RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri, 100 mg velpatasviiri ja 100 mg voksilapreviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 111 mg laktoosi (monohüdraadina).

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri, 50 mg velpatasviiri ja 50 mg voksilapreviiri.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 55 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Beež kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 10 mm x 20 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „3”.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Beež ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mõõtmetega 8 mm x 15 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „GSI” ja teisel „SVV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vosevi on näidustatud kroonilise C-hepatiidi viiruse infektsiooni raviks 12-aastastel ja vanematel patsientidel kehakaaluga vähemalt 30 kg (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vosevi’ga peab alustama ja jälgima kroonilise C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooniga patsientide ravikogemusega arst.

Annustamine

Vosevi soovitatav annus 12-aastastel ja vanematel patsientidel kehakaaluga vähemalt 30 kg on üks 400 mg/100 mg/100 mg tablett või kaks 200 mg/50 mg/50 mg tabletti üks kord ööpäevas suu kaudu koos toiduga (vt lõik 5.2).

Soovitatavad ravi kestused kõikide HCV genotüüpide puhul on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatavad ravi kestused Vosevi korral kõikide HCV genotüüpide puhul 12-aastastel ja vanematel patsientidel kehakaaluga vähemalt 30 kg

Patsientide populatsioon Ravi kestus DAA-d mittesaanud maksatsirroosita patsiendid DAA-d mittesaanud kompenseeritud maksatsirroosiga patsiendid DAA-d saanud maksatsirroosita või kompenseeritud maksatsirroosiga 12 nädalat patsiendid* DAA: otsese toimega viirusvastased ained (direct-acting antiviral agent) * Kliinilistes uuringutes DAA-d saanud patsiendid said kombineeritud raviskeeme, mis sisaldasid mis tahes järgnevat ravimit: daklatasviir, dasabuviir, elbasviir, grasopreviir, ledipasviir, ombitasviir, paritapreviir, sofosbuviir, velpatasviir, voksilapreviir (manustati koos sofosbuviiri ja velpatasviiriga vähem kui 12 nädalat). Unustatud annus Kui Vosevi annus jääb võtmata ja tavalisest võtmise ajast on möödunud kuni 18 tundi, tuleb patsiente teavitada, et tablett (tabletid) tuleb võtta esimesel võimalusel ning seejärel võtta järgmine annus tavalisel ajal. Kui möödunud on rohkem kui 18 tundi, tuleb patsiente teavitada, et tablett tuleb vahele jätta ning võtta järgmine Vosevi annus tavalisel ajal. Patsiente tuleb teavitada, et kahekordset Vosevi annust ei tohi võtta. Patsiente tuleb teavitada, et juhul, kui 4 tunni jooksul pärast annuse võtmist tekib oksendamine, tuleb võtta täiendav Vosevi annus. Kui oksendamine tekib rohkem kui 4 tundi pärast annuse võtmist, ei ole Vosevi lisatableti võtmine vajalik (vt lõik 5.1). Eakad Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole Vosevi annuse kohandamine vajalik.

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientide puhul on andmed Vosevi ohutuse kohta piiratud. Vosevi’t ei ole hemodialüüsi vajavate lõppjärgus neeruhaigusega patsientidel uuritud. Nendel patsientidel võib Vosevi’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klass A) patsientide jaoks ei ole Vosevi annuse kohandamine vajalik. Vosevi ei ole soovitatav patsientidele, kellel esineb mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus (CPT klass B või C) (vt lõik 5.2). Lapsed Vosevi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta ja kehakaaluga alla 30 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsiente peab juhendama, et tablett (tabletid) tuleb tervelt alla neelata koos toiduga (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu ei ole soovitatav õhukese polümeerikattega tablette närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine ravimitega, mis omavad tugevat P-gp ja/või tugevat tsütokroom P450 (CYP) indutseerivat toimet (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine rosuvastatiini või dabigatraaneteksilaadiga (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine etünüülöstradiooli sisaldavate ravimitega, nagu kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid või kontratseptiivsed tuperõngad või transdermaalsed plaastrid (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raske bradükardia ja südameblokaad

Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooniga on esinenud eluohtlikke raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid. Bradükardia on üldjuhul tekkinud mõne tunni või mõne päeva jooksul, kuid mõnel juhul on see tekkinud ka hiljem, enamasti kuni 2 nädala jooksul pärast C-hepatiidi viirusinfektsiooni ravi alustamist.

Amiodarooni võivad kasutada ainult need Vosevi’t kasutavad patsiendid, kes ei talu teisi alternatiivseid antiarütmikume või kellele need on vastunäidustatud. Kui amiodarooni samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, on soovitatav ravi alustamisel patsientide südametegevust samaaegse manustamise esimese 48 tunni jooksul haiglas hoolikalt jälgida; seejärel tuleb patsiendil vähemalt esimese 2 ravinädala jooksul jälgida iga päev südame löögisagedust ambulatoorselt või ise mõõtes.

Amiodarooni pika poolväärtusaja tõttu tuleb südametegevust eespool kirjeldatud viisil jälgida ka patsientidel, kes on katkestanud amiodaroonravi viimase paari kuu jooksul ja alustavad Vosevi-ravi.

Kõiki patsiente, kes kasutavad samaaegselt või on hiljuti kasutanud amiodarooni, tuleb hoiatada bradükardia ja südameblokaadi sümptomite eest ning soovitada neil sümptomite tekkimisel pöörduda kohe arsti poole.

Samaaegne HCV/HBV-infektsioon

Vosevi kasutamise kohta samaaegse HCV/B-hepatiidi viirusega (HBV) patsientidel andmed puuduvad. DAA-ravi ajal või pärast ravi on registreeritud HBV reaktiveerimise juhtumeid. Enne ravi

alustamist tuleb kõigil patsientidel teha HBV skriining. HCV/HBV koinfektsiooniga patsientidel esineb HBV reaktivatsiooni risk ja neid tuleks jälgida ning ravida vastavalt kehtivatele kliinilistele juhenditele. Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja hemodialüüsi vajavate ESRD patsientide puhul on andmed ohutuse kohta piiratud. Nendel patsientidel võib Vosevi’t kasutada ilma annust kohandamata, kui teised asjakohased ravivõimalused puuduvad (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni häirega patsientidel (CPT klass A) ei ole vaja Vosevi annust kohandada. Vosevi ei ole soovitatav mõõduka ega raske maksafunktsiooni häirega patsientidele (CPT klass B või C) (vt lõik 5.2).

Maksatransplantaadiga patsiendid

Patsientidel, kellele on tehtud maksasiirdamine, ei ole Vosevi ohutust ja efektiivsust HCV-infektsiooni ravimisel hinnatud. Vastavalt soovitatavale annustamisele (vt lõik 4.2) tehtav ravi Vosevi’ga peab lähtuma konkreetse patsiendi võimalike kasude ja riskide hindamisest.

Kasutamine mõõduka tugevusega P-gp indutseerijatega või mõõduka tugevusega CYP indutseerijatega

Ravimid, millel on mõõdukas P-gp ja/või mõõdukas CYP indutseeriv toime (nt efaviirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri, velpatasviiri ja/või voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis põhjustab Vosevi ravitoime vähenemist. Vosevi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos tugevate OATP1B inhibiitoritega

Ravimid, mis on tugevad OATP1B inhibiitorid (nt tsüklosporiin), võivad oluliselt suurendada voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni, mille ohutus ei ole tõestatud. Tugevate OATP1B inhibiitorite manustamine koos Vosevi’ga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos mõnede HIV retroviirusvastaste raviskeemidega

On ilmnenud, et Vosevi tõstab tenofoviiri ekspositsiooni, kui seda kasutatakse koos tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust kasutamisel koos Vosevi’ga ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole tõestatud. Vosevi manustamisel koos fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaati/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava kombineeritud tabletiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga, mida antakse koos võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga (nt darunaviiriga), tuleb arvestada võimalikku ohu ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad Vosevi’t samaaegselt elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga või tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviiriga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vt soovitusi neerufunktsiooni jälgimise kohta tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ravimi omaduste kokkuvõttest. Kasutamine diabeediga patsientidel

Pärast C-hepatiidi viiruse ravi alustamist otsese toimega viirusvastase ravimiga võib diabeediga patsientidel paraneda vere glükoosisisalduse reguleerimine, mis võib põhjustada sümptomaatilist

hüpoglükeemiat. Otsese toimega viirusvastase ravimiga ravi alustavate diabeediga patsientide vere glükoosisisaldust tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimesel 3 kuul, ning vajaduse korral muuta diabeediravi. Patsiendi diabeediraviga tegelevale arstile tuleb teatada ravi alustamisest otsese toimega viirusvastase ravimiga. Abiained

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Vosevi sisaldab sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri, võivad kõik nimetatud toimeainete puhul täheldatud koostoimed esineda ka Vosevi kasutamisel.

Farmakokineetilised koostoimed

Vosevi võime mõjutada teiste ravimite toimet

Velpatasviir ja voksilapreviir on ravimi transporterite P-gp, rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaanilisi anioone transportiva polüpeptiidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3 inhibiitorid. Vosevi koosmanustamine nende transporterite substraatideks olevate ravimitega võib suurendada nende ravimite ekspositsiooni. Ravimid, mis on nende transporterite tundlikud substraadid ja mille puhul plasma suurenenud taset seostatakse tõsiste toimetega, on vastunäidustatud (vt tabel 2). Dabigatraaneteksilaat (P-gp substraat) ja rosuvastatiin (OATP1B ja BCRP substraat) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja tabel 2).

Teiste ravimite võime mõjutada Vosevi toimet

Sofosbuviir, velpatasviir ja voksilapreviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid. Ühtlasi on velpatasviir ja voksilapreviir ravimi transporterite OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist peamiselt CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt ning voksilapreviiri muundamist peamiselt CYP3A4 poolt.

Ravimid, mis võivad Vosevi ekspositsiooni plasmas vähendada Tugevat P-gp indutseerivat toimet ja/või tugevat CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 indutseerivat toimet omavad ravimid (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin ja naistepuna) võivad sofosbuviiri, velpatasviiri ja/või voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Vosevi ravitoime vähenemiseni. Selliste ravimite kasutamine koos Vosevi’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja tabel 2). Ravimid, mis omavad mõõdukat P-gp indutseerivat ja/või mõõdukat CYP indutseerivat toimet (nt efaviirens, modafiniil, okskarbasepiin või rifapentiin), võivad sofosbuviiri, velpatasviiri ja/või voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni vähendada, mis viib Vosevi ravitoime vähenemiseni. Vosevi koosmanustamine selliste ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Ravimid, mis võivad Vosevi ekspositsiooni plasmas suurendada Koosmanustamine P-gp inhibeerivate või BCRP inhibeerivate ravimitega võib sofosbuviiri, velpatasviiri ja/või voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 või CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad velpatasviiri või voksilapreviiri plasmakontsentratsiooni suurendada. Tugevate OATP1B inhibiitorite (nt tsüklosporiin) kasutamine koos Vosevi’ga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2). P-gp, BCRP ja CYP inhibiitorite poolt vahendatavaid kliiniliselt olulisi koostoimeid Vosevi’ga ei oodata; Vosevi koosmanustamine P-gp, BCRP ja CYP inhibiitoritega on lubatav.

Farmakodünaamilised koostoimed K-vitamiini antagonistidega ravitavad patsiendid

Ravi ajal Vosevi’ga võib maksafunktsioon muutuda, seetõttu on soovitatav tähelepanelikult jälgida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtust.

DAA-ravi mõju maksas metaboliseeruvatele ravimitele

Maksas metaboliseeritavate ravimite (nt immunosupressiivsed ained nagu kaltsineuriini inhibiitorid) farmakokineetikat võivad mõjutada maksafunktsiooni muutused DAA-ravi ajal, mis on seotud HCV kliirensiga.

Patsiendid, keda ravitakse etünüülöstradiooli sisaldavate ravimitega

Samaaegne kasutamine koos etünüülöstradiooli sisaldavate ravimitega võib tõsta alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme suurenemise riski ja on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja tabel 2).

Vosevi ja teiste ravimite koostoimed

Tabelis 2 on toodud teadaolevate või potentsiaalselt kliiniliselt oluliste koostoimete loend (kus vähimruutude geomeetriliste keskmiste [GLSM] 90% usaldusvahemik [CI] oli kas üle „↑” või alla „↓” etteantud koostoime piiride või nende raames „↔”). Kirjeldatud ravimite koostoimed tuginevad kas sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri, selle komponentidega (sofosbuviir, velpatasviir ja voksilapreviir) teostatud uuringutele või on eeldatavad ravimi koostoimed, mis võivad Vosevi kasutamisel tekkida. Tabel ei ole kõikehõlmav.

Tabel 2. Vosevi ja teiste ravimite koostoimed

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta MAO HAPPESUST VÄHENDAVAD RAVIMID Antatsiidid Nt alumiinium- või Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi’t ja antatsiide on magneesiumhüdroksiid; Eeldatav: soovitatav manustada kaltsiumkarbonaat ↔ Sofosbuviir 4-tunnise vahega. (Mao pH tõus vähendab velpatasviiri ↔ Voksilapreviir lahustuvust) H -retseptori antagonistid Famotidiin Täheldatud: H-retseptori antagoniste (40 mg ühekordne annus) + Sofosbuviir ↔ ↔ võib manustada üheaegselt sofosbuviir/velpatasviir/ Velpatasviir ↔ ↔ koos Vosevi’ga või voksilapreviir (400/100/100 mg Voksilapreviir ↔ ↔ erinevatel aegadel ühekordne annus)c annustena, mis ei ületa Famotidiin manustatud samaaegselt võrreldavad 40 mg koos Vosevi’ga famotidiiniga kaks korda Tsimetidiind Nisatidiind Ranitidiind (Mao pH tõus vähendab velpatasviiri lahustuvust)

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Famotidiin Täheldatud: (40 mg ühekordne annus) + Sofosbuviir ↔ ↔ sofosbuviir/velpatasviir/ Velpatasviir ↔ ↔ voksilapreviir (400/100/100 mg Voksilapreviir ↔ ↔ ühekordne annus)c Famotidiin manustatud 12 tundi enne Vosevi’t (Mao pH tõus vähendab velpatasviiri lahustuvust) Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool Täheldatud: Prootonpumba inhibiitoreid (20 mg üks kord ööpäevas) + Sofosbuviir ↓ ↓ võib manustada koos sofosbuviir/velpatasviir/ 0,77 0,73 Vosevi’ga annuses, mille voksilapreviir (400/100/100 mg (0,65; (0,67; maksimaalne annus on ühekordne annus)c 0,91) 0,79) võrreldav 20 mg Omeprasool manustatud 2 tundi enne 0,43 0,46 Vosevi’t (0,38; (0,41; Lansoprasoold Rabeprasoold Pantoprasoold Esomeprasoold (Mao pH tõus vähendab velpatasviiri lahustuvust) Omeprasool Täheldatud: (20 mg üks kord ööpäevas) + Sofosbuviir ↔ ↔ sofosbuviir/velpatasviir/ voksilapreviir (400/100/100 mg ühekordne annus)c Velpatasviir ↓ ↓ Omeprasool manustatud 4 tundi (0,43; (0,43; pärast Vosevi’t 0,55) 0,55) (Mao pH tõus vähendab velpatasviiri lahustuvust) ANTIARÜTMIKUMID Amiodaroon Mõju amiodarooni, voksilapreviiri, Amiodarooni manustamisel

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Digoksiin Koostoimeid on uuritud vaid Vosevi manustamine koos Digoksiin (0,25 mg ühekordne Mõju velpatasviiri ekspositsioonile ei ole soovitatav on jälgida annus)e + velpatasviir (100 mg uuritud. digoksiini terapeutilist ühekordne annus) Eeldatav: kontsentratsiooni. (P-gp inhibeerimine) ANTIKOAGULANDID Dabigatraaneteksilaat (75 mg Toimet sofosbuviiri/velpatasviiri/ Vosevi on vastunäidustatud ühekordne annus) + sofosbuviir/ voksilapreviiri kontsentratsioonile ei ole koos velpatasviir/voksilapreviir uuritud. dabigatraaneteksilaadiga (vt (400/100/100 mg ühekordne annus) + Eeldatav: lõik 4.3). voksilapreviir (100 mg ühekordne ↔ Sofosbuviir annus)f ↔ Velpatasviir (P-gp inhibeerimine) Täheldatud: Edoksabaan Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi manustamine koos (OATP1B1 inhibeerimine) ↔ Sofosbuviir otsese inhibiitori K-vitamiini antagonistid Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi koosmanustamisel (Maksafunktsiooni muutused Vosevi- antagonistidega on ravi ajal). soovitatav INRi hoolikas

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta KRAMBIVASTASED RAVIMID Fenütoiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi on vastunäidustatud Fenobarbitaal Eeldatav: fenobarbitaali ja (P-gp ja CYP indutseerimine) ↓ Velpatasviir Karbamasepiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi on vastunäidustatud (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Velpatasviir lõik 4.3). SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool Koostoimeid on uuritud vaid Vosevi ega ketokonasooli (P-gp ja CYP3A inhibeerimine) Eeldatav: kohandada. Ketokonasool (200 mg kaks korda Mõju ketokonasooli ekspositsioonile ei ole ööpäevas) + velpatasviir (100 mg uuritud. ühekordne annus)f Eeldatav: Itrakonasoold Täheldatud: Posakonasoold Velpatasviir ↑ ↑ Isavukonasoold 1,29 1,71 (P-gp ja CYP3A inhibeerimine) 1,64) 2,18) Vorikonasool Koostoimeid on uuritud ainult koos Vosevi või vorikonasooli (CYP3A inhibeerimine) Eeldatav: kohandada. Vorikonasool (200 mg kaks korda Täheldatud: ööpäevas) + voksilapreviir (100 mg Voksilapreviir ↔ ↑ ühekordne annus)f 1,84

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID Rifampitsiin (ühekordne annus) Koostoimeid on uuritud ainult koos Vosevi on vastunäidustatud (OATP1B inhibeerimine) Rifampitsiin (600 mg ühekordne Täheldatud: annus) + velpatasviir (100 mg Velpatasviir ↑ ↓↑ ühekordne annus)f 1,28 1,46 Rifampitsiin (600 mg ühekordne Voksilapreviir ↑ ↑ annus) + voksilapreviir (100 mg 11,10 7,91 ühekordne annus)f (8,23; (6,20; Rifampitsiin (mitmekordne annus) Mõju rifampitsiini ekspositsioonile ei (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Rifampitsiin (600 mg üks kord Täheldatud: ööpäevas) + sofosbuviir (400 mg Sofosbuviir ↓ ↓ ühekordne annus)f 0,23 0,28 Rifampitsiin (600 mg üks kord Velpatasviir ↓ ↓ ööpäevas) + velpatasviir (100 mg 0,29 0,18 ühekordne annus)f (0,23; (0,15; Rifampitsiin (600 mg üks kord Voksilapreviir ↔ ↓ ööpäevas) + voksilapreviir (100 mg 0,27 ühekordne annus)f (0,23; Rifabutiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi on vastunäidustatud (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) Sofosbuviir ↓ ↓ Rifapentiin Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi manustamine koos (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Sofosbuviir soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: PÖÖRDTRANSKRIPTAASI INHIBIITORID Tenofoviirdisoproksiilfumaraat On ilmnenud, et Vosevi tõstab tenofoviiri ekspositsiooni (P-gp (P-gp inhibeerimine) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga esines tenofoviiri Efavirens/emtritsitabiin/tenofoviir- Koostoimeid on uuritud ainult koos Vosevi koosmanustamine disoproksiilfumaraat sofosbuviiriga/velpatasviiriga. efavirensi/emtritsitabiini/ (600/200/300 mg üks kord ööpäevas)g Eeldatav: tenofoviir- + sofosbuviir/velpatasviir ↓ Voksilapreviir disoproksiilfumaraadiga ei (400/100 mg üks kord ööpäevas)f, h Täheldatud: ole soovitatav (vt lõik 4.4). (CYP-ide indutseerimine) 1,38 Emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviir- Täheldatud: Vosevi ega alafenamiid Rilpiviriin ↔ ↔ ↔ emtritsitabiini/rilpiviriini/ (200/25/25 mg üks kord ööpäevas)i + Sofosbuviir ↔ ↔ tenofoviir-alafenamiidi sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir Velpatasviir ↔ ↔ ↔ annuseid ei ole vaja (400/100/100 mg üks kord ööpäevas) Voksilepraviir ↔ ↔ ↔ kohandada. + voksilapreviir 100 mg üks kord ööpäevas)f VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: HIV-I PROTEAASI INHIBIITORID Ritonaviiri abil võimendatud Mõju atasanaviiri ja ritonaviiri Vosevi manustamine koos atasanaviir (300 + 100 mg ekspositsioonile ei ole uuritud. atasanaviiriga suurendab ühekordne annus) + sofosbuviir/ eeldatavalt voksilapreviiri velpatasviir/voksilapreviir Eeldatav: kontsentratsiooni. Vosevi (400/100/100 mg ühekordne annus)f ↔ Atasanaviir manustamine koos (OATP1B, P-gp ja CYP3A Täheldatud: raviskeemidega ei ole inhibeerimine) Sofosbuviir ↔ ↑ soovitatav.

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Ritonaviiri abil võimendatud Täheldatud: Vosevi, (ritonaviiri abil darunaviir (800 mg + 100 mg üks Darunaviir ↔ ↔ ↓ võimendatud) darunaviiri kord ööpäevas) + emtritsitabiin/ 0,66 ega emtritsitabiini/ tenofoviir-disoproksiilfumaraat (0,58; tenofoviir- (200/300 mg üks kord ööpäevas)j + 0,74) disoproksiilfumaraadi sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir Ritonaviir ↑ ↑ ↔ annuseid ei ole vaja (400/100/100 mg üks kord ööpäevas) 1,60 1,45 kohandada. + voksilapreviir (100 mg üks kord (1,47; (1,35; ööpäevas)f 1,75) 1,57) (OATP1B, P-gp ja CYP3A 0,70 inhibeerimine) (0,62; Lopinaviir Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi manustamine koos (OATP1B inhibeerimine) ↔ Lopinaviir raviskeemidega ei ole VIIRUSVASTASED HIV RAVIMID: INTEGRAASI INHIBIITORID Raltegraviir (400 mg kaks korda Koostoimeid on uuritud ainult Vosevi, raltegraviiri ega ööpäevas)k + emtritsitabiin/tenofoviir- sofosbuviiriga/velpatasviiriga. emtritsitabiini/tenofoviir- disoproksiilfumaraat (200/300 mg üks Eeldatav: disoproksiilfumaraadi kord ööpäevas)j + sofosbuviir/ ↔ Voksilapreviir annuseid ei ole vaja velpatasviir (400/100 mg üks kord Täheldatud: kohandada. ööpäevas)f, h Raltegraviir ↔ ↔ ↓

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Elvitegraviir/ Täheldatud: Vosevi ega kobitsistaat/emtritsitabiin/ Elvitegraviir ↔ ↔ ↑ elvitegraviiri/kobitsistaadi/ tenofoviiralafenamiidfumaraat 1,32 emtritsitabiini/tenofoviir- (150/150/200/10 mg üks kord (1,17; alafenamiidfumaraadi ööpäevas)l + sofosbuviir/velpatasviir/ 1,49) annuseid ei ole vaja voksilapreviir (400/100/100 mg üks Kobitsistaat ↔ ↑ ↑ kohandada. kord ööpäevas) + voksilapreviir 1,50 3,50 (100 mg üks kord ööpäevas)f (1,44; (3,01; (OATP1B, P-gp/BRCP ja CYP3A Tenofoviir ↓ ↔ inhibeerimine) 0,79 Dolutegraviir (50 mg üks kord Koostoimeid on uuritud ainult Vosevi ega dolutegraviiri ööpäevas) + sofosbuviir/velpatasviir sofosbuviiriga/velpatasviiriga. annuseid ei ole vaja (400/100 mg üks kord ööpäevas)h Eeldatav: kohandada. TAIMSED TOIDULISANDID Naistepuna Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi on vastunäidustatud (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↓ Voksilapreviir HMG-CoA REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin Koostoimeid on uuritud ainult Atorvastatiini võib Atorvastatiin (40 mg üksikannus) + Täheldatud: sofosbuviir/ velpatasviir atorvastatiin ↑ ↑ (400/100 mg üks kord ööpäevas)f 1,7 1,5

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta Rosuvastatiin Mõju sofosbuviirile, velpatasviirile ja Vosevi on vastunäidustatud Rosuvastatiin (10 mg ühekordne Täheldatud: annus) + sofosbuviir/velpatasviir/ Rosuvastatiin ↑ ↑ voksilapreviir (400/100/100 mg üks 18,9 7,4 kord ööpäevas) + voksilapreviir (16,2; (6,7; (100 mg üks kord ööpäevas)f 22,0) 8,2) (OATP1B ja BCRP inhibeerimine) Pravastatiin Mõju sofosbuviirile, velpatasviirile ja Pravastatiini võib Pravastatiin (40 mg ühekordne annus) Täheldatud: + sofosbuviir/velpatasviir/ Pravastatiin ↑ ↑ voksilapreviir (400/100/100 mg üks 1,89 2,16 kord ööpäevas) + voksilapreviir (1,53; (1,79; (100 mg üks kord ööpäevas)f 2,34) 2,60) (OATP1B inhibeerimine) Muud statiinid Mõju fluvastatiinile, lovastatiinile, Koostoimeid teiste HMG– (OATP1B inhibeerimine) uuritud. inhibiitoritega ei saa NARKOOTILISED VALUVAIGISTID Metadoon Koostoimeid on uuritud vaid Vosevi ega metadooni Metadoon Täheldatud: (Metadooni säilitusravi R-metadoon ↔ ↔ ↔ [30...130 mg/ööpäevas] + sofosbuviir (400 mg üks kord ööpäevas)e

Ravimid terapeutilise kategooria/ usaldusvahemik)a,b Soovitus Vosevi’ga võimaliku toimemehhanismi kaupa Toimeaine Cmax AUC Cmin koosmanustamise kohta IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Täheldatud: Vosevi ja tsüklosporiini (600 mg ühekordne annus)f + Tsüklosporiin ↔ ↔ koosmanustamine ei ole sofosbuviir (400 mg ühekordne Sofosbuviir ↑ ↑ soovitatav (vt lõik 4.4). annus)f 2,54 4,53 (OATP1B või P-gp või BRCP 3,45) 6,30) inhibeerimine) Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↓ (600 mg ühekordne annus)e + 0,88 velpatasviir (100 mg ühekordne (0,78; annus)f 1,0) Tsüklosporiin Tsüklosporiin ↔ ↔ (600 mg ühekordne annus)e + Voksilapreviir ↑ ↑ voksilapreviir (100 mg ühekordne 19,0 9,4 annus)f (14,1; (7,4; Takroliimus Mõju velpatasviiri või voksilapreviiri Samaaegse manustamise Takroliimus Täheldatud: monitoorimine ja (5 mg ühekordne annus)e + Takroliimus ↓ ↑ takroliimuse annuse sofosbuviir (400 mg ühekordne 0,73 1,09 kohandamine. annus)f (0,59; (0,84; HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID Suukaudne Täheldatud: Vosevi on vastunäidustatud norgestimaat/etünüülöstradiool Norelgestro- ↔ ↔ ↔ etünüülöstradiooli (norgestimaat 0,180 mg/0,215 mg/ miin sisaldavate ravimitega (vt 0,25 mg/etünüülöstradiool 0,025 mg) lõik 4.3). Tuleb kaaluda + sofosbuviir/velpatasviir/ alternatiivseid voksilapreviir (400/100/100 mg üks Norgestreel ↔ ↔ ↔ rasestumisvastaseid kord ööpäevas) + voksilapreviir meetodeid (nt ainult (100 mg üks kord ööpäevas)f Etünüülöstra- ↔ ↔ ↔ progestiini sisaldavad STIMULANDID Modafiniil Koostoimeid ei ole uuritud. Vosevi ja modafiniili (P-gp ja CYP-ide indutseerimine) ↔ Modafiniil soovitatav (vt lõik 4.4). a. Koosmanustatavate uuringuravimite farmakokineetika keskmine määr (90% CI) manustatuna eraldiseisvalt või kombinatsioonis. Toime puudub = 1,00. b. Kõik koostoimeuuringud on läbi viidud tervetel vabatahtlikel. c. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb väärtusega 70%. d. Need on sellesse klassi kuuluvad ravimid, kus sarnased kõrvaltoimed on ette ennustatavad.

e. Bioekvivalentsuse/samaväärsuse piir 80…125%. f. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 70…143%. g. Manustatud efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviir-DF fikseeritud annuse kombinatsioonina. h. Manustatud sofosbuviiri, velpatasviiri fikseeritud annuse kombinatsioonina. i. Manustatud emtritsitabiini, rilpiviriini ja tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annuse kombinatsioonina. j. Manustatud emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksüülfumaraadi fikseeritud annuse kombinatsioonina. k. Farmakokineetilise koostoime puudumine piirneb vahemikuga 50…200%. l. Manustatud elvitegraviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi fikseeritud annuse kombinatsioonina.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sofosbuviiri, velpatasviiri, voksilapreviiri või Vosevi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseduse andmed).

Sofosbuviir Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sofosbuviiri ekspositsioonimäärasid rottidel võrrelduna inimeste plasmakontsentratsioonidega soovitatavate kliiniliste annuste juures ei ole võimalik lõplikult hinnata (vt lõik 5.3).

Velpatasviir Loomkatsed on näidanud võimalikku seost reproduktsioonitoksilisusega (vt lõik 5.3). Voksilapreviir Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatuse mõttes Vosevi kasutamist raseduse ajal ei soovitata.

Imetamine

Ei ole teada, kas sofosbuviir, sofosbuviiri metaboliidid, velpatasviir või voksilapreviir erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud sofosbuviiri metaboliitide ja velpatasviiri eritumist piima. Imetavatele rottidele manustamisel tuvastati voksilapreviiri imetatud poegade plasmas.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu ei tohi Vosevi’t kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Vosevi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita sofosbuviiri,velpatasviiri ega voksilapreviir kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vosevi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

2. ja 3. faasi kliinilistes uuringutes lõpetas 0,1% patsientidest, kes said

sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 8 nädalat, ravi kõrvaltoimete tõttu lõplikult. Patsientidest, kes said sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 12 nädalat, ei lõpetanud keegi 2. ja 3. faasi pöördelistes kliinilistes uuringutes ravi kõrvaltoimete tõttu lõplikult.

Kõrvaltoimete kokkuvõte Vosevi kõrvaltoimete hinnangud tuginevad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud ohutusandmetel. Kõik kõrvaltoimed on toodud tabelis 3. Alljärgnevad kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Sagedused on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) või väga harv (<1/10 000).

