ 50 koopiat/ml, nevirapiin-ravi algul. Kuna rasket ja eluohtlikku hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata uuringutes, eeskätt patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei tohi nevirapiin- ravi alustada täiskasvanud naistel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3, ega täiskasvanud meestel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 400 raku/mm3, ja kel esineb HIV-1 RNA tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab riski.

Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud, vaatamata ravi lõpetamisele. Patsiendid, kel tekivad hepatiidi sümptomid, raske nahareaktsioon või ülitundlikkusreaktsioonid, peavad lõpetama nevirapiin ravi ning laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Nevirapiin-ravi ei tohi pärast rasket maksa-, naha- ega ülitundlikkusreaktsiooni uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Annustamisskeemist tuleb hoolikalt kinni pidada, seda eriti esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, nende seas ka surmaga lõppenud juhtumid on aset leidnud nevirapiin ravi saavatel patsientidel peamiselt ravi esimese 6 nädala jooksul. Selliste reaktsioonide hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, löövetena ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid, üldsümptomid ja siseorganite häired. Ravi esimese 18 nädala jooksul tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb hoolikalt uurida ka lööbe tekkimisel. Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite (nagu näiteks palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), samuti Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel tuleb nevirapiin ravi patsiendil alatiseks lõpetada. Nevirapiin ravi tuleb alatiseks lõpetada ka patsientidel, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid (neid iseloomustavad lööbed, millega kaasnevad üldsümptomid, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

Nevirapiini manustamine soovitatud annustest kõrgemas koguses võib suurendada selliste nahareaktsioonide nagu Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimise sagedust ning raskust.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

On leitud, et prednisooni samaaegne manustamine (40 mg/päevas Viramune’i võtmise esimese 14 päeva jooksul) ei vähenda nevirapiini-seoselise lööbe tekkimist, ning seda võib seostada nevirapiin ravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe sageduse ning raskusastme suurenemisega.

On kindlaks tehtud tõsiste nahareaktsioonide tekke mõned riskifaktorid, nende hulka kuuluvad esialgsest 200 mg päevaannusest (4 mg/kg või 150 mg/m² pediaatrilistel patsientidel) mitte kinni pidamine harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe esmaste sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii nevirapiini sisaldava kui ka mitte sisaldava ravi korral. Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiini peamine toksiline ilming on lööve. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama oma arsti igasugustest löövetest ning vältima viivitust esmaste sümptomite tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Suurem osa nevirapiin raviga seotud löövetest tekivad esimese 6 nädala jooksul peale ravi alustamist. Seega tuleb selle perioodi jooksul hoolikalt jälgida, kas patsientidel on tekkinud lööbeid. Patsiente tuleb teavitada, et igasuguse lööbe ilmumisel kahenädalase harjumisperioodi jooksul ei tõsteta annust enne, kui lööve on taandunud. Annustamisrežiimi 200 mg üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus. Pediaatrilisi patsiente tuleks eriti tähelepanelikult jälgida ravi 18 esimese nädala jooksul, kuna erinevalt täiskasvanuist ei pruugi lapsed naha reaktsioone täheldada ega nendest teavitada.

Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite nagu palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), tekkimisel peab patsient ravimi kasutamise lõpetama ja laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata.. Sellistel patsientidel ei tohi nevirapiinravi uuesti alustada. Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt nevirapiin-seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Keskmise või kõrge (ALAT/ASAT tõusuga > 5 ULN) patsientidel tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire, tuleb nevirapiin ravi lõpetada ning uuesti mitte alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sealjuures fataalne fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on oluline patsiendi hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekke risk on suurim ravi esimese 6 nädala jooksul. Siiski säilib risk ka peale seda perioodi ning analüüse tuleks jätkata lühikeste intervallide tagant kogu ravi kestel.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

Üldiselt on ASAT või ALAT kõrgenenud aktiivsust (≥ 2,5 ULN) ja/või kaasuvat B või C-hepatiidi infektsiooni enne retroviirusvastast ravi seostatud suurema maksakõrvaltoimete tekke riskiga, erand pole ka nevirapiini sisaldav teraapia.

Naissugu ja suuremad CD4+ arvud nevirapiin-ravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on seotud maksa kõrvaltoimete riski suurenemisega. Naistel on meestest kolm korda suurem sümptomaatiliste, sageli kaasuva lööbega maksakõrvaltoimete risk (naistel 5,8%, meestel 2,2%), ning varasemat ravi mitte saanud kummastki soost patsientidel, kel esineb nevirapiin-ravi alguses tuvastatav HIV-1 RNA plasmas ja suuremad CD4+ arvud, on nevirapiini puhul sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete kõrgem risk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi eelkõige patsiente, kelle HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kelle CD4+ arvud olid üle 250 raku/mm3, 12 korda kõrgem sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete risk kui neil naistel, kelle CD4+ arvud olid alla 250 raku/mm3 (vastavalt 11,0% ja 0,9%). Kõrgenenud riski täheldati plasmas tuvastatava HIV-1 RNA kogusega ja CD4+ rakkude arvuga üle 400 raku/mm3 meestel (6,3%; versus 1,2% meestel CD4+ arvuga alla 400 raku/mm3). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis põhineb CD4+ arvu läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st < 50 koopia/ml) viiruse kogus.

Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiin ravi esimese 18 nädala jooksul on maksareaktsioon peamine toksilisuse ilming, mis vajab hoolikat jälgimist. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate sümptomite ilmnemisel peavad nad nevirapiin kasutamise lõpetama ning esimesel võimalusel pöörduma raviasutusse meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni analüüse. Maksafunktsiooni jälgimine Enne nevirapiin-ravi algust ja ravi jooksul sobivate intervallide järel tuleb teostada kliinilise keemia analüüsid, sh maksafunktsiooni testid.

nevirapiini kasutamisel on kirjeldatud maksafunktsiooni analüüside ebanormaalseid tulemusi, mõningaid neist ka ravi esimeste nädalate jooksul. Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud sageli ning see ei ole tingimata vastunäidustuseks nevirapiini kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni analüüse iga kahe nädala tagant, seejärel 3-ndal kuul ning edaspidi regulaarselt. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha siis, kui patsiendil ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad märgid või sümptomid.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal ≥ 2,5 ULN, tuleb maksafunktsiooni analüüse teha sagedamini regulaarsete arstikülastuste käigus. Nevirapiin ravi ei tohi määrata patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5 ULN, kuni ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5 ULN (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes nagu isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste märkide ilmnemisel koheselt meditsiinilist abi

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul tõusnud > 5 ULN, tuleks nevirapiini võtmine koheselt lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni ja kui patsiendil ei ole hepatiidi kliinilisi märke või sümptomeid, lööbeid, üldsümptomeid või teisi organite düsfunktsioonile viitavaid ilminguid, siis võib nevirapiin ravi järkjärguliselt taas alustada, võttes esimese 14 päeva jooksul annuse 200 mg/päevas, seejärel 400 mg/päevas. Sellistel juhtudel on vajalik maksafunktsiooni sagedasem uurimine. Kui maksafunktsiooni ebanormaalsed näitajad ilmnevad uuesti, tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja laboratoorsed näitajad, nagu keskmised või rasked maksafunktsiooni näitajate keskmised või rasked kõrvalekalded (välja arvatud GGT), tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada. Viramune’i ei tohi uuesti manustada patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud hepatiidi tõttu ravi lõpetatud.

Maksahaigused Viramune’i ohutus ja efektiivsus oluliste maksahäiretega patsientidel ei ole tõestatud. Viramune on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’ aste C, vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed osutavad, et nevirapiini kasutamisel mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel on krooniline B või C hepatiit ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusvastase teraapiaga, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Samaaegse hepatiit B või C viirusvastase ravi korral uurige ka vastavate ravimite kohta käivat informatsiooni.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sh ägeda või kroonilise hepatiidiga patsientidel on kombineeritud antiretroviirusravi ajal maksafunktsiooni häirete sagedus suurem ja seega tuleb neid uurida vastavalt standardprotokollile. Kui sellistel patsientidel ilmneb maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused Post Exposure Prophylaxis: on kirjeldatud tõsiste maksakahjustuste, sh maksa siirdamist vajava maksapuudulikkuse teket HIV nakkuseta indiviididel, kes on saanud Viramune’i mitmekordseid annuseid viirus-ekspositsiooni järgse profülaktika (PEP - post-exposure-prophylaxis) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata kasutamisviis. Viramune’i kasutamist PEP-ks ei ole uuringus hinnatud, eelkõige ravi kestvuse seisukohast ning on seetõttu kindlalt mittesoovitav. Kombineeritud ravi nevirapiiniga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel võivad jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsioonist tingitud haiguste juhud, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale depoo-medroksüprogesteroonatsetaat (DMPA) ei tohi Viramune’i kasutavatel naistel ainsa kontratseptsioonimeetodina kasutada,, kuna nevirapiin võib vähendada selliste preparaatide plasmakontsentratsiooni. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande riski

vähendamiseks soovitatakse kasutada kondoome või teisi barjäärimeetodeid. Lisaks, kui nevirapiin- ravi ajal kasutatakse postmenopausaalset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet jälgida.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes kaasnes Viramune’i kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus ning HDL kolesterooli suhte paranemine üldkolesteroolis. Siiski, kuna puuduvad spetsiifilised uuringud, ei ole nende leidude kliiniline tähendus teada. Lisaks, Viramune ei ole näidanud glükoositaseme häirete põhjustamist.

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja nevirapiinisamaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Lisaks ei soovitata Viramune’i kombineerida järgmiste ainetega: efavirens, ketokonasool, etraviriin, rilpiviriin, elvitegraviir (kombinatsioonis kobitsistaadiga), atasanaviir (kombinatsioonis ritonaviiriga), fosamprenaviir (ilma samaaegse ritonaviiri väikeste annuste manustamiseta) (vt lõik 4.5). Zidovudiini kasutamisega kaasneb sageli granulotsütopeenia. Seetõttu esineb patsientidel, kes saavad samaaegselt nevirapiini ja zidovudiini – eriti lastel ja suuremaid zidovudiini annuseid saavatel patsientidel või luuüdi vähese reserviga patsientidel, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega patsietidel

• granulotsütopeenia suurenenud risk. Sellistel patsientidel tuleb hematoloogilisi parameetreid

hoolikalt jälgida.

Ülitundlikkus Sahharoos: Viramune suukaudne suspensioon sisaldab 150 mg sahharoosi ühe ml kohta. Harvaesinevate pärilike häirete nagu fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sorbitool: Viramune suukaudne suspensioon sisaldab 162 mg sorbitooli ühe ml kohta. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada/saada.

Metüül- ja propüülparahüdroksübensoaat: Viramune suukaudne suspensioon sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati, mis võivad põhjustada allergilist reaktsiooni (see võib olla hiline).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nevirapiin on CYP3A ning võib-olla ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne indutseerimine toimub 2...4 nädalat pärast korduvate annustega ravi alustamist.

Koos nevirapiiniiga manustatuna võivad seda metaboolset rada kasutavatel ühenditel langeda kontsentratsioonid plasmas. Kombinatsioonis nevirapiiniiga kasutamisel soovitatakse P450 abil metaboliseeruvatel ravimitel terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Nevirapiini imendumist ei mõjusta toit, antatsiidid ega aluselise puhverainega koostatud ravimid. Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% UI), kui need andmed on kättesaadavad. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb,  = toime puudub.

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused samaaegseks ravivaldkondade järgi manustamiseks INFEKTSIOONIVASTASED Retroviirusevastased NRTId (nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Didanosiin Didanosiini AUC  1,08 Didanosiini ja Viramune’i 100...150 mg 2 korda (0,92...1,27) võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas Didanosiini C MT ilma annuseid kohandamata. Emtritsitabiin Emtritsitabiin ei inhibeeri inimese Viramune’i ja emtritsitabiini Abakaviir Abakaviir ei inhibeerinud inimese Viramune’i ja abakaviiri võib Lamivudiin Lamivudiini kliirensi ja Lamivudiini ja Viramune’i 150 mg 2 korda ööpäevas jaotusruumala osas ei täheldata võib kasutada kombinatsioonis Stavudiin: Stavudiini AUC  0,96 Stavudiini ja Viramune’i võib 30/40 mg 2 korda (0,89...1,03) kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Stavudiini C MT annuseid kohandamata. Tenofoviir Tenofoviiri Tenofoviiri ja Viramune’i võib 300 mg üks kord ööpäevas plasmakontsentratsioonid jäid kasutada kombinatsioonis ilma Zidovudiin 100...200 mg Zidovudiini AUC  0,72 Zidovudiini ja Viramune’i 3 korda ööpäevas (0,60...0,96) võib kasutada kombinatsioonis

NNRTId (mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Efavirens Efavirensi AUC  0,72 (0,66...0,86) Efavirensi ei soovitata koos 600 mg üks kord ööpäevas Efavirensi C  0,68 (0,65...0,81) Viramune’iga manustada (vt Etraviriin Etraviriini ja nevirapiini samaaegsel Viramune’i ei soovitata Rilpiviriin Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i ei soovitata PId (proteaasi inhibiitorid) Atasanaviir/ritonaviir Atasanaviir/r 300/100 mg: Atasanaviiri/ritonaviiri ei ole 300/100 mg üks kord Atasanaviir/r AUC  0,58 soovitav kasutada ööpäevas (0,48...0,71) kombinatsioonis Viramune’iga 400/100 mg üks kord Atasanaviir/r C  0,28 (vt lõik 4.4). ööpäevas (0,20...0,40)

Darunaviir/ritonaviir Darunaviiri AUC  1,24 Darunaviiri ja Viramune’i võib 400/100 mg 2 korda (0,97...1,57) kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Darunaviiri C  1,02 annuseid kohandamata. Fosamprenaviir Amprenaviiri AUC  0,67 Fosamprenaviiri ei soovitata 1400 mg 2 korda ööpäevas (0,55…0,.80) koos Viramune’iga kasutada, Fosamprenaviir/ritonaviir Amprenaviiri AUC  0,89 Fosamprenaviiri/ritonaviiri ja 700/100 mg 2 korda (0,77…1,03) Viramune’i võib kasutada ööpäevas Amprenaviiri C  0,81 kombinatsioonis ilma annuseid Lopinaviir/ritonaviir Täiskasvanud patsientidel: Kombinatsioonis (kapslid) 400/100 mg Lopinaviiri AUC  0,73 Viramune’iga soovitatakse 2 korda ööpäevas (0,53…0,98) suurendada Lopinaviir/ritonaviir Lastel: Kasutades lastel (suukaudne lahus) Lopinaviiri AUC  0,78 kombinatsioonis 300/75 mg/m2 2 korda (0,56…1,09) Viramune’iga, tuleb kaalutleda ööpäevas Lopinaviiri C  0,45 (0,25…0,82) lopinaviiri/ritonaviiri annuse

Ritonaviir Ritonaviiri AUC 0,92 Ritonaviiri ja Viramune’i võib 600 mg 2 korda ööpäevas (0,79...1,07) kasutada kombinatsioonis ilma Sakvinaviir/ritonaviir Piiratud andmed, mis on olemas Sakvinaviiri/ritonaviiri ja Tipranaviir/ritonaviir Spetsiifilisi ravimite koostoimete Tipranaviiri ja Viramune’i 500/200 mg 2 korda uuringuid ei ole läbi viidud. võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas Piiratud andmed, mis on saadud ilma annuseid kohandamata. HIV sisenemise inhibiitorid Enfuvirtiid Metabolismiteest tulenevalt ei ole Enfuvirtiidi ja Viramune’i Maravirok Maraviroki AUC  1,01 Maraviroki ja Viramune’i võib 300 mg üks kord ööpäevas (0,6…1,55) kasutada kombinatsioonis ilma Integraasi inhibiitorid Elvitegraviir/ Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i manustamist kobitsistaat Kobitsistaat, mis on tsütokroom samaaegselt elvitegraviiri ja Raltegraviir Kliinilised andmed puuduvad. Raltegraviiri ja Viramune’i 400 mg kaks korda Raltegraviiri metabolismiteest võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas tulenevalt pole koostoimeid oodata. ilma annuseid kohandamata. Antibiootikumid Klaritromütsiin Klaritromütsiini AUC  0,69 Tsirkuleeriva klaritromütsiini 500 mg 2 korda ööpäevas (0,62…0,76) kogus vähenes

Rifabutiin Rifabutiini AUC  1,17 Märkimisväärset toimet 150 või 300 mg üks kord (0,98…1,40) rifabutiini ja Viramune’i FK ööpäevas Rifabutiini C  1,07 parameetritele ei ole Rifampitsiin Rifampitsiini AUC  1,11 Rifampitsiini ja Viramune’i ei 600 mg üks kord ööpäevas (0,96...1,28) soovitata samaaegselt kasutada Seentevastased ained Flukonasool Flukonasooli AUC  0,94 Kuna esineb tsirkuleeriva 200 mg üks kord ööpäevas (0,88...1,01) Viramune’i koguse

Itrakonasool Itrakonasooli AUC  0,39 Kui neid kaht ravimit 200 mg üks kord ööpäevas Itrakonasooli C  0,13 kasutatakse samaaegselt, tuleb Ketokonasool Ketokonasooli AUC  0,28 Ketokonasooli ja Viramune’i 400 mg üks kord ööpäevas (0,20...0,40) ei soovitata samaaegselt KROONILISE B- JA C-HEPATIIDI VIIRUSEVASTASED RAVIMID Adefoviir In vitro uuringute tulemused Adefoviiri ja Viramune’i võib Entekaviir Entekaviir ei ole tsütokroom P450 Entekaviiri ja Viramune’i Interferoonid (pegüleeritud Interferoonid ei avalda teadaolevalt Interferoone ja Viramune’i interferoonid alfa 2a ja alfa toimet CYP 3A4-le ega 2B6-le. tohib ilma annust 2b) Kliiniliselt olulisi ravimkoostoimeid kohandamata samaaegselt Ribaviriin In vitro uuringute tulemused Ribaviriini ja Viramune’i tohib

Telbivudiin Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 Telbivudiini ja Viramune’i ANTATSIIDID Tsimetidiin Märkimisväärset toimet tsimetidiini Tsimetidiini ja Viramune’i ANTIAGREGANDID Varfariin Nevirapiini ja antiagregant varfariini Antikoagulatsiooni taseme KONTRATSEPTIIVID Depoo-medroksü- DMPA AUC  Samaaegne Viramune’i progesteroonatsetaat DMPA C  manustamine ei muutnud (DMPA) 150 mg iga 3 DMPA C  DMPA ovulatsiooni pärssivaid järel toimeid. DMPA-d ja Etinüülöstradiool (EE) EE AUC  0,80 (0,67...0,97) Viramune’i saavatel naistel ei 0,035 mg EE C MT tohi kasutada suukaudseid Noretisteroon (NET) NET AUC  0,81 (0,70...0,93) kui ainsat rasestumisvastast 1,0 mg üks kord ööpäevas NET C MT vahendit (vt lõik 4.4). Ohutuse ANALGEETIKUMID/OPIOIDID Metadoon Metadooni AUC  0,40 (0,31...0,51) Metadoonile jäetud patsiente, Individuaalne Metadooni C MD kel alustatakse Viramune-ravi, annustamine Metadooni C  0,58 (0,50...0,67) tuleb jälgida võõrutusnähtude TAIMSED PREPARAADID Naistepuna Samaaegsel taimse preparaadi naistepuna sisaldavaid

Muu informatsioon Nevirapiini metaboliidid: inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et nevirapiini hüdroksüleeritud metaboliitide tekkimist ei mõjutanud dapsooni, rifabutiini, rifampitsiini ja trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid oluliselt nevirapiini hüdroksüleeritud lõpp-produktide tekkimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised ei tohi kasutada ainsa eostumisvastase meetmena suukaudseid kontratseptiive, kuna nevirapiin võib nende ravimite kontsentratsioone plasmas alandada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rasedus Olemasolevad andmed rasedate kohta ei ole näidanud teratogeensust, embrüonaalset ega neonataalset toksilisust. Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed. Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud reproduktiivsetes uuringutes ei leitud märgatavat teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedate naiste adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud. nevirapiini määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kuna hepatotoksilisust esineb sagedamini naistel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt 50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel seda arvesse võtta (vt lõik 4.4).

Viljastumisvõimelised naised ei tohi kasutada ainsa rasestumisvastase vahendina suukaudseid kontratseptiive, kuna nevirapiin võib langetada nende ravimite kontsentratsioone vereplasmas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Imetamine HIV‑infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel tõendeid fertiilsuse kahjustumise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad spetsiifilised uuringud autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet puudutavate toimete kohta. Siiski tuleb patsientidele selgitada, et neil võib Viramune-ravi ajal esineda selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinatega töötamisel. Kui patsientidel esineb väsimus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõigis kliinilistes uuringutes kõige sagedamini registreeritud Viramune’iga seotud kõrvaltoimeteks on olnud lööve, allergilised reaktsioonid, hepatiit, kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, palavik, peavalu ja lihasvalu.

Turuletulekujärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kõrvaltoimed on: Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermise nekrolüüs, raskekujuline hepatiit / maksapuudulikkus ning reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte Kirjeldatud on järgnevaid kõrvaltoimeid, mis võivad olla põhjuslikus seoses Viramune’i manustamisega. Sageduste arvutamisel on lähtutud kliiniliste uuringute kogutud andmetest selliste kõrvaltoimete kohta, mida arvatakse olevat seotud Viramune’i raviga. Sageduse määratlused põhinevad järgneval: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage granulotsütopeenia Aeg-ajalt aneemia

Immuunsüsteemi häired Sage ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria) Aeg-ajalt anafülaktiline reaktsioon Harv reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega

Närvisüsteemi häired Sage peavalu

Seedetrakti häired Sage iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik maksatoksilisus) (1,4%) Aeg-ajalt ikterus Harv fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage lööve (12,5%) Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom/ toksiline epidermise nekrolüüs (mis võib lõppeda surmaga) (0,2%), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt liigesevalu, lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia, väsimus Uuringud Sage kõrvalekalle maksafunktsiooni testides (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; gamma- glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide aktiivsuse tõus; hüpertransaminaseemia) Aeg-ajalt fosfori hulga langus veres; vererõhu tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Uuringus 1100.1090, milles registreeriti enamus sarnaseid kõrvaltoimeid (n = 28), esines platseebot saanud patsientidel suurem granulotsütopeenia esinemissagedus (3,3%) kui nevirapiini patsientidel (2,5%).

See kõrvaltoime selgitati välja müügijärgse jälgimise käigus, kuid ei täheldatud randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes. Sageduse kategooria arvestati statistilisest kalkulatsioonist, mis põhines nevirapiinile eksponeeritud patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollitud kliinilistes uuringutes (n = 2718).

Vähenenud vere fosforisisalduse ja vererõhu tõusu täheldati kliinilistes uuringutes, milles manustati samaaegselt tenofoviiri/emtritsitabiini.

Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kui nevirapiini on kasutatud koos teiste retroviirusevastaste ravimitega, on täheldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kaasnenud teiste retroviirusevastaste ravimitega ning need võivad esineda, kui nevirapiini kasutatakse kombinatsioonis teiste preparaatidega, kuid on ebatõenäoline, et need toimed on tingitud nevirapiin-ravist. Harva on registreeritud maksa- ja neerupuudulikkuse sündroome.

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed Kõige tavalisem nevirapiini kliiniline toksilisuse ilming on lööve. Viramune-seoseline lööve tekib kombineeritud ravi korral kontrollrühmaga uuringutes 12,5%-l patsientidest

Lööbed on tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega, makulopapulaarsed erüteemsed nahalööbed, koos sügelemisega või ilma selleta, paiknedes kerel, näos ja jäsemetel. Kirjeldatud on ülitundlikkust (anafülaktilist reaktsiooni, angioödeem ja urtikaaria). Lööbed tekivad üksi või ravimile reaktsiooni kontekstis koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad üldsümptomid nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseorganite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide tekkimist, nende hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). On registreeritud letaalse lõppega Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimile reaktsiooni juhte. Suurem osa rasketest löövetest tekkis ravi esimese 6 nädala jooksul, mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist, üks patsient vajas kirurgilist operatsiooni (vt lõik 4.4).

Maks- ja sapiteed Kõige sagedamini täheldatud laboratoorsete näitajate kõrvalekalded on maksafunktsiooni näitajate (LFT-de) taseme tõusud, mille hulka kuuluvad ALAT, ASAT, GGT aktiivsus, totaalne bilirubiini kontsentratsioon ja aluselise fosfataasi aktiivsus. Kõige sagedasemad on asümptomaatilised GGT aktiivsuse tõusud. Kirjeldatud on ikteruse juhte. nevirapiin ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hepatiidi juhte (raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, kaasa arvatud fataalne fulminantne hepatiit). Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on oluline patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Lapsed 361 pediaatrilise patsiendiga, kellest enamus sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga, läbiviidud kliinilise uuringu kogemusel põhinevalt olid seoses nevirapiiniga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat. Avatud kliinilises uuringus (ACTG 180) esines granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga, 5 patsiendil 37-st (13,5%). Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ACTG 245 oli ravimiga seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6%). Selles patsientide populatsioonis on kirjeldatud üksikuid Stevensi-Johnsoni sündroomi või Stevensi-Johnsoni sündroomi / toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhte.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nevirapiini üleannusele ei ole teada ühtegi antidooti. Kirjeldatud on Viramune’i üleannustamise juhte kogustega 800 kuni 6000 mg päevas kuni 15 päeva jooksul. Patsientidel on tekkinud turse, sõlmeline erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu infiltraadid, lööve, pearinglus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus. Kõik need nähud taandusid nevirapiini manustamise lõpetamisel.

Lapsed

On registreeritud üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat, mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli lapse areng normaalne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks,mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood J05AG01. Toimemehhanism Nevirapiin on HIV-1 NNRTI (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor). Nevirapiin on HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor, kuid ta ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, ja δ.

Viirusevastane toime in vitro Nevirapiinil ilmnes keskmine EC väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63 nm A, B, C, D, F, G ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG ja CRF12_BF vastu. Kahte tuhandet üheksasada kahtekümmend kolme (2923) peamiselt B alamtüübi HIV-1 kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC väärtus 90 nm. Samasugused EC väärtused saadakse, kui nevirapiini viirusevastast toimet mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või lümfoblastoidsetes rakuliinides. Nevirapiin ei avaldanud viirusevastast toimet rakukultuurides O rühma HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu. Nevirapiinil koos efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro (vt lõik 4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi antagonistlike toimetega. Nevirapiinil tõestati summeeruv või sünergistlik HIV-1 vastane aktiivsus

kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, sakvinaviiri ja tipranaviiri ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1 vastasele aktiivsusele antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin.

Resistentsus Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid. Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A, olenevalt kasutatud viirusetüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni kuluv aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga.

Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n = 71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga üks kord ööpäevas (n = 25) või kaks korda ööpäevas (n = 46) kombinatsioonis lamivudiini ja stavudiiniga, näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid vähemalt üht järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Ristresistentsus In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTIde suhtes ristuvalt resistentsed. Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust efavirensi suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna selles osalevate ensüümide sihtmärgid on erinevad. Samuti on nevirapiini ja NRTIde vahelise ristuva resistentsuse võimalus väike, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad.

Kliinilised tulemused Viramune’i mõju on hinnatud nii eelnevat ravi saanud kui ka mitte saanud patsientidel.

Varasema ravita patsientidega teostatud uuringud

2NN uuring Kahekordne mittenukleosiidide uuring 2 NN oli randomiseeritud, avatud, multitsentriline, prospektiivne uuring, milles võrreldi NNRTIsid nevirapiini, efavirensi ja mõlema ravimi kombinatsiooni kasutamist. 1216 retroviirusevastast ravi mittesaanud patsienti, kellel mõõdeti HIV-1 RNA algväärtuseks plasmas üle 5000 koopia/ml, määrati gruppidesse, kus 48 nädala jooksul manustati Viramune’i 400 mg üks kord ööpäevas, Viramune’i 200 mg 2 korda ööpäevas, efavirensi 600 mg üks kord ööpäevas või Viramune’i (400 mg) ja efavirensi (800 mg) üks kord ööpäevas, lisaks stavudiini ja lamivudiini. Esmase tulemusnäitajana, milleks oli ravi ebaõnnestumine, määratleti vähemat kui 1 log HIV-1 RNA vähenemist plasmas esimese 12 nädala jooksul või kaht järjestikust mõõtmist rohkem kui 50 koopiat/ml alates 24. nädalast, haiguse progresseerumist. Keskmine vanus oli 34 eluaastat ja umbes 64% olid meespatsiendid. Keskmine CD4+ rakkude arv Viramune 2 korda ööpäevas ja efavirensi grupis oli vastavalt 170 ja 190 rakku/mm3. Ravigruppide vahel ei olnud olulisi erinevusi demograafiliste ja ravieelsete parameetrite osas.

Viramune 2 korda ööpäevas ja efavirensi ravigruppide vahel viidi läbi eelnevalt määratletud esmase efektiivsuse võrdlus. Nevirapiini kaks korda ööpäevas skeem ja efavirensi skeem ei erinenud märkimisväärselt (p = 0,091) efektiivsuse osas, mida mõõdeti ravi ebaõnnestumise või igasuguse ravi ebaõnnestumise komponentide järgi, sh viroloogiline ebaõnnestumine.

Nevirapiini (400 mg) ja efavirensi (800 mg) samaaegse kasutamisega kaasnes kliiniliste kõrvaltoimete kõrgeim esinemissagedus ja ravi ebaõnnestumise kõrgeim määr (53,1%). Kuna ravirežiim nevirapiin

kombinatsioonis efavirensiga ei andnud täiendavat efektiivsust ning põhjustas rohkem kõrvaltoimeid kui kui kumbki ravim eraldi, ei ole selline režiim soovitatav.

20%-l nevirapiinile (kaks korda ööpäevas) ja 18%-l efavirensile määratud patsientidest esines vähemalt üks 3. või 4. astme kliiniline kõrvaltoime. Kliinilise kõrvaltoimena registreeritud kliiniline hepatiit esines nevirapiini (2 korda ööpäevas) grupis 10 patsiendil (2,6%) ja efavirensi grupis 2 patsiendil (0,5%). Patsientide proportsioon, kel esines vähemalt üks 3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorne toksiline leid, oli nevirapiini (kaks korda ööpäevas) puhul 8,3% ja efavirensi puhul 4,5%. 3. või 4. astme maksaga seotud laboratoorse toksilise leiuga patsientidest oli kaasuva hepatiit B või hepatiit C viirusega infitseeritud patsientide proportsioon nevirapiini (kaks korda ööpäevas) grupis vastavalt 6,7% ja 20,0% ning efavirensi grupis vastavalt 5,6% ja 11,1%.

2NN kolmeaastane jälgimisuuring See oli retrospektiivne multitsentriline uuring, milles võrreldi Viramune’i ja efavirensi viirusevastast efektiivsust 3 aasta jooksul kombinatsioonis stavudiini ja lamivudiiniga 2NN patsientidel alates 49-ndast kuni 144. nädalani. Patsientidel, kes osalesid 2NN uuringus ning olid 48. nädalal, mil uuring lõpetati, ikka veel aktiivse jälgimise all ning ravil uuringukliinikus, paluti selles uuringus osaleda. Uuringu esmased tulemusnäitajad (ravi ebaõnnestumisega patsientide protsent) ja teisesed tulemusnäitajad, kuid ka lülisamba ravi olid samasugused nagu esialgses 2NN uuringus.

Selles uuringus dokumenteeriti püsivat vastust Viramune’ile vähemalt 3 aasta jooksul ning Viramune 200 mg kaks korda ööpäevas ja efavirensi vahel täheldati ravi ebaõnnestumise suhtes ekvivalentsust 10% piires. Nii esmased (p = 0,92) kui teisesed tulemusnäitajad ei näidanud mingeid statistiliselt olulisi erinevusi efavirensi ja Viramune 200 mg ööpäevas vahel.

Uuringud varasemat ravi saanud patsientidega

NEFA uuring NEFA uuring on kontrollitud, prospektiivne, randomiseeritud uuring, milles hinnati ravivalikuid patsientidel, kes lülituvad proteaasi inhibiitori (PI) põhiselt režiimilt avastamatu viirusekogusega kas Viramune’ile, efavirensile või abakaviirile. Uuringus määrati juhuvaliku alusel 460 täiskasvanut, kes võtsid kaht nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja vähemalt üht PId ja kel olid vähemalt viimase kuue kuu jooksul olnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid alla 200 koopia/ml, et viia nad üle Viramune’ile (155 patsienti), efavirensile (156) või abakaviirile (149). Uuringu esmased tulemusnäitajad olid surm, progresseerumine AIDSiks või HIV-1 RNA kontsentratsiooni tõus vähemalt 200 koopiani milliliitris. Kaplani-Meieri hinnangud tulemusnäitajani jõudmise tõenäosuse kohta 12 kuu pärast olid 10% Viramune’i rühmas, 6% efavirensi rühmas ja 13% abakaviiri rühmas (P = 0,10 vastavalt ravikavatsuse analüüsile). Üleüldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli abakaviiri grupis märgatavalt madalam (61 patsienti ehk 41%) kui nevirapiini grupis (83 patsienti ehk 54%) või efavirensi grupis (89 patsienti ehk 57%). Märkimisväärselt väiksem arv patsiente abakaviiri grupist (9 patsienti ehk 6%) kui nevirapiini grupist (26 patsienti ehk 17%) või efavirensi grupist (27 patsienti ehk 17%) lõpetasid ravimi kasutamise kõrvaltoimete tõttu.

Perinataalne ülekanne

On läbi viidud hulk uuringuid, milles uuriti perinataalset ülekandumist Viramune’i kasutamisel, kõige märkimisväärsemalt uuringus HIVNET 012. See uuring näitas nevirapiini üksikannuse kasutamisel ülekandumise olulist vähenemist (13,1% (n = 310) Viramune’i rühmas, versus 25,1% (n = 308) ultralühiajalises zidovudiini rühmas (p = 0,00063)). Viramune monoteraapiaga on kaasnenud NNRTI-resistentsuse areng. Emadel või väikelastel võivad nevirapiini üksikannused põhjustada efektiivsuse vähenemist, kui nevirapiini kasutav HIV ravirežiim on alustatud hiljem, mitte rohkem kui 6 kuu jooksul. Teiste retroviirusevastaste ravimite kombineerimine nevirapiini üksikannustega nõrgendab nevirapiiniresistentsuse esiletulekut. Kui on kättesaadavad teised retroviirusevastased

ravimid, tuleb Viramune’i üksikannuste režiim kombineerida täiendavate efektiivsete retroviirusevastaste ravimitega (nagu soovitatud rahvusvaheliselt tunnustatud juhendis).

Nende andmete kliinilist tähtsust Euroopa populatsioonidel ei ole tõestatud. Lisaks ei saa välistada hepatotoksilisuse riski emal ja lapsel, kui Viramune’i on kasutatud ühekordse annusena HIV-1 infektsiooni vertikaalse ülekandumise riski vältimiseks.

Lapsed Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m2 olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud pediaatrilistel patsientidel. Mõlema annuse rühmas täheldati 48 nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad annustamisrežiimid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

On tõestatud, et Viramune tabletid ja suukaudne suspensioon on annusteni kuni 200 mg võrreldava biosaadavusega ja vastastikku vahetatavad.

Imendumine: nevirapiin imendub kergesti (> 90%) suukaudse manustamise korral tervetel vabatahtlikel ja HIV-1 nakkusega täiskasvanutel. Absoluutne biosaadavus 12-l tervel vabatahtlikul täiskasvanul pärast ühekordset annust oli 93 ± 9% (keskmine SD) 50 mg tableti korral ja 91 ± 8% suukaudse suspensiooni korral. Nevirapiini plasmakontsentratsioonide tipud 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 µM) saavutati neljaks tunniks pärast 200 mg-list üksikannust. Järgnevate mitmekordsete annuste korral tunduvad nevirapiini tipukontsentratsioonid tõusvat lineaarselt annuste vahemikus 200 kuni 400 mg/päevas. Kirjanduses avaldatud andmed 20 HIV-nakkusega patsiendi kohta näitavad, et 200 mg nevirapiini 2 korda päevas võtmisel on tasakaalukontsentratsioonide C 5,74 µg/ml (5,00...7,44) ja C 3,73 µg/ml (3,20...5,08) ning AUC 109,0 h µg/ml (96,0...143,5). Teised avaldatud andmed min * toetavad neid järeldusi. Pikaajaline efektiivsus ilmneb suurema tõenäosusega neil patsientidel, kellel on nevirapiini kontsentratsiooni miinimumpunkti tase suurem kui 3,5 µg/ml. Jaotumine: nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures mitteioniseeritud. Pärast tervetele vabatahtlikele intravenoosset manustamist oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, mis näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti platsenta ning seda leidub rinnapiimas. Nevirapiin on umbes 60% ulatuses seotut plasma valkudega, kui plasmakontsentratsioon on vahemikus 1...10 µg/ml. Nevirapiini kontsentratsioon inimese tserebrospinaalvedelikus (n = 6) oli 45% (± 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on enam-vähem võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga. Biotransformatsioon ja eritumine: inimese in vivo ja inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud on näidanud, et nevirapiini biotransformeeritaks ulatuslikult tsütokroom P450 (oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüleeritud metaboliitideks. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringutest on selgunud, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendab peamiselt tsütokroom P450 isosüümide perekonna CYP3A poolt, kuigi teistel ensüümidel võib olla selles sekundaarne roll. Üldtasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost vabatahtlikule kaks korda päevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni, seejärel manustati ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini. Umbes 91,4 ± 10,5% radioaktiivse märgistusega annusest suudeti tuvastada, uriiniga väljutati (81,3 ± 11,1%), esindades peamist ekskretsiooniteed võrreldes väljaheidetega (10,1 ± 1,5%). Rohkem kui 80% uriini radioaktiivsusest moodustus hüdroksüleeritud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on tsütokroom P450 metabolism, glükuroniidsete konjugaatide ja glükuroniidsete metaboliitide ekskretsioon uriinis nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult väike fraktsioon (< 5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas vähem kui 3%-le koguannusest) koosnes algainest; seega on renaalsel ekskretsioonil algaine eliminatsioonis vaid väike osa.

On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija. Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab umbkaudu 1,5 kuni 2 kordne näilise suukaudse kliirensi suurenemine, kui pärast 2...4 nädalast ühekordse annusega ravi minnakse üle annusele 200...400 mg/päevas. Autoinduktsioon põhjustab ka nevirapiini terminaalfaasi poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas umbes 45-lt tunnilt (ühekordse annuse korral) kuni umbes 25...30 tunnini pärast mitmekordset annust 200...400 mg/päevas.

Neerukahjustus: Nevirapiini ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l patsiendil, nii (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), keskmise (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) kui ka raske (CLcr < 30 ml/min) neerudüsfunktsiooniga, neerupuudulikkusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse lõppfaasiga (end-stage renal disease - ESRD) ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsiendil. Neerupuudulikkus (kerge, keskmine ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist muutumist. Siiski, dialüüsi vajava ESRD-ga patsientidel ilmnes pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi nevirapiini AUC 43,5%-line vähenemine. Tekkis ka nevirapiini hüdroksü- metaboliitide kuhjumine plasmas. Need tulemused näitavad, et pärast iga dialüüsiprotseduuri nevirapiin ravi täiendamine 200 mg Viramune’i annusega aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu patsiendid, kellel on CLcr ≥ 20 ml/min, ei vaja nevirapiini annuse muutmist.

Maksakahjustus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kel esines maksakahjustuse näitajana kerge (n = 17; Ishaki skoor 1...2), mõõdukas (n = 20; Ishaki skoor 3...4) või raske (n = 9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ aste A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’ kohaldatav) maksafibroos.

Uuritud patsiendid said retroviirusevastast ravi, milles sisaldus Viramune 200 mg kaks korda ööpäevas, vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures keskmine ravi kestus oli 3,4 aastat. Selles mitmekordse annuse farmakokineetika uuringus nevirapiini ja viie oksüdatiivse metaboliidi farmakokineetika ei muutunud.

Siiski ligikaudu 15%-l maksafibroosiga patsientidest esinesid nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid üle 9000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon). Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse ilmingute suhtes.

Nevirapiini 200 mg ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste A, n = 6; Child-Pugh’ aste B, n = 4) HIV-negatiivseid patsiente, täheldati ühel astsiidiga Child-Pugh’ aste B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab sellele, et halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel omaenda metabolismi, siis see ühekordse annuse uuring ei pruugi väljendada maksakahjustuse mõju korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4). Sugu ja eakad Rahvusvahelise 2NN uuringu raames viidi 1077 patsiendiga läbi populatsiooni farmakokineetika alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naispatsientidel ilmnes 13,8% võrra väikesem nevirapiini kliirens kui meestel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt märkimisväärseks. Kuna kehakaal ega kehamassiindeks (KMI) ei mõjustanud nevirapiini kliirensit, siis soolist mõju ei saa seletada patsiendi suurusega. Nevirapiini farmakokineetika HIV-1 nakkusega täiskasvanutel ei näi olevat sõltuv patsiendi vanusest (vahemikus 19...68 aastat) ega rassist (must, hispanoidne või valge). Üle 65-aastastel patsientidel ei ole nevirapiini mõju uuringutes hinnatud.

Lapsed Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest lastega läbiviidud uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmasid 123 HIV-1 positiivset, varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid 495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

33 patsiendist (vanus 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse näidisrühma farmakokineetilised andmed näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas kehapindala suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast 2-nädalast sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 iga päev) kutsus esile nevirapiini geomeetrilise keskmise või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 μg/ml (mis on saavutatud ka täiskasvanuil). Lisaks olid täheldatud minimaalsed nevirapiini kontsentratsioonid kahe meetodi puhul võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356, 366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste pediaatriliste patsientide (n = 17) hindamist, kes olid kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas olid samasuguses vahemikus nagu täiskasvanuil ja ülejäänud pediaatrilisel populatsioonil, kuid individuaalsete patsientide võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud muid kahjulikke toimeid inimesele peale nende, mida täheldati kliinilistes uuringutes. Kartsinogeensuse uuringutes tekitas nevirapiin rottidel ja hiirtel maksakasvajaid. Sellised leiud on tõenäoliselt põhjustatud sellest, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija ning mitte selle genotoksilisest mõjust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Karbomeer Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Sorbitool Sahharoos Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravim on tarvitamiskõlblik kuue kuu jooksul pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel kaheosalise lapsekindla korgiga (välimine kiht valgest polüetüleenist, sisemine polüpropüleenist), millel on polüetüleenist tihend. Iga pudel sisaldab 240 ml suukaudset suspensiooni.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisjuhend: Enne manustamist tuleb Viramune’i suukaudset suspensiooni õrnalt loksutada. Vajalik annus tuleb välja mõõta kasutades mõõtesüstalt. Viramune’i suukaudset suspensiooni võib kasutada 6 kuu jooksul peale pudeli esmakordset avamist.

Hävitamine: Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. veebruar 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg nevirapiini (veevaba).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Kollased, ovaalsed ja kaksikkumerad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid. Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide diameeter on ligikaudu 9,3 × 19,1 mm ja nende ühele küljele on graveeritud „V04“ ning teisele küljele firma sümbol. Toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti ei tohi osadeks jagada.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Viramune on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega HIV-1 infektsiooniga noorukite ja üle 3-aastaste laste ravis, kes on võimelised tablette neelama (vt lõik 4.2).

Nevirapiinravi alustavatele patsientidele ei ole 14-päevaseks sissejuhatavaks faasiks sobivad toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid. Sellisel juhul tuleb kasutada nevirapiini teisi ravimvorme, nt toimeainet kiiresti vabastavad tabletid või suukaudne suspensioon (vt lõik 4.2).

Peamine kogemus Viramune’i kasutamisel on saadud kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Viramune’le järgneva ravi valikul tuleb lähtuda kliinilisest kogemusest ja resistentsuse testidest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Viramune’t peavad ordineerima arstid, kel on kogemusi HIV infektsiooni ravis.

Annustamine

Täiskasvanud Viramune soovitatav annus patsientidele nevirapiin-ravi alustades on üks 200 mg toimeainet kiiresti vabastavat tabletti päevas esimesed 14 päeva (seda sissejuhatavat perioodi tuleks kasutada, sest on leitud, et see vähendab lööbe esinemissagedust), millele järgneb üks 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett üks kord päevas kombinatsioonis vähemalt kahe retroviirusevastase ainetega.

Patsiendid kes on juba raviskeemil Viramune kiiresti vabastavat vormi kaks korda päevas:

Patsiendid kes juba kasutavad toimeainet kiiresti vabastavat Viramune’i kaks korda päevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega, saab lülitada Viramune 400 mg toimeainet

prolongeeritult vabastavatele tablettidele üks kord päevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega ilma Viramune toimeainet kiiresti vabastava vormi sissejuhatava perioodita.

Viramune’i tuleb kasutada kombinatsioonis vähemalt kahe teise retroviirusevastase ravimiga. Kombineeritud ravi korral tuleb järgida tootja poolt soovitatud annust.

Kui patsient avastab 12 tunni jooksul annuse manustamise õigest ajast, et see on õigel ajal võtmata jäänud, peab ta selle võimalikult kiiresti manustama. Kui annustamine on vahele jäänud ning patsient avastab selle rohkem kui 12-tunnise hilinemisega, peab ta võtma järgmise annuse alles järgmisel plaanipärasel ajal.

Lapsed

3-aastased lapsed ja noorukid

Vastavalt annustamissoovitustele pediaatrias võib Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette anda ka lastele vastavalt täiskasvanute annustamisskeemile, kui nad on

• vähemalt 8-aastased ja kaaluvad vähemalt 43,8 kg või
• alla 8 aasta vanused ja kaaluvad vähemalt 25 kg või
• kui nende kehapindala on Mostelleri valemi järgi vähemalt 1,17 m2.

Alla 3-aastased lapsed

Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ohutust ja efektiivsust ei ole tõestatud alla 3 aasta vanustel lastel. Uuringuandmed puuduvad.

Alla 3 aasta vanuste patsientide ja kõigi teiste vanuse, kehakaalu ja kehapindala rühmade jaoks on saadaval toimeainet kiirelt vabastava suukaudse suspensiooni ravimvorm (vt vastavat Ravimi omaduste kokkuvõtet).

Annuse määramise soovitused Ühegi patsiendi puhul ei tohi ravi suvalisel perioodil ööpäevane koguannus ületada 400 mg. Patsiente tuleb teavitada vajadusest võtta Viramune’i iga päev vastavalt arsti ettekirjutusele.

Patsientidel, kellel tekib esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul lööbeid, ei tohi alustada ravi Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega enne, kui lööve on taandunud. Tekkinud lööbeid tuleb hoolega jälgida (vt lõik 4.4). Sissejuhatavat annustamisrežiimi Viramune toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga üks kord ööpäevas ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus. Patsiendid, kes katkestavad nevirapiini kasutamise rohkem kui 7 päevaks, peavad ravi taasalustama, lähtudes soovitatavast annustamisskeemist, kasutades kahenädalast sissejuhatavat perioodi Viramune toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga.

Mõned toksilisused nõuavad Viramune-ravi lõpetamist, vt lõik 4.4.

Eakad Nevirapiini ei ole spetsiaalselt üle 65-aastastel patsientidel uuritud.

Neerukahjustus Dialüüsravi vajava neerufunktsiooni häirega täiskasvanud patsientidel soovitatakse pärast iga dialüüsi täiendavalt manustada 200 mg annus kiirelt vabanevat nevirapiini. Patsientidel, kelle CLcr on ≥ 20 ml/min, ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Dialüüsravi saavatel neerufunktsiooni häirega lastel soovitatakse pärast iga dialüüsi manustada täiendavalt Viramune suukaudset suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavaid tablette annusena, mis vastab Viramune suukaudse suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavate tablettide 50%-sele soovituslikule ööpäevasele annusele, mis aitaks

kompenseerida dialüüsi toimeid nevirapiini kliirensile. Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel uuritud.

Maksakahjustus Nevirapiini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh’ C, vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud.

Puuduvad andmed selle kohta, kas Viramune 100 mg või 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on vahetatavad 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mistõttu täiskasvanud ei tohi kasutada 50 mg ega 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette.

Manustamisviis Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võetakse koos vedelikuga ning neid ei tohi purustada ega närida. Viramune’i võib võtta kas koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ravi uuesti määramine patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud korduvalt püsivad rasked lööbed, lööbed koos üldsümptomitega, ülitundlikkusreaktsioonid või kliiniline hepatiit.

Tõsise maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ aste C), samuti ASAT või ALAT üle 5 korra normi ülemist piiri (ULN) ületava aktiivsuse korral, kuni ASAT/ALAT algväärtus on stabiliseerunud väärtuse < 5 ULN juures.

Ravi uuesti määramine patsientidele, kellel oli varasema nevirapiini ravi korral ASAT või ALAT väärtused > 5 ULN ning kellel on nevirapiini taasmanustamise korral tekkinud uuesti maksafunktsiooni häired (vt lõik 4.4).

Naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide koosmanustamine, kuna on oht, et nevirapiini plasmakontsentratsioon ja kliiniline mõju vähenevad (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Viramune’i tuleb kasutada ainult koos vähemalt kahe teise retroviirusvastase ainega (vt lõik 5.1).

Viramune’t ei tohi kasutada kui ainsat retroviirusevastast ravimit, kuna on selgunud, et monoteraapia igasuguste retroviirusevastaste ravimitega põhjustab viiruse resistentsust.

Nevirapiin-ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mis nõuab patsientide tähelepanelikku kontrollimist, avastamaks raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide (sh Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilise nekrolüüsi (TEN) juhtumite) ning raskekujulise hepatiidi/maksapuudulikkuse potentsiaalset ilmnemist. Maksa kõrvaltoimete ja nahareaktsioonide kõrgeim risk esineb esimesel 6 ravinädalal. Siiski igasuguste maksa kõrvaltoimete risk jätkub pärast seda perioodi ning patsientide kontrollimist tuleb jätkata sagedaste intervallide järel. Naissugu ja suuremad CD4+ arvud (> 250/mm3 täiskasvanud naistel ja > 400/mm3 täiskasvanud meestel) nevirapiin-ravi alustamisel on seotud kõrgema maksakõrvaltoimete riskiga, kui patsiendil esineb tuvastatav HIV-1 RNA plasmas, st kontsentratsioon ≥ 50 koopiat/ml, nevirapiin-ravi algul. Kuna rasket ja eluohtlikku hepatotoksilisust on täheldatud nii kontrollitud kui kontrollimata uuringutes, eeskätt patsientidel, kelle HIV-1 viiruse kogus plasmas on vähemalt 50 koopiat/ml, ei tohi nevirapiin- ravi alustada täiskasvanud naistel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3, ega täiskasvanud meestel, kelle CD4+ rakkude arv on üle 400 raku/mm3, ja kel esineb HIV-1 RNA tuvastatav kogus plasmas, välja arvatud juhul kui oodatav kasu ületab riski.

Mõnedel juhtudel on maksakahjustus progresseerunud, vaatamata ravi lõpetamisele. Patsiendid, kel tekivad hepatiidi sümptomid, raske nahareaktsioon või ülitundlikkusreaktsioonid, peavad lõpetama nevirapiin ravi ning laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Nevirapiin-ravi ei tohi pärast rasket maksa-, naha- ega ülitundlikkusreaktsiooni uuesti alustada (vt lõik 4.3).

Annusest tuleb hoolikalt kinni pidada, seda eriti esimese 14-päevase harjumisperioodi jooksul (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid Rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, nende seas ka surmaga lõppenud juhtumid on aset leidnud nevirapiin ravi saavatel patsientidel peamiselt ravi esimese 6 nädala jooksul. Selliste reaktsioonide hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, löövetena ilmnevad ülitundlikkusreaktsioonid, üldsümptomid ja siseorganite häired. Ravi esimese 18 nädala jooksul tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Patsiente tuleb hoolikalt uurida ka lööbe tekkimisel. Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite (nagu näiteks palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne), samuti Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimisel tuleb nevirapiin ravi patsiendil alatiseks lõpetada. Nevirapiin ravi tuleb alatiseks lõpetada ka patsientidel, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid (neid iseloomustavad lööbed, millega kaasnevad üldsümptomid, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häired), vt lõik 4.4.

Nevirapiini manustamine soovitatud annustest kõrgemas koguses võib suurendada selliste nahareaktsioonide nagu Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi tekkimise sagedust ning raskust.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

On leitud, et prednisooni samaaegne manustamine (40 mg/päevas Viramune’i toimeainet kiirelt vabastavate tablettide võtmise esimese 14 päeva jooksul) ei vähenda Viramune-seoselise lööbe tekkimist, ning seda võib seostada nevirapiin ravi esimese 6 nädala jooksul tekkiva lööbe sageduse ning raskusastme suurenemisega.

On kindlaks tehtud tõsiste nahareaktsioonide tekke mõned riskifaktorid, nende hulka kuuluvad esialgsest annusest mitte kinni pidamine harjumisperioodi jooksul ning pikk vahe esmaste sümptomite ilmumise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Naistel tundub meestega võrreldes olevat suurem risk lööbe tekkimiseks, seda nii nevirapiini sisaldava kui ka mitte sisaldava ravi korral.

Patsiente tuleb teavitada, et Viramune’i peamine toksiline ilming on lööve. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama oma arsti igasugustest löövetest ning vältima viivitust esmaste sümptomite tekkimise ja meditsiinilise konsultatsiooni vahel. Suurem osa Viramune raviga seotud löövetest tekivad esimese 6 nädala jooksul peale ravi alustamist. Seega tuleb selle perioodi jooksul hoolikalt jälgida, kas patsientidel on tekkinud lööbeid. Patsiente tuleb teavitada, et igasuguse lööbe ilmumisel kahenädalase harjumisperioodi jooksul ei tõsteta annust enne, kui lööve on taandunud. Patsiente tuleb nõustada, et nad ei hakkaks võtma Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette enne, kui igasugune lööve, mis esines 14-päevasel sissejuhataval perioodil Viramune toimeainet kiirelt vabastavate tablettidega, on kadunud. Annustamisrežiimi üks kord ööpäevas toimeainet kiirelt vabastavate tablettidega ei tohi jätkata üle 28 päeva, mil tuleb leida alternatiivne ravi, kuna esineb liiga madala kontsentratsiooni ja resistentsuse võimalus.

Tugeva lööbe või lööbega kaasnevate üldsümptomite, nagu palavik, villid, suuhaavandid, konjuktiviit, näoturse, lihas- või liigesevalud või üldine halb enesetunne, tekkimisel peab patsient ravimi kasutamise lõpetama ja laskma end esimesel võimalusel meditsiiniliselt läbi vaadata. Sellistel patsientidel ei tohi nevirapiin ravi uuesti alustada.

Kui patsientidel ilmneb eeldatavalt nevirapiin-seotud lööve, tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Keskmise või kõrge ALAT/ASAT tõusuga (> 5 ULN) patsientidel tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire, tuleb nevirapiin ravi lõpetada ning uuesti mitte alustada (vt lõik 4.3).

Maksareaktsioonid Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on tekkinud raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, sealjuures fataalne fulminantne hepatiit. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille jooksul on oluline patsiendi hoolikas jälgimine. Maksakahjustuse tekke risk on suurim ravi esimese 6 nädala jooksul. Siiski säilib risk ka peale seda perioodi ning analüüse tuleks jätkata lühikeste intervallide tagant kogu ravi kestel.

Seoses nevirapiini kasutamisega on naha ja/või maksa kõrvaltoimetega patsientidel täheldatud rabdomüolüüsi.

Üldiselt on ASAT või ALAT kõrgenenud aktiivsust (≥ 2,5 ULN) ja/või kaasuvat B- või C-hepatiidi infektsiooni enne retroviirusvastast ravi seostatud suurema maksakõrvaltoimete tekke riskiga, erand pole ka nevirapiini sisaldav teraapia.

Naissugu ja suuremad CD4+ arvud nevirapiin-ravi alguses eelnevat ravi mitte saanud patsientidel on seotud maksa kõrvaltoimete riski suurenemisega. Viramune toimeainet kiirelt vabastavate tablettidega läbiviidud kogutud kliiniliste uuringute retrospektiivne analüüs näitas, et naistel esines meestest kolm korda kõrgem risk sümptomaatiliste, sageli lööbega seotud maksa häirete tekkeks (5,8% vs 2,2%), ja mõlemast soost varasemat ravi mitte saanud tuvastatava HIV-1 RNA tasemega plasmas ja nevirapiinravi alustamisel suurema CD4+ arvuga patsientidel esines nevirapiiniga sümptomaatiliste maksa häirete kõrgem risk. Retrospektiivses ülevaates, milles vaadeldi eelkõige patsiente, kelle HIV-1 viiruse hulk plasmas oli vähemalt 50 koopiat/ml, esines naistel, kelle CD4+ arvud olid üle 250 raku/mm3, 12 korda kõrgem sümptomaatiliste maksa kõrvaltoimete risk kui neil naistel, kelle CD4+ arvud olid alla 250 raku/mm3 (vastavalt 11,0% ja 0,9%). Kõrgenenud riski täheldati plasmas tuvastatava HIV-1 RNA kogusega ja CD4+ rakkude arvuga üle 400 raku/mm3 meestel (6,3%; versus 1,2% meestel CD4+ arvuga alla 400 raku/mm3). Seda kõrgema toksilisuse riski, mis põhineb CD4+ arvu läviväärtustel, ei ole avastatud patsientidel, kelle plasmas on mittetuvastatav (st < 50 koopia/ml) viiruse kogus.

Patsiente tuleb teavitada, et nevirapiin ravi esimese 18 nädala jooksul on maksareaktsioon peamine toksilisuse ilming, mis vajab hoolikat jälgimist. Neid tuleb informeerida, et hepatiidile viitavate sümptomite ilmnemisel peavad nad nevirapiini kasutamise lõpetama ning esimesel võimalusel pöörduma raviasutusse meditsiiniliseks läbivaatuseks, mis peaks sisaldama ka maksafunktsiooni analüüse. Maksafunktsiooni jälgimine Enne nevirapiin-ravi algust ja ravi jooksul sobivate intervallide järel tuleb teostada kliinilise keemia analüüsid, sh maksafunktsiooni testid.

Nevirapiini kasutamisel on kirjeldatud maksafunktsiooni analüüside ebanormaalseid tulemusi, mõningaid neist ka ravi esimeste nädalate jooksul.

Maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatilist tõusu on kirjeldatud sageli ning see ei ole tingimata vastunäidustuseks nevirapiini kasutamisele. Asümptomaatiline GGT aktiivsuse tõus ei ole ravi jätkamisele vastunäidustuseks.

Ravi esimese 2 kuu jooksul tuleb teha maksafunktsiooni analüüse iga kahe nädala tagant, seejärel 3-ndal kuul ning edaspidi regulaarselt. Maksafunktsiooni analüüse tuleb teha siis, kui patsiendil ilmnevad hepatiidile ja/või ülitundlikkusele viitavad märgid või sümptomid.

Patsiendid, kes saavad juba Viramune toimeainet kiirelt vabastavat ravimvormi kaks korda ööpäevas ning lülituvad režiimile Viramune toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm üks kord ööpäevas, ei vaja muutusi nende jälgimisplaanis.

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on enne ravi alustamist või ravi ajal ≥ 2,5 ULN, tuleb maksafunktsiooni analüüse teha sagedamini regulaarsete arstikülastuste käigus. Nevirapiin ravi ei tohi määrata patsientidele, kelle ASAT või ALAT ravieelne aktiivsus on > 5 ULN, kuni ASAT/ALAT väärtus on stabiliseerunud tasemel < 5 ULN (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad olema valvsad hepatiidi eelnähtude või leidude ilmnemise suhtes nagu isutus, iiveldus, ikterus, bilirubinuuria, hele väljaheide, hepatomegaalia või maksa tundlikkus. Patsiente tuleb teavitada, et nad otsiksid selliste märkide ilmnemisel koheselt meditsiinilist abi

Kui ASAT või ALAT aktiivsus on ravi jooksul tõusnud > 5 ULN, tuleks nevirapiini võtmine koheselt lõpetada. Kui ASAT ja ALAT aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni ja kui patsiendil ei ole hepatiidi kliinilisi märke või sümptomeid, lööbeid, üldsümptomeid või teisi organite düsfunktsioonile viitavaid ilminguid, siis võib nevirapiin ravi järkjärguliselt taas alustada, võttes esimese 14 päeva jooksul Viramune toimeainet kiirelt vabastavat ravimvormi üks korda päevas, seejärel Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette üks kord päevas. Sellistel juhtudel on vajalik maksafunktsiooni sagedasem uurimine. Kui maksafunktsiooni ebanormaalsed näitajad ilmnevad uuesti, tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada.

Kliinilise hepatiidi ilmnemisel, mida iseloomustavad isutus, iiveldus, oksendamine, ikterus ja laboratoorsed näitajad, nagu maksafunktsiooni näitajate keskmised või rasked kõrvalekalded (välja arvatud GGT), tuleb nevirapiin ravi alatiseks lõpetada. Viramune’i ei tohi uuesti manustada patsientidele, kellel on nevirapiini toimel tekkinud hepatiidi tõttu ravi lõpetatud.

Maksahaigused Viramune’i ohutus ja efektiivsus oluliste maksahäiretega patsientidel ei ole tõestatud. Viramune on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (Child-Pugh’ aste C, vt lõik 4.3). Farmakokineetilised andmed osutavad, et nevirapiini kasutamisel mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ B) patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsientidel, kellel on krooniline B- või C- hepatiit ja keda ravitakse kombineeritud retroviirusvastase teraapiaga, on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt fataalsete maksakahjustuste tekkeks. Samaaegse hepatiit B või C viiruse vastase ravi korral uurige ka vastavate ravimite kohta käivat informatsiooni.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga, sh ägeda või kroonilise hepatiidiga patsientidel on kombineeritud antiretroviirusravi ajal maksafunktsiooni häirete sagedus suurem ja seega tuleb neid uurida vastavalt standardprotokollile. Kui sellistel patsientidel ilmneb maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Teised hoiatused On kirjeldatud tõsiste maksakahjustuste, sh maksa siirdamist vajava maksapuudulikkuse teket HIV-nakkuseta indiviididel, kes on saanud Viramune’i mitmekordseid annuseid viirus-ekspositsiooni järgse profülaktika (PEP - post-exposure-prophylaxis) raames, mis on antud ravimi heakskiitmata kasutamisviis. Viramune’i kasutamist PEP-ks ei ole uuringus hinnatud, eelkõige ravi kestvuse seisukohast ning on seetõttu kindlalt mittesoovitav. Kombineeritud ravi nevirapiiniga ei ole HIV-1 nakkusega patsiente tervendav ravi; patsientidel võivad jätkuda kaugelearenenud HIV-1 infektsioonist tingitud haiguste juhud, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid.

Hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid peale depoo-medroksüprogesteroonatsetaadi (DMPA) ei tohi Viramune’i kasutavatel naistel ainsa kontratseptsioonimeetodina kasutada, kuna nevirapiin võib vähendada selliste preparaatide plasmakontsentratsiooni. Sellel põhjusel ning ka HIV ülekande riski vähendamiseks soovitatakse kasutada kondoome või teisi barjäärmeetodeid. Lisaks, kui nevirapiin- ravi ajal kasutatakse postmenopausaalset hormoonasendusravi, tuleb selle ravitoimet jälgida.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes kaasnes Viramune’i kasutamisega HDL kolesterooli kontsentratsiooni tõus ning HDL kolesterooli suhte paranemine üldkolesteroolis. Siiski, kuna puuduvad spetsiifilised uuringud, ei ole nende leidude kliiniline tähendus teada. Lisaks, Viramune ei ole näidanud glükoositaseme häirete põhjustamist.

Osteonekroos: kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed näitavad, et rifampitsiini ja nevirapiini samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Lisaks ei soovitata Viramune’i kombineerida järgmiste ainetega: efavirens, ketokonasool, etraviriin, rilpiviriin, elvitegraviir (kombinatsioonis kobitsistaadiga), atasanaviir (kombinatsioonis ritonaviiriga), fosamprenaviir (ilma samaaegse ritonaviiri väikeste annuste manustamiseta) (vt lõik 4.5). Zidovudiini kasutamisega kaasneb sageli granulotsütopeenia. Seetõttu esineb patsientidel, kes saavad samaaegselt nevirapiini ja zidovudiini – eriti lastel ja suuremaid zidovudiini annuseid saavatel patsientidel või luuüdi vähese reserviga patsientidel, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega patsietidel

• granulotsütopeenia suurenenud risk. Sellistel patsientidel tuleb hematoloogilisi parameetreid

hoolikalt jälgida.

Laktoos: Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse kohta 400 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Mõned patsiendid on täheldanud oma väljaheites jäänuseid, mis võivad meenutada terveid tablette. Seni olemasolevatel andmetel tuginevalt ei ole tõestatud, et see mõjutaks ravivastust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Viramune toimeainet kiirelt vabastavate tablettide kasutamisel saadi järgmised andmed, kuid arvatavasti kehtivad need kõigi annustamisvormide puhul.

Nevirapiin on CYP3A ning võib-olla ka CYP2B6 indutseerija, kusjuures maksimaalne indutseerimine toimub 2...4 nädalat pärast korduvate annustega ravi alustamist.

Koos nevirapiiniga manustatuna võivad seda metaboolset rada kasutavatel ühenditel langeda kontsentratsioonid plasmas. Kombinatsioonis nevirapiiniga kasutamisel soovitatakse P450 abil metaboliseeruvatel ravimitel terapeutilist efektiivsust hoolikalt jälgida.

Nevirapiini imendumist ei mõjusta toit, antatsiidid ega aluselise puhverainega koostatud ravimid. Koostoime andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena 90% usaldusintervalliga (90% UI), kui need andmed on kättesaadavad. MT = mittetuvastatav, ↑ = suureneb, ↓ = väheneb,  = toime puudub.

Ravimpreparaadid Koostoime Soovitused samaaegseks ravivaldkondade järgi manustamiseks INFEKTSIOONIVASTASED Retroviirusevastased NRTId (nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Didanosiin Didanosiini AUC  1,08 Didanosiini ja Viramune’i võib 100...150 mg 2 korda (0,92...1,27) kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Didanosiini C MT annuseid kohandamata. Emtritsitabiin Emtritsitabiin ei inhibeeri inimese Viramune’i ja emtritsitabiini Abakaviir Abakaviir ei inhibeerinud inimese Viramune’i ja abakaviiri võib Lamivudiin Lamivudiini kliirensi ja Lamivudiini ja Viramune’i 150 mg 2 korda jaotusruumala osas ei täheldata võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas muutusi, mis näitab, et nevirapiin ei ilma annuseid kohandamata. Stavudiin: Stavudiini AUC  0,96 (0,89...1,03) Stavudiini ja Viramune’i võib 30/40 mg 2 korda Stavudiini C MT kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Stavudiini C  0,94 (0,86...1,03) annuseid kohandamata. Tenofoviir Tenofoviiri plasmakontsentratsioonid Tenofoviiri ja Viramune’i võib 300 mg üks kord jäid nevirapiiniga koosmanustamisel kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas muutumatuks. annuseid kohandamata. Zidovudiin 100...200 mg Zidovudiini AUC  0,72 (0,60...0,96) Zidovudiini ja Viramune’i võib 3 korda ööpäevas Zidovudiini C MT kasutada kombinatsioonis ilma

NNRTId (mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid) Efavirens Efavirensi AUC  0,72 (0,66...0,86) Efavirensi ei soovitata koos 600 mg üks kord Efavirensi C  0,68 (0,65...0,81) Viramune’iga manustada (vt ööpäevas Efavirensi C  0,88 (0,77...1,01) lõik 4.4), kuna nende Etraviriin Etraviriini ja nevirapiini samaaegsel Viramune’i ei soovitata Rilpiviriin Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i ei soovitata PId (proteaasi inhibiitorid) Atasanaviir/ritonaviir Atasanaviir/r 300/100 mg: Atasanaviiri/ritonaviiri ei ole 300/100 mg üks kord Atasanaviir/r AUC  0,58 soovitav kasutada ööpäevas (0,48...0,71) kombinatsioonis Viramune’iga 400/100 mg üks kord Atasanaviir/r C  0,28 (0,20...0,40) (vt lõik 4.4). ööpäevas Atasanaviir/r C  0,72 (0,60...0,86) Darunaviir/ritonaviir Darunaviiri AUC  1,24 (0,97...1,57) Darunaviiri ja Viramune’i võib 400/100 mg 2 korda Darunaviiri C  1,02 (0,79...1,32) kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Darunaviiri C  1,40 (1,14...1,73) annuseid kohandamata.

Fosamprenaviir Amprenaviiri AUC  0,67 Fosamprenaviiri ei soovitata 1400 mg 2 korda (0,55…0,.80) koos Viramune’iga kasutada, ööpäevas Amprenaviiri C  0,65 kui fosamprenaviiri ei Fosamprenaviir/ritonaviir Amprenaviiri AUC  0,89 Fosamprenaviiri/ritonaviiri ja 700/100 mg 2 korda (0,77…1,03) Viramune’i võib kasutada ööpäevas Amprenaviiri C  0,81 kombinatsioonis ilma annuseid Lopinaviir/ritonaviir Täiskasvanud patsientidel: Kombinatsioonis Viramune’iga (kapslid) 400/100 mg Lopinaviiri AUC  0,73 (0,53…0,98) soovitatakse suurendada 2 korda ööpäevas Lopinaviiri C  0,54 (0,28…0,74) lopinaviiri/ritonaviiri annust Lopinaviir/ritonaviir Lastel: Kasutades lastel (suukaudne lahus) Lopinaviiri AUC  0,78 (0,56…1,09) kombinatsioonis Viramune’iga, 300/75 mg/m2 2 korda Lopinaviiri C  0,45 (0,25…0,82) tuleb kaalutleda ööpäevas Lopinaviiri C  0,86 (0,64...1,16) lopinaviiri/ritonaviiri annuse Ritonaviir Ritonaviiri AUC 0,92 (0,79...1,07) Ritonaviiri ja Viramune’i võib 600 mg 2 korda ööpäevas Ritonaviiri C  0,93 (0,76...1,14) kasutada kombinatsioonis ilma Sakvinaviir/ritonaviir Piiratud andmed, mis on olemas Sakvinaviiri/ritonaviiri ja

Tipranaviir/ritonaviir Spetsiifilisi ravimite koostoimete Tipranaviiri ja Viramune’i võib 500/200 mg 2 korda uuringuid ei ole läbi viidud. kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Piiratud andmed, mis on saadud annuseid kohandamata. HIV sisenemise inhibiitorid Enfuvirtiid Metabolismiteest tulenevalt ei ole Enfuvirtiidi ja Viramune’i võib Maravirok Maraviroki AUC  1,01 (0,6…1,55) Maraviroki ja Viramune’i võib 300 mg üks kord Maraviroki C MT kasutada kombinatsioonis ilma ööpäevas Maraviroki C  1,54 (0,94…2,52) annuseid kohandamata. Integraasi inhibiitorid Elvitegraviir/ Koostoimet ei ole uuritud. Viramune’i manustamist kobitsistaat Kobitsistaat, mis on tsütokroom P450 samaaegselt elvitegraviiri ja Raltegraviir Kliinilised andmed puuduvad. Raltegraviiri ja Viramune’i 400 mg kaks korda Raltegraviiri metabolismiteest võib kasutada kombinatsioonis ööpäevas tulenevalt pole koostoimeid oodata. ilma annuseid kohandamata. Antibiootikumid Klaritromütsiin Klaritromütsiini AUC  0,69 Tsirkuleeriva klaritromütsiini 500 mg 2 korda ööpäevas (0,62…0,76) kogus vähenes Rifabutiin Rifabutiini AUC  1,17 (0,98…1,40) Märkimisväärset toimet 150 või 300 mg üks kord Rifabutiini C  1,07 (0,84…1,37) rifabutiini ja Viramune’i FK ööpäevas Rifabutiini C  1,28 (1,09…1,51) parameetritele ei ole

Rifampitsiin Rifampitsiini AUC  1,11 Rifampitsiini ja Viramune’i ei 600 mg üks kord (0,96...1,28) soovitata samaaegselt kasutada ööpäevas Rifampitsiini C MT (vt lõik 4.4). Arstid, kel on vaja Seentevastased ained Flukonasool Flukonasooli AUC  0,94 Kuna esineb tsirkuleeriva 200 mg üks kord (0,88...1,01) Viramune’i koguse ööpäevas Flukonasooli C  0,93 suurenemise oht, tuleb olla eriti Itrakonasool Itrakonasooli AUC  0,39 Kui neid kaht ravimit 200 mg üks kord Itrakonasooli C  0,13 kasutatakse samaaegselt, tuleb ööpäevas Itrakonasooli C  0,62 kaalutleda itrakonasooli annuse Ketokonasool Ketokonasooli AUC  0,28 Ketokonasooli ja Viramune’i ei 400 mg üks kord (0,20...0,40) soovitata samaaegselt kasutada ööpäevas Ketokonasooli C MT (vt lõik 4.4). KROONILISE B- JA C-HEPATIIDI VIIRUSEVASTASED RAVIMID Adefoviir In vitro uuringute tulemused näitasid Adefoviiri ja Viramune’i võib

Entekaviir Entekaviir ei ole tsütokroom P450 Entekaviiri ja Viramune’i tohib Interferoonid Interferoonid ei avalda teadaolevalt Interferoone ja Viramune’i (pegüleeritud toimet CYP 3A4-le ega 2B6-le. tohib ilma annust kohandamata interferoonid alfa 2a ja Kliiniliselt olulisi ravimkoostoimeid samaaegselt kasutada. alfa 2b) ei ole oodata. Ribaviriin In vitro uuringute tulemused näitasid Ribaviriini ja Viramune’i tohib Telbivudiin Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 Telbivudiini ja Viramune’i ANTATSIIDID Tsimetidiin Tsimetidiin: märkimisväärset toimet Tsimetidiini ja Viramune’i ANTIAGREGANDID Varfariin Nevirapiini ja antiagregant varfariini Antikoagulatsiooni taseme KONTRATSEPTIIVID Depoo-medroksü- DMPA AUC  Samaaegne Viramune’i progesteroonatsetaat DMPA C  manustamine ei muutnud (DMPA) 150 mg iga 3 DMPA C  DMPA ovulatsiooni pärssivaid järel toimeid.

Etinüülöstradiool (EE) EE AUC  0,80 (0,67...0,97) Viramune’i saavatel naistel ei 0,035 mg EE C MT tohi kasutada suukaudseid Noretisteroon (NET) NET AUC  0,81 (0,70...0,93) kui ainsat rasestumisvastast 1,0 mg üks kord NET C MT vahendit (vt lõik 4.4). Ohutuse ööpäevas NET C  0,84 (0,73...0,97) ja efektiivsuse suhtes ei ole ANALGEETIKUMID/OPIOIDID Metadoon Metadooni AUC  0,40 (0,31...0,51) Metadoonile jäetud patsiente, Individuaalne Metadooni C MD kel alustatakse Viramune-ravi, annustamine Metadooni C  0,58 (0,50...0,67) tuleb jälgida võõrutusnähtude TAIMSED PREPARAADID Naistepuna Samaaegsel taimse preparaadi Naistepuna sisaldavaid Muu informatsioon: Nevirapiini metaboliidid: inimese maksa mikrosoomide uuringud näitasid, et nevirapiini hüdroksüleeritud metaboliitide tekkimist ei mõjutanud dapsooni, rifabutiini, rifampitsiini ja trimetoprim/sulfametoksasooli juuresolek. Ketokonasool ja erütromütsiin inhibeerisid oluliselt nevirapiini hüdroksüleeritud lõpp-produktide tekkimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised ei tohi kasutada ainsa eostumisvastase meetmena suukaudseid kontratseptiive, kuna nevirapiin võib nende ravimite kontsentratsioone plasmas alandada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Rasedus Olemasolevad andmed rasedate kohta ei ole näidanud teratogeensust, embrüonaalset ega neonataalset toksilisust. Seni puuduvad muud olulised epidemioloogilised andmed. Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud reproduktiivsetes uuringutes ei leitud märgatavat teratogeenset toimet (vt lõik 5.3). Rasedate naiste adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud. Nevirapiini määramisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Kuna hepatotoksilisust esineb sagedamini naistel,

kelle CD4+ rakkude arv on üle 250 raku/mm3 ja plasmas on tuvastatav HIV-1 RNA (vähemalt 50 koopiat/ml), tuleb raviotsuse langetamisel seda arvesse võtta (vt lõik 4.4).

Imetamine HIV‑infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati rottidel tõendeid fertiilsuse kahjustumise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad spetsiifilised uuringud autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime kohta. Siiski tuleb patsiente teavitada, et nevirapiinravi ajal võivad neil esineda kõrvaltoimed nagu väsimus. Seega tuleb soovitada autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Kui patsiendid tunnevad väsimust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilises uuringus 1100.1486 (VERxVE) olid toimeainet prolongeeritult vabastava Viramune-raviga seotud kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks eelnevat ravi mitte saanud (sh toimeainet kiirelt vabastava vormiga sissejuhatavat faasi) patsientidel lööve, iiveldus, ebanormaalne maksafunktsiooni test, peavalu, väsimus, hepatiit, kõhuvalu, kõhulahtisus ja palavik. Seoses Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ei ole täheldatud mingeid muid kõrvaltoimeid kui need, mis on eelnevalt selgunud Viramune toimeainet kiirelt vabastavate tablettide ja suukaudse suspensiooni kohta.

Nevirapiini turuletulekujärgsed kogemused on näidanud, et kõige tõsisemad kõrvaltoimed on: Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs, raske hepatiit / maksapuudulikkus ning reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbed koos üldiste sümptomitega nagu palavik, artralgia, müalgia and lümfadenopaatia, lisaks siseelundite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerupuudulikkus. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on vajalik patsiendi hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Tabelisse kantud kõrvaltoimete kokkuvõte Kirjeldatud on järgnevaid kõrvaltoimeid, mis võivad olla põhjuslikus seoses Viramune’i toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisega. Allpool antud esinemissagedused põhinevad kõrvaltoimete esialgsetel esinemissageduse määradel, mida täheldati Viramune’i toimeainet kiirelt vabastava (sissejuhatav faas, tabel 1) ja Viramune’i toimeainet prolongeeritult vabastava (randomiseeritud faas/säilitusfaas, tabel 2) koostise rühmades kliinilises uuringus 1100.1486, mis viidi läbi 1068 patsiendil, kes olid eksponeeritud Viramune’ile tenofoviiri/emtritsitabiini foonil.

Sageduse määratlused põhinevad järgneval: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000)

Tabel 1: Sissejuhatav faas toimeainet kiirelt vabastava Viramune’iga Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt granulotsütopeenia Harv aneemia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria), reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, anafülaktiline reaktsioon

Närvisüsteemi häired Sage peavalu

Seedetrakti häired Sage kõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus Aeg-ajalt oksendamine

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt ikterus, fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga) Harv hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik hepatotoksilisus) (0,09%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve (6,7%) Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs (mis võib lõppeda surmaga) (0,2%), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt liigesvalu, lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus, palavik

Uuringud Aeg-ajalt ebanormaalne maksafunktsiooni test (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; γ-glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide tõus; hüpertransaminaseemia), fosfori langus veres, vererõhu tõus

Tabel 2: Säilitusfaas Viramune toimeainet prolongeeritult vabastava vormiga

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt aneemia, granulotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urikaaria); reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, anafülaktiline reaktsioon

Närvisüsteemi häired Sage peavalu Seedetrakti häired Sage kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage hepatiit (sh raskekujuline ja eluohtlik hepatotoksilisus) (1,6%) Aeg-ajalt ikterus, fulminantne hepatiit (mis võib lõppeda surmaga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve (5,7%) Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermise nekrolüüs (mis võib lõppeda surmaga) (0,6%), angioödeem, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahustused Aeg-ajalt liigesvalu, lihasvalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus Aeg-ajalt palavik

Uuringud Sage ebanormaalne maksafunktsiooni test (alaniinaminotransferaasi tõus; transaminaaside tõus; aspartaataminotransferaasi tõus; γ-glutamüültransferaasi tõus; maksaensüümide tõus; hüpertransaminaseemia), fosfori langus veres, vererõhu tõus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgmised kõrvaltoimed tehti kindlaks teistes nevirapiini uuringutes või registreerimisjärgse jälgimise käigus, kuid neid ei täheldatud randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus 1100.1486.

Kuna granulotsütopeeniat, reaktsioon ravimile koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, anafülaktilist reaktsiooni, ikterust, fulminantset hepatiiti (mis võib lõppeda letaalselt), urtikaariat, fosfori taseme langust veres ja vererõhu tõusu Viramune’i toimeainet kiirelt vabastava vormi sissejuhatava faasi jooksul ei täheldatud uuringus 1100.1486, hinnati esinemissageduse kategooriat statistilise kalkulatsiooni alusel, mis põhines patsientide koguarvul, kes said nevirapiini kiirelt vabanevat vormi sissejuhatava faasi jooksul randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus 1100.1486 (n = 1068).

Vastavalt sellele – kuna aneemiat, granulotsütopeeniat, anafülaktilist reaktsiooni, ikterust, Stevensi- Johnsoni sündroomi/epidermise toksilist nekrolüüsi (mis võib lõppeda letaalselt), angioödeemi, fosfori taseme langust veres ja vererõhu tõusu Viramune’i toimeainet prolongeeritult vabastava vormi säilitusfaasi jooksul ei täheldatud uuringus 1100.1486, hinnati esinemissageduse kategooriat statistilise kalkulatsiooni alusel, mis põhines patsientide koguarvul, kes said nevirapiini prolongeeritult vabanevat vormi randomiseeritud, kontrollitud kliinilise uuringu 1100.1486 (n = 505) säilitusfaasi jooksul.

Metaboolsed näitajad Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kui nevirapiini on kasutatud koos teiste retroviirusevastaste ravimitega, on täheldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: pankreatiit, perifeerne neuropaatia ja trombotsütopeenia. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kaasnenud teiste retroviirusevastaste ravimitega ning need võivad esineda, kui nevirapiini kasutatakse kombinatsioonis teiste preparaatidega, kuid on ebatõenäoline, et need toimed on tingitud nevirapiin-ravist. Harva on registreeritud maksa- ja neerupuudulikkuse sündroome.

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäirete (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit) esinemist, kuid nende tekkeni on registreeritud varieeruvat aega ning need juhtumid võivad esineda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt. lõik 4.4).

Nahk ja nahaalused koed

Kõige tavalisem nevirapiini kliiniline toksilisuse ilming on lööve. Lööbed on tavaliselt kerged kuni keskmise raskusega, makulopapulaarsed erüteemsed nahalööbed, koos sügelemisega või ilma selleta, paiknedes kerel, näos ja jäsemetel. Kirjeldatud on ülitundlikkust (sh anafülaktilist reaktsiooni, angioödeemi ja urtikaariat). Lööbed tekivad üksi või ravimile reaktsiooni kontekstis koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega, mida iseloomustavad lööbele lisanduvad üldsümptomid nagu palavik, artralgia, müalgia ja lümfadenopaatia, lisaks siseorganite häired nagu hepatiit, eosinofiilia, granulotsütopeenia ja neerufunktsiooni häire.

Nevirapiin ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskete ja eluohtlike nahareaktsioonide tekkimist, nende hulka kuuluvad Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN).

On registreeritud letaalse lõppega Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimile reaktsiooni juhte. Suurem osa rasketest löövetest tekkis ravi esimese 6 nädala jooksul, mõned patsiendid vajasid hospitaliseerimist, üks patsient vajas kirurgilist operatsiooni (vt lõik 4.4).

Uuringus 1100.1486 (VERxVE) said varasema retroviirusevastase ravita patsiendid 14 päeva jooksul sissejuhatavat kiirelt vabanevat Viramune’i annust 200 mg üks kord ööpäevas (n = 1068) ning randomiseeriti seejärel kas kiirelt vabaneva Viramune’i annusele 200 mg kaks korda ööpäevas või prolongeeritult vabaneva Viramune’i annusele 400 mg üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonraviks tenofoviiri + emtritsitabiini. Ohutusandmed hõlmasid kõiki patsiendivisiite kuni selle ajahetkeni, mil viimasel patsiendil täitus 144 uuringunädalat. Need hõlmavad ka patsiendivisiitide ohutusandmeid avatud jätku-uuringus pärast 144 nädalat (millesse võisid lülituda mõlema ravirühma patsiendid, kes olid läbinud 144-nädalase pimefaasi). Sissejuhatavas faasis kiirelt vabaneva Viramune’iga esines 1,1%-l patsientidest raskekujulist või eluohtlikku löövet, mida peeti seotuks nevirapiinaraviga. Randomiseeritud faasi jooksul esines raskekujuline nahalööve toimeainet kiiresti vabastava Viramune’i rühmas 1,4%-l ja toimeainet prolongeeritult vabastava Viramune’i rühmas 0,2%-l patsientidest. Selle uuringu randomiseeritud faasi kestel ei täheldatud eluohtliku (4. astme) lööbe juhtusid, mida oleks seostatud Viramune’iga. Uuringus registreeriti kuus Stevensi-Johnsoni sündroomi juhtumit, millest kõik peale ühe esinesid nevirapiinravi esimese 30 päeva jooksul.

Uuringus 1100.1526 (TRANxITION) randomiseeriti patsiendid, kes said vähemalt 18 nädala jooksul raviks kiirelt vabanevat Viramune’i 200 mg kaks korda ööpäevas, kas prolongeeritult vabanevale Viramune’ile 400 mg üks kord ööpäevas (n = 295) või jäeti endisele ravile kiirelt vabaneva Viramune’iga (n = 148). Selles uuringus ei täheldatud kummaski ravirühmas 3. või 4. astme löövet.

Maks ja sapiteed Kõige sagedamini täheldatud laboratoorsete näitajate kõrvalekalded on maksafunktsiooni näitajate (LFT-de) taseme tõusud, mille hulka kuuluvad ALAT, ASAT, GGT aktiivsus, totaalne bilirubiini kontsentratsioon ja aluselise fosfataasi aktiivsus. Kõige sagedasemad on asümptomaatilised GGT aktiivsuse tõusud. Kirjeldatud on ikteruse juhte. Viramune ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud hepatiidi juhte (raskeid ja eluohtlikke maksakahjustusi, kaasa arvatud fataalne fulminantne hepatiit). Suures kliinilises uuringus, kus 1121 patsienti said nevirapiin ravi keskmise kestvusega rohkem kui üks aasta, oli risk raske maksakahjustuse tekkeks 1,2% (versus 0,6% platseebo grupis). Parimaks raske maksakahjustuse ennustajaks oli maksafunktsiooni näitajate kõrge tase enne ravi algust. Ravi esimesed 18 nädalat on kriitiline periood, mille ajal on oluline patsientide hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

Uuringus 1100.1486 (VERxVE) said varasema ravita patsiendid sissejuhatava annusena kiirelt vabanevat Viramune’i 200 mg üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul ning randomiseeriti seejärel kas kiirelt vabanevale Viramune’ile 200 mg kaks korda ööpäevas või prolongeeritult vabanevale Viramune’ile 400 mg üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini. Nimistusse kantud naispatsientidel oli CD4+ arv < 250 raku/mm3 ja meespatsientidel < 400 raku/mm3. Selles uuringus koguti prospektiivselt andmeid maksa häirete potentsiaalsete sümptomite kohta. Ohutusandamed sisaldavad kõiki patsiendivisiite ajani, mil viimasel patsiendiltäitus 144 uuringunädalat. Sümptomaatiliste maksa häirete esinemissagedus kiirelt vabaneva Viramune’i sissejuhatava faasi jooksul oli 0,5%. Pärast sissejuhatavat perioodi oli sümptomaatiliste maksa häirete esinemissagedus kiirelt vabaneva Viramune’i rühmas 2,4% ja prolongeeritult vabaneva Viramune’i rühmas 1,6%. Üldiselt oli VERxVE nimistusse kantud naistel ja meestel võrreldav sümptomaatiliste maksa häirete esinemissagedus. Uuringus 1100.1526 (TRANxITION) ei täheldatud kummaski ravirühmas 3. ega 4. astme kliinilisi maksa häireid.

Lapsed 361 pediaatrilise patsiendiga, kellest enamus sai kombineeritud ravi ZDV ja/või ddI-ga, Viramune toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ja suukaudse suspensiooniga läbiviidud kliinilise uuringu kogemusel põhinevalt olid seoses nevirapiiniga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed samasugused nagu täiskasvanuil. Lastel täheldati sagedamini granulotsütopeeniat. Avatud kliinilises

uuringus (ACTG 180) esines granulotsütopeeniat, mida seostati ravimiga, 5 patsiendil 37-st (13,5%). Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ACTG 245 oli ravimiga seotud raske granulotsütopeenia esinemissagedus 5/305 (1,6%). Selles patsientide populatsioonis on kirjeldatud üksikuid Stevensi-Johnsoni sündroomi või Stevensi-Johnsoni sündroomi / toksilise epidermaalse nekrolüüsi juhte.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nevirapiini üleannusele ei ole teada ühtegi antidooti. Kirjeldatud on üleannustamise juhte Viramune’i toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi kogustega 800 kuni 6000 mg päevas kuni 15 päeva jooksul. Patsientidel on tekkinud turse, sõlmeline erüteem, väsimus, palavik, peavalu, unetus, iiveldus, kopsu infiltraadid, lööve, pearinglus, oksendamine, transaminaaside aktiivsuse tõus ja kehakaalu langus. Kõik need nähud taandusid Viramune’i manustamise lõpetamisel.

Lapsed Registreeritud on üks suur, tahtmatu üleannustamine vastsündinule. Manustatud annus oli 40-kordne soovituslik annus, mis on 2 mg/kg/ööpäevas. Täheldati erandlikku neutropeeniat ja hüperlaktateemiat, mis kadus spontaanselt ühe nädala jooksul ilma igasuguste kliiniliste tüsistusteta. Ühe aasta pärast oli lapse areng normaalne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood J05AG01.

Toimemehhanism Nevirapiin on HIV-1 NNRTI (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor). Nevirapiin on HIV-1 pöördtranskriptaasi mittekonkureeriv inhibiitor, kuid ta ei avalda bioloogiliselt märkimisväärset inhibeerivat toimet HIV-2 pöördtranskriptaasile ega eukarüootsetele DNA polümeraasidele α, β, γ, ja δ. Viirusevastane toime in vitro Nevirapiinil ilmnes keskmine EC väärtus (50% inhibeeriv kontsentratsioon) 63 nm A, B, C, D, F, G ja H klaadidest pärinevate HIV-1 isolaatide M rühma kogumi ja inimloote neerude 293 rakus replitseeruvate tsirkuleerivate rekombinantsete vormide (CRF) CRF01 AE, CRF02_AG ja CRF12_BF vastu. Kahte tuhandet üheksasada kahtekümmend kolme (2923) peamiselt B alamtüübi HIV-1 kliinilist isolaati hõlmavas kogumis oli keskmine EC väärtus 90 nm. Samasugused EC väärtused saadakse, kui nevirapiini viirusevastast toimet mõõdetakse perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes, monotsüütsetes makrofaagides või lümfoblastoidsetes rakuliinides. Nevirapiin ei avaldanud viirusevastast toimet rakukultuurides O rühma HIV-1 isolaatide ega HIV-2 isolaatide vastu. Nevirapiinil koos efavirensiga ilmnes tugev antagonistlik HIV-1 vastane aktiivsus in vitro (vt lõik 4.5), mis summeerus proteaasi inhibiitori ritonaviiri või HIV sünteesi inhibiitori enfuvirtiidi antagonistlike toimetega. Nevirapiinil tõestati summeeruv või sünergistlik HIV-1 vastane aktiivsus kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, sakvinaviiri ja tipranaviiri ning nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiiniga. In vitro toimisid nevirapiini HIV-1 vastasele aktiivsusele antagonistlikult HBV-vastane ravim adefoviir ja HCV-vastane ravim ribaviriin.

Resistentsus Rakukultuuris tekivad nevirapiini suhtes vähenenud tundlikkusega (100...250 korda) HIV-1 isolaadid. Genotüübi analüüs näitas mutatsioone HIV-1 pöördtranskriptaasi geenides Y181C ja/või V106A, olenevalt kasutatud viirusetüvest ja rakuliinist. Rakukultuuris nevirapiinresistentsuse tekkimiseni kuluv aeg ei muutunud, kui ravivalik hõlmas nevirapiini kombinatsioonis mitme teise NNRTI-ga.

Genotüübi analüüs isolaatidega, mis olid saadud varasemat retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidelt, kel esines viroloogiline ebaõnnestumine (n = 71) pärast 48-nädalast ravi nevirapiiniga üks kord ööpäevas (n = 25) või kaks korda ööpäevas (n = 46) kombinatsioonis lamivudiini ja stavudiiniga, näitas, et vastavalt 8 patsiendilt 25-st ja 23 patsiendilt 46-st saadud isolaadid sisaldasid vähemalt üht järgmistest NNRTI-resistentsusega seotud asendustest: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L ja M230L.

Genotüübi analüüs viidi läbi isolaatidega, mis olid võetud 86-lt varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud patsiendilt, kes olid katkestanud VERxVE uuringu (1100.1486) pärast viroloogilist ebaõnnestumist (tagasilöök, osaline vastus) või kõrvaltoime tõttu või kel esines uuringu käigus viiruse hulga ajutine tõus. Kiirelt vabanevat Viramune’i kaks korda ööpäevas või prolongeeritult vabanevat Viramune’i üks kord ööpäevas koos tenofoviiri ja emtritsitabiiniga saanud patsientide proovide analüüs näitas, et 50 patsiendilt saadud isolaadid sisaldasid resistentsuse mutatsioone, mida võis oodata nevirapiinil põhineva ravirežiimi puhul. Neist 50 patsiendist arenes 28-l resistentsus efavirensile ja 39-l etraviriinile (kõige sagedamini esilekerkiv resistentsuse mutatsioon oli Y181C). Kasutatud koostisest (toimeainet kiirelt vabastav kaks korda ööpäevas või toimeainet prolongeeritult vabastav üks kord ööpäevas) lähtuvalt erinevusi ei esinenud.

Ravi ebaõnnestumisel täheldatud mutatsioonid olid sellised, mida võis oodata nevirapiinipõhise režiimi puhul. Tuvastati kaks uut asendust koodonites, mis olid eelnevalt seotud nevirapiinresistentsusega: Y181I ühel patsiendil prolongeeritult vabaneva Viramune’i rühmast ja Y188N ühel patsiendil kiirelt vabaneva Viramune’i rühmast.. Nevirapiiniresistentsust kinnitati fenotüübi alusel.

Ristresistentsus In vitro on täheldatud kiiret HIV tüvede tekkimist, mis on NNRTIde suhtes ristuvalt resistentsed. Pärast nevirapiini viroloogilist ebaõnnestumist on oodata ristuvat resistentsust efavirensi suhtes. Olenevalt resistentsustestide tulemustest, võib seejärel kasutada etraviriini sisaldavat raviskeemi. Ristuv resistentsus nevirapiini ja kas HIV proteaasi inhibiitorite, HIV integraasi inhibiitorite või HIV sisenemise inhibiitorite vahel on ebatõenäoline, kuna selles osalevate ensüümide sihtmärgid on erinevad. Samuti on nevirapiini ja NRTIde vahelise ristuva resistentsuse võimalus väike, kuna molekulidel on erinevad pöördtranskriptaasile seondumise kohad. Kliinilised tulemused Viramune’i mõju on hinnatud nii eelnevat ravi saanud kui ka mitte saanud patsientidel.

Kliinilised uuringud toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kliiniline efektiivsus põhineb 48 nädala andmetel, mis saadi randomiseeritud, topeltpimedast, topeltimitatsiooniga 3. faasi uuringust (VERxVE

• uuring 1100.1486) varasemat ravi mitte saanud patsientidega, ning 24 nädala andmetel, mis saadi

randomiseeritud, avatud uuringust patsientidega, kes viidi üle Viramune toimeainet kiirelt vabastavatelt tablettidelt (kaks korda ööpäevas) Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele (üks kord ööpäevas) (TRANxITION – uuring 1100.1526).

Varasemat ravi mitte saanud patsiendid VERxVE (uuring 1100.1486) on 3. faasi uuring, milles said varasemat ravi mitte saanud patsiendid 14 päeva jooksul kiirelt vabanevat Viramune’i 200 mg üks kord ööpäevas ning randomiseeriti seejärel kas kiirelt vabanevale Viramune’ile 200 mg kaks korda ööpäevas või prolongeeritult vabanevale Viramune’ile 400 mg üks kord ööpäevas. Kõik patsiendid said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini. Randomiseerimine stratifitseeriti HIV-1 RNA taseme sõelumise abil (≤ 100 000 koopiat/ml ja

> 100 000 koopiat/ml). Valikulised demograafilised ja esialgsed haiguse karakteristikumid on esitatud tabelis 1.

Tabel 1: Demograafilised ja esialgsed haiguse karakteristikumid uuringus 1100.1486 Sugu

• Mees 85% 85%
• Nais 15% 15%

• Valge 74% 77%
• Must 22% 19%
• Aasia 3% 3%
• Muu** 1% 2%

Regioon

• Põhja-Ameerika 30% 28%
• Euroopa 50% 51%
• Ladina-Ameerika 10% 12%
• Aafrika 11% 10%

HIV-1 RNA (log koopiat/ml) algväärtus plasmas

• Keskmine (SH) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7)
• ≤ 100 000 66% 67%
• > 100 000 34% 33%

CD4+ arvu (rakku/mm3) algväärtus

• Keskmine (SH) 228 (86) 230 (81)

HIV-1 alatüüp

• B 71% 75%
• Mitte-B 29% 24%

* Hõlmab 2 patsienti, kes randomiseeriti, kuid ei saanud kordagi „pimedaid“ ravimpreparaate. ** Hõlmab indiaanlasi/Alaska põliselanikke ja Hawaii/Vaikse ookeani saarte elanikke. Tabelis 2 on kirjeldatud 48 nädala tulemused VERxVE uuringust (1100.1486). Need tulemused hõlmavad kõiki patsiente, kes randomiseeriti pärast 14-päevast sissejuhatust toimeainet kiirelt vabastava Viramune’iga ning said vähemalt ühe annuse „pimedat“ uuringuravimit.

Tabel 2: 48. nädala tulemused uuringus 1100.1486* Viroloogiline vastus (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) 75,9% 81,0% Viroloogiline ebaõnnestumine 5,9% 3,2%

• 48 nädala jooksul mitte ühtki supressiooni 2,6% 1,0%
• Tagasilöök 3,4% 2,2%

Lõpetas uuringu enne 48 nädalat 18,2% 15,8%

• Surm 0,6% 0,2%
• Kõrvaltoimed 8,3% 6,3%
• Muu** 9,3% 9,4%

* Hõlmab patsiente, kes said pärast randomiseerimist vähemalt ühe annuse „pimedat“ uuringuravimit. Sissejuhatava perioodi jooksul ravi lõpetanud patsiendid on välja jäetud. ** Hõlmab patsiente, kes olid jälgimiseks kadunud, võtsid nõusoleku tagasi, ei soostunud raviga, kel puudus ravimi efektiivsus, kes rasestusid jms. 48. nädalal oli keskmine muutus esialgse CD4+ rakkude arvus kiirelt vabaneva Viramune’i rühmas 184 rakku/mm3 ja prolongeeritult vabaneva Viramune’i rühmas 197 rakku/mm3.

Tabelis 3 on esitatud 48-nädalase uuringu 1100.1486 tulemused (pärast randomiseerimist) esialgse viiruse hulga järgi.

Tabel 3: Uuringu 1100.1486 tulemused 48 nädala pärast esialgse viiruse koguse järgi* Esialgne HIV-1 viiruse koguse kiht (koopiat/ml)

• ≤ 100 000 240/303 (79,2%) 267/311 (85,0%) 6,6 (0,7; 12,6)
• > 100 000 144/203 (70,9%) 142/194 (73,2%) 2,3 (−6,6; 11,1)

Kokku 384/506 (75,9%) 409/505 (81,0%) 4,9 (−0,1; 10,0)** * Hõlmab patsiente, kes said pärast randomiseerimist vähemalt ühe annuse „pimedat“ uuringuravimit. Sissejuhatava perioodi jooksul ravi lõpetanud patsiendid on välja arvatud. ** Põhineb Cochrani statistikal jätkuvuse korrektsiooniga hälbe kalkuleerimise kohta

Uuringus 1100.1486 (sh sissejuhatavas faasis) vaadeldud ravivastusega patsientide koguprotsent, hoolimata kasutatud ravimvormist, on 793/1068 = 74,3%. Nimetaja 1068 hõlmab 55 patsienti, kes lõpetasid ravi sissejuhatavas faasis, ja kaht patsienti, kes randomiseeriti, kuid ei saanud kordagi randomiseeritud annust. Lugeja 793 kajastab arvuliselt patsiente, kel esines ravivastus 48 nädala pärast (384 toimeainet kiirelt vabastava ja 409 toimeainet prolongeeritult vabastava ravimi rühmast).

Lipiidid, muutus algväärtusest Lipiidide koguse muutus algväärtusest tühja kõhu korral on näidatud tabelis 4.

Tabel 4: Kokkuvõte lipiidide laboratoorsetest väärtustest esialgselt (sõeluuring) ja 48-nädalase uuringu 1100.1486 lõpus LDL (mg/dl) 98,8 110,0 +9 98,3 109,5 +7 HDL (mg/dl) 38,8 52,2 +32 39,0 50,0 +27 Üldkolesterool 163,8 186,5 +13 163,2 183,8 +11 (mg/dl) Üldkolesterool/HD 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12 L Triglütseriidid 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7 (mg/dl) * Muutuse protsent on patsiendipuhuse algnäidust muutuste mediaan nii patsientide algnäitude kui 48. nädala näitude kohta ning ei ole lihtne algnäidu ja 48. nädala keskmiste väärtuste erinevus. Patsientide üleviimine Viramune toimeainet kiirelt vabastavalt vormilt Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavale vormile TRANxITION (uuring 1100.1526) on 3. faasi uuring, milles hinnatakse ohutust ja viirusevastast aktiivsust patsientidel, kes lülituvad Viramune toimeainet kiirelt vabastavalt vormilt Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavale vormile. Selles avatud uuringus randomiseeriti 443 patsienti, kes olid juba viirusevastasel ravirežiimil kiirelt vabaneva Viramune’iga 200 mg kaks korda ööpäevas ja kelle HIV-1 RNA oli alla 50 koopia/ml, suhtes 2:1 prolongeeritult vabanevale Viramune’ile 400 mg üks kord ööpäevas või kiirelt vabanevale Viramune’ile 200 mg kaks korda ööpäevas. Ligikaudu pool patsientidest said foonravina tenofoviiri + emtritsitabiini ning ülejäänud patsiendid said abakaviirsulfaati + lamivudiini või zidovudiini + lamivudiini. Ligikaudu pool patsientidest olid enne uuringusse 1100.1526 lülitumist olnud vähemalt 3 aastat eksponeeritud Viramune toimeainet kiirelt vabanevale vormile.

24 nädalat pärast randomiseerimist TRANxITION uuringus tuvastati 92,6%-l kiirelt vabanevat Viramune’i 200 mg kaks korda ööpäevas ja 93,6%-l prolongeeritult vabanevat Viramune’i 400 mg üks kord ööpäevas saanud patsientidest jätkuvalt HIV-1 RNA tase < 50 koopia/ml.

Lapsed Lõuna-Aafrikas läbiviidud uuringu BI 1100.1368 48 nädala analüüsi tulemused kinnitasid, et nevirapiini annused 4/7 mg/kg ja 150 mg/m2 olid hästi talutavad ning efektiivsed varasemat retroviirusevastast ravi mitte saanud pediaatrilistel patsientidel. Mõlema annuse rühmas täheldati 48 nädala jooksul märkimisväärset paranemist CD4+ rakkude protsendi osas. Samuti olid mõlemad annustamisrežiimid efektiivsed viiruse taseme langetamise osas. Selles 48-nädalases uuringus ei täheldatud kummaski annuserühmas mingeid ootamatuid ohutuse leide.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: nevirapiini farmakokineetikat on uuritud prolongeeritult vabaneva Viramune’i ühekordse annuse uuringus (uuring 1100.1485) 17 tervel vabatahtlikul. Nevirapiini suhteline biosaadavus, annustades ühe 400 mg Viramune toimeainet prolongeeritult vabastava tableti, võrrelduna kahe 200 mg Viramune toimeainet kiirelt vabastava tabletiga, oli ligikaudu 75%. Nevirapiini keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas oli 2060 ng/ml, mõõdetuna keskmiselt 24,5 tundi pärast 400 mg Viramune toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamist.

Viramune toimeainet prolongeeritult vabastava vormi farmakokineetikat on uuritud ka korduvannuste farmakokineetika uuringus (uuring 1100.1489), millesse oli kaasatud 24 HIV-1 infektsiooniga patsienti, kes lülitusid pidevalt ravilt kiirelt vabaneva Viramune’iga prolongeeritult vabanevale Viramune’ile. Nevirapiini AUC ja C , mida mõõdeti 19 päeva pärast Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist tühja kõhuga üks kord ööpäevas, olid vastavalt ligikaudu 80% ja 90% AUC -st ja C -st, mis tuvastati pärast Viramune 200 mg toimeainet kiirelt vabastavate tablettide manustamist kaks korda ööpäevas. Nevirapiini C geomeetriline keskmine oli 2770 ng/ml. Kui prolongeeritult vabanevat Viramune’i manustati koos rasvarikka toiduga, olid nevirapiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 94% ja 98% AUC -st ja C -st, mis tuvastati pärast 0-24,ss min,ss 0-24,ss min,ss Viramune toimeainet kiirelt vabastavate tablettide manustamist. Erinevust, mida täheldati nevirapiini farmakokineetikas, kui Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette manustati tühja kõhu või täis kõhu tingimustes, ei peeta kliiniliselt oluliseks. Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Mõned patsiendid on täheldanud oma väljaheites jäänuseid, mis võivad meenutada terveid tablette. Seni olemasolevatel andmetel tuginevalt ei ole tõestatud, et see mõjutaks ravivastust. Jaotumine: nevirapiin on lipofiilne ning on füsioloogilise pH juures mitteioniseeritud. Pärast tervetele vabatahtlikele intravenoosset manustamist oli nevirapiini jaotusruumala (Vdss) 1,21 ± 0,09 l/kg, mis näitab, et nevirapiin jaotub inimorganismis laialdaselt. Nevirapiin läbib kergesti platsenta ning seda leidub rinnapiimas. Nevirapiin on umbes 60% ulatuses seotut plasma valkudega, kui plasmakontsentratsioon on vahemikus 1...10 µg/ml. Nevirapiini kontsentratsioon inimese tserebrospinaalvedelikus (n = 6) oli 45% (± 5%) plasmakontsentratsioonist; see suhe on enam-vähem võrdne plasmavalkudega mitteseondunud fraktsiooniga. Biotransformatsioon ja eritumine: inimese in vivo ja inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud on näidanud, et nevirapiini biotransformeeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 (oksüdatiivse) metabolismi kaudu mitmeteks hüdroksüleeritud metaboliitideks. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringutest on selgunud, et nevirapiini oksüdatiivset metabolismi vahendab peamiselt tsütokroom P450 isosüümide perekond CYP3A, kuigi teistel ensüümidel võib olla selles sekundaarne roll. Üldtasakaalu/eritumise uuringus manustati kaheksale tervele meessoost vabatahtlikule kaks korda päevas 200 mg nevirapiini kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni, seejärel manustati ühekordselt 50 mg 14C-nevirapiini. Umbes 91,4 ± 10,5% radioaktiivse märgistusega annusest suudeti tuvastada, enamus väljutati uriiniga (81,3 ± 11,1%), esindades peamist ekskretsiooniteed võrreldes

väljaheitega (10,1 ± 1,5%). Rohkem kui 80% uriini radioaktiivsusest moodustus hüdroksüleeritud metaboliitide glükuroniidsetest konjugaatidest. Seega on tsütokroom P450 metabolism, glükuroniidsete konjugaatide ja glükuroniidsete metaboliitide ekskretsioon uriinis nevirapiini peamine biotransformatsiooni ja eliminatsiooni rada inimesel. Ainult väike fraktsioon (< 5%) radioaktiivsusest uriinis (mis vastas vähem kui 3%-le koguannusest) koosnes algainest; seega on renaalsel ekskretsioonil algaine eliminatsioonis vaid väike osa. On näidatud, et nevirapiin on maksa tsütokroom P450 metaboolsete ensüümide indutseerija. Autoinduktsiooni farmakokineetikat iseloomustab umbkaudu 1,5 kuni 2 kordne suukaudselt manustatud ravimi kliirensi suurenemine, kui pärast 2...4 nädalast ühekordse annusega ravi minnakse üle annusele 200...400 mg/päevas. Autoinduktsioon põhjustab ka nevirapiini terminaalfaasi poolväärtusaja vastavat vähenemist plasmas umbes 45-lt tunnilt (ühekordse annuse korral) kuni umbes 25...30 tunnini pärast mitmekordset annust 200...400 mg/päevas.

Neerukahjustus: toimeainet kiirelt vabastava vormi nevirapiini ühekordse annuse farmakokineetikat on võrreldud 23-l patsiendil, nii kerge (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), keskmise (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) kui ka raske (CLcr < 30 ml/min) neerudüsfunktsiooniga, neerupuudulikkusega või dialüüsi vajava neeruhaiguse lõppfaasiga (end-stage renal disease - ESRD) ja 8-l normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsiendil. Neerupuudulikkus (kerge, keskmine ja raske) ei põhjustanud nevirapiini farmakokineetika olulist muutumist. Siiski, dialüüsi vajava ESRD-ga patsientidel ilmnes pärast ühenädalast ekspositsiooniperioodi nevirapiini AUC 43,5%-line vähenemine. Tekkis ka nevirapiini hüdroksü-metaboliitide kuhjumine plasmas. Need tulemused näitavad, et pärast iga dialüüsiprotseduuri täiskasvanutel nevirapiini ravi täiendamine 200 mg toimeainet kiirelt vabastava tabletiga aitab korvata dialüüsi mõju nevirapiini kliirensile. Seevastu patsiendid, kellel on CLcr ≥ 20 ml/min, ei vaja nevirapiinii annuse muutmist. Dialüüsravi saavatel neerufunktsiooni häirega lastel soovitatakse pärast iga dialüüsi manustada täiendavalt Viramune suukaudset suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavaid tablette annusena, mis vastab Viramune suukaudse suspensiooni või toimeainet kiirelt vabastavate tablettide 50%-sele soovituslikule ööpäevasele annusele, mis aitaks kompenseerida dialüüsi toimeid nevirapiini kliirensile. Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole neerufunktsiooni häirega patsientidel uuritud ning kasutada tuleks toimeainet kiiresti vabastavat Viramune’i.

Maksakahjustus: Viidi läbi tasakaalukontsentratsioonide uuring 46 patsiendiga, kel esines maksakahjustuse näitajana kerge (n = 17; Ishaki skoor 1...2), mõõdukas (n = 20; Ishaki skoor 3...4) või raske (n = 9; Ishaki skoor 5...6, Child-Pugh’ aste A 8 patsiendil, 1 patsiendil ei olnud Child-Pugh’ kohaldatav) maksafibroos. Uuritud patsiendid said retroviirusevastast ravi, milles sisaldus Viramune 200 mg toimeainet kiirelt vabastavad tabletid kaks korda ööpäevas, vähemalt 6 nädalat enne farmakokineetika analüüsimist, kusjuures keskmine ravi kestus oli 3,4 aastat. Selles mitmekordse annuse farmakokineetika uuringus nevirapiini ja viie oksüdatiivse metaboliidi farmakokineetika ei muutunud.

Siiski ligikaudu 15%-l maksafibroosiga patsientidest esinesid nevirapiini minimaalsed kontsentratsioonid üle 9000 ng/ml (2-kordne tavaline keskmine minimaalne kontsentratsioon). Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ravimtoksilisuse ilmingute suhtes.

Viramune 200 mg toimeainet kiirelt vabastavate tablettide ühekordse annuse farmakokineetika uuring, milles jälgiti kerge ja mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ aste A, n = 6; Child-Pugh’ aste B, n = 4) HIV-negatiivseid patsiente, täheldati ühel astsiidiga Child-Pugh’ aste B patsiendil nevirapiini AUC olulist suurenemist, mis viitab sellele, et halveneva maksafunktsiooni ja astsiidiga patsiendid võivad olla ohustatud nevirapiini kumuleerumisest süsteemses tsirkulatsioonis. Kuna nevirapiin indutseerib korduval manustamisel omaenda metabolismi, siis see ühekordse annuse uuring ei pruugi väljendada maksakahjustuse mõju korduva manustamise farmakokineetikale (vt lõik 4.4). Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud ning kasutada tuleks toimeainet kiiresti vabastavat Viramune’i.

Sugu Rahvusvahelises 2NN uuringus Viramune toimeainet kiirelt vabastava vormiga viidi 1077 patsiendiga läbi populatsiooni farmakokineetika alluuring, mis hõlmas 391 naist. Naispatsientidel ilmnes 13,8% võrra väikesem nevirapiini kliirens kui meestel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt märkimisväärseks. Kuna kehakaal ega kehamassiindeks (KMI) ei mõjustanud nevirapiini kliirensit, siis soolist mõju ei saa seletada patsiendi suurusega.

Soolise kuuluvuse toimeid Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide farmakokineetikale on uuritud uuringus 1100.1486. Nii prolongeeritult vabaneva Viramune’i kui kiirelt vabaneva Viramune’i ravigruppides on naispatsientidel tuvastatud kõrgemad (ligikaudu 20...30%) minimaalsed kontsentratsioonid.

Eakad Näib, et nevirapiini farmakokineetika HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel ei muutu seoses vanusega (vahemikus 18...68 eluaastat). Üle 65-aastastel patsientidel ei ole Viramune’i mõju uuringutes hinnatud. Uuringus 1100.1486 esinesid mustanahalistel patsientidel (n = 80/rühm) ligikaudu 30% kõrgemad minimaalsed kontsentratsioonid kui europiidsetel patsientidel (250...325 patsienti/rühm) nii kiirelt vabaneva Viramune- kui prolongeeritult vabaneva Viramune-ravi rühmas 48-nädalase ravi jooksul annusega 400 mg/ööpäevas.

Lapsed Nevirapiini farmakokineetikat kajastavad andmed on saadud kahest peamisest allikast: 48-nädalasest lastega läbiviidud uuringust Lõuna-Aafrikas (BI 1100.1368), mis hõlmasid 123 HIV-1 positiivset, varem retroviirusevastast ravi mitte saanud patsienti vanuses 3 kuud kuni 16 aastat; ja viie AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollidest, mis hõlmasid 495 patsienti vanuses 14 päeva kuni 19 aastat.

33 patsiendist (vanus 0,77...13,7 aastat) koosneva intensiivse näidisrühma farmakokineetilised andmed näitasid, et nevirapiini kliirens suurenes vastavalt vanuse suurenemisele kooskõlas kehapindala suurenemisega. Nevirapiini annustamine 150 mg/m2 kaks korda ööpäevas (pärast 2-nädalast sissejuhatavat perioodi annusega 150 mg/m2 iga päev) kutsus esile nevirapiini geomeetrilise keskmise või keskmise minimaalse kontsentratsiooni vahemikus 4...6 μg/ml (mis on saavutatud ka täiskasvanuil). Lisaks olid täheldatud minimaalsed nevirapiini kontsentratsioonid kahe meetodi puhul võrreldavad.

AIDS-i Pediaatriliste Kliiniliste Uuringute Grupi (PACTG) ühendatud analüüsi protokollid 245, 356, 366, 377 ja 403 võimaldasid alla 3 kuu vanuste pediaatriliste patsientide (n = 17) hindamist, kes olid kaasatud neisse PACTG uuringuisse. Täheldatud nevirapiini kontsentratsioonid plasmas olid samasuguses vahemikus nagu täiskasvanuil ja ülejäänud pediaatrilisel populatsioonil, kuid individuaalsete patsientide võrdluses olid erinevused suuremad, eriti teisel elukuul. Prolongeeritult vabaneva Viramune’i farmakokineetikat hinnati uuringus 1100.1518. Kaheksakümmend viis patsienti (vanuses 3...18 eluaastat) said kehakaalu või kehapindalaga kohandatud kiirelt vabaneva Viramune’i annust vähemalt 18 nädala vältel ning viidi seejärel 10 päevaks üle Viramune toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele (2 × 100 mg, 3 × 100 mg või 1 × 400 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Prolongeeritult vabaneva Viramune’i C ja AUC geomeetrilise keskmise suhted kiirelt vabaneva Viramune’i vastavatesse näitajatesse olid ~90%, kusjuures 90% usaldusintervallid olid vahemikus 80...125%. C suhtarv oli madalam ja kokkusobiv toimeainet prolongeeritult vabastava vormi max,ss annustamisega üks kord ööpäevas. Prolongeeritult vabaneva Viramune’i tasakaaluseisundi annustamiseelsete minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine oli 3880 ng/ml. Vastavalt 3310 ng/ml ja 5350 ng/ml vanuserühmades 3...< 6 eluaastat, 6...< 12 eluaastat ja 12...< 18 eluaastat. Üldiselt oli uuringus 1100.1486 prolongeeritult vabanevat Viramune’i saanud lastel tsirkuleeriva aine kogus sarnane täiskasvanutel täheldatule. Ühekordse annuse paralleelrühmadega biosaadavuse uuringutes (uuringud 1100.1517 ja 1100.1531) näitasid Viramune 50 ja 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid pikenenud vabanemise

karakteristikume aeglustunud imendumise ja madalamate maksimaalsete kontsentratsioonide osas, mis sarnanesid leidudele, mida täheldati 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ja Viramune toimeainet kiirelt vabastava 200 mg tableti võrdlemisel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud muid kahjulikke toimeid inimesele peale nende, mida täheldati kliinilistes uuringutes. Kartsinogeensuse uuringutes tekitas nevirapiin rottidel ja hiirtel maksakasvajaid. Sellised leiud on tõenäoliselt põhjustatud sellest, et nevirapiin on maksaensüümide tugev indutseerija ning mitte selle genotoksilisest mõjust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoos (monohüdraadina) Hüpromelloos Kollane raudoksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Ravimit võib kasutada 2 kuu jooksul pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Säilitusravi pakend Polüvinüülkloriid (PVC)/alumiinium fooliumist läbi surumiseks blisterid. Karp sisaldab 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti või 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. või Kõrgtihedusega polüpropüleenist (HDPE) plastikpudel plastikkorgi ja induktsioonfooliumist sisekate. Pudel sisaldab 30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/007 (30 tabletti, pudel) EU/1/97/055/008 (30 tabletti, blister) EU/1/97/055/009 (90 tabletti, blister)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. veebruar 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. detsember 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

Viramune 200 mg tabletid

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Kreeka

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris Prantsusmaa

Viramune 50 mg/5 ml suukaudne suspensioon ja Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infoleht peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt. I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDI KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 200 mg tabletid nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 200 mg nevirapiini (veevaba)

3. ABIAINED

Abianed: sisaldab laktoosi (täiendavat infot vt pakendi infolehelt)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 tabletti 120 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/001 [60 tabletti] EU/1/97/055/003 [120 tabletti]

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Viramune 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERPAKENDI KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 200 mg tabletid nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 200 mg nevirapiini (veevaba)

3. ABIAINED

Abiained:sisaldab laktoosi (täiendavat infot vt pakendi infolehelt)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ravi alustamise pakend sisaldab 14 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Viramune 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 200 mg tabletid nevirapinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI PAKENDI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 50 mg/5 ml suukaudne suspensioon nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 10 mg nevirapiini (hemihüdraadina)

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab sahharoosi, sorbitooli, metüülparahüdroksübensoaati, propüülparahüdroksübensoaati (täiendavat informatsiooni vt pakendi infolehelt)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

240 ml suukaudset suspensiooni

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne Enne kasutamist õrnalt loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast pudeli avamist kasutuskõlblik kuue kuu jooksul

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Viramune 50 mg/5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 50 mg/5 ml suukaudne suspensioon nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 10 mg nevirapiini (hemihüdraadina)

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab sahharoosi, sorbitooli, metüülparahüdroksübensoaati, propüülparahüdroksübensoaati (täiendavat infot vt pakendi infolehelt)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

240 ml suukaudset suspensiooni

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne Enne kasutamist õrnalt loksutada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast pudeli avamist kasutuskõlblik kuue kuu jooksul

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg nevirapiini (veevaba)

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab laktoosi (täiendavat infot vt pakendi infolehelt)

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne Manustamiseks üks kord ööpäevas Tervelt alla neelata, mitte närida, osadeks jagada ega purustada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 2 kuu jooksul pärast esmakordset avamist

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg nevirapiini (veevaba)

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne Manustamiseks üks kord ööpäevas Tervelt alla neelata, mitte närida, osadeks jagada ega purustada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kasutada 2 kuu jooksul pärast esmakordset avamist

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTERI KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid nevirapinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg nevirapiini (veevaba)

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab laktoosi (täiendavat infot vt pakendi infolehelt).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti 90 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Suukaudne Manustamiseks üks kord ööpäevas Tervelt alla neelata, mitte närida, osadeks jagada ega purustada

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/055/008 [30 prolongeeritult vabastavat] EU/1/97/055/009 [90 prolongeeritult vabastavat]

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Viramune 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid nevirapinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU