Näidustus: Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel: Invasiivse aspergilloosi ravi. Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel. Flukonasoolile resistentsete tõsiste invasiivsete Candida-infektsioonide ravi (sh C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi. Vorikonasooli tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

infusioonilahuse pulber (200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Voriconazole Accord Healthcare 200 mg infusioonilahuse pulber

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Voriconazole Accord Healthcare ja milleks seda kasutatakse

Voriconazole Accord Healthcare sisaldab toimeainena vorikonasooli. Voriconazole Accord Healthcare on seentevastane ravim. Ta toimib infektsioone põhjustavate seente hävitamise või nende kasvu peatamise kaudu.

Seda ravimit kasutatakse selliste patsientide (täiskasvanud ja üle 2-aastased lapsed) raviks, kellel on:

• invasiivne aspergilloos (teatud tüüpi seeninfektsioon, mida põhjustab Aspergillus sp.);
• kandideemia (teist tüüpi seeninfektsioon, mida põhjustab Candida sp.) mitteneutropeenilistel patsientidel (patsiendid, kelle vere valgeliblede arv ei ole liiga väike);
• tõsised invasiivsed Candida sp.-st põhjustatud infektsioonid, mille puhul seen on resistentne flukonasooli suhtes (teine seenevastane ravim);
• tõsised seeninfektsioonid, mida põhjustavad Scedosporium sp. või Fusarium sp. (kaks erinevat seeneliiki).

Voriconazole Accord Healthcare’i määratakse halveneva, tõenäoliselt eluohtliku seeninfektsiooniga patsientidele.

Seeninfektsioonide ennetamine kõrge riskiga vereloome tüvirakkude siiriku saajatel.

Seda ravimit tohib kasutada ainult arsti järelevalve all.

2. Mida on vaja teada enne Voriconazole Accord Healthcare’i võtmist

Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi kasutada

• kui olete vorikonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline. On väga tähtis, et te teataksite oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid või taimseid ravimeid.

Järgnevalt mainitud ravimeid ei tohi ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga tarvitada:

• Terfenadiin (kasutatakse allergia korral)
• Astemisool (kasutatakse allergia korral)
• Tsisapriid (kasutatakse maohäirete korral)
• Pimosiid (kasutatakse psüühilise häire raviks)

• Kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete korral)
• Ivabradiin (kasutatakse kroonilise südamepuudulikkuse sümptomite korral)
• Rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks)
• Efavirens (kasutatakse HIV raviks) annustes 400 mg ja rohkem üks kord ööpäevas
• Karbamasepiin (kasutatakse krambihoogude raviks)
• Fenobarbitaal (kasutatakse raske unetuse ja krambihoogude korral)
• Tungaltera alkaloidid (näiteks ergotamiin, dihüdroergotamiin; kasutatakse migreeni korral)
• Siroliimus (kasutatakse siirdamise korral)
• Ritonaviir (kasutatakse HIV raviks) annustes 400 mg ja rohkem kaks korda ööpäevas.
• Naistepuna (taimne preparaat)
• Naloksegool (kasutatakse opioidideks nimetatavate valuvaigistite (nt morfiin, oksükodoon, fentanüül, tramadool, kodeiin) põhjustatud kõhukinnisuse raviks)
• Tolvaptaan (kasutatakse hüponatreemia (veres madal naatriumisisaldus) raviks või neerufunktsiooni halvenemise aeglustamiseks polütsüstiliste neerude sündroomiga patsientidel)
• Lurasidoon (kasutatakse depressiooni raviks)
• Finerenoon (kasutatakse kroonilise neeruhaiguse raviks)
• Eplerenoon (kasutatakse südame- ja/või veresoonkonnahaiguste raviks)
• Voklosporiin (kasutatakse immuunhaiguste raviks)
• Venetoklaks (kasutatakse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) patsientidel.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Voriconazole Accord Healthcare’i võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui:

• teil on esinenud allergilisi reaktsioone teiste asoolide suhtes;
• teil esineb või on varem esinenud maksahaigus. Kui teil on maksahaigus, võib teie arst teile määrata Voriconazole Accord Healthcare’i väiksema annuse. Teie arst jälgib ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga vereanalüüside abil teie maksatalitlust;
• on teada, et teil on kardiomüopaatia, südame rütmihäired, südame löögisageduse aeglustumine või elektrokardiogrammi (EKG) häire, mida nimetatakse pika QTc sündroomiks.

Ravi ajal teil tuleb vältida igasugust kokkupuudet päikesevalgusega. Tähtis on katta päikesega kokkupuutuvad nahapinnad kinni ja kasutada päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF), sest esineda võib naha suurenenud tundlikkust päikese ultraviolettkiirte suhtes. Seda võivad teised ravimid, nagu metotreksaat, veelgi suurendada, muutes naha tundlikuks päikesevalguse suhtes. Need ettevaatusabinõud kehtivad ka lastele.

Ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga:

• teatage oma arstile kohe, kui teil tekib o päikesepõletus; o raske nahalööve või villid; o luuvalu.

Kui teil tekib ülalkirjeldatud nahakahjustus, siis võib arst suunata teid nahaarsti juurde, kes pärast konsultatsiooni võib otsustada regulaarse nahaarsti külastamise vajalikkuse. Pikaajalisel Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamisel on väike oht nahavähi tekkimiseks.

Kui teil tekivad neerupealise puudulikkuse (neerupealis ei tooda piisavas koguses teatud steroidhormoone, nt kortisooli) nähud, mis võivad põhjustada selliseid sümptomeid nagu krooniline või pikaajaline väsimus, lihasenõrkus, söögiisu kadumine, kehakaalu vähenemine, kõhuvalu, teatage oma arstile. Teatage oma arstile, kui teil tekivad Cushingi sündroomi (teie organism toodab liiga palju kortisooliks nimetatavat hormooni) nähud, mis võivad kaasa tuua sellised sümptomid nagu kehakaalu suurenemine; rasvkoe kogunemine õlgade vahele; näo ümardumine (kuunägu); naha tumenemine kõhul, reitel, rindadel ja käsivartel; naha õhenemine; kergesti tekkivad verevalumid; veresuhkru sisalduse suurenemine; liigne karvakasv; liigne higistamine.

Teie arst jälgib vereanalüüside abil teie maksa- ja neerutalitlust.

Lapsed ja noorukid Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi manustada alla 2-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Voriconazole Accord Healthcare Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retspetita ostetud ravimeid.

• Mõned ravimid võivad Voriconazole Accord Healthcare’iga samaaegsel kasutamisel mõjutada

Voriconazole Accord Healthcare’i toimet või võib Voriconazole Accord Healthcare mõjutada nende toimet.

Teatage oma arstile, kui võtate järgmisi ravimeid, sest samaaegset ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga tuleb võimalusel vältida:

• Ritonaviir (kasutatakse HIV raviks) annustes 100 mg kaks korda ööpäevas.
• Glasdegiib (kasutatakse vähi raviks) – kui te peate kasutama mõlemat ravimit, jälgib arst sageli teie

südamerütmi.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate järgmisi ravimeid, sest samaaegset ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga tuleb võimalusel vältida ja vajalik võib olla vorikonasooli annuse kohandamine:

• Rifabutiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks). Kui teid juba ravitakse rifabutiiniga, tuleb jälgida teie vere vormelementide sisaldust ja rifabutiini võimalikke kõrvaltoimeid.
• Fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks). Kui teid juba ravitakse fenütoiiniga, tuleb fenütoiini sisaldust teie veres ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga jälgida ja annust vajaduse korral kohandada.

Teatage oma arstile, kui võtate järgmisi ravimeid, sest vajalik võib olla annuse kohandamine või jälgimine, et veenduda nende ravimite ja/või Voriconazole Accord Healthcare’i soovitud toimes:

• Varfariin ja muud antikoagulandid (nt fenprokumoon, atsenokumarool, mida kasutatakse vere hüübimise aeglustamiseks)
• Tsüklosporiin (kasutatakse siirdatud organiga patsientidel)
• Takroliimus (kasutatakse siirdatud organiga patsientidel)
• Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid, glipisiid ja glüburiid) (kasutatakse diabeedi puhul)
• Statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin) (kasutatakse kolesterooli taseme langetamiseks)
• Bensodiasepiinid (nt midasolaam, triasolaam) (kasutatakse raske unetuse ja stressi puhul)
• Omeprasool (kasutatakse haavandite raviks)
• Suukaudsed rasestumisvastased ravimid (kui te võtate Voriconazole Accord Healthcare’i suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamise ajal, võivad tekkida kõrvaltoimed nagu iiveldus ja menstruaalhäired)
• Igihali (vinca) alkaloidid (nt vinkristiin ja vinblastiin) (kasutatakse vähi raviks)
• Türosiini kinaasi inhibiitorid (nt aksitiniib, bosutiniib, kabosantiniib, tseritiniib, kobimetiniib, dabrafeniib, dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, ibrutiniib, ribotsikliib) (kasutatakse vähi raviks)
• Tretinoiin (kasutatakse leukeemia raviks)
• Indinaviir ja teised HIV proteaasi inhibiitorid (kasutatakse HIV raviks)
• Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (nt efavirens, delavirdiin, nevirapiin) (kasutatakse HIV raviks) (efavirensi mõningaid annuseid EI TOHI võtta samaaegselt koos Voriconazole Accord Healthcare’iga)
• Metadoon (kasutatakse heroiinisõltuvuse raviks)
• Alfentaniil ja fentanüül ja teised lühikese toimeajaga opiaadid nagu sufentaniil (valuvaigistid kirurgiliste protseduuride jaoks)

• Oksükodoon ja teised pikatoimelised opiaadid, nagu hüdrokodoon (kasutatakse mõõduka kuni raske valu korral)
• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (näiteks ibuprofeen, diklofenak) (kasutatakse valu ja põletiku raviks)
• Flukonasool (kasutatakse seennakkuste raviks)
• Everoliimus (kasutatakse kaugelearenenud neerukasvaja ravis ja siirdatud organiga patsientidel)
• Letermoviir (kasutatakse tsütomegaloviiruse nakkuse ennetamiseks pärast luuüdi siirdamist)
• Ivakaftoor (kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks)
• Flukloksatsilliin (antibiootikum, mida kasutatakse bakternakkuste vastu).

Rasedus ja imetamine Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui arst on niimoodi määranud. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama toimivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Teatage viivitamatult arstile, kui te jääte selle ravimi kasutamise ajal rasedaks.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Voriconazole Accord Healthcare võib põhjustada nägemise ähmastumist või ebamugavat valgustundlikkust. Nende sümptomite esinemise ajal hoiduge autojuhtimisest ja masinate või tööriistadega töötamisest. Kui teil tekivad mainitud sümptomid, teatage oma arstile.

Voriconazole Accord sisaldab hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriini) Ravim sisaldab 3595,20 mg tsüklodekstriini ühes viaalis, mis vastab 179,76 mg/ml 20 ml manustamiskõlblikuks muudetud lahuses. Kui teil on neeruhaigus, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

3. Kuidas Voriconazole Accord Healthcare’i kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arstiga.

Arst määrab teie annuse vastavalt teie kehakaalule ja infektsiooni tüübile.

Arst võib teie seisundist tingituna annust muuta.

Soovitatav annus täiskasvanutele (kaasa arvatud eakad patsiendid) on järgmine:

Annus esimese 24 tunni jooksul 6 mg/kg iga 12 tunni järel (esimese (algannus) 24 tunni jooksul) Annus pärast esimest 24 tundi 4 mg/kg kaks korda ööpäevas (säilitusannus)

Sõltuvalt teie reageerimisest ravile võib arst vähendada annust kuni 3 mg/kg kaks korda ööpäevas.

Arst võib otsustada teie annust vähendada, kui teil on kerge kuni mõõdukas maksatsirroos.

Kasutamine lastel ja noorukitel Soovitatav annus lastele ja noorukitele on järgmine:

Annus esimese 24 tunni 9 mg/kg iga 12 tunni järel 6 mg/kg iga 12 tunni järel jooksul esimese 24 tunni jooksul esimese 24 tunni jooksul (algannus) Annus pärast esimest 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 4 mg/kg kaks korda ööpäevas 24 tundi (säilitusannus)

Sõltuvalt teie ravivastusest võib teie arst suurendada ja vähendada ööpäevast annust.

Voriconazole Accord Healthcare’i infusioonilahuse pulber lahustatakse ja lahjendatakse vajaliku kontsentratsiooni saamiseks haigla apteekri või meditsiiniõe poolt (vt käesoleva infolehe lõpus toodud informatsiooni).

Ravim manustatakse teile intravenoosse infusioonina (veeni) maksimaalse kiirusega 3 mg/kg tunnis 1...3 tunni vältel.

Kui teie või teie laps võtate Voriconazole Accord Healthcare’i seeninfektsioonide vältimise eesmärgil, võib arst lõpetada Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamise, kui teil või teie lapsel tekivad raviga seotud kõrvaltoimed.

Kui Voriconazole Accord Healthcare’i annus on vahele jäänud Ravimit manustatakse teile meditsiinilise järelevalve all, seega on annuse vahelejäämine ebatõenäoline. Rääkige siiski oma arstile või apteekrile, kui arvate, et annus jäi manustamata.

Kui te lõpetate Voriconazole Accord Healthcare’i võtmise Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamine jätkub nii kaua, kuni arst otsustab. Ravi Voriconazole Accord Healthcare’i infusioonilahuse pulbriga ei tohi kesta siiski kauem kui 6 kuud.

Nõrgenenud immuunsüsteemiga või raskete infektsioonidega patsientidel võib osutuda vajalikuks pikaajaline ravi, et vältida infektsiooni taastumist. Infusioonilahuse kasutamiselt võib üle minna tablettide võtmisele niipea kui teie olukord on paranenud. Kui arst otsustab lõpetada ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga, ei tohiks teil tekkida mingeid kõrvaltoimeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud kõrvaltoimed on tõenäoliselt kerged ja ajutise iseloomuga. Mõned kõrvaltoimed võivad siiski olla rasked ja vajada arstiabi.

Tõsised kõrvaltoimed – lõpetage Voriconazole Accord Healthcare’i võtmine ja pöörduge kohe arsti poole

• Lööve
• Kollatõbi, muutused maksatalitlust peegeldavates vereanalüüsides
• Pankreatiit

Teised kõrvaltoimed

Väga sage (võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• Nägemiskahjustused (nägemishäired, sealhulgas nägemise hägustumine, muutused värvide nägemises, valguse ebanormaalne talumatus, värvipimedus, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, kõikuv nägemine, sädemete nägemine, aura nägemine, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, tavalise vaatevälja osaline kadumine, laigud silmade ees)
• Palavik
• Lööve
• Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
• Peavalu
• Käte ja jalgade tursed
• Kõhuvalu
• Hingamisraskused
• Maksaensüümide aktiivsuse tõus

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• Ninakõrvalkoobaste põletik, igemepõletik, külmavärinad, nõrkus
• Teatud tüüpi punaste (mõnikord seoses immuunsusega) ja/või valgete vererakkude (mõnikord koos palavikuga) arvu vähenemine, sealhulgas raskekujuline, vere hüübimist soodustavate vererakkude, mida nimetatakse vereliistakuteks, arvu vähenemine
• Vere suhkru-, kaaliumi- ja naatriumisisalduse vähenemine
• Ärevus, depressioon, segasus, ärritatus, unetus, hallutsinatsioonid
• Krambid, värisemine või tahtmatud lihasliigutused, surin või ebanormaalsed nahaaistingud, lihastoonuse tõus, unisus, pearinglus
• Silma verejooks
• Südame rütmihäired, sh väga kiire pulss, väga aeglane pulss, minestamine
• Madal vererõhk, veenipõletik (võib olla seotud trombide moodustumisega)
• Ägedad hingamisraskused, valu rinnus, näo (suu, huulte ja silmaümbruse) turse, vedeliku kogunemine kopsudesse
• Kõhukinnisus, seedehäired, huulte põletik
• Kollatõbi, maksapõletik ja maksakahjustus
• Nahalööve, mis võib viia raskete villide ja naha koorumiseni, mida iseloomustab lame, punane nahapiirkond, mis on kaetud väikeste liituvate muhkudega, nahapunetus
• Kihelus
• Juuste väljalangemine
• Seljavalu
• Neerupuudulikkus, verikusesus, muutused neerufunktsiooni peegeldavates vereanalüüsides
• Päikesepõletus või raske nahareaktsioon pärast valguse või päikese käes viibimist
• Nahavähk

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st)

• Gripitaolised sümptomid, seedetrakti ärritus ja põletik, seedetrakti põletik, mis põhjustab antibiootikumidega seotud kõhulahtisust, lümfisoonte põletikku
• Kõhu siseseina ja kõhuõõne elundeid katva õhukese koe põletik
• Lümfinäärmete suurenemine (võib mõnikord ka valus olla), luuüdihäire, suurenenud eosinofiilide arv
• Neerupealiste funktsiooni pärssimine, kilpnäärme alatalitlus
• Ajufunktsiooni häired, Parkinsoni tõvele omased sümptomid, närvikahjustus, mis põhjustab käte või jalgade tuimust, valu, torkimis- või põletustunnet
• Tasakaalu- ja koordinatsioonihäired
• Ajuturse
• Kahelinägemine, rasked silmahaigused, sh silmade ning silmalaugude valu ja põletik, ebatavalised silmaliigutused, nägemisnärvi kahjustus, mis põhjustab nägemiskahjustust, pimetähni turse
• Puutetundlikkuse vähenemine
• Maitsetundlikkuse häired
• Kuulmislangus, helin kõrvus, peapööritus
• Teatud siseelundite, nagu kõhunääre ja kaksteistsõrmiksool, põletik, keele tursumine ja põletik

• Maksa suurenemine, maksapuudulikkus, sapipõie haigus, sapikivid
• Liigesepõletik, nahaaluste veenide põletik (mis võib olla seotud trombi moodustumisega)
• Neerupõletik, valkude esinemine uriinis, neerukahjustus
• Väga kiire pulss või südamelöökide vahelejätmine, mõnikord ebakorrapäraste elektriliste impulssidega
• Häired elektrokardiogrammis (EKG)
• Vere suurenenud kolesteroolisisaldus, vere suurenenud uureasisaldus
• Allergilised nahareaktsioonid (mõnikord rasked), sh eluohtlik nahaseisund, mis põhjustab eriti suus, nahal ja limaskestadel valulikke ville ja haavandeid, nahapõletik, nõgestõbi, nahapunetus ja -ärritus, naha värvumine punaseks või lillaks, mida võib põhjustada vereliistakute väike arv, ekseem
• Infusioonikoha reaktsioon
• Allergiline reaktsioon või liiga tugev immuunvastus
• Luud ümbritseva koe põletik

Harv (võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000-st)

• Kilpnäärme ületalitlus
• Ajufunktsiooni halvenemine, mis on maksahaiguse raske tüsistus
• Nägemisnärvi enamiku kiudude kaotus, silma sarvkesta hägustumine, silmade tahtmatud liigutused
• Villiline lööve valgustundlikusest
• Häire, mille puhul organismi immuunsüsteem ründab perifeerse närvisüsteemi teatud osa
• Südame rütmihäired või juhteteede häired (mõnikord eluohtlikud)
• Eluohtlik allergiline reaktsioon
• Verehüübimishäired
• Allergilised nahareaktsioonid (mõnikord rasked), sh naha, nahaaluskoe, limaskestade ja limaskestaaluste kudede kiirelt tekkiv turse (ödeem), sügelevad või valusad paksud, punased nahalaigud koos hõbedase nahaketendusega, naha ja limaskestade ärritus, eluohtlik nahaseisund, mis põhjustab naha väliskihi koorumist suurte laikudena alumiste nahakihtide küljest
• Väikesed kuivad ketendavad nahalaigud, mõnikord paksenenud, oga- või sarvekujulise osaga

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed:

• Tedretähnid ja pigmendilaigud

Muud olulised kõrvaltoimed, mille sagedus on teadmata, kuid millest tuleks kohe arstile teatada:

• Punased, ketendavad laigud või ringikujulised nahakahjustused, mis võivad olla naha erütematoosseks luupuseks nimetatava autoimmuunse haiguse haigusnähud

Harva on ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga esinenud intravenoosse infusiooniga seonduvaid reaktsioone (sealhulgas nahaõhetus, palavik, higistamine, südame löögisageduse suurenemine ja hingeldus). Sel puhul võib arst infusiooni peatada.

On teada, et Voriconazole Accord Healthcare mõjutab maksa ja neere, seetõttu peab arst maksa ja neerude funktsioone vereanalüüside abil jälgima. Teatage arstile, kui teil esineb kõhuvalu või väljaheite konsistents on muutunud.

Voriconazole Accord Healthcare’i pikemaaegsel kasutamisel on patsientidel teatatud nahavähist.

Päikesepõletus või raske nahareaktsioon, mis tekkis pärast kokkupuudet valguse või päiksega, esines sagedamini lastel. Kui teil või teie lapsel tekivad nahakahjustused, võib arst suunata teid nahaarsti juurde, kes võib pärast konsulteerimist otsustada, et on oluline teid või teie last regulaarselt kontrollida. Lastel esines sagedamini ka maksaensüümide tasemete tõusu.

Kui mõni kõrvaltoimetest püsib või põhjustab ebamugavust, teatage oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem teavet selle ravimi ohutuse kohta.

5. Kuidas Voriconazole Accord Healthcare’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Voriconazole Accord Healthcare sisaldab

• Toimeaine on vorikonasool
• Teised koostisosad on hüdroksüpropüülbetadeks (HPBCD) ja laktoosmonohüdraat.

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli, mis pärast manustamiskõlblikuks muutmist haigla apteekri või meditsiiniõe poolt sisaldab vorikonasooli kontsentratsioonis 10 mg/ml (vt teavet infolehe lõpus).

Kuidas Voriconazole Accord Healthcare välja näeb ja pakendi sisu Voriconazole Accord Healthcare on valge lüofiliseeritud pulber infusioonilahuse valmistamiseks. See on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud klaasviaalides.

Pakendis 1 viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Tootjad Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malta

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. Ul. Lutomierska 50

95-200 Pabianice Poola

Sellel ravimil on Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides müügiluba järgmiste nimetuste all:

DE: Voriconazol Accord 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung FR: Voriconazole Accord 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ES: Voriconazole Accord 200 mg, polvo para solución para infusión BG: Voriconazole Accord 200 mg Powder for solution for infusion CZ: Voriconazole Accord 200 mg, prášek pro infuzní roztok HU: Voriconazole Accord 200 mg Por oldatos infúzióhoz PL: Voriconazole Accord RO: Voriconazol Accord 200 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă SI: Vorikonazol Accord 200 mg prašek za raztopino za infundiranje AT: Voriconazol Accord 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung BE: Voriconazole Accord Healthcare 200 mg, Poeder voor oplossing voor infusie DK: Voriconazole Accord 200 mg EE: Voriconazole Accord Healthcare FI: Voriconazole Accord 200 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten IS: Vórikónazóli 200 mg innrennslisstofn, lausn LV: Voriconazole Accord Healthcare 200 mg pulveris infuziju škiduma pagatavošanai LT: Voriconazole Accord Healthcare 200 mg milteliai infuziniam tirpalui NL: Voriconazol Accord 200 mg Poeder voor oplossing voor infusie NO: Voriconazole Accord 200 mg SE: Voriconazole 200 mg Pulver till infusionsvätska, lösning CY: Voriconazole Accord 200 mg Powder for solution for infusion PT: Voriconazol Accord 200 mg IE: Voriconazole Accord 200 mg Powder for Solution for Infusion

Infoleht on viimati uuendatud juulis 2026.

Järgnev teave on ainult meditsiini- või tervishoiutöötajatele: Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine

• Voriconazole Accord Healthcare infusioonilahuse pulber muudetakse manustamiskõlblikuks 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli.
• Manustamiskõlblikuks muutmine võib kesta kuni 4 minutit.
• Voriconazole Accord Healthcare’i viaal tuleb hävitada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali.
• Soovitatav on kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et tagada täpne kogus (19 ml) või 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusiooniks.
• Manustamiseks lisatakse vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraati sobivale infusioonilahusele (vt tabel allpool), et saada lõplik kontsentratsioon 0,5...5 mg/ml vorikonasooli.
• Ravim on ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib ainult ilma nähtavate osakesteta selget lahust.
• Voriconazole Accord Healthcare ei ole manustamiseks boolussüstena.
• Informatsiooni saamiseks säilitamise kohta vt lõik 5 “ Kuidas Voriconazole Accord Healthcare’i säilitada”.

Voriconazole Accord Healthcare’i kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus

Keha- Voriconazole Accord Healthcare’i kontsentraadi (10 mg/ml) kogus, mis on vajalik mass alltoodud annuste jaoks: (kg) Annus 3 mg/kg Annus 4 mg/kg Annus 6 mg/kg Annus 8 mg/kg Annus 9 mg/kg (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)

40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Voriconazole Accord Healthcare’i lahuse kontsentraat on koheseks kasutamiseks steriilne säilitusaineteta lahust. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja – tingimuste eest kasutaja. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Sobivad infusioonilahused: Voriconazole Accord Healthcare lahusekontsentraati võib lahjendada järgmiste lahustega:

9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja Ringer laktaadi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus Ringeri laktaadi intravenoosne infusioonilahus

Voriconazole Accord Healthcare’i sobivus teiste lahjenditega peale eespool loetletud (vt alalõik “Sobimatus”) ei ole teada.

Sobimatus Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega, kaasa arvatud parenteraalse toitmisega (näiteks Aminofusin 10% Plus).

Verepreparaate ei tohi manustada samaaegselt koos Voriconazole Accord Healthcare’iga.

Täieliku parenteraalse toitmise infusioon võib toimuda samaaegselt Voriconazole Accord Healthcare’iga, kuid mitte sama vooliku või kanüüli kaudu.

Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Voriconazole Accord Healthcare 200 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast kontsentraadi valmistamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

INN: Voriconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 3595,20 mg hüdroksüpropüülbetadeksi (tsüklodekstriini).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel:

Invasiivse aspergilloosi ravi. Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel. Flukonasoolile resistentsete tõsiste invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sh C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid).

Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Vorikonasooli tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist ja vorikonasoolravi ajal tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.4).

Soovitatav Voriconazole Accord Healthcare’i infundeerimise kiirus on 3 mg/kg tunnis, manustatuna

1...3 tunni vältel.

Vorikonasool on saadaval ka 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tablettidena ning 40 mg/ml suukaudse suspensiooni pulbrina.

Ravi Täiskasvanud

Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget suukaudset biosaadavust (96 %; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis:

Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 h järel 400 mg iga 12 h järel 200 mg iga 12 h järel (esimesed 24 h) Säilitusannus 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda (pärast esimest 24 h) ööpäevas ööpäevas ööpäevas *kehtib samuti patsientide kohta vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peab olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Pikaajaline vorikonasooli kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kliinilised andmed intravenoosselt manustatud hüdroksüpropüülbetadeksi ohutuse kindlakstegemiseks pikaajalise ravi korral on piiratud (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine (täiskasvanud) Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas.

Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust tõsta 150 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel).

Profülaktiline kasutamine, vt allpool.

Lapsed (2...< 12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimese 24 tunni jooksul)

Säilitusannus 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (pärast esimest (maksimaalne annus 350 mg kaks 24 tundi) korda ööpäevas) Märkus: Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...< 12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...< 17 aastat. On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleb kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul.

Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥ 50 kg; 15...17-aastased sõltumata kehamassist) Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lapsed (2 kuni <12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12…14- aastased ja < 50 kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust tõsta järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Patsiendil ravi talumatuse puhul vähendada intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa.

Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2 kuni < 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleks alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravisoovituse tabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud.

Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab kasu/riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Kliinilised andmed intravenoosselt manustatud hüdroksüpropüülbetadeksi ohutuse kindlakstegemiseks pikaajalise ravi korral on piiratud (vt lõik 5.2). Järgnevad juhised kehtivad ravile ja profülaktikale

Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasoolravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral Kui vorikonasooli säilitusannust tõstetakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini või fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni langusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) võib organismis kuhjuda intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine hüdroksüpropüülbetadeks. Nimetatud patsientidel tuleb kasutada vorikonasooli tablette välja arvatud juhul, kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2).

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist.

Intravenoosses ravimvormis kasutatav kandjaaine hüdroküpropüülbetadeks on hemodialüüsitav kliirensiga 37,5 ± 24 ml/min.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2).

Raskekujulise maksatsirroosiga patsientidel (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud.

Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaadi aminotransferaas [ASAT], alaniini aminotransferaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid.

Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, nagu näiteks ikterust, seetõttu tohib seda raske maksakahjustusega patsientidel kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksakahjustusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Lapsed Vorikonasooli kasutamise ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Kliinilised andmed intravenoosselt manustatud hüdroksüpropüülbetadeksi ohutuse kindlakstegemiseks lastel on piiratud. Manustamisviis Enne intravenoosse infusioonina manustamist tuleb Voriconazole Accord Healthcare pulber manustamiskõlblikuks muuta ja lahjendada (vt lõik 6.6). Ei ole mõeldud manustamiseks boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Selles lõigus ja lõigus 4.5 loetletud koostoimed ravimitega on juhend ja neid ei peeta kõigi võimalike ravimi vastunäidustuste täielikuks loeteluks.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin;
• astemisool;

• tsisapriid;
• pimosiid;
• lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;
• tolvaptaan;
• finerenoon;
• eplerenoon;
• voklosporiin;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).

• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

• ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Voriconazole Accord Healthcare’i väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teada ülitundlikkus teiste asoolrühma seenevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8). Ravi kestus Ravi kestus intravenoosse ravimvormiga ei tohi kesta kauem kui 6 kuud (vt lõik 5.3).

Kardiovaskulaarsed häired Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid, nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nt:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral
• siinusbradükardia
• sümptomaatilised arütmiad
• samaaegne teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne vorikonasoolravi ja ravi ajal tuleb jälgida ning vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc-intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi

uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik 5.1).

Intravenoosse infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige nahaõhetust ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik 4.8).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsist maksakahjustust (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiiti, kolestaasi ja fulminantse kuluga maksapuudulikkust, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomuliste hematoloogiliste haigustega). Mööduva iseloomuga maksakahjustust, mille kliiniliseks väljenduseks on olnud hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksafunktsiooni häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandarenedes ravi katkestamisel (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine Voriconazole Accord Healthcare’i saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel Voriconazole Accord Healthcare’iga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT analüüsid). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasulikkuse ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud.

Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasulikkuse ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil.

Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus

Peale selle on Voriconazole Accord Healthcare’i seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega nagu tedretähnid, lentiigod ja aktiiniline keratoos, ja pseudoporfüüriaga. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jt) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (sun protection factor, SPF).

• Naha skvamoosrakuline vähk (squamous cell carcinoma of the skin, SCC)

Teatatud on naha skvamoosrakulisest vähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõbi) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga lõpetada ja kasutada alternatiivset ravi teiste seentevastaste ravimitega ja suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamist jätkatakse, tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamine lõpetada (vt allpool lõik „Pikaajaline ravi“).

• Rasked nahareaktsioonid

Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (toxic epidermal necrolysis, TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud ja lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga katkestada.

Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli manustavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) manustavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta manustavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Asoole koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega manustavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta.

Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma kasutamise piiramist Voriconazole Accord Healthcare’iga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Pikaajalisel ravil Voriconazole Accord Healthcare’iga on teatatud naha skvamoosrakulisest vähist (SCC) (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõbi) (vt lõik 4.8).

Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda ravi katkestamist Voriconazole Accord Healthcare’iga (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Raporteeritud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papilli ödeem (vt lõik 4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasooliga ravi ajal täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka muid nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude siirdamine), tuleb ravi ajal Voriconazole Accord Healthcare’iga hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras tuleb jälgida amülaasi- või lipaasi aktiivsust seerumis.

Lapsed Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel ja vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide aktiivsuse tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2 kuni < 12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehamass. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasaarvatud SCC)

Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete

kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasooliga ravi lõpetamist ja muude seenevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 poolt metaboliseeritav ravim ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleks vältida välja arvatud juhul, kui kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-ga jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel manustamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui sellest saadav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt tõsta everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5). Metadoon (CYP3A4 substraat) Samaaegsel manustamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc pikenemise, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalik võib olla metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opiaatide (näiteks sulfentaniil) manustamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Alfentaniili poolväärtusaeg pikenes neli korda, kui alfentaniili manustati koos vorikonasooliga ning avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist.

Seega võib osutuda vajalikuks opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (sh pikem hingamise

jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja suukaudse flukonasooli manustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis τ kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Abiained Hüdroksüpropüülbeetadeks (tsüklodekstriin) Ravim sisaldab 3595,20 mg tsüklodekstriine ühes viaalis, mis on võrdne 179,76 mg/ml 20 ml lahuses, vt lõigud 2 ja 6.1). Tsüklodektriinid on abiained, mis võivad mõjutada toimeaine ja teiste ravimite omadusi (nt toksilisus). Tsüklodekstriinide ohutusaspektid on ravimi väljatöötamisel ja ohutuse hindamisel arvesse võetud. Kuna tsüklodekstriinid erituvad neerude kaudu, siis mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tsüklodekstriini kuhjumine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete sisaldust plasmas, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik 4.3).

Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud teiste ravimite koostoimed. Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80…125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni. Tabelis loetletud ravimid on soovituslikud ja neid ei peeta lõplikuks loeteluks kõigist võimalikest ravimitest, mis on vastunäidustatud või võivad vorikonasooliga koostoimeid tekitada.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid Tsimetidiin (400 mg kaks korda vorikonasooli C  18% Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) vorikonasooli AUC  23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C  116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUC  280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, CYP2C19 vorikonasooli C  15% ja CYP3A4 substraat] Vorikonasooliga ravi alustamisel Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks kord digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) digoksiini AUC ↔ [P-gp substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini Antibakteriaalsed ravimid Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist flukloksatsilliiniga Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada. Asitromütsiin (500 mg üks kord vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUC ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor]

Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli AUC  78% sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas 200 mg kaks korda ööpäevas: ööpäevas intravenoosse või (koosmanustatuna vorikonasooli C  4% 200 mg-lt 350 mg-le kaks korda vorikonasooli annusega 350 mg ööpäevas suukaudse manustamise kaks korda ööpäevas)* korral (patsientidel kehakaaluga 300 mg üks kord ööpäevas koosmanustamisel on soovitatav (koosmanustatuna hoolikalt jälgida kõigi vere vorikonasooli annusega 400 mg vormelementide sisalduse ning kaks korda ööpäevas)* max rifabutiinist tingitud võimalike Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C  93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) vorikonasooli AUC  96% [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on soovitatav kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 vahendusel türosiini kinaasi inhibiitori annust kobimetiniib, dabrafeniib, metaboliseeritavate türosiini vähendada ja patsienti kliiniliselt dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, kinaasi inhibiitorite hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). ibrutiniib, ribotsikliib) kontsentratsiooni plasmas. [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on

Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg üksikannus Protrombiiniaja maksimaalne Soovitatakse hoolikalt jälgida koosmanustatuna 300 mg pikenemine oli ligikaudu protrombiiniaega või vorikonasooliga kaks korda kahekordne. antikoagulatsiooni teisi sobivaid ööpäevas) näitajaid ja antikoagulantide [CYP2C9 substraat] annuseid tuleb vastavalt Teised suukaudsed kumariinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh fenprokumoon, läbi viidud, võib vorikonasool atsenokumarool) suurendada kumariinide [CYP2C9 ja CYP3A4 kontsentratsiooni plasmas, mis substraadid] võib põhjustada protrombiiniaja Antikonvulsandid Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid (sh läbi viidud, vähendavad fenobarbitaal, mefobarbitaal) karbamasepiin ja pikatoimelised [CYP450 tugevad barbituraadid tõenäoliselt olulisel indutseerijad] määral vorikonasooli Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C  49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C  67% (koosmanustatuna Fenütoiini koosmanustamine vorikonasooli annusega 400 mg vorikonasooliga on lubatud, kui kaks korda ööpäevas)* vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, glipisiid, gliburiid) läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. [CYP2C9 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda sulfonüüluureate Seentevastased ravimid

Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C  57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUC  79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole kindlaks manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] tehtud toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUC ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja vorikonasooli C ↔ substraat] vorikonasool AUC ↔ Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks korda ööpäevas) ritonaviiri C ja AUC ↔ Vorikonasooli ja suures annuses Väikses annuses (100 mg kaks korda ööpäevas)* Vorikonasooli ja väikeses Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh sakvinaviir, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või amprenaviir ja nelfinaviir)* vorikonasool võib pärssida efektiivsuse puudumise suhtes [CYP3A4 substraadid ja HIV proteaasi inhibiitorite ning annuse kohandamine. inhibiitorid] metabolismi; samuti võivad

Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, CYP3A4 Vorikonasooli standardannuste ja inhibiitor ja substraat] efavirensi annuste 400 mg üks Efavirensi annus 400 mg üks efavirensi AUC  44% kooskasutamine on kord ööpäevas vorikonasooli C  61% vastunäidustatud (vt lõik 4.3). koosmanustatuna vorikonasooli annusega 200 mg kaks korda Vorikonasooli koosmanustamine ööpäevas* efavirensiga on lubatud, kui Efavirensi annus 300 mg üks üks kord ööpäevas. Ravi kord ööpäevas lõpetamisel vorikonasooliga tuleb koosmanustatuna vorikonasooli efavirensi algne annus taastada annusega 400 mg kaks korda (vt lõigud 4.2 ja 4.4). ööpäevas* max Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, nevirapiin)* In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse ja/või [CYP3A4 substraadid, NNRTI-d võivad pärssida efektiivsuse puudumise suhtes inhibiitorid või CYP450 vorikonasooli metabolismi, ning annuse kohandamine. indutseerijad] samuti võib vorikonasool pärssida Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ 44% koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] vorikonasooli C ↓ 51% vältida, tuleb jälgida Bensodiasepiinid

[CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud annuste vähendamist. intravenoosne üksikannus) andmete järgi: Midasolaam (7,5 mg Sõltumatu uuringu avaldatud suukaudne üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid (sh triasolaam, alprasolaam) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt [CYP3A4 substraadid] tungaltera alkaloidide Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi Taimsed ravimid Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC  59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega)

Immunosupressandid

[CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel tsüklosporiini C  13% Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi tsüklosporiini AUC  70% patsientidel, kes juba saavad ravi retsipientidel, kes saavad tsüklosporiiniga, on soovitatav pikaajalist ravi tsüklosporiiniga) tsüklosporiini annust poole võrra Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab Vorikonasooli ja everoliimuse Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Takroliimus (0,1 mg/kg üksikannus) Vorikonasooliga ravi alustamisel Voklosporiin Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC ↔ [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat] Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid

Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Eplerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C  20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC  100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg üksikannus) diklofenaki C  114% vähendamine. Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni ja [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC  3,6 korda opioidide (nt hüdrokodooni) üksikannus) annuste vähendamist. Vajalikuks Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C  Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) 31% metadooniga seotud [CYP3A4 substraat] R-metadooni (aktiivne) AUC  kõrvaltoimete, sh QTc-intervalli Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu avaldatud CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos andmete järgi: metaboliseeritavate lühitoimeliste naloksooniga) alfentaniili AUC  6 korda opioidide (nt sulfentanüüli) Fentanüül (5 μg/kg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud on ulatuslik ja sage jälgimine Opioidiretseptori antagonistid

Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed rasestumisvastased etünüülöstradiooli C  36% Soovitatav on jälgimine vahendid* etünüülöstradiooli AUC  61% suukaudsete rasestumisvastaste [CYP3A4 substraadid, noretisterooni C  15% vahendite ja vorikonasooliga CYP2C19 inhibiitorid] seotud kõrvaltoimete suhtes. Noretisteroon/etünüülöstradiool (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C  11% Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) prednisolooni AUC  34% [CYP3A4 substraat] Vorikonasooli ja Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid saadaval. Loomkatsed on näidanud vorikonasooli reproduktsioonitoksilist toimet (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi raseduse ajal kasutada välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele. Rasestumisvõimelised naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit. Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel Voriconazole Accord Healthcare’iga tuleb rinnaga toitmine kohe katkestada. Fertiilsus

Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isastel ega emastel rottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Voriconazole Accord Healthcare mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peaksid patsiendid masinatega töötamisest või autojuhtimisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV-positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga või aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, patoloogilised maksatalitluse analüüsid, hingamisraskused ja kõhuvalu.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel.

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on ära toodud organsüsteemi klasside alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni  1/10), aeg- ajalt ( 1/1000 kuni  1/100), harv ( 1/10 000 kuni  1/1000), väga harv ( 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Infektsioonid ja sinusiit pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit Hea-, skvamoosrakulin pahaloomulised ja e vähk (sh naha täpsustamata SCC in situ ehk kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Vere ja agranulotsütoos luuüdi dissemineeri lümfisüsteemi häired 1, puudulikkus, tud Immuunsüsteemi häired ülitundlikkus anafülaktoidn Endokriinsüsteemi neerupealiste hüpertüreoidis häired puudulikkus, m Ainevahetus- ja perifeer- hüpoglükeemia, toitumishäired sed tursed hüpokaleemia, Psühhiaatrilised häired depressioon, Närvisüsteemi häired peavalu krambid, ajuturse, hepatoents Silma kahjustused nägemis reetina verejooks silmanärvi nägemisnä Kõrva ja labürindi hüpakuusia, kahjustused peapööritus,

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Südame häired supraventrikula ventrikulaarne torsades Vaskulaarsed häired hüpotensioon, tromboflebiit, Respiratoorsed, hingamis- ägeda rindkere ja raskused9 respiratoorse mediastiinumi häired distressi Seedetrakti häired kõhulah- keiliit, peritoniit, Maksa ja sapiteede maksa- ikterus, maksapuudulik häired funkt- kolestaatiline kus, Naha ja nahaaluskoe nahalöö- eksfoliatiivne Stevensi- toksiline naha kahjustused ve dermatiit, Johnsoni epidermaalne erütemat Lihaste, luustiku ja seljavalu artriit, sidekoe kahjustused periostiit*,**

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus Neerude ja äge neerude kuseteede häired neerupuudulikku tubulaarne Üldised häired ja püreksia valu rinnus, reaktsioon manustamiskoha näoturse11, infusioonikohal, reaktsioonid asteenia, gripitaoline Uuringud vere vere * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on esinenud pikaajalist nägemisnärvi neuriiti. Vt lõik 4.4. 8 Vt lõik 4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasoolraviga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandarenedes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega. Nägemishäirete toimemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis. Nimetatud uuring mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase

raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel elektroretinogrammis täheldatud muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasooliga ravi lõpetamisel.

Turuletulekujärgselt on täheldatud pikemaajalisi visuaalseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs) nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (harv), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4).

Kui ravi ajal tekib patsientidel nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi Voriconazole Accord Healthcare’iga katkestada. Täheldatud on ka naha valgustundlikkuse reaktsioone, näiteks tedretähti, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Vorikonasooli pikemaaegsel kasutamisel patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC-st in situ ehk Boweni tõvest), mille mehhanism ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni analüüsid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud uuritavatest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasooli ravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades (sealhulgas ravi katkestades).

Raske põhihaigusega patsientidel on vorikonasooliga ravi ajal täheldatud tõsist maksatoksilisust, kaasa arvatud ikterust, hepatiiti ja surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse formulatsiooni manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sealhulgas nahaõhetust, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pitsitustunnet rindkeres, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult pärast infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni, registreeriti vorikonasooli püsivat lõpetamist kõrvaltoimete tõttu 39,3% uuritavatel võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga, ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti veel täiendavalt 158 lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (compassionate use program). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide aktiivsuse tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside aktiivsuse tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed viitavad suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemise võimalust

lastel, võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi eriloaga kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): fotosensibilisatsiooni reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiini sisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli juhusliku üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood.

Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada.

Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Intravenoosses formulatsioonis kasutatav kandjaaine hüdroksüpropüülbetadeks on hemodialüüsitav kliirensiga 37,5 ± 24 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja hüdroksüpropüülbetadeksi organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli ja tetrasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosterooli sisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P-450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P-450 ensüümisüsteemide suhtes. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Kümnes raviuuringus oli üksikute uuritavate keskmiste ja maksimaalsete plasmakontsentratsioonide mediaan kõikide uuringute peale vastavalt 2425 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 1193…4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilide vaheline ulatus 2027…6302 ng/ml). Positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmasisalduse ning efektiivsuse vahel ei ole raviuuringutes leitud ja seda seost ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliinilistest uuringutest pärit andmete farmakokineetilis-farmakodünaamiline analüüs on tuvastanud positiivseid seoseid plasma vorikonasooli sisalduse ja maksatalitluse näitajate kõrvalekalde ning nägemishäirete vahel. Annuse kohandamist ei ole profülaktilistes uuringutes uuritud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate

seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. sealhulgas C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ning C. dublinensis mõned tüved, C. inconspicua,ja C. guillermondii; Scedosporium spp., kaasa arvatud S. apiospermum, S. prolificans ja Fusarium spp.

Üksikjuhtumitel on kasutatud (sageli kas täieliku või osalise ravivastusena) veel teiste seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp. , Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii.

In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 μg/ml.

In vitro on leitud toime ka Curvularia spp. ja Sporothrix spp. suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, patohistoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et isoleerida ja kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel muuta.

Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) vähem kui 1 mg/l.

Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasooliresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIC tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIC piiri kriteeriume. Tundlikkustestide piirväärtused

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on vorikonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx. Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline ravivastus.

Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosipatsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, multitsentrilises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooligrupis kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga

12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Keskmine vorikonasooli intravenoosse ravi kestus oli 10 päeva (vahemikus 2…85 päeva). Keskmine vorikonasooli suukaudse ravi kestus oli 76 päeva (vahemikus 2…232 päeva) pärast intravenoosset ravi.

Rahuldavat üldist ravivastust (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandarenemine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B-grupis. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooligrupis statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B-grupis, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest.

Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe siirik-peremehe-vastu haiguse ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus).

Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte.

Kandideemia mitte-neutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 aasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasoolirühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B- le järgnes flukonasool, oli mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Keskmine ravi kestus oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (end of therapy, EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal pärast EOT, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas.

Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk (N=248) (N=122)

EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast EOT-d 6 nädalat pärast EOT-d 12 nädalat pärast EOT-d Rasked ravimresistentsed Candida-infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti tõsise ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidoos ja muud invasiivse kandidoosi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete

mitte-albicans-kandidiaasi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik ravivastus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline ravivastus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes:

Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise ravivastusega) ja

S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise reageerivusega ravile). Lisaks sellele täheldati ravivastust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp. poolt. Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise ravivastusega). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks. Enamus patsientidest, kes eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli said, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat, MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul.

Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis:

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elas 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (–6,6%, 7,4%) 0,9107 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) –0,7% (–3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) –0,8% (–2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) –1,2% (–2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal * Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Ägeda müeloidleukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsiooni määra murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidleukeemia

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse 1 (1,0%) 2 (1,8%) –0,8% (–4,0%, 2,4%)** seeninfektsiooni murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja 95% Invasiivse seeninfektsiooni 2 (1,6%) 3 (2,1%) –0,5% (–3,7%, 2,7%)** murdepunkt – 180. päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Uuringu esmane tulemusnäitaja ** Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades *** Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisega korrigeerimist

Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva.

Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemuse määr 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasooli ravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud. Lapsed Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni < 18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidiaasiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidiaasiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses

2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidiaasiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidiaasiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivne kandidiaas, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidiaas) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc-intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega rist-uuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc-intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc tõus esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc tõus ≥ 60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda päevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele.

Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC umbes 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks. Hüdroksüpropüülbetadeksi pikaajaline ohutus inimestel on piiratud 21 päevaga (250 mg/kg/päevas).

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub umbes 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi eriloaga kasutamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt.

Eri indiviidide vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on äärmiselt suured.

In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Kaukaasia rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes vähem kui 2% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav ligikaudu 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (>94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist.

Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja eritumise üle otsustamisel eriti kasu.

Farmakokineetika spetsiifilistel patsiendirühmadel Sugu Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥65 aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45 aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥65 aastased) ja noorte tervete naiste (18..45 aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel. Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Siiski täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2). Lapsed Soovitatav annus lastel ja noorukitel põhineb 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...<12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...<17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest

uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega.

Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga τ pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eritumisvõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehamassi suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehamassiga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehamassiga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2).

Neerukahjustusega patsiendid Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on 200 mg vorikonasooli intravenoosse ravimvormi koostisosa hüdroksüpropüülbetadeksi farmakokineetilisel profiilil lühike poolväärtusaeg, 1...2 tundi, ja pärast järjestikuste ööpäevaste annuste manustamist see ei kuhju. Tervetel isikutel ja kerge kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel eritub suurem osa (> 85%) 8 g hüdroksüpropüülbetadeksi annusest uriiniga. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega isikutel olid poolväärtusaja väärtused tõusnud üle normaalväärtustes vastavalt ligikaudu kaks, neli ja kuus korda. Nendel patsientidel võivad järjestikused infusioonid põhjustada hüdroksüpropüülbetadeksi akumuleerumist kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni. Hüdroksüpropüülbetadeks eemaldatakse hemodialüüsi teel kliirensiga 37,5 ± 24 ml/min, Maksakahjustusega patsiendid Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Childi-Pugh’ A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni langus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga.

Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga (Childi-Pugh’ B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus võrdlemisi sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske τ maksatsirroosiga (Childi-Pugh’ C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks.

Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu.

Reproduktiivsetes uuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ja põhjustas düstookiat (tõsist sünnitegevuse häiret) koos sellest tuleneva emaste rottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüülbetadeks Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui Voriconazole Accord Healthcare’i infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Verepreparaadid ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused: Elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia) tuleb korrigeerida enne vorikonasooliga ravi alustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste verepreparaatide või elektrolüütide kontsentreeritud lühiajaliste infusioonilahustega, isegi kui kaks infusiooni jooksevad erinevates voolikutes. Täielik parenteraalne toitmine: täielikku parenteraalset toitmist (total parenteral nutrition, TPN) ei pea Voriconazole Accord Healthcare’i kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPNi manustada teisest pordist kui Voriconazole Accord Healthcare’i. Voriconazole Accord Healthcare’i ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. Voriconazole Accord Healthcare’i sobivust teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega ei ole uuritud.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest

kasutaja.

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev I tüüpi klaasist viaal I tüüpi klorobutüülkorgiga, mis on suletud sinise alumiiniumist eemaldatava kattega.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Voriconazole Accord Healthcare 200 mg infusioonilahuse pulber: Pulber muudetakse manustamiskõlblikuks 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Manustamiskõlblikuks muutmine võib kesta kuni 4 minutit. Voriconazole Accord Healthcare’i viaal tuleb hävitada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali. Soovitatav on kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et tagada täpne kogus (19 ml) või 0,9%-list (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusiooniks. Voriconazole Accord Healthcare on ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib ainult ilma nähtavate osakesteta selget lahust.

Manustamiseks lisatakse vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud kontsentraati sobivale infusioonilahusele (vt tabel allpool), et saada lõplik kontsentratsioon 0,5...5 mg/ml vorikonasooli. Voriconazole Accord Healthcare’i kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus

Keha- Vorikonasooli kontsentraadi (10 mg/ml) vajalik kogus: mass (kg) Annus 3 mg/kg Annus 4 Annus 6 mg/kg Annus 8 mg/kg Annus 9 mg/kg (viaalide arv) mg/kg (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -

80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib lahjendada järgmiste lahustega: 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja Ringer laktaadi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosses infusioonilahuses 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus Ringer laktaadi intravenoosne infusioonilahus

Voriconazole Accord Healthcare’i sobivus muude lahjenditega peale eespool loetletud (vt alalõik „Sobimatus”) ei ole teada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

1156924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026