Tabel 3. Vosevi tuvastatud kõrvaltoimed

Sagedus Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired: Väga sage Peavalu Seedetrakti häired: Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus Sage Kõhuvalu, vähenenud söögiisu, oksendamine Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Sage Lööve Aeg-ajalt Angioödeema Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Sage Müalgia Aeg-ajalt Lihasspasm Laboratoorsed uuringud: Sage Üldbilirubiini tõus a. Kõrvaltoimed tuvastatud sofosbuviiri / velpatasviiri sisaldavate ravimpreparaatide turuletulekujärgse järelevalve käigus Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame rütmihäired Sofosbuviiri sisaldavate raviskeemide kasutamisel kombinatsioonis amiodarooni ja/või teiste südame löögisagedust vähendavate ravimitega on esinenud raske bradükardia ja südameblokaadi juhtumeid (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Nahakahjustused Esinemissagedus teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom

Laborianalüüside kõrvalekalded

Üldbilirubiin 3. faasi uuringutes leiti voksilapreviirist põhjustatud OATP1B1 ja OATP1B3 inhibeerimise tõttu tekkinud üldbilirubiini tõusu alla 1,5x ülemine normväärtus või sellega võrdselt 4%-l maksatsirroosita patsientidel ja 10%-l kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel. Pärast Vosevi-ravi lõpetamist üldbilirubiini tase langes. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ledipasviiri või velpatasviiriga manustatava fikseeritud annustes sofosbuviiri ohutust uuriti 154 patsiendi puhul, kellel oli dialüüsi vajav ESRD (uuring 4062 ja uuring 4063). Selles kontekstis suurenes sofosbuviiri metaboliidi GS-331007 ekspositsioon 20 korda, ületades taseme, mille puhul prekliinilistes uuringutes on täheldatud kõrvaltoimeid. Käesoleva piiratud kliinilise ohutuse andmestiku puhul ei olnud kõrvaltoimete ja surmade esinemissagedus kindlalt kõrgem, kui seda võib ESRD-ga patsientide puhul eeldada.

Lapsed

Vosevi ohutushindamine lastel vanuses 12 aastat ja vanemad põhineb andmetel, mis saadi 21-lt varem DAA-d mittesaanud patsiendilt, kellel oli kas 1., 2., 3. või 4. genotüübi HCV-infektsioon (ilma

tsirroosita) ja kes said II faasi avatud kliinilises uuringus (uuring 1175) 8 nädalat ravi Vosevi’ga. Täheldatud kõrvaltoimed vastasid täiskasvanutel Vosevi’ga läbiviidud uuringutes täheldatutele. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri suurimad dokumenteeritud ühekordsed annused olid vastavalt 1200 mg, 500 mg ja 900 mg. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel sofosbuviiri ja velpatasviiriga läbiviidud uuringutes ei täheldatud nimetatud annuste juures mingeid ebasoodsaid toimeid ning kõrvaltoimed olid esinemissageduselt ja raskusastmelt sarnased platseebo ravirühmas esinenutega. Voksilapreviiri 900 mg saanud patsientidel olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus (34%), iiveldus (17%) ja peavalu (9%).

Vosevi üleannustamisel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamisel tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude osas. Vosevi üleannustamise ravi hõlmab üldiseid toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ning kliinilise seisundi jälgimine. Sofosbuviiri peamise ringleva metaboliidi GS-331007 saab tõhusalt eemaldada hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga 53%. Hemodialüüsist ei ole velpatasviiri ega voksilapreviiri eemaldamisel tõenäoliselt oluliselt kasu, kuna velpatasviir ja voksilapreviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; otsese toimega viirusvastased ained, ATC kood: J05AP56

Toimemehhanism

Sofosbuviir on HCV NS5B, RNA-sõltuva viiruse paljunemiseks vajaliku RNA polümeraasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Sofosbuviir on nukleotiidi eelravim, mis läbib farmakoloogiliselt aktiivse uridiini analoogtrifosfaadi (GS-461203) moodustamiseks intratsellulaarse metabolismi. NS5B polümeraas kaasab GS-461203 HCV RNA-sse ning toimib ahela terminaatorina. Biokeemilisel analüüsil pärssis GS-461203 HCV genotüüpidest 1b, 2a, 3a ja 4a pärineva rekombinantse NS5B polümeraasi aktiivsust. GS-461203 ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside inhibiitor ega inhibeeri mitokondriaalset RNA polümeraasi. Velpatasviir on HCV kõigi genotüüpide inhibiitor, mis on suunatud HCV NS5A valgule, mis on vajalik RNA viiruse replikatsioonis.

Voksilapreviir on HCV NS3/4A proteaasi kõigi genotüüpide inhibiitor. Voksilapreviir toimib NS3/4A proteaasi mittekovalentse pöörduva inhibiitorina.

Viirusvastane toime

Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) määrad võrreldes laboratoorsetest tüvedest pärinevate NS5B, NS5A ja NS3 proteaasi järjestusi kodeerivate täispikkade või kimäärsete replikonidega on esitatud tabelis 4. Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri EC määrad võrreldes kliiniliste isolaatidega on esitatud tabelis 5.

Tabel 4. Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri aktiivsus võrreldes laboratoorsete täispikkade või kimäärsete replikonidega Replikoni genotüüp Sofosbuviiri EC50, nMa Velpatasviiri EC50, nMa Voksilapreviir EC50, nMa 1a 40 0,014 3,9e 1b 110 0,016 3,3e 2a 50 0,005...0,016c 3,7…4,5e 2b 15b 0,002...0,006c 1,8…6,6f 3a 50 0,004 6,1f 4a 40 0,009 2,9e 4d 33 0,004 3,2e 5a 15b 0,021...0,054d 1,9f 6a 14…25b 0,006…0,009 3,0…4,0e 6e NA 0,130d 0,33f 6n NA NA 2,9f NA: ei ole saadaval a. Sama laboratoorse replikoniga tehtud mitme eksperimendi väärtuste aritmeetiline keskmine. b. Katsetes kasutati stabiilseid kimäärseid 1b replikone, mis kannavad NS5B geene genotüübist 2b, 5a või 6a. c. L31 või M31 polümorfisme sisaldavaid täispikki NS5A geene kandvate täispikkade NS5A replikonide või kimäärsete NS5A replikonide mitmesuguste tüvede andmed. d. NS5A aminohappeid 9...184 kandva kimäärse NS5A replikoni andmed. e. Renilla lutsiferaasi kodeerivaid replikone ekspresseerivad stabiilsed rakuliinid. f. Pöörduvalt transfekteeritud replikonidelt saadud andmed. Tabel 5. Sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri toime kliinilistest isolaatidest pärinevatele NS5A, NS5B või NS3 proteaasi sisaldavatele transientsetele replikonidele Replikoni Kliinilistest isolaatidest Kliinilistest isolaatidest Kliinilistest isolaatidest genotüüp pärinevad NS5B-d pärinevad NS5A-d sisaldavad pärinevad NS3 proteaasi sisaldavad replikonid replikonid sisaldavad replikonid Kliiniliste Sofosbuviiri Kliiniliste Velpatasviiri Kliiniliste Voksilapreviiri isolaatide EC50 mediaan, isolaatide EC50 mediaan, isolaatide EC50 mediaan, arv nM (vahemik) arv nM (vahemik) arv nM (vahemik) 1a 67 62 (29...128) 23 0,019 58 0,59 1b 29 102 (45...170) 34 0,012 29 0.50 2a 1 28 8 0,011 18 2,8 2b 14 30 (14…81) 16 0,002 43 2,1 3a 106 81 (24...181) 38 0,005 32 6,3 4a NA NA 5 0,002 58 0.52 4d NA NA 10 0,007 11 0,85 4r NA NA 7 0,003 1 1,15 5a NA NA 42 0,005 16 1,8 6a NA NA 26 0,007 15 2,7 6e NA NA 15 0,024 12 0,2 NA: ei ole saadaval 40% inimese seerumi juuresolek ei avaldanud sofosbuviiri HCV-vastasele toimele mingit mõju, kuid vähendas vastavalt 13- ja 6,8-kordselt velpatasviiri ning voksilapreviiri HCV-vastast toimet HCV genotüübi 1a replikonidele.

Resistentsus Rakukultuuris Sofosbuviiri korral valiti genotüüpide 1...6 replikonides välja NS5B asendus S282T ja seostati 2- kuni 18-kordselt vähenenud vastuvõtlikkusega sofosbuviirile.

Velpatasviiri korral olid genotüüpide 1...6 replikonide kahes või rohkemas genotüübis välja valitud resistentsusega seotud asendused L31I/V ja Y93H. NS5A resistentsusega seotud variantide (resistance associated variants, RAV) kohtsuunatud mutagenees näitas, et > 100-kordselt vähendavad velpatasviirile vastuvõtlikkust asendused M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotüübis 1a, A92K genotüübis 1b, C92T ja Y93H/N genotüübis 2b, Y93H genotüübis 3 ning L31V ja P32A/L/Q/R genotüübis 6. Ükski genotüüpides 2a, 4a ja 5a testitud üksik RAV ei põhjustanud velpatasviirile vastuvõtlikkuse > 100-kordset vähenemist.

Voksilapreviiri korral olid genotüüpide 1...6 replikonides valitud resistentsusega seotud asendused kahes või enamas genotüübis Q41H, A156V/T/L ja D168E/H/Y. Teadaolevate NS3 RAV-ide kohtsuunatud mutagenees näitas, et > 100-kordselt vähendavad voksilapreviirile vastuvõtlikkust asendused A156V, A156T või A156L genotüüpides 1a, 1b, 2a, 3a ja 4. Ükski genotüüpides 2b, 5a või 6a testitud üksik RAV ei põhjustanud voksilapreviirile vastuvõtlikkuse > 100-kordset vähenemist.

Nii velpatasviiri kui voksilapreviiri korral leiti, et RAV-ide kombinatsioonid näitasid sagedamini vastuvõtlikkuse vähenemist kui konkreetsed RAV-id üksinda.

Ristresistentsus rakukultuuris Voksilapreviir on in vitro aktiivne enamike NS3 RAV-ide vastu, mis tekitavad resistentsust esimese põlvkonna NS3/4A proteaasi inhibiitorite suhtes. Lisaks sellele on velpatasviir in vitro aktiivne suurema osa NS5A RAV-ide vastu, mis põhjustavad resistentsust ledipasviirile ja daklatasviirile. Sofosbuviiril,velpatasviiril ja voksilapreviiril oli täielik toime teiste otsetoimivate, erinevate toimemehhanismidega viirusvastaste ravimiklasside resistentsusega seonduvatele asendustele, nt voksilapreviiril oli täielik toime NS5A ja NS5B NI RAV-ide vastu.

