Valproate sodium sandoz 500mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valproate sodium Sandoz 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg valproehapet, mis kokku vastab 500 mg naatriumvalproaadile.

INN. Acidum valproicum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2,14 mmol (49,2 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Valge, piklik, toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, mille mõlemal küljel on poolitussälk. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarselt generaliseerunud epilepsia: − tüüpilised ja atüüpilised absaansid (petit mal); − müokloonilised krambihood; − toonilis-kloonilised krambihood (grand mal); − toonilis-klooniliste krambihoogude ja absaanside segavormid.

Võib kasutada ka epilepsia avaldusvormide puhul, mis ei allu piisavalt teistele epilepsiavastastele ainetele, nagu : − partsiaalne epilepsia, üksikud (fokaalsed) kui ka komplekssed (psühhomotoorsed) avaldusvormid; − sekundaarselt generaliseerunud epilepsia, eelkõige akineetilised ja atoonilised krambihood.

Primaarselt generaliseerunud epilepsia puhul sobib enamasti monoteraapia. Partsiaalsete hoogude, samuti sekundaarselt generaliseerunud epilepsia ning primaarselt generaliseerunud ja partsiaalse epilepsia segavormide puhul tuleb sagedamini rakendada kombineeritud ravi.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva maania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast maania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda maania ravis naatriumvalproaadile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Epilepsia Kuigi ööpäevase annuse, plasmasisalduse ja ravitoime vahel ei ole ühest korrelatsiooni näidatud, on üldjuhul ravi eesmärk saavutada plasmatase vahemikus 60…100 mikrogrammi/ml. Siinjuures ei saa aga välistada soodsamat toimet väiksema või suurema plasmasisalduse puhul, seda eelkõige lastel.

Kui kasutatakse annuseid 35 mg või enam naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, on soovitatav ravimi sisaldust plasmas jälgida.

Üldjuhul võib kasutada järgmist annustamisskeemi.

Algannus Täiskasvanud ja lapsed: ravi alustatakse annusega 10...20 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, mida võetakse kahe annusena toidukorra ajal; annust suurendatakse järk-järgult kord nädalas 5...10 mg naatriumvalproaadi võrra kg kehakaalu kohta ööpäevas, kuni soovitud ravitoime on saavutatud.

Säilitusannus Keskmiselt võetakse annus 20...30 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas järgmistes vahemikes. Täiskasvanud: 9...35 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas. Lapsed: 15...60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Annust mg/kg kohta ei ole vaja alati täpselt välja arvutada. Mõnel patsiendil, kes saavad väiksemaid annuseid, võib ööpäevase annuse manustada ka ühe korraga, kui patsient talub ravimit hästi.

Valproate sodium Sandozt võib manustada lastele eeldusel, et nad on suutelised seda ravimvormi alla neelama. Valproate sodium Sandoze 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on poolitatavad ja võimaldavad annust kohandada.

Bipolaarse meeleoluhäire korral esinevad mania episoodid

Täiskasvanud Ööpäevane annus peab olema määratud ja kontrollitud individuaalselt raviarsti poolt. Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Lisaks näitas kliinilistes uuringutes kasutatud algannus 20 mg naatriumvalproaati/kg samuti piisavat ohutusprofiili. Toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme võib anda üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, mis tagab soovitud kliinilise ravitoime. Ööpäevane annus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et saavutada väikseim toimiv annus individuaalsele patsiendile. Keskmine ööpäevane annus jääb tavaliselt vahemikku 1000 ja 2000 mg naatriumvalproaati. Patsiente, kes saavad ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 45 mg/kg ööpäevas, tuleb hoolikalt jälgida. Bipolaarse meeleoluhäire korral esineva maania episoodi ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat toimivat annust. Lapsed Valproate sodium Sandoze efektiivsust ei ole hinnatud bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel. Ohutusteavet laste kohta vt lõik 4.8.

Patsientide erirühmad

Eakad Naatriumvalproaadi farmakokineetika võib eakatel olla muutunud. Annus tuleb määrata toimest lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada või hemodialüüsravi saavatel patsientidel annust suurendada. Valproehape on dialüüsitav (vt lõik 4.9). Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilise jälgimise tulemusele (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi valproaadiga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis. Valproaati ei tohi kasutada tütarlastel ja rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad.

Valproaati määratakse ja väljastatakse valproaadi raseduse ennetusprogrammi kohaselt (lõigud 4.3 ja 4.4).

Valproaati peab määrama eelistatavalt monoravimina ja väikseimas efektiivses annuses, võimaluse korral toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks (vt lõik 4.6).

Mehed On soovitatav, et ravi Valproate sodium Sandozega alustab ja jälgib epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Manustamisviis Tabletid või poolitatud tabletid (vajadusel) tuleb sisse võtta klaasi puhta veega (gaseeritud joogid ei sobi) ning neelata tervelt alla. Kui ravi alguses või hiljem tekivad seedeelundite ärritusnähud, tuleb tablette võtta koos toiduga või peale sööki.

Märkus Valproate sodium Sandoze tableti maatriks võib olla roojas nähtav. Arvestades toimeainete pidevat vabanemist ravimvormist ning abiainete iseloomu, tablettide inertne maatriks ei imendu seedetraktist, see eritub roojaga pärast toimeainete vabastamist.

4.3 Vastunäidustused

Valproate sodium Sandoz on vastunäidustatud järgmistel juhtudel.

Epilepsia ravi

• rasedatel, v.a juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, v.a juhul, kui on täidetud raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• rasedatel (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, v.a juhul, kui on täidetud raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

• Ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Maksa- ja/või pankreasekahjustus.
• Raske maksakahjustuse esinemine patsiendil või tema perekonnas, eriti ravimite tagajärjel.
• Hepaatiline porfüüria.
• Hemorraagiline diatees.
• Patsiendid, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraas gammat (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi- Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastased lapsed, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

• Teadaolevate uureatsükli häiretega patsiendid (vt lõik 4.4).
• Teadaoleva korrigeerimata süsteemse primaarse karnitiinidefitsiidiga patsiendid (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tütarlapsed, rasestumisvõimelised naised ja rasedad

Raseduse ennetusprogramm

Valproaat on väga teratogeenne ja üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on suur risk kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks (vt lõik 4.6).

Valproate sodium Sandoz on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

Epilepsia ravi:

• raseduse ajal, v.a juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, v.a juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi:

• raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, v.a juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Raseduse ennetusprogrammi tingimused Arst peab tagama, et:

• iga juhtumi puhul hinnatakse individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus; arutatakse ravivõimalusi ning on veendunud patsiendi arusaamisest riskidest ja vajalikest meetmetest nende riskide minimeerimiseks;
• raseduse võimalikkust hinnatakse iga naispatsiendi puhul;
• patsient on mõistnud ja tunnistanud kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete ohtu ning selle ohu suurust lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud;
• patsient mõistab rasedusuuringu tegemise vajadust enne ravi alustamist ja vajadusel ravi ajal;
• patsienti on nõustatud rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja patsient on suuteline täitma tõhusa kontratseptsiooni nõudeid (vt palun täpsema teabe saamiseks kontratseptsiooni alalõiku raamistatud hoiatustekstis) kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta;
• patsient mõistab ravi regulaarse (vähemalt üks kord aastas) hindamise vajadust epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarsti poolt;
• patsient mõistab vajadust kohe konsulteerida oma arstiga, kui ta planeerib rasedust, et tagada õigeaegne arutelu ja üleminek alternatiivsele ravivõimalusele enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist;
• patsient mõistab vajadust kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta on rasestunud;
• patsient on saanud patsiendijuhise;
• patsient on tunnistanud, et ta mõistab valproaadi kasutamisega seotud riske ja vajalikke ettevaatusabinõusid (iga-aastane ohtude teadvustamise vorm).

Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole praegu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Tütarlapsed

• Arstid peavad tagama, et tütarlaste vanemad/hooldajad mõistavad vajadust võtta ühendust eriarstiga, kui valproaadiga ravitaval tütarlapsel on menarhe.
• Arst peab tagama, et menarhega tütarlapse vanematele/hooldajatele antakse igakülgset teavet kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete ohust ning selle ohu suurusest lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud.

• Patsientidel, kellel on olnud menarhe, peab arst iga-aastaselt uuesti hindama ravi vajaduse valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Kui valproaat on ainus sobiv ravim, tuleb arutada tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadust ja kõiki teisi raseduse ennetusprogrammi tingimusi. Eriarst peab tegema kõik võimaliku, et tütarlaste ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne täisikka jõudmist.

Rasedusuuring Rasedus peab olema välistatud enne ravi alustamist valproaadiga. Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi valproaadiga ilma rasedusuuringu (rasedusuuring vereplasmas) negatiivse tulemuseta, mille kinnitab tervishoiutöötaja, et vältida soovimatut kasutamist raseduse ajal.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, kellele määratakse ravi valproaadiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta. Neile patsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Tuleb rakendada vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit (eelistatult kasutajast sõltumatut, nt emakasisene vahend või implantaat) või kahte teineteist täiendavat kontratseptsioonimeetodit, k.a barjäärimeetod. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine. Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa. Ravi iga-aastane ülevaatamine eriarsti poolt Eriarst peab vähemalt üks kord aastas hindama, kas valproaat on patsiendile sobivaim ravim. Eriarst peab ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus arutama patsiendiga iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja tagama, et patsient on mõistnud selle sisu.

Raseduse planeerimine Epilepsia näidustus: kui naine planeerib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel.

Bipolaarse meeleoluhäire näidustus: kui naine planeerib rasedust, tuleb konsulteerida bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Raseduse korral Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks (vt lõik 4.6).

Apteeker peab tagama, et

• ravimi iga väljastamisega antakse patsiendikaart ja patsiendid mõistavad selle sisu;
• patsiente on nõustatud mitte lõpetama ravi valproaadiga ja võtma kohe ühendust eriarstiga planeeritava raseduse või raseduse kahtluse korral.

Õppematerjalid Aitamaks tervishoiutöötajaid ja patsiente vältida kokkupuudet valproaadiga raseduse ajal on müügiloa hoidja esitanud õppematerjalid, mis rõhutavad hoiatusi ja annavad juhiseid valproaadi kasutamise kohta rasestumisvõimeliste naiste raviks ning kirjeldavad raseduse ennetusprogrammi üksikasju. Patsiendijuhis ja patsiendikaart tuleb anda kõigile valproaadiga ravitavatele rasestumisvõimelistele naistele.

Valproaadiga ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus peab eriarst kasutama iga-aastast ohtude teadvustamise vormi.

Kasutamine meessoost patsientidel Retrospektiivne vaatlusuuring viitab närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud riskile lastel, kelle isad said 3 kuu jooksul enne lapse eostamist ravi valproaadiga, võrreldes lastega, kelle isad said ravi lamotrigiini või levetiratsetaamiga (vt lõik 4.6). Ettevaatusabinõuna peavad ravi määranud arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist (vt lõik 4.6) ja arutama vajadust kasuada tõhusat rasestumisvastast vahendit, sealhulgas naissoost partneril, valproaadiga ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavatel meessoost patsientidel peab ravi määranud arst regulaarselt hindama, kas valproaat on endiselt patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidel, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Igal üksikjuhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstilt.

Saadaval on teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja meessoost patsientidele. Valproaati kasutavatele meessoost patsientidele tuleb anda patsiendijuhend.

Östrogeeni sisaldavad ravimid Samaaegne ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega, sh östrogeeni sisaldavate hormonaalsete kontratseptiividega, võib nõrgendada valproaadi toimet (vt lõik 4.5). Alustades kaasuvat ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega või seda lõpetades, peab raviarst jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll). Valproaat ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

Hematoloogia Valproaadiga on seotud trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, agranulotsütoos ja pantsütopeenia, mis võivad mõnikord muutuda tõsisteks (vt lõik 4.8). Enne ravi algust ning enne kirurgilisi või hambaravi protseduure/operatsioone ning spontaansete hematoomide või verejooksude korral on soovitatav kontrollida verepilti, sh trombotsüütide arvu, veritsusaega ja hüübimisnäitajaid.

Valproaadi ja kvetiapiini samaaegne kasutamine võib suurendada leukopeenia esinemissagedust.

Maksakahjustus Teatatud on harva esinenud raske maksakahjustuse juhtudest naatriumvalproaadi võtmise järgselt, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Samaaegselt teiste teadaolevalt hepatotoksiliste ravimite raviotsuste muutmisel (annuse suurendamine või ravimi lisamine) tuleb vajadusel maksafunktsiooni jälgimist uuesti alustada (vt ka lõik 4.5 salitsülaatide, teiste krambivastaste ainete, sh kannabidiooli kasutamisega seotud maksakahjustuse riski kohta). Suurim maksakahjustuse risk on imikutel ja alla kolmeaastastel lastel, kes põevad rasket epilepsiat, eelkõige epilepsiat kombinatsioonis aju väärarendite, vaimse mahajäämuse, pärilike degeneratiivsete haiguste ja/või teadaolevate ainevahetushäiretega, sealhulgas mitokondriaalsed häired, nagu näiteks karnitiini puudus, uureatsükli ensüümide puudus, uureatsükli häired, POLG mutatsioonid (vt lõigud 4.3 ja 4.4) ja/või kellel on anamneesis maksakahjustus. Risk on suurim esimesel kuuel ravikuul. Üle kolmeaastastel risk väheneb vanuse tõustes. Hepatotoksilisuse risk on suurem, kui kasutatakse kombineeritud ravi teiste antiepileptikumidega, seda eelkõige väga väikestel lastel.

Hepatotoksilisuse ohu tõttu ei soovitata alla kolmeaastastel lastel samaaegselt kasutada salitsülaate (vt ka lõik 4.5).

Alla kolmeaastastel lastel on soovitatav Valproate sodium Sandoz määrata monoteraapiana. Neil juhtudel tuleb aga enne ravi algust kaaluda oodatavat kasu võimaliku maksakahjustuse ja pankreatiidi riski suhtes (vt lõik 4.4 „Maksakahjustus“ ja ka lõik 4.5).

Kliinilised sümptomid Varases diagnoosis on esmatähtsad kliinilised sümptomid. Erilist tähelepanu tuleb pöörata haigusseisunditele, mis võivad eelneda ikterusele:

• mittespetsiifilised sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, apaatia, somnolentsus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• krambihoogude taasteke või ägenemine;
• veritsusaja pikenemine.

Peale selle on soovitatav patsienti või lapsevanemaid nendest sümptomitest hoiatada ja juhendada, et nende tekkimisest tuleb viivitamatult teavitada raviarsti.

Maksafunktsiooni ja verepildi jälgimine hepatotoksilisuse suhtes Maksafunktsiooni tuleb jälgida enne ravi algust ja perioodiliselt esimesel kuuel ravikuul. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata ebatavaliselt pikale tromboplastiini ajale, mis viitab valgusünteesi häirele. Oluliselt muutunud maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid ja/või bilirubiin ja/või fibrinogeeni koagulatsioonifaktorid) korral tuleb ravi katkestada. Ettevaatusabinõuna tuleb samuti ära jätta salitsülaadid (kui neid kasutatakse), sest valproehappest tingitud hepatotoksilisus võib väga meenutada Reye sündroomi.

Nagu enamike antiepileptikumide puhul ei pruugi mööduv transaminaaside isoleeritud suurenemine ravi alguses kliinilisi sümptomeid tekitada.

Sellisel juhul on soovitatav teha lisauuringuid (sh PTT määramine); kaaluda võib annuse muutmist ja vajadusel korrata uuringuid.

Pankreatiit Väga harva on teatatud raskest pankreatiidist, mis võib lõppeda surmaga. See oht on eelkõige väikestel lastel. Oht väheneb vanuse kasvades. Riskitegurid võivad olla rasked krambihood, neuroloogilised kõrvalekalded kombineerituna teiste antiepileptikumidega. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi kombinatsioon suurendab surma riski. Ravi ajal valproehappega tekkinud ägedat kõhuvalu tuleb seetõttu viivitamatult uurida ning pankreatiidi korral naatriumvalproaat ära jätta.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG geeni põhjustatud mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtudest on teatatud eelkõige patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom. POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kellel või kelle perekonnas on esinenud POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatia, refraktaarne (fokaalne, müoklooniline) epilepsia, epileptiline staatus, arenguhäired, psühhomotoorse arengu mahajäämus, aksonaalne sensomotoorne neuropaatia, müopaatia, tserebellaarne ataksia, oftalmopleegia või migreen koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivate kliiniliste tavade järgi (vt lõik 4.3).

Uureatsükli häired ja neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia risk Kui kahtlustatakse ensüümihäiret uurea tsüklis, tuleks enne ravi algust teha ainevahetusuuringuid, pidades silmas valproehappest tingitud hüperammoneemia riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“ ja „Maksakahjustus“).

Kui valproehappe võtmine tuleb toksilisuse nähtude tõttu lõpetada järsku, tuleb ravi ära jättes manustada piisavas annuses muud antiepileptikumi.

Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid Valproaadi manustamine võib põhjustada või süvendada hüpokarnitineemiat, mille tagajärjel võib tekkida hüperammoneemia (mis võib põhjustada hüperammoneemilist entsefalopaatiat). Esinenud on ka teisi sümptomeid, nagu maksatoksilisus, hüpoketootiline hüpoglükeemia, müopaatia (sh kardiomüopaatia), rabdomüolüüs ja Fanconi sündroom, seda peamiselt hüpokarnitineemia riskiteguritega või olemasoleva hüpokarnitineemiaga patsientidel. Patsientide hulka, kellel on ravi ajal valproaadiga suurenenud risk sümptomaatilise hüpokarnitineemia tekkeks, kuuluvad ainevahetushäiretega, sh karnitiiniga seotud mitokondriaalsete häiretega patsiendid (vt ka lõik 4.4 „Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid“ ja „Uureatsükli häired ja neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia risk“), toiduga ebapiisavalt karnitiini saavad patsiendid, alla 10-aastased patsiendid, samal ajal pivalaadiga konjugeeritud ravimeid või teisi epilepsiavastaseid ravimeid kasutavad patsiendid.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid viivitamata igast hüperammoneemia nähust, nagu ataksia, teadvuse vähenemine, oksendamine. Hüpokarnitineemia sümptomite korral tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Süsteemse primaarse karnitiinidefitsiidiga patsiente, kelle hüpokarnitineemia on korrigeeritud, võib ravida valproaadiga ainult juhul, kui nendel patsientidel valproaadist saadav kasu kaalub üles võimalikud riskid ning puudub alternatiivne ravi. Neid patsiente tuleb jälgida hüpokarnitineemia suhtes. Karnitiin-palmitoüültransferaas (carnitine palmitoyl transferase, CPT) II puudulikkusega patsiente tuleb teavitada valproaatraviga kaasnevast rabdomüolüüsi suurenenud riskist. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9.

Krambihoogude süvenemine Harvadel juhtudel võib antiepileptilise raviga kohanemine põhjustada krambihoogude süvenemist või uut tüüpi krambihoogude teket. Patsientidele tuleb öelda, et nad võtaksid krambihoogude ägenedes kohe oma arstiga ühendust (vt lõik 4.48). Neerukahjustus Naatriumvalproaadi kasutamine võib anda valepositiivseid tulemusi uriinis ketokehade määramisel standardse nitroprussiidmeetodi puhul.

Krambihoogude esilekutsumine Valproaat ei soodusta toonilis-klooniliste ega partsiaalsete komplekssete hoogude teket, mis on oluline tegur krambihoogudega patsientidel. Ravim võib soodustada astaatilis-müoklooniliste hoogude teket, kuigi see on harv.

Muu Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, eriti lastel.

Süsteemse erütematoosluupusega patsiendid Harva võib valproehape esile kutsuda süsteemset erütematoosluupust või põhjustada olemasoleva ägenemist. Seetõttu tuleb süsteemse erütematoosluupusega patsientidel kaaluda Valproate sodium Sandoze võtmisest saadavat kasu võimalike riskide suhtes.

Kehakaalu suurenemine

Patsiente tuleb teavitada, et ravi alguses võib kehakaal suureneda ning selle vähendamiseks tuleb võtta vastavad abimeetmed (vt lõik 4.8). Kuna kehakaalu suurenemine on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur, tuleb seda hoolikalt jälgida.

Karnitiin-palmitoüültransferaas (CPT) II puudulikkus Karnitiin-palmitoüültransferaas II puudulikkusega patsiente tuleb hoiatada, et rabdomüolüüsi tekkerisk on valproaadi kasutamisel suurenenud.

Suitsiidimõtete ja suitsiidikäitumise risk Suitsiidimõtteid ja suitsiidikäitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsiidikäitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsiidikäitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada. Seega tuleb patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsiidikäitumise osas jälgida ja vajadusel kaaluda vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsiidikäitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Karbapeneemid Valproehappe/naatriumvalproaadi kooskasutamine karbapeneemidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasked naha kõrvaltoimed ja angioödeem Seoses valproaatraviga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kui täheldatakse SCAR-i või angioödeemi nähte, on vajalik kiire hindamine ning kui SCAR-i või angioödeemi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi katkestada.

Alkohol Valproaatravi ajal ei ole alkoholi tarvitamine soovitatav.

Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad naatriumi See ravim sisaldab 49,2 mg naatriumi ühe tableti kohta, mis on võrdne ligikaudu 2,5%‑ga WHO soovitatud maksimaalsest ööpäevasest naatriumi kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Valproaadi maksimaalse ööpäevase annuse 60 mg/kg puhul on võrdne ligikaudu 22%‑ga WHO soovitatud maksimaalsest ööpäevasest naatriumikogusest 75 kg kehakaaluga patsiendi kohta. Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett on suure naatriumisisaldusega. Seda tuleb arvestada vähendatud soolasisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproehappe toime teistele ravimitele

Antipsühhootikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid Valproehape võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimeid; siia alla kuuluvad neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine. Vajadusel tuleb nende ravimite annuseid kohandada.

Fenobarbitaal Valproehape suurendab fenobarbitaali sisaldust plasmas (maksa ainevahetuse pärssimise tõttu). Selle tagajärjel võib, eelkõige lastel, tekkida sedatsioon. Seetõttu on esimesel 15 kombineeritud ravi päeval vajalik kliiniline jälgimine ja sedatsiooni tekkides tuleb fenobarbitaali annust kohe vähendada. Vajadusel tuleb määrata fenobarbitaali sisaldust plasmas.

Primidoon

Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb kõrvaltoimete (nt sedatsiooni) sagenemine/tugevnemine. Need mööduvad pikaajalise ravi käigus. Eelkõige kombineeritud ravi alguses on soovitatav kliiniline jälgimine. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Fenütoiin Valproehape vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni plasmas. Peale selle suurendab valproehape fenütoiini vaba vormi sisaldust, mis võib viia üleannuse sümptomite tekkeni (valproehape asendab fenütoiini selle seondumiskohtadelt plasmavalkudel ja aeglustab maksa katabolismi). Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine. Kui fenütoiini sisaldus plasmas on välja selgitatud, tuleks uurida ka vaba vormi.

Karbamasepiin Valproaadi ja karbamasepiini kombineeritud ravi korral on teatatud kliinilise toksilisuse tekkest. Valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Kliiniline jälgimine on soovitatav, seda eelkõige kombineeritud ravi alguses. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Lamotrigiin Valproaat aeglustab lamotrigiini metabolismi ja pikendab poolväärtusaega peaaegu kaks korda. See koostoime võib suurendada lamotrigiini toksilisust, eriti raskete nahalöövete teket. Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine ja vajaduse korral tuleb annust kohandada (lamotrigiini annust vähendada).

Zidovudiin Valproehape võib suurendada zidovudiini sisaldust plasmas, mis viib toksilisusnähtude tekkele. Võib tekkida vajadus vähendada zidovudiini annust.

Felbamaat Valproehape võib vähendada felbamaadi keskmist kliirensit 16...21%.

Liitium Ühes in vivo koostoimete uuringus ei täheldatud olulist koostoimet liitiumi ja valproehappe vahel.

Kvetiapiin (CYP2C9 substraat) Ühes in vivo koostoimete uuringus ei täheldatud olulist farmakokineetilist koostoimet kvetiapiini ja valproehappe vahel.

Bupropioon (2B6 substraat) Viie patsiendiga tehtud uuring näitas, et valproaadi ja bupropiooni koosmanustamisel suurenes bupropiooni aktiivse metaboliidi AUC peaaegu kaks korda. Ühel patsiendil täheldati valproaadisisalduse suurenemist peaaegu 30% võrra. Olansapiin Valproaati, olansapiini või samal ajal mõlemat toimeainet võtnud laste retrospektiivses uuringus näis kombinatsioon tugevdavat hepatotoksilist toimet (vt lõik 4.4). Täiskasvanutel vähendas valproaat olansapiini kontsentratsiooni (ligikaudu 50% võrra), mis võib olla seotud psühhoosi taastekkega. Selle koostoime mehhanism on teadmata.

Rufinamiid Valproehape võib suurendada rufinamiidi plasmakontsentratsiooni. Suurenemine sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Vajalik on ettevaatus, eriti lastel, kellel see toime avaldub tugevamini.

Propofool Valproehape suurendab propofooli plasmakontsentratsiooni. Kliinilistes uuringutes oli valproehappega ravitavatel patsientidel üldanesteesiaks vajalik propofooliannus 25…35% väiksem kui patsientidel, kes valproehapet ei saanud. Valproehappega koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Nimodipiin Patsientidel, keda ravitakse samal ajal nimodipiini ja valproehappega, võib nimodipiini ekspositsioon suureneda 50% võrra. Hüpotensiooni tekkimise korral tuleb nimodipiini annust vastavalt vähendada.

Pivalaadiga konjugeeritud ravimid Valproaadi samaaegset manustamist pivalaadiga konjugeeritud ravimitega (nagu tsefditoreenpivoksiil, adefoviirdipivoksiil, pivmetsillinaam ja pivampitsilliin) tuleb vältida suurenenud karnitiinisisalduse vähenemise riski tõttu (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Patsiente, kelle puhul samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida hüpokarnitineemia nähtude ja sümptomite suhtes.

Teiste ravimite toime valproehappele

Antiepileptikumid Ensüüme aktiveeriva toimega antiepileptikumid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin) vähendavad valproehappe sisaldust seerumis. Kombineeritud ravi korral tuleb annuseid kohandada vastavalt plasmakontsentratsioonidele.

Kuid felbamaadi ja valproehappe kombinatsiooni korral väheneb valproehappe kliirens 22...50% ja selle tulemusena suureneb valproehappe plasmakontsentratsioon. Valproaadi annust tuleb kontrollida.

Koos fenütoiini või fenobarbitaaliga kasutades võib valproehappe metaboliitide kontsentratsioon suureneda. Seetõttu tuleb nende kahe ravimiga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida hüperammoneemia nähtude ja sümptomite suhtes.

Meflokviin Meflokviin suurendab valproehappe metabolismi ja on krampe tekitava toimega. Selle tulemusel võib kombineeritud ravi korral tekkida epileptiline hoog.

Maksaensüümide inhibiitorid Maksa ensümaatilist süsteemi pärssiva toimega ravimite (nt tsimetidiin või erütromütsiin) samaaegsel kasutusel võib valproehappe seerumisisaldus suureneda.

Karbapeneemid Samaaegsel tarvitamisel karbapeneemidega on täheldatud valproehappe sisalduse vähenemist seerumis 60…100% ligikaudu 2 päeva jooksul. Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu neile seda ei soovitata (vt lõik 4.4). Rifampitsiin Rifampitsiin võib vähendada valproehappe sisaldust veres, nõrgendades seetõttu valproehappe ravitoimet. Seepärast võib rifampitsiiniga samaaegsel manustamisel vajalik olla valproehappe annuse kohandamine.

Proteaasi inhibiitorid Samaaegne proteaasi inhibiitorite nagu lopinaviiri ja ritonaviiri kasutamine vähendab valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini kasutamine võib vähendada valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Östrogeeni sisaldavad ravimid, sh östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid Östrogeenid indutseerivad UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) isovorme, mis osalevad valproaadi glükuronisatsioonis. Need võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõik 4.4). Peab kaaluma valproaadi kontsentratsiooni jälgimist seerumis.

Valproaadil ei ole ensüüme indutseerivat toimet, seetõttu ei vähenda valproaat östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonide efektiivsust hormonaalsete kontratseptiivide kasutamisel.

Metamisool Metamisool võib koosmanustamisel vähendada valproaadi kontsentratsiooni seerumis, mis võib põhjustada valproaadi kliinilise efektiivsuse vähenemist. Ravi määranud arst peab jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll) ja kaaluma vajadusel valproaadi seerumikontsentratsiooni jälgimist.

Klosapiin Valproaadi ja klosapiiniga samaaegne ravi võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist põhjustatud müokardiidi riski. Kui valproaadi ja klosapiini samaaegne kasutamine on vajalik, on vajalik hoolikas jälgimine mõlema riski suhtes.

Metotreksaat Mõnedel juhtudel on kirjeldatud pärast metotreksaadi manustamist valproaadi seerumikontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist koos krambihoogude tekkega. Ravi määranud arst peab jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll) ja kaaluma vajadusel valproaadi seerumikontsentratsiooni jälgimist.

Muud koostoimed

Maksakahjustuse risk Hepatotoksilisuse riski tõttu tuleb alla 3 aastastel lastel vältida samaaegset salitsülaatide manustamist (vt lõik 4.4). Valproaadi ja mitmesuguste krambivastaste ravimite samaaegne kasutamine suurendab maksakahjustuse riski, eriti väikelastel (vt lõik 4.4). Samaaegne kasutamine kannabidiooliga suurendab transaminaaside aktiivsuse suurenemise esinemissagedust. Kliinilistes uuringutes igas vanuses patsientidel, kes said samaaegselt ravi valproaadi ja kannabidiooliga annuses 10…25 mg/kg, teatati 19%-l patsientidest ALAT-i aktiivsuse suurenemisest enam kui 3 korda üle normivahemiku ülempiiri. Valproaadi koosmanustamisel teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste krambivastaste ravimitega, sh kannabidiooliga, tuleb maksafunktsiooni asjakohaselt kontrollida. Maksafunktsiooni näitajate märkimisväärsete kõrvalekallete korral peab kaaluma annuse vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Samaaegset valproaadi ja topiramaadi või atsetasoolamiidi kasutamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Seepärast tuleb sellist kombinatsioonravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia nähtude ja sümptomite suhtes. Vitamiin K antagonistid Manustamisel koos vitamiin K antagonistidega tuleb hoolikalt jälgida protrombiiniaega (toime tugevneb). Valproehape võib tugevdada ka atsetüülsalitsüülhappe toimet.

Ulatuslikult plasmavalkudega seonduvad ained Ulatuslikult plasmavalkudega seonduvate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape) ja valproehappe koosmanustamisel võib suureneda valproaadi vaba fraktsiooni sisaldus plasmas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestumisvõimelised naised

Epilepsia ravi

• Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal, v.a. juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub.
• Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, v.a arvatud juhul, kui raseduse

ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal.
• Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, v.a arvatud juhul, kui raseduse

ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Teratogeensus ja arenguhäired üsasisese kokkupuute korral

Loomad Teratogeenne toime on tõestatud hiirtel, rottidel ja küülikutel (vt lõik 5.3).

Inimesed

Valproaadi kokkupuutega seotud risk rasedusele Naistel on valproaat nii monoteraapiana kui ka osana mitmikravist sageli seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed näitavad suurte kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud riski seoses valproaadiga nii monoteraapiana kui osana mitmikravist võrreldes populatsiooniga, kellel ei ole kokkupuudet valproaadiga. Valproaat läbib platsentaarbarjääri nii loomadel kui inimestel (vt lõik 5.2). Kaasasündinud väärarendid üsasisese kokkupuute korral Metaanalüüsist (sh patsiendiregistrid ja kohortuuringud) saadud andmete põhjal esineb 11%-l lastest, kelle epilepsiat põdevad emad kasutasid raseduse ajal valproaadi monoteraapiat, suuri kaasasündinud väärarendeid. See tähendab, et suurte väärarendite risk on suurem kui üldpopulatsioonis, mille puhul on risk ligikaudu 2...3%. Suurte kaasasündinud väärarendite risk lastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga osana mitmikravist korral on suurem kui valproaadita epilepsiavastase mitmikravi korral.

Monoteraapia korral on risk valproaadi annusest sõltuv ja olemasolevad andmed viitavad, et see on annusest sõltuv ka valproaati sisaldava mitmikravi korral, kuid läviannust, millest allpool riski ei esine, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevate andmete põhjal on suurenenud nii väiksemate kui ka suuremate väärarendite esinemissagedus. Kõige sagedasemad väärarendid on nt neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja urogenitaaltrakti väärarendid, jäsemete defektid (sh kodarluu kahepoolne aplaasia) ning erinevaid organsüsteeme haaravad hulgianomaaliad.

Üsasisesel kokkupuutel valproaadiga võib tekkida ka kuulmiskahjustus või kurtus kõrva ja/või nina väärarendite tõttu (teisene toime) ja/või otsese kuulmist kahjustava toime tõttu. On kirjeldatud nii ühe- kui ka kahepoolse kurtuse või kuulmiskahjustuse juhte. Ravitulemusi ei olnud kõigi juhtude puhul esitatud. Esitatud ravitulemuste korral enamikul juhtudel paranemist ei toimunud.

Üsasisene kokkupuude valproehappega võib põhjustada silma väärarendeid (k.a koloboomid, mikroftalmia), millest on teatatud koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist.

Närvisüsteemi arenguhäired üsasisese kokkupuute korral Andmed on näidanud, et üsasisene kokkupuude valproaadiga võib põhjustada kokku puutunud lastel kõrvaltoimeid vaimses ja füüsilises arengus. Närvisüsteemi arenguhäirete (sh autismi) risk on ilmselt annusest sõltuv, kui valproaati kasutatakse monoteraapiana, kuid olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik kindlaks teha annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole. Kui valproaati manustatakse raseduse ajal mitmikravi osana koos teiste antiepileptiliste ravimitega, on järglaste närvisüsteemi arenguhäirete risk samuti märkimisväärselt suurenenud võrreldes üldpopulatsiooniga või ravimata epilepsiaga emadel sündinud lastega. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud eelkooliealistel lastel, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, näitasid, et kuni 30…40%-l lastest esineb varajase arengu häireid, nt hiljem rääkima ja kõndima õppimine, halvemad vaimsed võimed, kehvad keeleoskused (kõnelemine ja arusaamine) ning mäluhäired.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, mõõdetud intelligentsuskvoot (IQ) oli keskmiselt 7…10 punkti madalam kui teistel epilepsiavastaste ravimitega kokku puutunud lastel. Kuigi kaasuvate tegurite rolli ei saa välistada, on tõestatud, et valproaadiga kokku puutunud lastel ei pruugi intellektuaalse mahajäämuse risk sõltuda ema IQ-st.

Pikaaegsete tulemusnäitajate kohta on andmed piiratud.

Olemasolevate populatsioonipõhisest uuringust saadud andmete põhjal on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapsepõlves kujuneva autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku.

Olemasolevate teisest populatsioonipõhisest uuringust saadud andmete põhjal võib üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel esineda suurem risk aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) sümptomite tekkeks (ligikaudu 1,5-kordne) võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku.

Kui naine plaanib rasedust Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel.

Kui bipolaarse meeleoluhäire näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, tuleb konsulteerida bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Rasedad Valproaat on vastunäidustatud bipolaarse meeleoluhäire raviks raseduse ajal. Valproaat on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, v.a juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Raseda toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eluohtlikud lapseootel emale ja lootele.

Kui hoolimata valproaadi teadaolevatest ohtudest raseduse ajal ja pärast alternatiivse ravimi hoolikat kaalumist peab rase erandlikel asjaoludel jätkama ravi valproaadiga, on soovitatav:

• kasutada väikseimat toimivat annust ja jagada ööpäevane annus mitmeks väikseks üksikannuseks, mida manustatakse ööpäeva jooksul. Eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme teistele ravimvormidele, et vältida järske kontsentratsiooni suurenemisi vereplasmas (vt lõik 4.2).

Kõik rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks. Tuleb rakendada spetsiaalset perinataalset jälgimist, et kindlaks teha neuraaltoru võimalikke defekte või teisi väärarendeid. Folaadi täiendav manustamine enne rasedust võib vähendada neuraaltoru defektide ohtu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad andmed ei viita siiski sellele, et see hoiaks ära sünnidefekte või väärarendeid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga. Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised

Östrogeeni sisaldavad ravimid

Östrogeeni sisaldavad ravimid, sealhulgas östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid, võivad valproaadi kliirensit suurendada. See võib põhjustada väiksemat valproaadi seerumikontsentratsiooni ja võimalikku valproaadi efektiivsuse vähenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K- vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse vähenemisest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeenisisaldust vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosijuhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, lihaspinge häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Mehed ja neuroloogiliste arenguhäirete potentsiaalne risk lastel, kelle isasid raviti valproaadiga 3 kuu jooksul enne eostamist

Kolme Põhjamaa riigi andmeid hõlmanud retrospektiivne vaatlusuuring viitab närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud riskile lastel (vanuses 0…11 aastat), kelle isad said valproaati monoteraapiana 3 kuu jooksul enne eostamist, võrreldes lastega, kelle isad said lamotrigiini või levetiratsetaami monoteraapiana; kohandatud riskitiheduste suhe (HR) oli 1,50 (95% CI: 1,09…2,07). Närvisüsteemi arenguhäirete kohandatud kumulatiivne risk oli vahemikus 4,0…5,6% valproaadi rühmas võrreldes vahemikuga 2,3…3,2% lamotrigiini/levetiratsetaami koondrühmas. Uuringu suurus ei olnud piisav, et uurida seoseid spetsiifiliste närvisüsteemi arenguhäirete alamtüüpidega, ning uuringu piirangud hõlmasid näidustuse võimalikku segavat mõju ja erinevusi jälgimisaja osas ekspositsioonirühmade vahel. Valproaadirühmas oli laste keskmine jälgimisaeg vahemikus 5,0…9,2 aastat võrreldes 4,8…6,6 aastaga lamotrigiini/levetiratsetaami rühma laste puhul. Üldiselt on võimalik närvisüsteemi arenguhäirete suurenenud risk lastel, kelle isad said ravi valproaadiga 3 kuu jooksul enne eostamist, kuid valproaadi põhjuslik seos ei ole kinnitust leidnud. Lisaks ei hinnatud uuringus närvisüsteemi arenguhäirete riski lastel, kelle isad lõpetasid valproaadi kasutamise rohkem kui 3 kuud enne eostamist (st võimaldatud uus spermatogenees ilma valproaadiga kokku puutumata).

Ettevaatusabinõuna peavad ravi määranud arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist ja arutama vajadust kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit, sealhulgas naissoost partneril, valproaadiga ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavatel meessoost patsientidel peab ravi määranud arst regulaarselt hindama, kas valproaat on endiselt patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidel, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Igal üksikjuhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud eriarstilt. Imetamine Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis, mis moodustab 1%...10 % kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8). Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Valproate sodium Sandozega tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaati kasutavatel naistel on teatatud amenorröa, polütsüstiliste munasarjade ja suurenenud testosteroonisisalduse esinemisest (vt lõik 4.8).

Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Fertiilsushäired on mõnikord pöörduvad vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Piiratud arv teatisi viitab sellele, et annuse tugev vähendamine võib parandada fertiilsust. Siiski, mõnel juhul puudus teave meeste viljatuse pöörduvuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Arvestades kõrvaltoimete profiili (pearinglus, uimasus ja somnolentsus) võib oodata kõrvaltoime esinemist. Seda tuleb arvestada liikluses osalemisel ja masinate käsitsemisel. Ka epilepsia ise on põhjus olla ettevaatlik nende tegevuste korral, eriti kui puudub pikk krambivaba periood. Polüteraapia, sh bensodiasepiinide kasutamine, võib seda toimet tugevdada (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse alusel. Sageduste jaotus on järgmine:

Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv Müelodüsplastiline sündroom

Vere ja lümfisüsteemi häired (vt lõik 4.4) Sage Aneemia, trombotsütopeenia (trombotsütopeenia tekkerisk on annusest sõltuv ja suhteliselt sagedam naistel ja eakatel).

Aeg-ajalt Leukopeenia, pantsütopeenia. Harv VIII hüübimisfaktori puudulikkus, luuüdi puudulikkus, sealhulgas puhas erütrotsüütide aplaasia ja agranulotsütoos, makrotsütaarne aneemia, makrotsütoos.

Teadmata Lümfotsütoos, veritsusaja pikenemine*. * trombotsüütide agregatsiooni häirumise ja/või VIII/ von Willebrandi faktori puudulikkusest tingitud trombotsütopaatia tõttu.

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus.

Harv Süsteemne erütematoosluupus.

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt

Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH), hüperandrogenism (hirsutism, virilism, akne, meestüüpi alopeetsia ja/või androgeenide sisalduse suurenemine).

Harv Hüpotüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüponatreemia.

Harv Hüperammoneemia (vt lõik 4.4)*, rasvumus.

Teadmata Hüpokarnitineemia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

* Sümptomiteta või halvenenud maksafunktsiooniga hüperammoneemia, mille korral ei ole ravi lõpetamine vajalik. Teatatud on ka neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemiast. Sellisel juhul peab kaaluma edasisi uuringuid (vt lõigud 4.3 ja 4.4 „Uureatsükli häired ja hüperammoneemia risk“ ja „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“).

Psühhiaatrilised häired Sage Segasusseisund, agressiivsus*, agitatsioon*, tähelepanuhäired*, hallutsinatsioonid.

Harv Ebaharilik käitumine*, psühhomotoorne hüperaktiivsus*, õpivilumuse häire*.

* Eriti lastel.

Närvisüsteemi häired Väga sage Värisemine.

Sage Pearinglus; ekstrapüramidaalsed häired, mis ei pruugi olla pöörduvad; krambid (vt lõik 4.4), somnolentsus, stuupor*, mäluhäired, peavalu, nüstagm. Aeg-ajalt Letargia*, kooma*, entsefalopaatia*, krambihoogude ägenemine (vt lõik 4.4), pöörduv parkinsonism, ataksia, paresteesia.

Harv Pöörduva ajuatroofiaga seotud pöörduv dementsus, kognitiivsed häired.

Teadmata Apaatia (kombinatsioonravi korral teiste antiepileptiliste ravimitega), sedatsioon.

* Aeg-ajalt põhjustasid mööduvat koomat (entsefalopaatiat). Need olid üksikjuhud või krambihoogude raviaegse sagenemisega seotud juhud. Sümptomid leevenesid ravi katkestamisel või annuse vähendamisel. Enamik juhtudest tekkis kombinatsioonravi (eriti fenobarbitaali või topiramaadiga) korral või pärast naatriumvalproaadi annuse järsku suurendamist.

Silma kahjustused Harv Diploopia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Kuulmisnõrkus (pöörduv ja pöördumatu).

Vaskulaarsed häired

Sage Hemorraagia.

Aeg-ajalt Kutaanne vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt Pleuraefusioon.

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus*.

Sage Ülakõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine*, igemehaigused (peamiselt igeme suurenemine), stomatiit.

Aeg-ajalt Pankreatiit (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4).

Teadmata Mao ja soolestikuga seotud häired*, kõhukinnisus, söögiisu suurenemine või vähenemine. * Need on harilikult mööduvad ja tekivad ravi alguses.

Maksa ja sapiteede häired Sage Maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Harv Porfüüria. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Alopeetsia, küünte anomaaliad ja küünelooži kahjustused.

Aeg-ajalt Angioödeem, lööve, juuste kahjustused (sealhulgas juuste ebaharilik tekstuur, juuksevärvuse muutused, ebaharilik karvakasv).

Harv Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS-sündroom), multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline sarvkihinekrolüüs.

Teadmata Hüperpigmentatsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Naatriumvalproaadi pikaajalisel kasutamisel on teatatud luu mineraalse tiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Luuainevahetust mõjutav toimemehhanism ei ole teada.

Harv Rabdomüolüüs (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired Sage Kusepidamatus.

Aeg-ajalt Neerupuudulikkus.

Harv Enurees, Fanconi sündroom, tubulointerstitsiaalne nefriit.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Düsmenorröa, menstruatsioonitsükli häired.

Aeg-ajalt Amenorröa.

Harv Meeste viljatus (vt lõik 4.6), polütsüstilised munasarjad.

Väga harv Günekomastia.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Perifeersed tursed, hüpotermia.

Uuringud Sage Kehakaalu suurenemine*. Harv Hüübimisfaktorite (vähemalt ühe) vähenemine, ebanormaalsed hüübimisnäitajad (nt protrombiiniaja pikenemine (vt lõik 4.4), aktiveeritud osalise tromboplastiini aja pikenemine, trombiiniaja pikenemine, INR‑i suurenemine) (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

* Kehakaalu suurenemist tuleb hoolikalt jälgida, sest see on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt lõik 4.4).

Lapsed Valproaadi ohutusprofiil lastel on võrreldav täiskasvanute omaga, kuid mõned kõrvaltoimed on raskemad või täheldatud peamiselt lastel. Raskete maksakahjustuste risk on eriti suur imikutel ja väikelastel, eriti alla 3-aastastel. Väikestel lastel on ka pankreatiidi risk. Need riskid vähenevad vanuse kasvades(vt lõik 4.4). Psühhiaatrilisi häireid, nagu agressiivsus, agitatsioon, tähelepanuhäired, ebatavaline käitumine, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja õppimishäired, täheldatakse peamisel lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Ägeda raske üleannustamise kliinilised sümptomid avalduvad tavaliselt koomana, millega kaasneb lihastoonuse langus, hüporefleksia, mioos, hingamisfunktsiooni halvenemine, metaboolne atsidoos, hüpotensioon, vereringe kollaps/šokk. Need sümptomid võivad aga varieeruda. Väga suurte plasmakontsentratsioonide puhul on teatatud krampide tekkest. Mõnel juhul on suur üleannustamine lõppenud surmaga. Üleannustamise korral võib valproaadi ravimvormides sisalduv naatrium põhjustada hüpernatreemiat.

Ravi Mürgistuse puhul tuleb rakendada üldtoetavat ravi ning tagada piisav diurees. Tähelepanu tuleb pöörata aspiratsiooni ennetamisele. Mõnel juhul võib olla vajalik intubatsioon või bronhilavaaž. Rasketel juhtudel võib teha hemodialüüsi või hemoperfusiooni. Mõnel juhul on osutunud edukaks naloksooni kasutus. Kui valproaadi üleannustamise tagajärjel tekib hüperammoneemia, võib ammoniaagisisalduse normaliseerimiseks manustada intravenoosselt karnitiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AG01

Valproehappel ja selle soolal, naatriumvalproaadil, on krambivastane toime. Toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge. Loomkatsetele tuginedes võib suure tõenäosusega arvata, et osa toimest on selgitatav ajus ja väikeajus neurotransmitteri gamma-aminovõihappe (GABA) sisalduse suurenemisega ainevahetuse pärssimise tulemusel. Võimalik on GABA retseptori mõjutamine. Ravitoime ilmneb mõne päeva, kuid mitte kauem kui ühe nädala möödudes ravi algusest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Valproehape imendub peensoolest hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus ligi 100%. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...10 tunni jooksul pärast suu kaudu manustamist. Suukaudse manustamise järel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon plasmas 3...4 päevaga. Plasma poolväärtusaeg on täiskasvanutel 10...15 tundi. Laste puhul on see märkimisväärselt lühem: 6...10 tundi. Jaotumine Seonduvus seerumi valkudega on 80...95%. Kui plasmakontsentratsioon ületab 100 mg/l, suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Annustega kaasnevates plasmakontsentratsioonides on eri patsientidel suured erinevused. Samal isikul võivad need näitajad 24 tunni jooksul samuti suures ulatuses kõikuda. Ravim jaotub ainult veres, imendudes kiiresti ektratsellulaarselt. Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalses vedelikus on praktiliselt sama, mis vaba valproehappe sisaldus plasmas.

Platsenta läbimine (vt lõik 4.6) Valproaat läbib platsentaarbarjääri loomadel ja inimestel.

• Valproaat läbib inimestel platsentat samal määral kui loomadel.
• Mitmetes publitseeritud uuringutes on hinnatud valproaadi kontsentratsiooni nabanööris sünnituse ajal. Valproaadi kontsentratsioon nabanöörist võetud seerumiproovis, mis vastab loote omale, oli sarnane või veidi kõrgem kui emadel.

Väga väike kogus eritub rinnapiima (1...10% üldkontsentratsioonist).

Biotransformatsioon Valproaat metaboliseerub ulatuslikult; vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Peamised metabolismirajad on konjugatsioon glükuroonhappega (ligikaudu 50%) ja mitokondriaalne beeta- oksüdatsioon (30…40%). Ligikaudu 10% muundub oksüdatsiooni teel tsütokroom P450 süsteemi CYP2C9, CYP2C19 ja CYPA6 vahendusel erinevateks derivaatideks.

Valproaadi peamine biotransformatsioonirada on glükuronisatsioon (~ 40%) peamiselt UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 vahendusel.

Valproaat on mitme UDPGT, sealhulgas UGT1A3 ja UGT2B7 substraat. Valproaat pärsib maksaensüüme, nagu CYP2C9 ning vähemal määral CYP2C19 ja CYP3A4 (nõrk inhibiitor), epoksiidhüdrolaasi ja mitut UGT isovormi. Valproehappel võib olla mõõdukas P-gp‑d indutseeriv toime.

Eritumine Glükuronidatsiooni ja beeta-transformatsiooni teel konversiooni järgselt eritatakse biotransformatsiooni produktid peamiselt uriiniga.

Patsientide erirühmad

Eakad Nii üksikannuse kui ka korduvate annuste korral on eakatel vaba valproehape kontsentratsioon suurem ja valproehappe kliirens väiksem kui noortel täiskasvanutel. Valproehappe kogukontsentratsioonide vahelised erinevused olid väiksemad.

Valproehappe farmakokineetikat pärast üksikannuse 800 mg suukaudset manustamist on võrreldud tervetel eakatel (68…89 aastat) ja noortel täiskasvanutel (24…26 aastat). Valproehappe vaba fraktsioon oli eakatel märkimisväärselt suurem kui noortel täiskasvanutel: 9,5 ±0,6% vs. 6,6 ±0,5%. Vaba valproehappe kliirens vähenes väärtuselt 127,0 väärtuseni 77,7 ml/h/kg. Eakatel ilmnes veidi suurem poolväärtusaeg ja jaotusruumala, aga need erinevused ei olnud märkimisväärsed. Ka kliirens ei olnud oluliselt erinev. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (250 mg kaks korda ööpäevas) oli valproaadi farmakokineetika sarnane. Valproehappe suure annusevahemikuga (500, 1000 ja 1500 mg ööpäevas) farmakokineetika uuring kuuel tervel eakal (65…76 aastat) näitas, et vaba fraktsioon (10,0%, 13,0%, 17,4%) ja kogukliirens (4,8, 6,0, 6,7 ml/h/kg) suurenesid suuremate annuste ja suurema seerumi kogukontsentratsiooni puhul. Vaba valproehappe kliirens vähenes (vastavalt 49,4, 45,8, 39,4 ml/h/kg).

Lapsed Lastel vanuses üle 10 aasta ja noorukitel on valproaadi kliirens sarnane täiskasvanute omaga. Alla 10- aastastel lastel varieerub valproaadi süsteemne kliirens vanusega. Vastsündinutel ja kuni 2 kuu vanustel imikutel on valproaadi kliirens võrreldes täiskasvanutega väiksem, olles madalaim vahetult pärast sündi. Teaduskirjanduse ülevaates oli valproaadi poolväärtusaeg kuni 2 kuu vanustel lastel märkimisväärselt varieeruv vahemikus 1…67 tundi. Lastel vanuses 2…10 aastat on valproaadi kliirens 50% suurem kui täiskasvanutel. Valproate sodium Sandoze toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide eriomadused Naatriumvalproaadi gastroresistentsete vormidega võrreldes on toimeainet prolongeeritult vabastava Valproate sodium Sandoze omadused samasuguste annuste juures järgmised:

• puudub manustamisjärgne viivitusaeg;
• imendumine pikeneb;
• võrreldav biosaadavus;
• üldine ja vaba maksimaalne plasmakontsentratsioon on väiksem (C ligikaudu 25% väiksem,

kuid suhteliselt püsiv platoofaas 4 kuni 14 tundi pärast manustamist). Sellise platoofaasi juures on valproehappe kontsentratsioonid ühtlasemad ja 24 tunni jaotumine samuti ühtlasem. Kui sama annus manustati kaks korda ööpäevas, siis plasmakontsentratsioonide varieeruvus vähenes poole võrra;

• annuste ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarsem (üldine ja vaba

fraktsioon).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsed näitavad, et üsasisene kokkupuude valproaadiga põhjustab rottidel ja hiirtel kuulmissüsteemi morfoloogilisi ning funktsionaalseid muutuseid.

Kartsinogeensus, mutageensus Valproaat ei olnud mutageenne bakteritel või hiire lümfoomi testis in vitro ega kutsunud esile DNA parandamist primaarsetes roti hepatotsüütide kultuurides. Teratogeensete annuste katsetamisel in vivo uuringutes olid tulemused vastuolulised sõltuvalt manustamisviisist. Suukaudsel manustamisel, mis on peamine manustamisviis inimestel, ei põhjustanud valproaat kromosoomaberratsioone roti luuüdis või domineerivat surmavat toimet hiirel. Intraperitoneaalselt manustatud valproaat suurendas DNA ahela katkestuste ja kromosoomkahjustuste määra närilistel. Avaldatud uuringutulemustes on teatatud õdekromatiidide vahetuse statistiliselt olulisest sagenemisest valproaadiga kokkupuutunud epilepsiaga patsientidel võrreldes tervete uuritavatega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Valproaadiga ravitud epilepsiaga patsientide ja ravimata epilepsiaga patsientide võrdlusandmed on siiski vastuolulised. Nende DNA- ja kromosoomileidude kliiniline tähendus ei ole teada.

Reproduktiivtoksilisus Valproaadil oli teratogeenne toime (mitme organsüsteemi väärarendid) hiirtel, rottidel ja küülikutel. On teatatud käitumuslikest häiretest hiirte ja rottide esimese põlvkonna järglastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga. Pärast hiirte esimese järglaspõlvkonna akuutset üsasisest kokkupuudet teratogeensete annustega on täheldatud käitumuslikke muutusi ka teises põlvkonnas ning vähem väljendunult kolmandas põlvkonnas. Nende leidude toimemehhanism ja olulisus inimesele ei ole teada.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati täiskasvanud rottidel ja koertel pärast suukaudset manustamist annustes vastavalt 1250 mg/kg/ööpäevas ja 150 mg/kg/ööpäevas munandite degeneratsiooni/atroofiat või spermatogeneesi kõrvalekaldeid ning munandite kaalu vähenemist. Noortel rottidel täheldati munandite kaalu vähenemist ainult maksimaalset talutavat annust (240 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt või intravenoosselt) ületavate annuste korral, ilma kaasnevate histopatoloogiliste muutusteta. Talutavate annuste (kuni 90 mg/kg/ööpäevas) manustamisel ei täheldatud mõju isasloomade reproduktiivorganitele. Nende andmete põhjal ei peetud noorloomi munandite leidude suhtes vastuvõtlikumaks kui täiskasvanuid loomi. Munandite leidude tähtsus lastel ei ole teada. Fertiilsusuuringus rottidega ei muutnud valproehape annustes kuni 350 mg/kg ööpäevas isaste reproduktiivsust. Siiski on meeste viljatust täheldatud inimestel soovimatu toimena (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Etüültselluloos Hüpromelloos Naatriumsahhariin (E954) Makrogool 6000 Metakrülaadi-etüülakrülaadi kopolümeeri (1 : 1) 30% dispersioon Talk Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on pakendatud alumiinium/alumiinium blistritesse, mis asuvad karbis.

Pakendi suurused: 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 Sl-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

517306

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.06.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20.12.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024