Vectibix – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Vectibix on näidustatud metsikut tüüpi RAS-iga, metastaseerunud kolorektaalvähiga (mKRV) täiskasvanud patsientidele: -esimese rea ravina kombinatsioonis FOLFOX või FOLFIRI keemiaraviskeemidega, -teise rea ravina kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga patsientidele, kes on saanud fluoropürimidiin-põhist esimese rea keemiaravi (v.a irinotekaan), -monoteraapiana pärast fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaani sisaldavate keemiaraviskeemide ebaõnnestumist.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vectibix ja milleks seda kasutatakse

Vectibix’i kasutatakse käärsoole või pärasoole metastaseerunud vähi (soolevähi) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on teatud nn metsikut tüüpi RAS-iga kasvaja. Vectibix’i kasutatakse ainukese ravimina või kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega.

Vectibix sisaldab toimeainet panitumumab, mis kuulub monoklonaalseteks antikehadeks nimetatavate ravimite rühma. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad eriomaselt ära teised organismis leiduvad ainulaadsed valgud ja kinnituvad neile (seonduvad).

Panitumumab tunneb ära ja seondub spetsiifiliselt valguga, mida nimetatakse epidermaalse kasvufaktori retseptoriks (EGFR), mida leidub mõnede vähirakkude pinnal. Kui kasvufaktorid (teised organismi valgud) kinnituvad EGFR-ile, stimuleeritakse vähirakk kasvama ja jagunema. Panitumumab seondub EGFR-iga ja takistab vähirakul signaalide saamist, mida ta vajab kasvuks ja jagunemiseks.

2. Mida on vaja teada enne Vectibix’i kasutamist

Vectibix’i ei tohi kasutada

kui olete panitumumabi või selle ravimi mistahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil on varem olnud või on hetkel tõendeid interstitsiaalsest pneumoniidist (kopsude turse, mis põhjustab köha ja hingamisraskust) või kopsufibroosist (kopsude tihkestumine ja armistumine koos hingamisraskusega);
kombinatsioonis oksaliplatiinil põhineva keemiaraviga, kui teie RAS uuring näitab, et teil on muteerunud RAS-iga kasvaja või teie kasvaja RAS-i staatus ei ole teada. Konsulteerige palun oma arstiga, kui te ei ole kindel oma kasvaja RAS-i staatuse osas.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Teil võivad tekkida nahareaktsioonid või väljendunud turse ja koekahjustus; kui need nähud halvenevad või muutuvad talumatuks, siis rääkige sellest otsekohe arstile või meditsiiniõele. Kui teil

tekib tõsine nahareaktsioon, võib arst soovitada teile Vectibix’i annuse kohandamist. Kui teil nahareaktsiooni tulemusel tekib raskekujuline infektsioon või palavik, võib teie arst peatada ravi Vectibix’iga.

On soovitatav, et te piiraksite ravi ajal Vectibix’iga ja nahareaktsioonide korral päikese käes olemist, sest päikesekiirgus võib neid reaktsioone halvendada. Kui te kavatsete päikese kätte minna, siis kandke päevavarju ja äärega mütsi. Arst võib paluda teil kasutada nahka niisutavat vahendit, päikesekaitsevahendit (kaitsefaktoriga > 15), paikset steroidravimit ja/või suukaudset antibiootikumi, mis võivad leevendada Vectibix’iga kaasnevaid toksilisi toimeid nahale.

Enne ravi alustamist Vectibix’iga kontrollib arst mitmete ainete nagu magneesiumi, kaltsiumi ja kaaliumi sisaldust teie veres. Arst palub teil tulla kontrollanalüüsidele, et jälgida magneesiumi- ja kaltsiumisisaldust veres perioodiliselt ravi ajal ja kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu. Kui nende sisaldus on väga madal, võib arst määrata asjakohaseid asendusravimeid.

Palun teavitage oma arsti või meditsiiniõde, kui teil tekib tõsine kõhulahtisus, sest teie keha võib kaotada rohkelt vedelikku (veetustumine) ja see võib kahjustada teie neerusid.

Öelge oma arstile, kui te kasutate kontaktläätsi ja/või teil on varasemalt olnud probleeme silmadega, nt tõsine silmade kuivus, silma pealiskihi (sarvkesta) põletik või silma pealiskihi haavandid.

Kui teil tekib või süveneb äge silmade punetus ja valu, suurenenud pisaravoolus, nägemise hägustumine ja/või valgustundlikkus, teavitage otsekohe oma arsti või meditsiiniõde, sest te võite vajada erakorralist ravi (vt lõik „Võimalikud kõrvaltoimed“ allpool).

Arst arutab teiega teie võimet taluda keemiaravi koos Vectibix’iga, arvestades teie vanust (üle 65 aasta) ja üldisest tervislikku seisundit.

Muud ravimid ja Vectibix

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Vectibix’i ei tohi kasutada koos bevatsizumabiga (teine monoklonaalne antikeha, mida kasutatakse soolevähi raviks) või kombineeritud keemiaraviga, mida tähistatakse lühendiga „IFL“.

Rasedus ja imetamine Vectibix’i ei ole rasedatel uuritud. Palun rääkige oma arstile, kui te olete rase, kahtlustate endal rasedust või plaanite rasestuda. Vectibix võib kahjustada teie loodet või rasestumisvõimet.

Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust ei ole soovitatav last rinnaga toita. Oluline on arstile öelda, et plaanite imetada.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Enne autojuhtimist ja masinate käsitsemist peate konsulteerima arstiga, sest mõned kõrvaltoimed võivad kahjustada teie võimet neid tegevusi ohutult sooritada.

Vectibix sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab 3,45 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes milliliitris. See on võrdne 0,17%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Vectibix’i kasutada

Vectibix’i manustatakse meditsiiniasutuses vähivastases ravis kogenud arsti järelevalve all.

Vectibix’i manustatakse intravenoosselt (veeni) infusioonipumba (aeglase süstimise seadme) abil.

Vectibix’i soovitatav annus on 6 mg/kg (milligrammi kehakaalu kilogrammi kohta), mida manustatakse üks kord iga kahe nädala järel. Infusioon kestab tavaliselt ligikaudu 60 minutit.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Vectibix’i kõige tõsisemad ja peamised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevalt:

Infusioonireaktsioonid

Ravi ajal või järel võib teil esineda infusioonireaktsioon. Need võivad olla kerged või mõõdukad (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) või rasked (võivad esineda 1 inimesel 1000-st). Sümptomid võivad olla peavalu, lööve, sügelus või nõgestõbi, õhetus, turse (näo, huulte, suu, silmaümbruse ja kõri piirkonnas), kiire ja ebaregulaarne südametegevus, kiirenenud pulss, higistamine, iiveldus, oksendamine, pearinglus, hingamis- või neelamisraskused või vererõhu langus, mis võib olla raske või eluohtlik ja väga harva lõppeda surmaga. Kui teil tekib mis tahes eelnimetatud sümptom, teavitage kohe oma arsti. Arst võib vähendada tilkinfusiooni kiirust või katkestada ravi Vectibix’iga.

Allergilised reaktsioonid

Väga harva on enam kui 24 tundi pärast ravi lõpetamist esinenud tõsiseid allergilisi (ülitundlikkus-) reaktsioone (vt „Infusioonireaktsioonid“), mille sümptomid sarnanesid infusioonireaktsioonile ning lõppesid surmaga. Kui teil ilmnevad allergilise reaktsiooni sümptomid Vectibix’i suhtes, sh lisaks hingamisraskus, raskustunne rindkeres, lämbumistunne, pearinglus või minestamine, pöörduge kohe arsti poole. Nahareaktsioonid

Nahareaktsioone esineb ligikaudu 94 Vectibix’iga ravitud inimesel 100-st ning tavaliselt on need kerged või mõõdukad. Nahalööve meenutab tavaliselt aknet ja esineb sageli näol, rindkere ülaosal ja seljal, kuid võib haarata mistahes kehapiirkonda. Mõnikord kaasneb lööbega punetus, sügelus ja ketendus, mis võib muutuda tõsiseks. Mõnedel juhtudel võivad tekkida põletikulised haavandid, mis vajavad meditsiinilist ja/või kirurgilist ravi või põhjustada raskekujulise nahapõletiku, mis võib lõppeda surmaga. Patsientidel võivad harva tekkida villid nahal, suus, silmades ja suguorganitel, mis võivad viidata raskekujulisele nahareaktsioonile nimetusega Stevensi-Johnsoni sündroom või nahavillid, mis võivad viidata raskele nahareaktsioonile nimetusega epidermise toksiline nekrolüüs. Kui teil tekivad villid, peate otsekohe teavitama oma arsti. Pikaajaline päikese käes viibimine võib halvendada lööbe kulgu. Täheldatud on ka nahakuivust, nahalõhesid (fissuure) kätel või jalgadel, sõrmede või varvaste küünevalli infektsiooni (paronühhia) või põletikku. Pärast ravi peatamist või katkestamist, nahareaktsioonid üldiselt taanduvad. Teie arst võib otsustada teie löövet ravida, annust kohaldada või katkestada ravi Vectibix’iga.

Teised kõrvaltoimed:

Väga sage: võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

punaste vereliblede väike arv (aneemia); vere madal kaaliumisisaldus (hüpokaleemia); vere madal magneesiumisisaldus (hüpomagneseemia);
silmapõletik (konjunktiviit);

paikne või levinud lööve, mis võib olla kühmuline (koos laikudega või ilma) , sügelev, punetav või ketendav;
juuste väljalangemine (alopeetsia); suuhaavandid ja külmavillid (stomatiit); suuõõne põletik (suu limaskesta põletik);
kõhulahtisus; iiveldus; oksendamine; kõhuvalu; kõhukinnisus; söögiisu vähenemine; kehakaalu langus;
äärmuslik väsimus; palavik või kõrge kehatemperatuur (püreksia); jõuetus (asteenia); vedelikupeetus jäsemetes (perifeerne turse);
seljavalu;
unetus (insomnia);
köha; düspnoe (hingamisraskus).

Sage: võib esineda kuni 1 inimesel 10-st

valgete vereliblede väike arv (leukopeenia); vere madal kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia); vere madal fosforisisaldus (hüpofosfateemia); vere kõrge suhkrusisaldus (hüperglükeemia);
suurenenud ripsmekasv; pisaravoolus (suurenenud lakrimatsioon); silmade punetus (silmade hüpereemia); silmade kuivus; silmade sügelemine (silmade pruritus); silmade ärritus; silmalaugude põletik (blefariit);
nahahaavand; koorikud; ülemäärane karvakasv (hüpertrihhoos); peopesade ja jalataldade punetus ja turse (käe-jala sündroom); liighigistamine (hüperhidroos); nahareaktsioon (dermatiit);
nahaalune infektsioon (tselluliit); karvanääpsude põletik (follikuliit); paikne infektsioon; mädavilliline (pustulaarne) lööve; kuseteede infektsioon;
küünte kahjustus; küünte lõhenemine (onühhoklaasia);
veetustumine;
suukuivus; seedehäire (düspepsia); verejooks pärakust (rektaalhemorraagia); huulepõletik (keiliit); kõrvetised (gastroösofageaalne refluks);
valu rindkeres; valu; külmavärinad; valu jäsemetes; immuunreaktsioon (ülitundlikkus); kiire südamerütm (tahhükardia);
verehüüve kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia), mille sümptomiteks võivad olla ootamatult tekkiv hingeldus või valu rindkeres; ninaverejooks (epistaksis); verehüüve süvaveenides (süvaveenitromboos); kõrge vererõhk (hüpertensioon); õhetus;
peavalu; pearinglus; ärevus.

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 inimesel 100-st

naha ja limaskestade sinakas värvus (tsüanoos);
naharakkude kärbumine (nahanekroos);
raske nahareaktsioon, mille korral tekivad villid nahal, suus, silmades ja suguorganitel (Stevensi-Johnsoni sündroom);
raske nahareaktsioon, mille korral tekivad villid nahal (toksiline epidermaalne nekrolüüs);
silma eesmise osa (sarvkesta) haavandid (haavandiline keratiit) – tõsine seisund, mis vajab erakorralist ravi;
silma eesmise osa (sarvkesta) põletik (keratiit);
silmalaugude ärritus; huulelõhed ja/või huulte kuivus; silmainfektsioon; silmalau infektsioon; ninakuivus; küünte irdumine (onühholüüs); küünte sissekasvamine; liigne karvakasv (hirsutism);
põletik kopsudes (interstitsiaalne kopsuhaigus).

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vectibix’i säilitada

Vectibix’i hoitakse meditsiiniasutuses, kus seda kasutatakse.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vectibix sisaldab

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 20 milligrammi panitumumabi. Üks viaal sisaldab kas 100 milligrammi panitumumabi 5 milliliitris või 400 milligrammi panitumumabi 20 milliliitris.
Teised koostisosad on naatriumkloriid, naatriumatsetaattrihüdraat, äädikhape (jää) ja süstevesi. Vt lõik 2 „Vectibix sisaldab naatriumi“.

Kuidas Vectibix välja näeb ja pakendi sisu

Vectibix on värvitu vedelik, mis võib sisaldada nähtavaid osakesi ja mida väljastatakse klaasviaalides. Igas pakendis on üks viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland Müügiloa hoidja Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Tootja Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Iirimaa

Tootja Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva s.a. Amgen n.v. Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Tel. +370 5 219 7474

България Luxembourg/Luxemburg Амджен България ЕООД s.a. Amgen Тел.: +359 (0)2 424 7440 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország Amgen s.r.o. Amgen Kft. Tel: +420 221 773 500 Tel.: +36 1 35 44 700

Danmark Malta Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Amgen S.r.l. Tlf.: +45 39617500 Italy

Deutschland Nederland Amgen GmbH Amgen B.V. Tel.: +49 89 1490960 Tel: +31 (0)76 5732500

Eesti Norge Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Amgen AB Tel: +372 586 09553 Tlf: +47 23308000

Ελλάδα Österreich Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Amgen GmbH Τηλ: +30 210 3447000 Tel: +43 (0)1 50 217 España Polska Amgen S.A. Amgen Biotechnologia Sp. z o.o. Tel: +34 93 600 18 60 Tel.: +48 22 581 3000

France Portugal Amgen S.A.S. Amgen Biofarmacêutica, Lda. Tél: +33 (0)9 69 363 363 Tel: +351 21 4220606

Hrvatska România Amgen d.o.o. Amgen România SRL Tel: +385 (0)1 562 57 20 Tel: +4021 527 3000

Ireland Slovenija Amgen Ireland Limited AMGEN zdravila d.o.o. Tel: +353 1 8527400 Tel: +386 (0)1 585 1767

Ísland Slovenská republika Vistor hf. Amgen Slovakia s.r.o. Sími: +354 535 7000 Tel: +421 2 321 114 49

Italia Suomi/Finland Amgen S.r.l. Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial Tel: +39 02 6241121 i Finland

Kύπρος Sverige C.A. Papaellinas Ltd Amgen AB Τηλ: +357 22741 741 Tel: +46 (0)8 6951100

Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Vectibix on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Meditsiinitöötaja peab aseptika nõudeid järgides lahjendama Vectibix’i 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Ärge raputage ega loksutage viaali. Vectibix’i peab enne manustamist visuaalselt kontrollima. Lahus peab olema värvitu ning võib sisaldada nähtavaid poolläbipaistvaid kuni valgeid amorfseid valgulisi osakesi (mis eemaldatakse infusioonisüsteemi filtri läbimisel). Ärge manustage Vectibix’i, kui selle välimus erineb eelnevast kirjeldusest. Kasutades hüpodermilist nõela mõõduga 21 või sellest väiksemat, tõmmake süstlasse vajalik kogus Vectibix’i annustamiseks 6 mg/kg. Ärge kasutage ilma nõelata abivahendeid, nt viaaliadapterit viaali sisu väljutamiseks. Lahjendage üldkoguseni 100 ml. Annused üle 1000 mg tuleb lahjendada 150 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Lõplik kontsentratsioon ei tohi olla kõrgem kui 10 mg/ml. Lahjendatud lahust tuleb segada õrnalt keerates. Mitte raputada. Vectibix ei sisalda antibakteriaalseid konservante ega bakteriostaatilisi aineid. Ravim tuleb pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on valmisravimi kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C. Lahjendatud lahust ei tohi lasta külmuda.

Visake viaal ära koos sellesse jäänud lahusejäägiga pärast ühekordset kasutamist.

Teiste ravimite või intravenoossete lahustega segunemise vältimiseks tuleb enne ja pärast Vectibix’i manustamist infusioonisüsteem naatriumkloriidi lahusega läbi pesta.

Vectibix’i tuleb manustada veenisisese infusioonina infusioonipumbaga läbi perifeerse veenitee või püsikateetri, kasutades madala valgusiduvusega 0,2 või 0,22 mikromeetrise pooriavaga süsteemisisest filtrit. Soovitatav infusiooniaeg on ligikaudu 60 minutit. Üle 1000 mg annuseid tuleb manustada ligikaudu 90 minuti jooksul.

Vectibix’il ei ole täheldatud sobimatust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis on polüvinüülkloriidkottides või polüolefiinkottides.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vectibix 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg panitumumabi (panitumumabum).

Üks viaal sisaldab 100 mg panitumumabi 5 ml-s või 400 mg panitumumabi 20 ml-s.

Valmistatuna vastavalt lõigus 6.6 antud juhistele, ei ületa panitumumabi lõplik kontsentratsioon 10 mg/ml.

Panitumumab on täielikult inimese monoklonaalne IgG2 antikeha, mis on toodetud imetaja rakukultuuris (hiina hamstri munasarja rakud) rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml kontsentraati sisaldab 0,150 mmol naatriumi, mis vastab 3,45 mg naatriumile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Värvitu lahus, mille pH on 5,6 kuni 6,0 ja mis võib sisaldada poolläbipaistvaid kuni valgeid, nähtavaid amorfseid, valgulisi panitumumabi osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vectibix on näidustatud metsikut tüüpi RAS-iga, metastaseerunud kolorektaalvähiga (mKRV) täiskasvanud patsientidele:

esimese rea ravina kombinatsioonis FOLFOX või FOLFIRI keemiaraviskeemidega,
teise rea ravina kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga patsientidele, kes on saanud fluoropürimidiin-põhist esimese rea keemiaravi (v.a irinotekaan),
monoteraapiana pärast fluoropürimidiini, oksaliplatiini ja irinotekaani sisaldavate keemiaraviskeemide ebaõnnestumist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vectibix’iga peab toimuma vähivastases ravis kogenud arsti järelevalve all. Enne ravi alustamist Vectibix’iga on nõutav metsikut tüüpi RAS-i (KRAS-i (Kirsteni roti sarkoom 2 viirusliku onkogeeni homoloog) ja NRAS-i (neuroblastoomi RAS-i viirusliku onkogeeni homoloog)) staatuse tõendatus. Mutatsiooni staatust peab määrama kogemustega laboratoorium, kasutades valideeritud uurimismeetodit KRAS-i (2., 3. ja 4. eksoni) ja NRAS-i (2., 3. ja 4. eksoni) mutatsioonide määramiseks.

Annustamine

Vectibix’i soovitatav annus on 6 mg/kg kehakaalu kohta üks kord iga kahe nädala järel.

Tõsiste (≥ 3. raskusastmega) nahareaktsioonide korral võib osutuda vajalikuks Vectibix’i annuse kohandamine järgmiselt.

≥ 3. raskusastme1 nahasümptomite Tulemus Annuse kohandamine teke Algne avaldumine 2 manustamiskord algsest annusest Teistkordne Paranenud (< 3. raskusaste) avaldumine Avaldumine Paranenud (< 3. raskusaste) kolmandat korda Avaldumine neljandat korda 1 3. või kõrgem raskusaste on määratletud kui tõsine või eluohtlik Erirühmad Vectibix’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel. Annuse kohandamise kohta eakatel puuduvad kliinilised andmed. Lapsed Puudub Vectibix’i asjakohane kasutus lastel kolorektaalvähi näidustusel. Manustamisviis Vectibix’i tuleb manustada infusioonipumbaga veenisisese infusioonina.

Enne infusiooni tuleb Vectibix’i lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses lõpliku kontsentratsioonini, mis ei ületa 10 mg/ml (valmistamisjuhendit vt lõik 6.6). Vectibix’i tuleb manustada läbi perifeerse veenitee või püsikateetri, kasutades madala valgusiduvusega 0,2 või 0,22 mikromeetrise pooriavaga süsteemisisest filtrit. Soovitatav infusiooniaeg on ligikaudu 60 minutit. Kui esimene infusioon on talutav, võib järgmiste infusioonide kestus olla 30...60 minutit. Üle 1000 mg annuseid tuleb manustada ligikaudu 90 minuti jooksul (käsitsemisjuhiseid vt lõik 6.6).

Teiste ravimite või intravenoossete lahustega segunemise vältimiseks tuleb enne ja pärast Vectibix’i manustamist infusioonisüsteem naatriumkloriidi lahusega läbi pesta.

Infusiooniga seotud reaktsioonide korral võib osutuda vajalikuks Vectibix’i infusioonikiiruse aeglustamine (vt lõik 4.4).

Vectibix’i ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena.

Juhiseid ravimi lahjendamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Patsiendid, kellel on olnud tõsine või eluohtlik ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes (vt lõik 4.4).

Interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga patsiendid (vt lõik 4.4).

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on muteerunud RAS-iga mKRV või kelle mKRV RAS-i staatus ei ole teada (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Nahareaktsioonid ja toksilisus pehmetele kudedele

Peaaegu kõigil (ligikaudu 94%) Vectibix’iga ravitud patsientidel on esinenud nahareaktsioone, mis on epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) inhibiitoritel täheldatud farmakoloogiline toime. Rasketest nahareaktsioonidest (3. raskusaste NCI-CTC järgi, mille määramine põhineb Ameerika Ühendriikide Rahvusliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete terminoloogia üldistel kriteeriumidel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)) teatati 23%-l ja eluohtlikest nahareaktsioonidest (4. raskusaste) < 1%-l patsientidest, kellele manustati Vectibix’i monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga (n = 2224), vt lõik 4.8. Kui patsiendil tekivad 3. või kõrgema raskusastme (CTCAE v 5.0) nahareaktsioonid või reaktsioon osutub talumatuks, vt soovitusi annuse kohandamiseks lõik 4.2.

Kliinilistes uuringutes teatati rasketele nahareaktsioonidele (sh stomatiidile) järgnenud infektsioossetest tüsistustest, sh sepsis ja nekrotiseeruv fastiit, mis harva lõppes letaalselt, ja lokaalsed abstsessid, mis vajasid lõikust ja drenaaži. Patsientidel, kellel on rasked nahareaktsioonid või toksilisus pehmetele kudedele või need reaktsioonid süvenevad ravi ajal Vectibix’iga, tuleb jälgida põletikuliste ja infektsioossete järelnähtude (k.a tselluliit ja nekrotiseeruv fastsiit) teket ning vajadusel alustada koheselt adekvaatset ravi. Vectibix’iga ravitud patsientidel on täheldatud eluohtlikke ja fataalseid infektsioosseid tüsistusi, k.a nekrotiseeruv fastsiit ja sepsis. Turuletulekujärgselt on Vectibix’iga ravitud patsientidel harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi juhtudest. Juhul, kui toksilisus nahale või pehmetele kudedele seondub raske või eluohtliku põletikulise infektsioosse tüsistusega, lükake ravi Vectibix’iga edasi või lõpetage ravi.

Nahareaktsioonide ravi ja kontrolli all hoidmine peab põhinema nende raskusastmel ning võib hõlmata niisutava vahendi, päikesekaitsevahendi (kaitsefaktor > 15 UVA ja UVB) ning steroidkreemi (mitte tugevam kui 1% hüdrokortisoon) paikset kasutamist kahjustatud nahapiirkondadel ja/või suukaudseid antibiootikume (nt doksütsükliin). Samuti on soovitatav, et nahalööbe/dermatoloogilise toksilisusega patsiendid kannaksid päevavarju ja mütsi ning piiraksid päikese käes olemist, sest päikesekiirgus võib ägestada võimalikke nahareaktsioone. Patsientidele võib soovitada kanda niisutavat ja päikesekaitsevahendit näole, kätele, jalgadele, kaelale, seljale ja rindkerele igal hommikul ravi ajal ning paikset steroidkreemi näole, kätele, jalgadele, kaelale, seljale ja rindkerele igal õhtul ravi ajal. Pulmonaalsed tüsistused

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente olemasoleva või varasemalt esinenud interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga. Peamiselt jaapanlaste populatsioonis on täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse fataalseid ja mittefataalseid juhte. Kopsusümptomite järsu tekke või süvenemise korral tuleb ravi Vectibix’iga katkestada ning neid sümptomeid koheselt uurida. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb Vectibix’i manustamine lõpetada ning patsienti vastavalt ravida. Varasema interstitsiaalse pneumoonia või kopsufibroosiga patsientidel peab hoolikalt kaaluma ravist panitumumabiga saadavat kasu, võrreldes kopsutüsistuste tekkeriskiga.

Elektrolüütide häired

Mõnedel patsientidel on täheldatud seerumi magneesiumisisalduse progresseeruvat langust, mis viib tõsise (4. raskusastme) hüpomagneseemia tekkele. Patsiente peab perioodiliselt kontrollima

hüpomagneseemia ja kaasuva hüpokaltseemia suhtes enne ravi alustamist Vectibix’iga ja seejärel perioodiliselt kuni 8 nädalat pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8). Vajadusel on soovitatav manustada täiendavalt magneesiumi.

Täheldatud on ka teisi elektrolüütide häireid, kaasa arvatud hüpokaleemiat. Soovitatav on jälgimine vastavalt ülalkirjeldatule ning vajadusel manustada täiendavalt ka neid elektrolüüte.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kõikides mKRV monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutes kokku (n = 2224) täheldati Vectibix’iga ravitud patsientidel infusiooniga seotud reaktsioone (mis tekkisid 24 tunni jooksul pärast infusiooni), k.a raskeid infusiooniga seotud reaktsioone (3. ja 4. raskusaste).

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusioonireaktsioonidest, kaasa arvatud harvad teated surmaga lõppenud juhtudest. Tõsise või eluohtliku reaktsiooni tekkides infusiooni vältel või mistahes ajal pärast infusiooni (nt bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon, parenteraalse ravi vajadus või anafülaksia), tuleb ravi Vectibix’iga püsivalt lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Kerge või mõõduka raskusastmega (1. ja 2. raskusaste) infusioonireaktsiooniga patsientidel tuleb infusioonikiirust selle infusiooni ajaks vähendada. Seda aeglasemat infusioonikiirust on soovitatav kasutada ka järgmiste infusioonide korral.

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest rohkem kui 24 tundi pärast infusiooni, sh surmaga lõppenud angioödeemi juht, mis tekkis hiljem kui 24 tundi pärast infusiooni. Patsiente tuleb hoiatada hilisreaktsioonide tekke võimalusest ja instrueerida neid arstiga ühendust võtma, kui ilmnevad ülitundlikkusreaktsiooni sümptomid.

Äge neerupuudulikkus

Raskekujulise kõhulahtisuse ja dehüdratsiooniga patsientidel on täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Patsiente tuleb juhendada, et nad tõsise kõhulahtisuse tekkimisel konsulteeriksid kiiresti tervishoiutöötajaga.

Vectibix kombinatsioonis irinotekaani, boolusena manustatud 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga (IFL)

Patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis IFL raviskeemiga (boolusena 5-fluorouratsiili (500 mg/m2), leukovoriini (20 mg/m2) ja irinotekaani (125 mg/m2)), esines sageli raske kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb hoiduda Vectibix’i manustamisest kombinatsioonis IFL-iga (vt lõik 4.5). Vectibix kombinatsioonis bevatsizumabi ja keemiaraviskeemidega

Patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis bevatsizumabi ja keemiaraviga, täheldati progressioonivaba elulemuse lühenemist ja suremuse tõusu. Vectibix’i ning bevatsizumabi ja keemiaravi ravihaaras täheldati samuti kopsuarteri emboolia, infektsioonide (peamiselt dermatoloogilise päritoluga), kõhulahtisuse, elektrolüütide tasakaaluhäirete, iivelduse, oksendamise ja dehüdratsiooni sagenemist. Vectibix’i ei tohi manustada kombinatsioonis bevatsizumabi sisaldava keemiaraviga (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Vectibix kombinatsioonis oksaliplatiinil põhineva keemiaraviga muteerunud RAS-iga mKRV-ga patsientidel või kelle kasvaja RAS-i staatus ei ole teada

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud muteerunud RAS-iga mKRV-ga patsientidele või kelle mKRV RAS-i staatus ei ole teada (vt lõigud 4.3 ja 5.1).

Mutantse KRAS-iga (2. ekson) kasvajaga patsientidel, kellel esinesid täiendavad RAS-i mutatsioonid (KRAS [3. ja 4. ekson] või NRAS [2., 3. ja 4. ekson]) ja kes said panitumumabi kombinatsioonis

infusioonina manustatud 5-fluorouratsiili, leukovoriini ja oksaliplatiiniga (FOLFOX), täheldati progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse (OS) lühenemist, võrreldes ainult FOLFOX-it saanud patsientidega (vt lõik 5.1).

RAS-i mutatsiooni staatust peab määrama kogemustega laboratoorium, kasutades valideeritud uurimismeetodit (vt lõik 4.2). Vectibix’i kasutamisel kombinatsioonist FOLFOX keemiaraviskeemiga on soovitatav, et mutatsiooni staatust määraks laboratoorium, mis osaleb RAS-i välises kvaliteeditagamisprogrammis, või metsik tüüp peab olema kinnitatud topeltuuringuga.

Toksilisus silmadele

Teatatud on tõsistest keratiidi ja haavandilise keratiidi juhtudest, mis võivad lõppeda sarvkesta perforatsiooniga. Keratiidile viitavate nähtude ja sümptomitega, nt ägeda või süvenenud silmapõletiku, pisaravooluse, valgustundlikkuse, hägusa nägemise, silmavalu ja/või silmade punetusega patsiendid tuleb kiiresti suunata oftalmoloogi konsultatsioonile.

Kui haavandilise keratiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi Vectibix’iga katkestada või lõpetada. Keratiidi diagnoosimisel tuleb hoolikalt kaaluda ravi jätkamise kasulikkust ja ohte.

Varasema keratiidi, haavandilise keratiidi või tõsise silmade kuivusega patsientidel tuleb Vectibix’i kasutada ettevaatusega. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise ohutegur.

ECOG 2 sooritusvõimega patsiendid, keda raviti Vectibix’iga kombinatsioonis keemiaraviga

ECOG 2 (Eastern Cooperative Oncology Group, Ida onkoloogiaalane koostöörühm) sooritusvõimega patsientide puhul soovitatakse riski-kasu hindamist enne mKRV ravi alustamist Vectibix’iga kombinatsioonis keemiaraviga. ECOG 2 sooritusvõimega patsientide puhul ei ole positiivset riski-kasu suhet dokumenteeritud.

Eakad patsiendid

Hoiatused abiainete kohta Ravim sisaldab 3,45 mg naatriumi ühes ml-s, mis on võrdne 0,17%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Andmed koostoimeuuringust Vectibix’i ja irinotekaaniga mKRV-ga patsientidel näitasid, et ravimite koosmanustamine ei mõjuta irinotekaani ja selle aktiivse metaboliidi, SN-38 farmakokineetikat. Uuringutevahelise võrdluse tulemused näitasid, et irinotekaani sisaldavad raviskeemid (IFL või FOLFIRI) ei mõjuta panitumumabi farmakokineetikat.

Vectibix’i ei tohi manustada kombinatsioonis IFL keemiaraviga või bevatsizumabi sisaldava keemiaraviga. Panitumumabi manustamisel kombinatsioonis IFL-iga (vt lõik 4.4) täheldati raskekujulise kõhulahtisuse kõrget esinemissagedust ning panitumumabi kombineerimisel bevatsizumabi ja keemiaraviga täheldati toksilisuse ja suremuse tõusu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vectibix’i kombinatsioon oksaliplatiini sisaldava keemiaraviga on vastunäidustatud muteerunud RAS-iga mKRV-ga patsientidele või kelle mKRV RAS-i staatus ei ole teada. Kliinilises uuringus täheldati mutantse RAS-iga tuumoriga patsientidel, keda raviti panitumumabi ja FOLFOX-iga, lühenenud progressioonivaba elulemust ja üldist elulemuskestust (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vectibix’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. EGFR osaleb prenataalse arengu reguleerimises ja võib omada tähtsust normaalses organogeneesis, proliferatsioonis ja areneva loote diferentseerumises. Seetõttu on võimalik, et Vectibix manustatuna raseduse ajal kahjustab loodet.

On teada, et inimese IgG läbib platsentaarbarjääri, mistõttu panitumumab võib kanduda emalt arenevale lootele. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid. Kui Vectibix’i kasutatakse raseduse ajal või kui patsient ravi ajal rasestub, peab patsienti teavitama raseduse katkemise või lootekahjustuse potentsiaalsest riskist.

Imetamine

Ei ole teada, kas panitumumab eritub rinnapiima. Kuna inimese IgG eritub rinnapiima, võib ka panitumumab erituda. Imendumise võimalus ja suukaudsest manustamisest tulenev kahju imikule ei ole teada. Naistel soovitatakse ravi ajal Vectibix’iga ja 2 kuud pärast viimast annust mitte imetada.

Fertiilsus

Loomkatsetes on ilmnenud pöörduv toime ahvide menstruaaltsüklile ja fertiilsusele (vt lõik 5.3). Panitumumab võib avaldada mõju rasestumisvõimele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vectibix võib kergelt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui ravi põhjustab patsiendile sümptomeid, mis kahjustavad tema nägemist ja/või kontsentratsiooni- ja reaktsioonivõimet, siis on soovitav selle toime möödumiseni autot mitte juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Analüüsi põhjal kõikide patsientide kohta, kellele mKRV kliinilistes uuringutes manustati Vectibix’i monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga (n = 2224), on kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks nahareaktsioonid, mida esineb ligikaudu 94%-l patsientidest. Need reaktsioonid on seotud Vectibix’i farmakoloogiliste toimetega ning enamik neist on olemuselt kerged või mõõdukad; 23% on rasked (3. raskusaste) ja < 1% on eluohtlikud (4. raskusaste). Nahareaktsioonide kliinilist käsitlust, k.a soovitusi annuse kohandamiseks vt lõik 4.4. Väga sageli teatatud kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 20%-l patsientidest, olid seedetrakti häired (kõhulahtisus (46%), iiveldus (39%), oksendamine (26%), kõhukinnisus (23%) ja kõhuvalu (23%)); üldised häired (väsimus (35%), püreksia (21%)); ainevahetus- ja toitumishäired (söögiisu vähenemine (30%)); infektsioonid ja infestatsioonid (paronühhia (20%)) naha ja nahaaluskoe kahjustused (lööve (47%), akneformne dermatiit (39%), sügelus (36%), erüteem (33%) ja nahakuivus (21%)).

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevas tabelis esitatud andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad kliinilistest uuringutest, milles manustati panitumumabi mKRV-ga patsientidele (n = 2224) ainsa ravimina või kombinatsioonis

keemiaraviga, ja kõrvaltoimeteatistel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni klass < 1/100) Infektsioonid ja Konjuktiviit Mädavilliline lööve Silmainfektsioon infestatsioonid Paronühhia1 Tselluliit1 Silmalau Vere ja Aneemia Leukopeenia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus1 Anafülaktiline häired reaktsioon2 Ainevahetus- ja Hüpokaleemia Hüpokaltseemia toitumishäired Hüpomagneseemia Dehüdratsioon Söögiisu vähenemine Hüperglükeemia

Psühhiaatrilised Insomnia Ärevus häired Närvisüsteemi Peavalu häired Pearinglus Silma Blefariit Haavandiline kahjustused Ripsmekasv keratiit1,4 Südame häired Tahhükardia Tsüanoos Vaskulaarsed Süvaveeni tromboos häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuarteri trombemboolia Interstitsiaalne rindkere ja Köha Ninaverejooks kopsuhaigus3 mediastiinumi Bronhospasm häired Ninakuivus Seedetrakti Kõhulahtisus1 Verejooks pärakust Huulte lõhenemine häired Iiveldus Suukuivus Huulte kuivus Oksendamine Düspepsia Kõhuvalu Aftoosne haavand Stomatiit Keiliit Kõhukinnisus Gastroösofageaalne

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni klass < 1/100) Naha ja Akneformne dermatiit Nahahaavand Epidermise nahaaluskoe Lööve Naha koorumine toksiline kahjustused1 Erüteem Eksfoliatiivne lööve nekrolüüs1,4 Sügelus Dermatiit Stevensi-Johnsoni Nahakuivus Papuloosne lööve sündroom1,4 Nahafissuurid Kihelev lööve Nahanekroos1,4 Akne Erütematoosne lööve Angioödeem1 Alopeetsia Generaliseerunud lööve Hirsutism Lihaste, luustiku Seljavalu Valu jäsemetes ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väsimus Valu rindkeres manustamiskoha Püreksia Valu reaktsioonid Asteenia Külmavärinad Limaskestapõletik Perifeerne turse Uuringud Kehakaalu langus Vere magneesiumisisaldus Vigastus, Infusiooniga seotud mürgistus ja reaktsioon1 protseduuri tüsistused 1 Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ 2 Vt lõik 4.4 „Infusiooniga seotud reaktsioonid“ 3 Vt lõik 4.4 „Pulmonaalsed tüsistused“ 4 Nahanekroos, Stevensi-Johnsoni sündroom, epidermise toksiline nekrolüüs ja haavandiline keratiit on panitumumabi turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Nende kõrvaltoimete maksimaalse tekkesageduse kategooriat hinnati lähtuvalt punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemisest piirväärtusest vastavalt spontaanselt teatatud kõrvaltoimete sageduse hindamise ametlikele juhistele. Punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemise piirväärtuse alusel hinnatud maksimaalne sagedus, st 3/2224 (ehk 0,13%). Vectibix’i ohutusprofiil kombinatsioonis keemiaraviga koosneb Vectibix’i kohta (monoteraapiana) teatatud kõrvaltoimetest ja kaasuva keemiaraviskeemi toksilistest toimetest. Ei täheldatud uusi toksilisi toimeid või varasemalt teada olnud toksiliste toimete süvenemist üle ootuspärase aditiivse toime. Nahareaktsioonid olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed patsientidel, kellele manustati panitumumabi kombinatsioonis keemiaraviga. Teised kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui monoteraapia korral, olid hüpomagneseemia, kõhulahtisus ja stomatiit. Toksilised toimed viisid harva Vectibix’i või keemiaravi katkestamiseni.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired

Täheldatud kõhulahtisus oli peamiselt kerge või mõõdukas. Raskest kõhulahtisusest (3. või 4. raskusaste) teatati 2%-l patsientidest, kes said Vectibix’i monoteraapiat, ja 16%-l patsientidest, kes said Vectibix’i kombinatsioonis keemiaraviga.

Kõhulahtisuse ja dehüdratsiooniga patsientidel on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tekkest (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kõikides mKRV monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringutes kokku (n = 2224) teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest (tekkisid 24 tunni jooksul pärast infusiooni), mille nähud ja sümptomid on muuhulgas külmavärinad, palavik või düspnoe, ligikaudu 1%-l Vectibix’iga ravitud patsientidest; 0,3% reaktsioonidest olid rasked (3. ja 4. raskusaste).

Taastekkinud ja metastaatilise sarvrakulise pea- ja kaelapiirkonna kartsinoomiga patsiendil, keda raviti kliinilise uuringu käigus Vectibix’iga, tekkis fataalne angioödeem. Surmaga lõppenud juht ilmnes pärast taasmanustamist eelneva angioödeemi episoodi järgselt; mõlemad episoodid tekkisid hiljem kui 24 tundi pärast manustamist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkest rohkem kui 24 tundi pärast infusiooni.

Infusiooniga seotud reaktsioonide kliinilist käsitlust vt lõik 4.4.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahalööve esines kõige sagedamini näol, rinna ja selja ülaosal, kuid võis ulatuda ka jäsemetele. Raskete naha ja nahaaluskoe reaktsioonide tekke järgselt registreeriti infektsioosseid tüsistusi, sh sepsist, mis harvadel juhtudel lõppes surmaga, tselluliiti või lokaalseid abstsesse, mis vajasid kirurgilist avamist ja drenaaži. Aja mediaan dermatoloogilise reaktsiooni esimese sümptomini oli 10 päeva ja selle paranemiseni pärast Vectibix’i viimast annust 31 päeva.

Paronühhia oli seotud sõrmede ja varvaste lateraalsete küünevallide tursumisega.

Vectibix’i või teiste EGFR-inhibiitoritega ravitavate patsientide dermatoloogilised kõrvaltoimed (k.a toimed küüntele) on teadaolevalt seotud ravimite farmakoloogilise toimega. Kõikides kliinilistes uuringutes kokku tekkisid nahareaktsioonid ligikaudu 94%-l patsientidest, kellele manustati Vectibix’i monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga (n = 2224). Need reaktsioonid seisnesid peamiselt lööbe ja aknesarnase dermatiidi tekkes ning olid raskusastmelt kerged või mõõdukad. Rasketest nahareaktsioonidest (3. raskusaste) teatati 23%-l ja eluohtlikest nahareaktsioonidest (4. raskusaste) < 1%-l patsientidest. Vectibix’iga ravitud patsientidel on täheldatud eluohtlikke ja fataalseid infektsioosseid tüsistusi, k.a nekrotiseeruv fastsiit ja sepsis (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonide kliinilist käsitlust, k.a soovitusi annuse kohandamiseks vt lõik 4.4.

Turuletulekujärgselt on harva teatatud nahanekroosi, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilisest nekrolüüsi juhtudest (vt lõik 4.4).

Toksilisus silmadele

Teatatud on tõsistest keratiidi ja haavandilise keratiidi juhtudest, mis võivad lõppeda sarvkesta perforatsiooniga (vt lõik 4.4).

Teised erirühmad

Vectibix’i monoteraapiat saanud eakatel patsientidel (vanuses ≥ 65 aastat) ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses. Eakatel patsientidel, kellele manustati Vectibix’i kombinatsioonis FOLFIRI või FOLFOX keemiaraviskeemidega, teatati tõsistest kõrvaltoimetestsuuremal arvul kui ainult keemiaravi saanutel (FOLFIRI: 45% versus 32%; FOLFOX: 52% versus 37%, vt lõik 4.4). Kõige rohkem sagenenud tõsine kõrvaltoime patsientidel, keda raviti Vectibix’iga kombinatsioonis kas FOLFOX või FOLFIRI keemiaraviskeemiga, oli muuhulgas kõhulahtisus, ning patsientidel, keda raviti Vectibix’iga kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga, dehüdratsioon ja kopsuarteri trombemboolia.

Vectibix’i ohutust neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on katsetatud annuseid kuni 9 mg/kg. Üleannustamist on registreeritud ligikaudu kuni kahekordsete soovituslike terapeutiliste annuste puhul (12 mg/kg). Kõrvaltoimetena täheldati dermatoloogilist toksilisust, kõhulahtisust, dehüdratsiooni ja väsimust, mis on kooskõlas soovitusliku annuse ohutusprofiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FE02

Toimemehhanism

Panitumumab on rekombinantne, täielikult inimese IgG2 monoklonaalne antikeha, mis seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega inimese EGFR-ga. EGFR on transmembraanne glükoproteiin, mis kuulub 1. tüüpi retseptori türosiinkinaaside alamperekonda, mis hõlmab ka EGFR-i (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 ja HER4. EGFR soodustab raku kasvu normaalses epiteelkoes, sh nahas ja karvanääpsus, ning avaldub mitmesugustes kasvajarakkudes. Panitumumab seondub EGFR-i domeeni siduva ligandiga ja inhibeerib retseptori autofosforüülimist, mida kutsuvad esile kõik teada olevad EGFR ligandid. Panitumumabi EGFR-ga seondumise tulemuseks on retseptori sissepoole tõmbumine, raku kasvu inhibeerimine, apoptoosi põhjustamine ning interleukiin-8 ja veresoonte endoteeli kasvufaktori produktsiooni vähenemine.

KRAS ja NRAS on RAS onkogeenide perekonna lähedalt seotud liikmed. KRAS ja NRAS geenid kodeerivad väikseid, GTP-ga seonduvaid valke, mis osalevad signaali ülekandes. Mitmesugused stiimulid, sh EGFR-st tulenevad, aktiveerivad KRAS-i ja NRAS-i, mis omakorda stimuleerivad teisi rakusiseseid valke soodustama rakkude proliferatsiooni, rakuelulemust ja angiogeneesi.

Inimese mitmesuguste tuumorite korral tekivad sageli RAS-geenide aktiveerivad mutatsioonid, millel on oma osa nii onkogeneesis kui tuumori progresseerumises.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro katsed ja in vivo loomuuringud on näidanud, et panitumumab inhibeerib EGFR-positiivsete kasvajarakkude kasvu ja elulemust. Panitumumabil ei ole täheldatud kasvajavastast toimet EGFR- negatiivsetetele inimtuumori ksenograftidele. Panitumumabi lisamine kiiritusele, keemiaravile või teistele sihtmärkravimitele põhjustas loomkatsetes tuumorivastaste toimete tugevnemist, võrreldes kiirituse, keemiaravi või sihtmärkravimitega üksikult.

Vectibix’i või teiste EGFR-inhibiitoritega ravitud patsientidel täheldatud nahareaktsioonid (k.a toime küüntele) on teadaolevalt seotud ravi farmakoloogilise toimega (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Immunogeensus

Sarnaselt kõigi raviotstarbeliste valkudega on võimalik immunogeensus. Panitumumabivastaste antikehade moodustumist on hinnatud kahes erinevas immunoloogilises sõeluuringus panitumumabivastaste seonduvate antikehade kindlakstegemiseks (ELISA, milles uuriti kõrge afiinsusega antikehade teket, ja Biosensor Immuunanalüüs, milles vaadeldi nii kõrge kui madala afiinsusega antikehade teket). Patsientidele, kelle seerum osutus ükskõik kummas sõeluuringus positiivseks, tehti in vitro bioloogiline uuring, et teha kindlaks neutraliseerivad antikehad.

Monoteraapiana:

seonduvaid antikehi leiti < 1%-l ELISA happe-dissotsiatsiooniuuringus ja 3,8%-l Biacore mõõtmismeetodil (välja arvatud manustamiseelselt ja mööduvalt positiivsed patsiendid);
neutraliseerivaid antikehi esines < 1%-l (välja arvatud manustamiseelselt ja mööduvalt positiivsed patsiendid);
võrreldes patsientidega, kel antikehi ei moodustunud, ei täheldatud mingit seost panitumumabivastaste antikehade olemasolu ning ravimi farmakokineetika, efektiivsuse ja ohutuse vahel.

Kombinatsioonis irinotekaanil või oksaliplatiinil põhineva keemiaraviga:

seonduvaid antikehi leiti 1%-l ELISA happe-dissotsiatsiooniuuringus ja < 1%-l Biacore mõõtmismeetodil (välja arvatud manustamiseelselt positiivsed patsiendid);
neutraliseerivaid antikehi esines < 1%-l (välja arvatud manustamiseelselt positiivsed patsiendid);
Vectibix’i suhtes positiivse antikehade leiuga patsientidel ei leitud tõendeid ohutusprofiili muutumise kohta.

Antikehade moodustumise avastamine sõltub analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Antikehade leiu esinemissagedust analüüsis võivad mõjutada mitmed tegurid, k.a mõõtmismetoodika, kogutud proovi käsitsemine, proovi võtmise aeg, samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid ja kaasuvad haigused, mistõttu antikehade esinemise võrdlus teiste preparaatidega võib olla eksitav.

Kliiniline efektiivsus monoteraapiana

Vectibix’i efektiivsust monoteraapiana uuriti kahes randomiseeritud kontrolliga uuringus võrdlusena parim toetav ravi (463 patsienti) ja võrdlusena tsetuksimab (1010 patsienti) ning avatud kontrollrühmata uuringutes (585 patsienti) metastaseerunud kolorektaalvähiga (mKRV) patsientidel, kelle haigus progresseerus eelneva keemiaravi ajal või selle järgselt.

Teostatud rahvusvaheline randomiseeritud kontrolliga kliiniline uuring hõlmas 463 patsienti EGFR- positiivse käärsoole või pärasoole metastaseerunud kartsinoomiga, kellel oli kinnitust leidnud oksaliplatiini ja irinotekaani sisaldavate raviskeemide ebaõnnestumine. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 saama Vectibix’i annuses 6 mg/kg üks kord iga kahe nädala kohta koos parima toetava raviga ilma kemoteraapiata, või ainult parimat toetavat ravi. Patsiente raviti kuni haiguse progresseerumiseni või aktsepteerimatu toksilisuse avaldumiseni. Pärast haiguse progresseerumist olid võis ainult parimat toetavat ravi saanud patsiendid üle viia paralleeluuringusse ja saada ravi Vectibix’iga annuses 6 mg/kg üks iga kahe nädala järel.

Esmane tulemusnäitaja oli PFS (progressioon-free survival, progressioonivaba elulemus). Uuringutulemusi analüüsiti tagasivaatavalt metsikut tüüpi KRAS-i staatuse (2. ekson) ja mutantse KRAS-i staatuse (2. ekson) suhtes. Kolorektaalvähi esmasest resektsioonist saadud kasvajaproove analüüsiti seitsme kõige sagedasema aktiveeriva mutatsiooni olemasolu osas KRAS-i koodonites 12 ja 13. Patsientidel (427 (92%)) oli võimalik KRAS-i staatust hinnata ning 184 patsiendil esines mutatsioon. Plaaniväliste hinnangute võimaliku mõju kohandatud analüüsi tulemused efektiivsuse kohta on esitatud allolevas tabelis. Üldine elulemus (OS, ingl overall survival) kummaski rühmas ei erinenud.

Objektiivne ravivastuse 17% 0% 0% 0% määr (%) Ravivastuse määr (uurija 22% 0% hinnang)a (95% CI) (14, 32) (0, 4) Stabiilne haigus 34% 12% 12% 8% PFS

Riskitiheduste suhe 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880 (95% CI) Mediaan (nädalad) 16,0 8,0 8,0 8,0 CI = usaldusvahemik PFS = progressioonivaba elulemus a Patsientidel, kes läksid üle ravile panitumumabiga pärast progresseerumist parima toetava ravi ajal (95% CI)

Selle uuringu säilitatud kasvajaproovide uurimuslikus analüüsis oli objektiivne ravivastus panitumumabile 11 patsiendil 72-st (15%), kellel oli metsikut tüüpi RAS-iga kasvaja, võrreldes ainult 1 patsiendiga 95-st (1%), kelle kasvaja oli muteerunud RAS-iga. Lisaks sellele paranes panitumumabiga ravitud metsikut tüüpi RAS-iga kasvajaga patsientide progressioonivaba elulemus, võrreldes parimat toetavat ravi saanud patsientidega (HR = 0,38 (95% CI: 0,27; 0,56)), kuid muteerunud RAS-iga kasvajaga patsientide elulemus ei paranenud (HR = 0,98 (95% CI: 0,73; 1,31)). Avatud uuringus hinnati ka Vectibix’i efektiivsust metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) mKRV patsientidel. 1010 patsienti, kes olid refraktoorsed keemiaravile, randomiseeriti Vectibix’i või tsetuksimabi rühma suhtega 1:1, et uurida Vectibix’i samaväärsust tsetuksimabiga. Esmane tulemusnäitaja oli OS. Teisesed tulemusnäitajad olid PFS ja objektiivne ravivastuse määr (ingl ORR).

Allolevas tabelis on esitatud uuringu tulemused efektiivsuse kohta.

Metsikut tüüpi KRAS-iga Vectibix Tsetuksimab (2. ekson) populatsioon (n = 499) (n = 500)

OS Mediaan (kuud) (95% CI) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,97 (0,84; 1,11) PFS Mediaan (kuud) (95% CI) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8)

Riskitiheduste suhe (95% CI) 1,00 (0,88; 1,14) ORR n (%) (95% CI) 22% (18%; 26%) 20% (16%; 24%) Šansside suhe (95% CI) 1,15 (0,83; 1,58)

ORR = objektiivne ravivastuse määr CI = usaldusvahemik OS = üldine elulemus PFS = progressioonivaba elulemus

Kokkuvõttes oli panitumumabi ohutusprofiil sarnane tsetuksimabile, eriti nahatoksilisuse osas. Infusiooniga seotud reaktsioonid olid sagedasemad tsetuksimabi korral (13% versus 3%), kuid panitumumabil olid sagedasemad elektrolüütide tasakaaluhäired, eriti hüpomagneseemia (29% versus 19%).

Kliiniline efektiivsus kombinatsioonis keemiaraviga

Metsikut tüüpi RAS-iga mKRV-ga patsientidel, keda raviti panitumumabiga kombinatsioonis keemiaraviga (FOLFOX või FOLFIRI), paranesid progressioonivaba elulemus, üldine elulemus ja objektiivse ravivastuse määr, võrreldes ainult keemiaravi saanutega. Patsiendid, kellel oli täiendavaid RAS mutatsioone lisaks KRAS 2. eksonile, ei saanud panitumumabi lisamisest FOLFIRI keemiaravile tõenäoliselt kliinilist kasu ning panitumumabi lisamisel FOLFOX keemiaravile ilmnes nendel patsientidel kahjulik mõju. BRAF 15. eksoni mutatsioon osutus prognostiliseks halvema ravitulemuse suhtes. BRAF mutatsioonid ei võimaldanud ennustada negatiivset ravitulemust panitumumabi kombineerimisel FOLFOX raviskeemiga ega kasu puudumist panitumumabi kombineerimisel FOLFIRI keemiaraviga. Kombinatsioon FOLFOX keemiaraviskeemiga esimeses raviliinis

Vectibix’i efektiivsust kombinatsioonis oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (FOLFOX) hinnati randomiseeritud kontrolliga uuringus 1183 mKRV-ga patsiendil esmaseks tulemusnäitajaks olnud PFS alusel. Teised peamised tulemusnäitajad olid OS, ORR, aeg ravivastuseni, aeg progressioonini (TTP) ja ravivastuse kestus. Uuringut analüüsiti ettevaatavalt kasvaja KRAS-i (2. ekson) staatuse suhtes, mis oli hinnatav 93%-l patsientidest.

Plaaniline retrospektiivne alarühma analüüs hõlmas 641 patsienti selle uuringu 656 patsiendist, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) mKRV. Metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoni (koodonid 12/13) staatusega kasvajaproovides uuriti täiendavaid RAS-i mutatsioone KRAS-i 3. eksonis (koodon 61) ja 4. eksonis (koodonid 117/146) ning NRAS-i 2. eksonis (koodonid 12/13), 3. eksonis (koodon 61) ja 4. eksonis (koodonid 117/146) ning BRAF-i 15. eksonis (koodon 600). Metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoniga populatsioonis leiti täiendavaid RAS-i mutatsioone ligikaudu 16%-l.

Metsikut tüüpi RAS-iga mKRV ja muteerunud RAS-iga mKRV-ga patsientide tulemused on esitatud järgnevas tabelis.

Vectibix pluss FOLFOX FOLFOX Riskitiheduste Metsikut tüüpi RAS-iga populatsioon PFS 2,2 OS 5,8 Muteerunud RAS-iga populatsioon PFS -1,4 OS -3,6 CI = usaldusvahemik OS = üldine elulemus PFS = progressioonivaba elulemus

Järgnevalt tehti kindlaks täiendavad mutatsioonid KRAS-i ja NRAS-i 3. eksonis (koodon 59); (n = 7). Uurimuslik analüüs näitas sarnaseid tulemusi eelnevas tabelis esitatutega.

Kombinatsioon FOLFIRI keemiaraviskeemiga

Vectibix’i efektiivsust teise rea ravimina kombinatsioonis irinotekaani, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (FOLFIRI) hinnati randomiseeritud kontrolliga uuringus 1186 mKRV-ga patsiendil esmasteks tulemusnäitajateks olnud OS ja PFS alusel. Teised peamised tulemusnäitajad olid ORR, aeg ravivastuseni, TTP ja ravivastuse kestus. Uuringut analüüsiti ettevaatavalt kasvaja KRAS- (2. eksoni) staatuse suhtes, mis oli hinnatav 91%-l patsientidest.

Plaanilises retrospektiivses alarühma analüüsis 586 patsiendi kohta 597 patsiendist, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) mKRV, uuriti neilt patsientidelt võetud kasvaja koeproove RAS-i ja BRAF-i täiendavate mutatsioonide suhtes vastavalt eelnevalt kirjeldatule. RAS/BRAF tuvastati 85%-l patsientidest (1014 randomiseeritud patsienti 1186-st). Nende täiendavate RAS-i mutatsioonide (KRAS-i 3., 4. ekson ja NRAS-i 2., 3. ja 4. ekson) esinemissagedus metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) populatsioonis oli ligikaudu 19%. Metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) populatsioonis oli BRAF-i 15. eksoni mutatsiooni esinemissagedus ligikaudu 8%. Allolevas tabelis on esitatud tulemused efektiivsuse kohta metsikut tüüpi RAS-iga mKRV-ga ja muteerunud RAS-iga mKRV-ga patsientidel.

Metsikut tüüpi RAS-iga populatsioon PFS 6,4 4,6 0,70 OS 16,2 13,9 0,81 Muteerunud RAS-iga populatsioon PFS 4,8 4,0 0,86 OS 11,8 11,1 0,91 CI = usaldusvahemik OS = üldine elulemus PFS = progressioonivaba elulemus

Vectibix’i efektiivsust esimese rea ravimina kombinatsioonis FOLFIRI keemiaraviskeemiga hinnati 154 patsiendil kontrollrühmata uuringus, mille esmaseks tulemusnäitajaks oli objektiivse ravivastuse määr (ORR). Teised olulised tulemusnäitajad olid muuhulgas PFS, aeg ravivastuseni, TTP ja ravivastuse kestus.

Eelnevalt määratletud retrospektiivses alarühma analüüsis, mis hõlmas 143 patsienti 154-st, kellel oli metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) metastaatiline kolorektaalvähk, uuriti täiendavaid RAS-i mutatsioone neilt patsientidelt võetud kasvajaproovides. Nende täiendavate RAS-i mutatsioonide (KRAS-i 3. ja 4. ekson; NRAS-i 2., 3. ja 4. ekson) sagedus metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) populatsioonis oli ligikaudu 10%.

Tulemused metsikut tüüpi RAS-iga ja muteerunud RAS-iga kolorektaalvähiga patsientidel on esitatud järgnevas tabelis.

ORR (%) 59 41 (95% CI) (46; 71) (30; 53) Mediaanne PFS (kuud) 11,2 7,3 (95% CI) (7,6; 14,8) (5,8; 7,5) Mediaanne ravivastuse kestus (kuud) 13,0 5,8 (95% CI) (9,3; 15,7) (3,9; 7,8)

Mediaanne TTP (kuud) 13,2 7,3 (95% CI) (7,8; 17,0) (6,1; 7,6) CI = usaldusvahemik ORR = objektiivne ravivastuse määr PFS = progressioonivaba elulemus TTP = aeg progressioonini Kombinatsioonravi bevatsizumabi ja oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva keemiaraviga esimeses raviliinis

Randomiseeritud avatud kontrolliga kliinilises uuringus manustati metastaseerunud kolorektaalvähiga patsientidele (n = 1053 (n = 823 oksaliplatiini kohort, n = 230 irinotekaani kohort)) esmavalikuna keemiaravi (FOLFOX või FOLFIRI) ja bevatsizumabi koos panitumumabiga või ilma. Ravi panitumumabiga katkestati seoses vaheanalüüsis täheldatud PFS statistiliselt olulise langusega panitumumabiga ravitud patsientidel.

Uuringu peamine eesmärk oli PFS võrdlus oksaliplatiini kohordis. Lõppanalüüsis oli PFS riskitiheduste suhe 1,27 (95% CI: 1,06; 1,52). PFS mediaan oli panitumumabi haaras 10,0 kuud (95% CI: 8,9; 11,0) ja mitte-panitumumabi haaras vastavalt 11,4 kuud (95% CI: 10,5; 11,9). Panitumumabi haaras suremus tõusis. Üldise elulemuse riskitiheduste suhe oli 1,43 (95% CI: 1,11; 1,83). Üldise elulemuse mediaan oli panitumumabi haaras 19,4 kuud (95% CI: 18,4; 20,8) ja mitte-panitumumabi haaras 24,5 kuud (95% CI: 20,4; 24,5).

Efektiivsusandmete täiendavas analüüsis KRAS-i (2. ekson) staatuse alusel ei tuvastatud patsientide alarühma, kellele oli kasulik panitumumabi kombinatsioon oksaliplatiinil või irinotekaanil põhineva keemiaravi ja bevatsizumabiga. Metsikut tüüpi KRAS-iga alarühma oksaliplatiini kohordis oli PFS-i riskitiheduste suhe 1,36; 95% CI: 1,04...1,77. Muteerunud KRAS-iga alarühmas oli PFS riskitiheduste suhe 1,25; 95% CI: 0,91...1,71. Metsikut tüüpi KRAS-iga alarühma oksaliplatiini kohordis täheldati suundumust üldise elulemuse paranemisele kontrollrühmas (riskitiheduste suhe = 1,89; 95% CI: 1,30; 2,75). Samuti täheldati suundumust üldise elulemuse halvenemisele panitumumabiga irinotekaani kohordis (riskitiheduste suhe = 1,42; 95% CI: 0,77; 2,62) sõltumata KRAS-i mutatsiooni staatusest. Panitumumabi kombineerimine kemoteraapia ja bevatsizumabiga on üldiselt seotud ebasoodsa kasu- riski suhtega, sõltumata KRAS-i mutatsiooni staatusest.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vectibix’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kolorektaalvähi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ainuravimina või kombinatsioonis kemoteraapiaga manustatud Vectibix’i farmakokineetika on mittelineaarne.

Pärast panitumumabi ühekordse annuse manustamist 1-tunnise infusioonina suurenes kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) kiiremini kui annusest sõltuval moel ning kui annust suurendati 0,75-lt 9 mg/kg-ni, vähenes panitumumabi kliirens (CL) 30,6-lt kuni 4,6 ml/kg-ni

ööpäevas. Üle 2 mg/kg annuste korral suureneb panitumumabi AUC ligikaudu annusega proportsionaalselt.

Pärast soovitatavat annustamisskeemi (6 mg/kg üks kord 2 nädala jooksul 1-tunnise infusioonina) saavutas panitumumabi kontsentratsioon tasakaalutaseme kolmandaks infusiooniks; keskmine (± standardhälve (SD)) maksimaalne kontsentratsioon oli 213 ± 59 μg/ml ja minimaalne vastavalt 39 ± 14 μg/ml. Keskmine (± SD) AUC oli 1306 ± 374 μg•ööpäev/ml ja CL vastavalt ja 4,9 ± 1,4 ml/kg ööpäevas. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 7,5 päeva (vahemikus 3,6...10,9 päeva). On teostatud populatsiooni farmakokineetiline analüüs eesmärgiga uurida valikuliste tegurite võimalikke toimeid panitumumabi farmakokineetikale. Tulemused näitasid, et vanus (21...88), sugu, rass, maksafunktsioon, neerufunktsioon, kemoterapeutikumid ja kasvajarakkude EGFR membraani värvumisintensiivsus (1+, 2+, 3+) ei avalda märgatavat mõju panitumumabi farmakokineetikale.

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole panitumumabi farmakokineetika uurimiseks kliinilisi uuringuid teostatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida täheldati loomadel süsteemse saadavuse tasemetel, mis on samaväärsed kliiniliste tasemetega ja mis võivad omada tähtsust kliinilises kasutamises, on kirjeldatud alljärgnevalt.

Nahalööve ja kõhulahtisus olid peamised nähud, mida täheldati kuni 26-nädalase kestusega korduvannuse toksikoloogilistes uuringutes Cynomolgus ahvidel. Need toimed olid ligikaudu ekvivalentsed inimesele näidustatud annustega ja olid pöörduvad pärast panitumumabi manustamise lõppu. Ahvidel täheldatud nahalööve ja kõhulahtisus on arvatavalt seotud panitumumabi farmakoloogilise toimega ning need on kooskõlas toksikoloogiliste omadustega, mida on täheldatud teiste EGFR inhibiitorite puhul.

Panitumumabi mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali hindavaid uuringuid ei ole teostatud.

Loomuuringutest ei piisa potentsiaalse embrüofetaalse riski hindamiseks, kuna panitumumabi ülekandumist lootele ei ole uuritud. Cynomolgus ahvidel põhjustas panitumumab loote aborte ja/või loote surma, kui seda manustati organogeneesi perioodil annustena, mis olid ligikaudu ekvivalentsed soovitusliku annusega inimesel. Formaalseid meesviljakuse uuringuid ei ole teostatud; siiski, korduvannuse toksikoloogilised uurinud isaste Cynomolgus ahvidega annustes, mis ületasid inimese annust mg/kg arvestuses ligikaudu kuni 5-kordselt, ei näidanud mingeid mikroskoopilisi erinevusi reproduktiivsetes organites, võrreldes kontrollrühma isasahvidega. Emaste Cynomolgus ahvidega teostatud viljakusuuringud näitasid, et panitumumab võib esile kutsuda pikenenud menstruaaltsükli ja/või amenorröa ja rasestumisvõime alanemise, mis esines kõikide uuringus hinnatud annuste korral.

Panitumumabiga ei ole teostatud pre- ega postnataalse arengu uuringuid loomadel. Enne ravi alustamist Vectibix’iga tuleb kõiki patsiente teavitada panitumumabi potentsiaalsest ohust pre- ja postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape (pH kohandamiseks) Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Vectibix ei sisalda mingeid antibakteriaalseid konservante ega bakteriostaatilisi aineid. Ravim tuleb pärast lahjendamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C. Lahjendatud lahust ei tohi lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1. tüüpi klaasist viaal elastomeerist korgi, alumiiniumümbrise ja eemaldatava plastikust kattega. Üks viaal sisaldab kas 100 mg panitumumabi 5 ml-s või 400 mg panitumumabi 20 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vectibix on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Meditsiinitöötaja peab aseptika nõudeid järgides lahjendama Vectibix’i 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Ärge raputage ega loksutage viaali. Vectibix’i peab enne manustamist visuaalselt kontrollima. Lahus peab olema värvitu ning võib sisaldada nähtavaid poolläbipaistvaid kuni valgeid amorfseid valgulisi osakesi (mis eemaldatakse infusioonisüsteemi filtri läbimisel). Ärge manustage Vectibix’i, kui selle välimus erineb eelnevast kirjeldusest. Kasutades hüpodermilist nõela mõõduga 21 või sellest väiksemat, tõmmake süstlasse vajalik kogus Vectibix’i annustamiseks 6 mg/kg. Ärge kasutage ilma nõelata abivahendeid, nt viaaliadapterit viaali sisu väljutamiseks. Lahjendage üldkoguseni 100 ml. Lõplik kontsentratsioon ei tohi olla kõrgem kui 10 mg/ml. Annused üle 1000 mg tuleb lahjendada 150 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2). Lahjendatud lahust tuleb segada õrnalt keerates. Mitte raputada.

Vectibix’i tuleb manustada läbi perifeerse veenitee või püsikateetri, kasutades madala valgusiduvusega 0,2 või 0,22 mikromeetrise pooriavaga süsteemisisest filtrit.

Vectibix’il pole täheldatud sobimatust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis on polüvinüülkloriidkottides või polüolefiinkottides.

Visake viaal ära koos sellesse jäänud lahusejäägiga pärast ühekordset kasutamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/423/001 EU/1/07/423/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. detsember 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. september 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Immunex Rhode Island Corporation (ARI) 40 Technology Way West Greenwich Rhode Island 02817 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Iirimaa

Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vectibix 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat panitumumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100 mg panitumumabi. Üks viaal sisaldab 400 mg panitumumabi.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, naatriumatsetaattrihüdraat, äädikhape (jää), süstevesi. Täiendav info vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 ml infusioonilahuse kontsentraat. 20 ml infusioonilahuse kontsentraat.

x1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mitte raputada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/423/001 EU/1/07/423/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vectibix 20 mg/ml steriilne kontsentraat panitumumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/5 ml 400 mg/20 ml

6. MUU

Amgen Europe B.V.