Kliinilised uuringud DAA-d saanud täiskasvanud patsientide hulgas tehtud uuringud 263 patsiendist, kellel esines NS5A inhibiitor, ja keda uuringus POLARIS-1 raviti 12 nädala jooksul sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga (vt tabel 10), ei saavutatud püsivat viroloogilist ravivastust (SVR12) ja ei kvalifitseerunud resistentsuse analüüsimiseks 7 (3%) patsienti (2 genotüübiga 1, 4 genotüübiga 3 ja 1 genotüübiga 4) ning 6 tekkis retsidiiv ja 1 esines viroloogiline läbimurre koos ravisoostumuse puudumist kinnitavate farmakokineetiliste andmetega. Patsiendil, kellel oli genotüüp 1a ja kellel esines viroloogiline läbimurre, tekkis NS5A RAV Y93H. Ühel 4d genotüübiga patsiendil, kellel esines retsidiiv, tekkis NS5A RAV Y93H. Ülejäänud viiel patsiendil, kellel esines retsidiiv, ei tekkinud ühtegi NS3, NS5A ega NS5B nukleosiidi inhibiitori (nucleoside inhibitor, NI) RAV-i. Uuringus POLARIS-4 (vt tabel 11) 12 nädala jooksul sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud 182 patsiendist ühel (1%) tekkis retsidiiv ja ta kvalifitseerus resistentsuse analüüsimiseks. Sellel patsiendil, kellel esines 1a genotüübiga HCV, ei tekkinud NS3, NS5A aga NS5B NI RAV-e.

DAA-d mittesaanud täiskasvanud patsientide hulgas tehtud uuringud Uuringu POLARIS-2 sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 8-nädalasest ravirühmast (vt tabel 12) kvalifitseerus resistentsuse analüüsimiseks 501 patsiendist 21 (4%) (16 genotüübiga 1, 2 genotüübiga 2, 2 genotüübiga 4 ja 1 genotüübiga 5), kuna neil tekkis retsidiiv. Nendest 21 patsiendist ühel esinesid ebaõnnestumisel viirustekkelised NS5A RAV-id Q30R ja L31M. Mitte ühelgi neist 21 patsiendist ei tekkinud ebaõnnestumisel NS3 ja NS5B NI RAV-e. Sofosbuviiri/velpatasviiri 12-nädalasest ravirühmast kvalifitseerus resistentsuse analüüsimiseks 440 patsiendist 3 (1%) (2 genotüübiga 1, 1 genotüübiga 4), kuna neil tekkis retsidiiv. Nendest 3 patsiendist ühel (33%) esines ebaõnnestumisel viirustekkeline NS5A RAV Y93N. Mitte ühelgi neist 3 patsiendist ei tekkinud NS3 ja NS5B NI RAV-e.

Uuringu POLARIS-3 sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 8-nädalasest ravirühmast (vt tabel 14) kvalifitseerus resistentsuse analüüsiks 110 patsiendist kaks (2%) patsienti (genotüübiga 3, kuna neil tekkis retsidiiv. Mitte kummalgi neist patsiendist ei tekkinud NS3, NS5A ega NS5B NI RAV-e. Sofosbuviiri/velpatasviiri 12-nädalasest ravirühmast kvalifitseerus resistentsuse analüüsimiseks 109 patsiendist kaks (2%) patsienti viirusliku ebaõnnestumise tõttu. Mõlemal patsiendil esines ebaõnnestumisel viirustekkeline NS5A RAV Y93H. Mitte kummalgi neist patsiendist ei tekkinud NS3 ega NS5B NI RAV-e. HCV resistentsusega seotud variantide ravieelsete väärtuste mõju ravitulemusele

DAA-d saanud täiskasvanud patsientide hulgas tehtud uuringud Tehti andmeanalüüsid, et hinnata seost olemasolevate ravieelsete NS3 ja NS5A RAV-ide ning ravitulemuste vahel patsientide hulgas, keda oli varem DAA raviskeemidega ravitud ja kes said uuringutes POLARIS-1 ning POLARIS-4 sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 12 nädala jooksul. Need on näidatud tabelis 6.

Tabel 6. SVR12 DAA_d saanud patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt NS3 või NS5A RAV-e, uuringute kaupa

Ilma NS3 või NS5A RAV-ita 98% (42/43) 99% (85/86) Mis tahes NS3 või NS5A RAV 97% (199/205) 100% (83/83) Ainult NS3 100% (9/9) 100% (39/39) Ainult NS5A 97% (120/124) 100% (40/40) NS3 ja NS5A 97% (70/72) 100% (4/4) RAV-id olid NS3 ja NS5A jaoks määramataa 100% (12/12) 100% (10/10) a. NS3 ja/või NS5A geeni järjestuse probleemiga patsiendid. Uuringus POLARIS-1 saavutati SVR12 19 patsiendist 18-l (95%), kellel oli ravieelselt NS5B NI RAV-id, sealhulgas 2 patsienti, kellel oli lisaks ravieelsetele NS5A RAV-idele ka S282T NS5B NI RAV. Uuringus POLARIS-4 oli kokku 14 patsiendil algtasemel viirus koos NS5B NI RAV-idega ja kõigil saavutati SVR12.

DAA-d mittesaanud täiskasvanud patsientide hulgas tehtud uuringud Analüüsid viidi läbi selleks, et uurida seost uuringueelsete NS3 ja NS5A RAV-ide ja ravitulemuste vahel patsientidel, keda ei olnud varem DAA raviskeemidega ravitud ja kes said uuringutes POLARIS-2 ning POLARIS-3 sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 8 nädala jooksul. Need on näidatud tabelis 7.

Tabel 7. SVR12 DAA-d mittesaanud patsientidel, kellel oli või ei olnud ravieelselt NS3 või NS5A RAV-e, uuringute kaupa

Ilma NS3 või NS5A RAV-ita 98% (224/229) 98% (80/82) Mis tahes NS3 või NS5A RAV 94% (234/250) 100% (23/23) Ainult NS3 91% (100/110) 100% (2/2) Ainult NS5A 95% (114/120) 100% (20/20) NS3 ja NS5A 100% (20/20) 100% (1/1) RAV-id olid NS3 ja NS5A jaoks määramataa 100% (19/19) 100% (3/3) a. NS3 ja/või NS5A geeni järjestuse probleemiga patsiendid.

Uuringus POLARIS-2 saavutati SVR12 kõigil 39 patsiendil, kellel oli ravieelselt NS5B NI RAV-id, ja uuringus POLARIS-3 saavutati see kolmest patsiendist kahel (67%). Uuringutes POLARIS-2 ja POLARIS-3 ei tuvastatud ühelgi patsiendil NS5B NI RAV-i S282T. Uuringus POLARIS-2 oli 1a genotüübiga patsientidest SVR12 87%-l (53/61) nendest, kellel olid Q80K/L/R RAV-id, ja 94% (99/105) nendest, kellel ei olnud Q80K/L/R RAV-e. Uuring lastega II faasi uuringus võeti 21-lt varem DAA raviskeemidega mitteravitud lapspatsiendilt vanuses 12 kuni 18 aasta ravieelselt NS3, NS5A ja NS5B järjestused. 21 patsiendist tuvastati ravieelselt NS3, NS5A ja/või NS5B Ni RAV-id vastavalt 1, 10 ja 3 patsiendil. Pärast 8-nädalast ravi Vosevi’ga saavutati kõigil 21 patsiendil SVR12, sh kõigil patsientidel, kellel olid ravieelselt NS3, NS5A ja/või NS5B NI RAV-id.

Kliiniline efektiivsus

Vosevi (sofosbuviir [SOF]/velpatasviir [VEL]/voksilapreviir [VOX]) efektiivsust hinnati neljas 3. faasi uuringus täiskasvanutel, kahes DAA-d saanud patsientidel tehtud uuringus ja kahes DAA-d mittesaanud patsientidel tehtud uuringus HCV genotüüpide 1...6 infektsiooniga ning tsirroosiga ja kompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel, nagu on toodud tabelis 8. Kõigi uuringute demograafilised näitajad ja ravieelsed andmed on esitatud tabelis 9.

Tabel 8. Vosevi’ga tehtud uuringud HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga patsientidel

Uuring Populatsioon Uuringu ravirühmad Täiendavad uuringuandmed NS5A inhibiitorit POLARIS-1 saanud patsiendid, (randomiseeritud GT1–6, topeltpime) maksatsirroosiga või ilma DAA-d saanud patsiendid (kes ei • SOF/VEL/VOX 12 nädalat POLARIS-4 saanud NS5A (n = 182) (avatud) inhibiitorit), GT1–6, • SOF/VEL 12 nädalat maksatsirroosiga või (n = 151) ilma DAA-d mittesaanud GT1-4 infektsiooniga patsiendid patsiendid, GT 1, 2, randomiseeriti suhtega 1:1 4, 5, või 6, SOF/VEL/VOX 8 nädala või POLARIS-2 (n = 501) maksatsirroosiga või SOF/VEL 12 nädala rühmadesse. (avatud) • SOF/VEL 12 nädalat ilma SOF/VEL/VOX 8 nädala rühma GT3 ilma kaasati ainult GT5-6 maksatsirroosita infektsiooniga patsiendid. DAA-d mittesaanud POLARIS-3 (n = 110) 1:1 SOF/VEL/VOX 8 nädala või patsiendid, GT 3 ja (avatud) • SOF/VEL 12 nädalat SOF/VEL 12 nädala rühmadesse. maksatsirroosiga DAA: otsetoimivad viirusvastased; GT: genotüüp; SOF: sofosbuviir; VEL: velpatasviir; VOX: voksilapreviir

Tabel 9. Uuringutesse POLARIS-1, -2, -3 ja -4 kaasatud patsientide demograafilised näitajad ning patsientide ravieelsed andmed Patsientide iseloomustus POLARIS-1 POLARIS-4 POLARIS-2 POLARIS-3 Vanuse (aastates) mediaan 59 (27–84) 58 (24–85) 55 (18–82) 56 (25–75) (vahemik) Meessugu 77% (321) 77% (257) 52% (492) 72% (157) Rass Mustanahaline/afroameeriklane 14% (60) 9% (29) 10% (95) < 1% (1) Valge 81% (335) 87% (291) 80% (756) 90% (197) Hispaania/latiino 6% (25) 8% (27) 9% (84) 8% (17) Genotüüp Genotüüp 1a 53% (218) 29% (98) 36% (341) 0 Genotüüp 1b 18% (76) 14% (46) 13% (122) 0 Genotüüp 2 1% (5) 19% (64) 12% (116) 0 Genotüüp 3 19% (78) 32% (106) 19% (181) 100% (219) Genotüüp 4 5% (22) 5,7% (19) 13% (120) 0 Genotüüp 5 < 1% (1) 0 2% (18) 0 Genotüüp 6 2% (8) 0 4% (39) 0 IL28B CC 18% (74) 19% (62) 32% (302) 42% (93) HCV RNA ≥ 800 000 RÜ/ml 74% (306) 75% (249) 69% (648) 69% (151) Kompenseeritud maksatsirroos 41% (172) 46% (153) 18% (174) 100% (219) Uuringukeskus USA 57% (236) 56% (188) 59% (552) 44% (96) Mitte-USA 43% (179) 44% (145) 41% (389) 56% (123) Kliinilistes uuringutes mõõdeti seerumi HCV RNA väärtuseid HCV testiga COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman (versioon 2.0), mille kvantifitseerimise alampiir (lower limit of quantification, LLOQ) on 15 RÜ/ml. HCV paranemismäära esmane tulemusnäitaja oli püsiv viroloogiline ravivastus (SVR12), mis on määratletud kui LLOQ-st madalam HCV RNA väärtus 12 nädalat pärast ravi lõpetamist. DAA-d saanud patsientide hulgas tehtud kliinilised uuringud NS5A inhibiitorit saanud täiskasvanud (POLARIS–1) Tabelis 10 on esitatud uuringu POLARIS-1 SVR12 väärtused HCV genotüüpide kaupa. Aja mediaan eelneva DAA ebaõnnestumise ja Vosevi esimese annuse vahel uuringu POLARIS-1 patsientidel oli 39 nädalat (vahemik: 11 kuni 299 nädalat). Ükski platseeborühma patsient ei saavutanud SVR4.

Tabel 10. SVR12 NS5A inhibiitorit saanud patsientidel HCV genotüüpide kaupa, uuring POLARIS-1*

Kokku GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5 GT-6 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 45) (n = 78) (n = 22) (n = 51) (n = 46) GT-d) (n = 101) (n = 45) (n = 150) (n = 263) 96% 96% 100% 97% 100% 95% 91% 100% 100% SVR12 (253/263) (97/101) (45/45) (146/150) (5/5) (74/78) (20/22) (1/1) (6/6) Tulemused ilma SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise <1% 1% 1% ravivastuse (1/263) (1/101) (1/150) puuduminec 2% 1% 1% 5% 5% Retsidiivd 0/45 0/45 0/1 0/6 (6/261) (1/100) (1/149) (4/78) (1/21)

Kokku GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5 GT-6 (kõik GT-1a GT-1b Kokku (n = 45) (n = 78) (n = 22) (n = 51) (n = 46) GT-d) (n = 101) (n = 45) (n = 150) (n = 263) 1% 2% 1% 5% Muue 0/45 0/5 0/78 0/1 0/6 (3/263) (2/101) (2/150) (1/22) GT = genotüüp * Kõige sagedasemad varasemad NS5A inhibiitorid olid ledipasviir (LDV) (51%), daklatasviir (27%) ja ombitasviir (11%). a. Ühel teadmata genotüübiga patsiendil saavutati SVR12. b. Neljal patsiendil olid genotüüpidest 1a või 1b erinevad genotüüp 1 alatüübid; kõigil 4 patsiendil saavutati SVR12. c. Ühel patsiendil, kellel esines raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine, näitasid farmakokineetilised andmed ravi mittejärgimist. d. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. e. Muud sisaldavad puuduvate andmetega patsiente ja neid, kes katkestasid ravi enne viroloogilist supressiooni. DAA-ga ravitud täiskasvanud, kes ei olnud saanud NS5A inhibiitorit (POLARIS-4) Tabelis 11 on esitatud POLARIS-4 uuringu SVR12 HCV genotüübi ja viroloogiliste tulemusnäitajate kaupa. Aja mediaan eelneva DAA ebaõnnestumise ja Vosevi või sofosbuviiri/velpatasviiri esimese annuse vahel uuringu POLARIS-4 patsientidel oli 76 nädalat (vahemik: 10 kuni 549 nädalat). Tabel 11. POLARIS-4 uuringu SVR12 HCV genotüübi ja viroloogiliste tulemusnäitajate kaupa Üldine SVR12 98% (178/182) 90% (136/151) Genotüüp 1 97% (76/78) 91% (60/66) Genotüüp 1a 98% (53/54) 89% (39/44) Genotüüp 1b 96% (23/24) 95% (21/22) Genotüüp 2 100% (31/31) 97% (32/33) Genotüüp 3 96% (52/54) 85% (44/52) Genotüüp 4 100% (19/19) 0/0 SVR-ta patsientide tulemused Raviaegne viroloogiline ebaõnnestuminea 0/182 1% (1/151) Retsidiivb 1% (1/182) 9% (14/150) Muudc 2% (3/182) 0/151 a. Enamikul (85%) patsientidel ebaõnnestus varasem raviskeem, mis sisaldas sofosbuviiri. b. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. c. Muud sisaldavad puuduvate andmetega patsiente ja neid, kes katkestasid ravi enne viroloogilist supressiooni. DAA-d mittesaanud patsientide hulgas tehtud kliinilised uuringud HCV genotüübi 1, 2, 3, 4, 5 või 6 infektsiooniga DAA-d mittesaanud täiskasvanud (POLARIS-2) Tabelis 12 on esitatud uuringu POLARIS-2 SVR12 väärtused HCV genotüübi ja viroloogiliste tulemusnäitajate kaupa. Tabel 12. POLARIS-2 uuringu SVR12 HCV genotüübi ja viroloogiliste tulemusnäitajate kaupa Üldine SVR12a 95% (477/501) 98% (432/440) Genotüüp 1b 93% (217/233) 98% (228/232) Genotüüp 1a 92% (155/169) 99% (170/172) Genotüüp 1b 97% (61/63) 97% (57/59) Genotüüp 2 97% (61/63) 100% (53/53) Genotüüp 3 99% (91/92) 97% (86/89) Genotüüp 4 94% (59/63) 98% (56/57) Genotüüp 5 94% (17/18) 0/0 Genotüüp 6 100% (30/30) 100% (9/9)

Tulemused ilma SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine Retsidiivc 4% (21/498) 1% (3/439) Muud 1% (3/501) 1% (5/440) * Uuringus POLARIS-2 osalenud patsientidest 23% olid saanud eelnevalt ravi interferoonipõhise raviskeemiga. a. VEL-SOF-VOX rühma kahel patsiendil, kellel oli teadmata genotüüp, saavutati SVR12. b. Kahel patsiendil olid genotüüpidest 1a või 1b erinevad genotüüp 1 alatüübid; mõlemal patsiendil saavutati SVR12. c. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. d. Muud sisaldavad puuduvate andmetega patsiente ja neid, kes katkestasid ravi enne viroloogilist supressiooni. 8-nädalane ravi Vosevi’ga uuringus POLARIS-2 ei näidanud mitteparemust võrreldes 12-nädalase sofosbuviiri/velpatasviiri raviga eelmääratud piiri –5% juures. SVR12 erinevust põhjustas genotüübi 1a infektsiooni ja/või maksatsirroosiga patsientide madalam ravivastuse määr. Genotüübi 1a maksatsirroosita patsientidel, keda raviti Vosevi’ga 8 nädalat, mõjutasid tulemust järgnevad ravieelsed faktorid: kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAV-id, IL28B mitte-CC, HCV RNA ≥ 800,000 RÜ/ml. SVR12 oli 98% kahe või vähema faktoriga patsientidel ja 81% kolme või enama faktoriga patsientidel. Tabelis 13 on esitatud uuringu POLARIS-2 SVR12 väärtused HCV genotüübi ja tsirroosistaatuse kaupa. Tabel 13. POLARIS-2 uuringu SVR12 HCV genotüübi ja viroloogiliste tulemusnäitajate kaupa tsirroosita või tsirroosiga patsientidel, kes said Vosevi’t 8 nädala jooksul Üldine SVR12a 96% (395/411) 91% (82/90) Genotüüp 1b 94% (162/172) 90% (55/61) Genotüüp 1a 92% (109/118)c 90% (46/51) Genotüüp 1b 98% (52/53) 90% (9/10) Genotüüp 2 96% (47/49) 100% (14/14) Genotüüp 3 99% (90/91) 100% (1/1) Genotüüp 4 96% (51/53) 80% (8/10) Genotüüp 5 94% (16/17) 100% (1/1) Genotüüp 6 100% (27/27) 100% (3/3) Tulemused ilma SVR-ta patsientidel Raviaegne viroloogilise ravivastuse puudumine 0/411 0/90 Retsidiivd 3% (14/409) 8% (7/89) Muue < 1% (2/411) 1% (1/90) a. Kahel tsirroosita ja määratlemata genotüübiga SOF/VEL/VOX rühma patsiendil saavutati SVR12. b. Ühel tsirroosita patsiendil oli genotüüpidest 1a või 1b erinev genotüüp 1 alatüüp; patsiendil saavutati SVR12. c. SVR12 on 89% Ameerika Ühendriikide kõigis uuringukeskustes osalenud genotüübiga 1a patsientidel ja 97% väljaspool Ameerika Ühendriike kõigis uuringukeskustes osalenud genotüübiga 1a patsientidel d. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. e. Muud sisaldavad puuduvate andmetega patsiente ja neid, kes katkestasid ravi enne viroloogilist supressiooni. HCV genotüübi 3 -infektsiooniga ja kompenseeritud tsirroosiga DAA-d mittesaanud täiskasvanud (POLARIS-3) Tabelis 14 on esitatud uuringu POLARIS-3 SVR12 ja viroloogiliste tulemusnäitajate väärtused.

Tabel 14. Uuringu POLARIS-3 SVR12 ja viroloogilised tulemusnäitajad (HCV genotüüp 3 kompenseeritud maksatsirroosiga)* SVR12 96% (106/110) 96% (105/109) SVR-ta patsientide tulemused Raviaegne viroloogiline ebaõnnestumine 0/110 1% (1/109) Retsidiiva 2% (2/108) 1% (1/107) Muudb 2% (2/110) 2% (2/109) * Uuringus POLARIS-3 osalenud patsientidest 29% olid saanud eelnevalt ravi interferoonipõhise raviskeemiga. a. Retsidiiv määratletakse patsientide arvu põhjal, kelle HCV RNA on viimase raviaegse hinnangu ajal < LLOQ. b. Muud sisaldavad puuduvate andmetega patsiente ja neid, kes katkestasid ravi enne viroloogilist supressiooni. Täiskasvanud, kes olid eelnevalt saanud raviskeemi, mis sisaldas sofosbuviiri/velpatasviiri Ravi efektiivsust hinnati Vosevi’t 12 nädalat saanud patsientidel, kes olid eelnevalt saanud raviskeemi, mis sisaldas sofosbuviiri/velpatasviiri. Ravi uuesti alustamise mediaanaeg oli 414 päeva (vahemik 198 kuni 1271). Uuringus osales 31 patsienti, 74% (23/31) olid meessoost, 81% (25/31) europiidid, 71%-l (22/31) oli algne KMI < 30 kg/m2, 48%-l (15/31) oli kompenseeritud tsirroos, 58% (18/31) patsientidest oli saanud eelnevalt sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiri ning 42% (13/31) patsientidest oli saanud eelnevalt sofosbuviiri ja velpatasviiri. Enamikul patsientidest oli genotüüp 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) või genotüüp 3 (26% (8/31)) HCV-infektsioon. Üldine SVR12 oli 100% (31/31).

Eakad Vosevi kliinilistes uuringutes osales 189 vähemalt 65-aastast patsienti (17% kõigist 2. ja 3. faasi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest). ≥ 65-aastaste patsientide ravivastuse määrad olid kõigis ravirühmades sarnased nagu < 65-aastastel patsientidel.

Lapsed II faasi avatud kliinilises uuringus (uuring 1175) hinnati 21-l varem DAA-d mittesaanud patsiendil 8-nädalase sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravimise efektiivsust HCV-infektsiooniga 12-aastastel ja vanematel lapspatsientidel.

21 ravitud patsiendi mediaanvanus oli 14 aastat (vahemik: 12 kuni 16); 62% olid naissoost, 76% olid europiidsest rassist, 5% olid mustanahalised ja 10% olid asiaadid, 10% olid hispaania/ladinaameerika päritolu. Keskmine kehakaal oli 54 kg (vahemik: 38 kuni 86 kg); keskmine kehamassiindeks oli 20,5 kg/m2 (vahemik: 17 kuni 32 kg/m2), ja 52%-l oli ravieelne HCV RNA tase ≥ 800 000 RÜ/ml. 1., 2., 3. ja 4. HCV genotüübiga patsientide osakaal oli vastavalt 29%, 19%, 43% ja 10%; ühelgi patsiendil teadaolevalt tsirroosi ei olnud. Enamik patsientidest (76%) oli saanud infektsiooni vertikaalse ülekande teel. SVR12 osakaal oli 100%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sofosbuviiri, GS-331007, velpatasviiri ja voksilapreviiri farmakokineetilisi omadusi on hinnatud tervetel täiskasvanud osalejatel ja kroonilise C-hepatiidiga patsientidel.

Sofosbuviir Sofosbuviir imendus kiiresti pärast Vosevi suukaudset manustamist ning plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 2 tundi pärast annuse manustamist. GS-331007 plasmakontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 4 tundi pärast annuse manustamist. HCV- infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal olid sofosbuviiri (n = 1038) püsikontsentratsiooni AUC ja C keskmised vastavalt 1665 ng•h/ml ja 678 ng•h/ml; GS-331007 (n = 1593) püsikontsentratsiooni AUC ja C keskmised olid vastavalt 12 834 ng•hr/ml

ja 744 ng/ml. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC ja C olid tervetel täiskasvanud osalejatel ja HCV- infektsiooniga patsientidel sarnased. Velpatasviir Velpatasviiri kontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 4 tundi pärast annuse manustamist. HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal olid velpatasviiri (n = 1595) püsikontsentratsiooni AUC ja C keskmised vastavalt 4041 ng•hr/ml ja 311 ng/ml. Tervete osalejatega (n = 137) võrreldes olid HCV-infektsiooniga patsientidel velpatasviiri AUC ja C vastavalt 41% ja 39% madalamad. max Voksilapreviir Voksilapreviiri kontsentratsioonide maksimumi mediaan saavutati 4 tundi pärast annuse manustamist. HCV-infektsiooniga patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal olid voksilapreviiri (n = 1591) püsikontsentratsiooni AUC ja C keskmised vastavalt 2577 ng•hr/ml ja 192 ng/ml. Tervete osalejatega (n = 63) võrreldes olid HCV-infektsiooniga patsientidel voksilapreviiri AUC ja C 260% kõrgemad. max Toidu mõju Kui Vosevi’t või selle koosmanustatavaid komponente võeti koos toiduga, olid sofosbuviiri Cmax ja AUC vastavalt 64%...144% ja 9%...76% kõrgemad; velpatasviiri Cmax ja AUC olid vastavalt 0-inf 0-inf 40%...166% ja 37%...187% kõrgemad ning voksilapreviiri Cmax ja AUC olid vastavalt 112%...435% ja 147%...680% kõrgemad. GS-331007 AUC ei muutunud ja C oli 19%...35% madalam, kui Vosevi’t või selle koosmanustatavaid komponente võeti koos toiduga. Jaotumine Sofosbuviir seondub ligikaudu 61…65% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 1 μg/ml kuni 20 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. GS-331007 seondus inimese plasmavalkudega minimaalsel määral. Pärast ühekordse 400 mg [14C]-sofosbuviiri annuse manustamist tervetele patsientidele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe ligikaudu 0,7. Velpatasviir seondub ligikaudu > 99% ulatuses inimese plasmavalkudega ja seonduvus vahemikus 0,09 μg/ml kuni 1,8 μg/ml ei sõltu ravimi kontsentratsioonist. Pärast ühekordse 100 mg [14C]- velpatasviiri annuse manustamist tervetele osalejatele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,5…0,7. Voksilapreviir seondub ligikaudu > 99% ulatuses inimese plasmavalkudega. Pärast ühekordse 100 mg [14C]-voksilapreviiri annuse manustamist tervetele isikutele oli [14C]-radioaktiivsuse vere/plasma suhe vahemikus 0,5...0,8. Biotransformatsioon Sofosbuviir metaboliseerub ulatuslikult maksas, kus moodustub farmakoloogiliselt aktiivne nukleosiidi analoogtrifosfaat GS-461203. Ainevahetusrada hõlmab inimese katepsiin A (CatA) või karboksüülesteraasi 1 (CES1) katalüüsitud karboksüülestri ühendi järjestikust hüdrolüüsi ja fosforamidaadi lõhustamist histidiinitriaadi nukleotiidi siduva valgu 1 (HINT1) poolt, millele järgneb fosforüleerimine pürimidiinnukleotiidide biosünteesi vahendusel. Defosforüleerimise tulemusel moodustub nukleosiidi metaboliit GS-331007, mida ei ole võimalik tõhusalt refosforüleerida ning millel puudub in vitro HCV-vastane toime. Pärast ühekordset 400 mg [14C]-sofosbuviiri suukaudset annust moodustas GS-331007 ligikaudu > 90% kogu süsteemsest ekspositsioonist. Velpatasviir on peamiselt CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 substraat, mille muundamine toimub aeglaselt. Pärast ühekordset 100 mg [14C]-velpatasviiri annust moodustas suurema osa (> 98%) plasma radioaktiivsusest lähteravim. Inimese plasmas tuvastatud metaboliitideks olid monohüdroksüleeritud ja desmetüleeritud velpatasviir. Väljaheites esineb velpatasviir suures osas muutumatul kujul.

Voksilapreviir on peamiselt CYP3A4 substraat, mille muundamine toimub aeglaselt. Pärast ühekordset 100 mg [14C]-voksilapreviiri annuse manustamist moodustas suurema osa (umbes 91%) plasma radioaktiivsusest lähteravim. Inimese plasmas tuvastatud metaboliitideks olid hüdrolüüsitud ja dehüdrogeenitud voksilapreviir. Väljaheites esineb voksilapreviir suures osas muutumatul kujul. Eritumine

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-sofosbuviiri 400 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku üle 92%, millest uriiniga eritus ligikaudu 80%, väljaheitega 14% ja väljahingatud õhuga 2,5%. Suurem osa sofosbuviiri uriiniga eritunud annusest moodustas GS-331007 (78%), samas kui sofosbuviirina eritus 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsioonimehhanism on renaalne kliirens. Sofosbuviiri ja GS-331007 lõpliku poolväärtusaja mediaanid pärast Vosevi manustamist olid vastavalt 0,5 ja 29 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-velpatasviiri 100 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku 95%, millest väljaheitega eritus ligikaudu 94% ja uriiniga 0,4%. Väljaheites esines velpatasviir suures osas muutumatul kujul, mis moodustas keskmiselt 77% manustatud annusest; väiksemal määral esines monohüdroksüleeritud velpatasviiri (5,9%) ja desmetüleeritud velpatasviiri (3,0%). Need andmed näitavad, et velpatasviiri üheks peamiseks eliminatsioonimehhanismiks oli lähteravimi eritumine koos sapiga. Velpatasviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan pärast Vosevi manustamist oli ligikaudu 17 tundi.

Pärast ühekordset suukaudset [14C]-voksilapreviiri 100 mg annust eritus [14C]-radioaktiivsusest kokku 94%, kusjuures kogu radioaktiivsus mõõdeti roojas ja uriinis ei esinenud midagi. Väljaheites esineb voksilapreviir suures osas muutumatul kujul, mis moodustas keskmiselt 40% manustatud annusest. Samuti väljaheitest tuvastatud voksilapreviiri metaboliitide hulka kuulusid des- [metüültsüklopropüülsulfoonamiid]-voksilapreviir (22,1%), mis moodustub peensooles, dehüdro- voksilapreviir (7,5%) ja kaks des-[metüültsüklopropüülsulfoonamiid]-oksü-voksilapreviiri metaboliiti (5,4% ja 3,9%). Voksilapreviiri peamiseks eliminatsioonimehhanismiks oli lähteravimi eritumine koos sapiga. Voksilapreviiri lõpliku poolväärtusaja mediaan pärast Vosevi manustamist oli ligikaudu 33 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 200...1200 mg on sofosbuviiri ja GS-331007 AUC-d peaaegu annusega võrdelised. Velpatasviiri AUC suureneb proportsionaalselt rohkem 5...50 mg annuse korral ja vähem kui proportsionaalselt 50...450 mg annuse korral, mis näitab, et velpatasviiri imendumist piirab selle lahustuvus. Voksilapreviiri (uuritud söömisjärgsetes tingimustes) AUC suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt annusevahemikus 100...900 mg. In vitro katsetel põhinev sofosbuviiri/velpatasviiri/ voksilapreviiri koostoimepotentsiaal

Sofosbuviir, velpatasviir ja voksilapreviir on ravimi transporterite P-gp ja BCRP substraadid, samas kui GS-331007 seda ei ole. Voksilapreviir, ja vähemal määral velpatasviir, on ka OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid. In vitro täheldati velpatasviiri aeglast metaboolset muundamist CYP2B6, CYP2C8 ja CYP3A4 poolt ning voksilapreviiri muundamist peamiselt CYP3A4 poolt.

Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole ravimi transporterite P-gp, BCRP, ravimite multiresistentsusega seotud proteiin 2 (MRP2), sapisoolade väljavoolu pumba (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ja orgaanilise katioonide transporter (OCT) 1 inhibiitor ning GS331007 ei ole OAT1, OAT3, OCT2 ja multiravimite ja toksiinide eritamise valgu (MATE) 1 inhibiitor. Sofosbuviir ja GS-331007 ei ole CYP-i ega uridiin-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 ensüümide indutseerijad ega inhibiitorid.

Velpatasviir on ravimi transporterite P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ja OATP2B1 inhibiitor ning osaleb nende transporterite ja ravimi interaktsioonides peamiselt ainult imendumise osas. Kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel ei inhibeeri velpatasviir hepaatilisi transportereid BSEP, naatriumtaurokolaadi kotransportervalku (NTCP), OATP1A2 ega OCT1, renaalseid transportereid OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ega MATE1 ega CYP ega UGT1A1 ensüüme.

Voksilapreviir on ravimi transporterite P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 inhibiitor ning osaleb nende transporterite ja ravimi interaktsioonides peamiselt ainult imendumise osas. Kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel ei inhibeeri voksilapreviir hepaatilisi transportereid OCT 1, renaalseid transportereid OCT2, OAT1, OAT3 ega MATE 1 ega CYP ega UGT1A1 ensüüme. Farmakokineetika patsientide erirühmades

Rass ja sugu Sofosbuviiri, GS-331007, velpatasviiri ega voksilapreviiri puhul ei täheldatud rassist ega soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi.

Eakad Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga patsientidel näitas, et analüüsitavatel vanusevahemikus 18...85 eluaastat ei omanud vanus kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri, GS-331007, velpatasviiri ega voksilapreviiri ekspositsioonile. 13-l olemasolevate farmakokineetiliste andmetega patsiendil vanuses 75…84 aastat oli keskmine ekspositsioon voksilapreviirile 93% kõrgem kui keskmine ekspositsioon, mida täheldati patsientidel vanuses 18…64 aastat.

Neerufunktsiooni kahjustus Kokkuvõte allpool kirjeldatud erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse (NK) mõju kohta kokkupuutel Vosevi komponentidega võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega on esitatud tabelis 15.

Tabel 15. Erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustuse mõju kokkupuutele (AUC) sofosbuviiri, GS - 331007, velpatasviiri ja voksilapreviiriga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega

Kerge NK Mõõdukas Raske NK Dialüüsi vajav ESRD Raske NK Dialüüsi (eGFR ≥50 ja NK (eGFR Manustatud Manustatud (eGFR vajav < 80 ml/ (eGFR ≥30 ja < 30 ml/ 1 h enne 1 h pärast < 30 ml/ ESRD min/ < 50 ml/min/ min/ dialüüsi dialüüsi min/ 1,73m2) 1,73m2) 1,73m2) 1,73m2) Sofosbuviir 1,6-kordne↑ 2,1-kordne↑ 2,7-kordne↑ 1,3-kordne↑ 1,6-kordne↑ ~2-kordne↑ 1,8-kordne↑ GS-331007 1,6-kordne↑ 1,9-kordne↑ 5,5-kordne↑ ≥10-kordne↑ ≥20-kordne↑ ~7-kordne↑ 18-kordne↑ Velpatasviir - - 1,5-kordne↑ - - - 1,4-kordne↑ Voksilapreviir - - 1,7-kordne↑ - - - - Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti kerge (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel ning hemodialüüsi vajavatel ESRD-ga patsientidel pärast sofosbuviiri ühekordset 400 mg annust võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) patsientidega. GS-331007 eemaldub tõhusalt hemodialüüsiga, ekstraktsiooni määraga ligikaudu 53%. Pärast sofosbuviiri 400 mg ühekordset annust eemaldus 4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 18% manustatud annusest.

HCV-nakkusega raske neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientide puhul, kes said sofosbuviiri 200 mg koos ribaviriiniga (n=10) või sofosbuviiri 400 mg koos ribaviriiniga (n=10) 24 nädalat või ledipasviiri/sofosbuviiri 90/400 mg (n=18) 12 nädalat, oli sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsete täiskasvanud patsientide omaga. Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti ühekordse 100 mg velpatasviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcrofti-Gaulti järgi) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel. Voksilapreviiri ei elimineerita renaalselt.

Lisaks uuriti voksilapreviiri farmakokineetikat ühekordse 100 mg voksilapreviiri annusega raske (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaulti järgi) neerufunktsiooni kahjustusega HCV-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel. Voksilapreviiri farmakokineetikat ei ole uuritud dialüüsi vajavate ESRD-ga patsientide puhul (vt lõik 4.2). Sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri farmakokineetikat uuriti HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavate ESDR-ga patsientide puhul, kellele manustati 12 nädala jooksul kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri 400/100 mg ning neid võrreldi ilma neerufunktsiooni kahjustuseta patsientidega sofosbuviiri/velpatasviiri 2/3 faasi uuringutes.

Olgugi et fikseeritud annustes manustatava sofosbuviiri, GS-331007, velpatasviiri ja voksilapreviiri ekspositsioone HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavate ESRD-ga täiskasvanud patsientide puhul Vosevi manustamise järgselt otseselt ei hinnatud, on sofosbuviiri, GS-331007 ja velpatasviiri ekspositsioonid eeldatavalt sarnased ekspositsioonidega, mida täheldati sofosbuviiri/velpatasviiri 400/100 mg manustamisel HCV-nakkusega ja dialüüsi vajavatele ESRD-ga patsientidele.

Maksafunktsiooni kahjustus Sofosbuviiri farmakokineetikat uuriti pärast 7-päevast sofosbuviiri 400 mg annuse manustamist HCV- infektsiooniga mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega oli sofosbuviiri AUC mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 126% ja 143% kõrgem, samas kui GS-331007 AUC oli vastavalt 18% ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV- 0-24 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (CPT klass A) ei omanud kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ega GS-331007 ekspositsioonile. Velpatasviiri farmakokineetikat uuriti pärast velpatasviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist HCV-negatiivsetele mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klassid B ja C) täiskasvanud patsientidele. Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide ja normaalse maksafunktsiooniga kontrollisikute velpatasviiri kogu plasma ekspositsioon (AUC ) oli sarnane. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroos (CPT klass A) ei omanud kliiniliselt olulist toimet velpatasviiri ekspositsioonile. Voksilapreviiri farmakokineetikat uuriti pärast voksilapreviiri ühekordse 100 mg annuse manustamist HCV-negatiivsetele mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (CPT klass B ja C) täiskasvanud patsientidele. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, oli voksilapreviiri AUC mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel vastavalt 299% ja 500% võrra kõrgem. inf Voksilapreviiri seondumata fraktsioon oli raske maksapuudulikkusega patsientidel umbes kaks korda suurem võrreldes mõõduka maksakahjustusega või normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs HCV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel näitas, et maksatsirroosiga (CPT klass A) patsientidel oli voksilapreviiri kontsentratsioon 73% kõrgem kui tsirroosita patsientidel (vt lõik 4.2). Kehakaal Vastavalt populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei olnud täiskasvanute kehakaalul kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri, velpatasviiri ega voksilapreviiri ekspositsioonile. Lapsed Sofosbuviiri, GS-331007, velpatasviiri ja voksilapreviiri ekspositsioon lastel vanuses 12 aastat ja vanemad, kes said suu kaudu üks kord ööpäevas sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri 400 mg/100 mg/100 mg annuseid, oli täiskasvanute omaga sarnane. Vosevi farmakokineetikat lastel vanuses alla 12 aasta ja kehakaaluga alla 30 kg ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sofosbuviir

Sofosbuviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo hiire mikronukleuse uuringutes. Rottidel ja küülikutel läbi viidud sofosbuviiri arengutoksilisuse uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei avaldanud sofosbuviir kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule.

2 aastat kestnud hiirte ja rottide kartsinogeensuse uuringutes, milles GS-331007 ekspositsioon oli vastavalt kuni 17 ja kuni 10 korda kõrgem kui inimestel, ei ilmnenud sofosbuviiri kartsinogeenset toimet.

Velpatasviir

Velpatasviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringutes.

26-nädalat kestnud transgeensete hiirte ja 2 aastat kestnud rottide kantserogeensuse uuringus, milles velpatasviiri ekspositsioon oli vastavalt kuni 67 korda ja 5 korda kõrgem kui inimesel, ei ilmnenud velpatasviiri kartsinogeenset toimet.

Velpatasviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Hiirtel ja rottidel läbi viidud velpatasviiri arengutoksilisuse uuringutes AUC ekspositsioonidel, mis ületasid vastavalt ligikaudu 23- ja 4-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral, teratogeenset toimet ei täheldatud. Võimalikku teratogeenset toimet täheldati küülikutel, kellel esines siseelundite tõsiseid väärarenguid AUC ekspositsioonidel, mis ületasid kuni 0,5-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud velpatasviiri kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule AUC ekspositsioonidel, mis ületasid soovitataval kliinilisel doosil põhinevat inimeste ekspositsiooni ligikaudu 3 korda.

Voksilapreviir

Voksilapreviir ei olnud genotoksiline in vitro ega in vivo uuringutes, sh bakteriaalse mutageensuse uuringutes, kromosoomi aberratsiooni testides inimese perifeersete lümfotsüütidega ja in vivo roti mikronukleuse uuringutes. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole voksilapreviiri puhul läbi viidud.

Voksilapreviiril puudub kahjulik toime paaritumisele ja fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel läbi viidud voksilapreviiri arengutoksilisuse uuringutes AUC ekspositsioonidel, mis ületasid vastavalt ligikaudu 141- ja 4-kordselt inimese ekspositsiooni soovitatava kliinilise annuse korral, teratogeenset toimet ei täheldatud. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus ei täheldatud kahjulikku mõju järglaste käitumisele, reproduktsioonile ega arengule AUC ekspositsioonidel, mis ületasid soovitataval kliinilisel doosil põhinevat inimeste ekspositsiooni ligikaudu 238 korda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

kolloidne veevaba ränidioksiid kopovidoon naatriumkroskarmelloos (E468) laktoosmonohüdraat magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos (E460)

Tableti õhuke polümeerikate

must raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) makrogool (E1521) polüvinüülalkohol (E1203) talk (E553b) titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelis, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti ja polüesterspiraali ning ränigeeliga desikanti. Pakendi suurus: väliskarp, mis sisaldab 1 pudelit 28 õhukese polümeerikattega tabletiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1223/001 EU/1/17/1223/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork IIRIMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri, 100 mg velpatasviiri ja 100 mg voksilapreviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1223/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA KARBI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sofosbuviiri, 50 mg velpatasviiri ja 50 mg voksilapreviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi.

Lisateavet vt infolehest. [Ainult välispakend]

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1223/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletid [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN