Vizimpro – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 15mg õhukese polümeerikattega tabletid Vizimpro 30mg õhukese polümeerikattega tabletid Vizimpro 45mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vizimpro 15mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab dakomitiniibmonohüdraati koguses, mis vastab 15mg dakomitiniibile.

Teadaolevat toimet omavadabiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40mg laktoosmonohüdraati.

Vizimpro 30mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab dakomitiniibmonohüdraati koguses, mis vastab 30mg dakomitiniibile.

Teadaolevat toimet omavadabiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 81mg laktoosmonohüdraati.

Vizimpro 45mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab dakomitiniibmonohüdraati koguses, mis vastab 45mg dakomitiniibile.

Teadaolevat toimet omavadabiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 121mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett(tablett).

Vizimpro 15mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinine, õhukese polümeerikattega, ümmargune kaksikkumer tablett, läbimõõduga 6,35mm, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ ja teisel küljel „DCB15“. Vizimpro 30mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinine, õhukese polümeerikattega, ümmargune kaksikkumer tablett, läbimõõduga 7,5mm, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ ja teisel küljel „DCB30“.

Vizimpro 45mg õhukese polümeerikattega tabletid Sinine, õhukese polümeerikattega, ümmargune kaksikkumer tablett, läbimõõduga 9,0mm, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ ja teisel küljel „DCB45“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vizimpro monoteraapianaon näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptorit (epidermal growth factor receptor, EGFR) aktiveerivate mutatsioonidegalokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Vizimprogapeab alustama ja jälgima kasvajavastasteravimite kasutamises kogenud arst.

Enne dakomitiniibiga ravi alustamist tuleb kindlaks teha EGFR-i mutatsioonide olemasolu ja tüüp (vt lõik4.4).

Annustamine

Vizimpro soovitatav annus on 45mg suukaudselt üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Patsiente tuleb juhendadavõtma annuseidiga päev ligikaudu samal kellaajal. Kui patsient pärast annuse võtmist oksendab või jätab annusevahele, ei tohi lisaannust võtta ja järgmine määratud annus tuleb võtta järgmisel päeval tavalisel ajal.

Annuse muutmine Lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusestvõib olla vaja annust muuta. Kui on vaja Vizimpro annust vähendada, tuleb seda teha tabelis1 esitatud juhiste kohaselt. Suunised annuse muutmiseks ja spetsiifiliste kõrvaltoimete korral toimimiseks on esitatud tabelis2 (vt lõigud4.4 ja 4.8).

Tabel1. Soovitused Vizimpro annuse muutmiseks kõrvaltoimete tekkimise korral

Annuse suurus Annus (üks kord ööpäevas) Soovitatav algannus 45mg Esimene annuse vähendamine 30mg Teine annuse vähendamine 15mg

Tabel2. Annuse muutmine ja Vizimpro kõrvaltoimete haldamine

Kõrvaltoimed Annuse muutmine Interstitsiaalne  Interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi diagnostilise hindamise ajaks kopsuhaigus / tuleb ravi dakomitiniibigakatkestada. pneumoniit  Interstitsiaalne kopsuhaiguse / pneumoniidi diagnoosi kinnitamisel tuleb Diarröa  1.astme diarröa korral ei ole vaja annust muuta. Diarröa esmakordsel Nahaga seotud  1.astme lööbe või erütematoossete nahahaiguste korral ei ole vaja annust kõrvaltoimed muuta. Tuleb alustada ravi (nt antibiootikumid, toopilisedsteroidid ning

Kõrvaltoimed Annuse muutmine Muud  1. ja 2.astme toksilisuse korral ei ole vaja annust muuta.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Vizimpro manustamisel kerge (Childi-Pugh’ klassA)võimõõduka (Childi-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsientidele ei ole vaja algannust kohandada.Raske (Childi-Pugh’ klassC) maksakahjustusega patsientidel tuleb Vizimpro algannust kohandada 30milligrammile üks kord ööpäevas. Lähtuvalt individuaalsest ohutusest ja taluvusestvõib annust pärast vähemalt 4-nädalast ravi suurendada 45milligrammini üks kord ööpäevas (vt lõik5.2). Neerukahjustus Vizimpro manustamisel kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CrCl]≥30ml/min) patsientidele ei ole vaja algannust kohandada. Raske neerukahjustusega (CrCl<30ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratud hulgal. Hemodialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad. Seetõttu ei saa anda annustamissoovitusi kummagi patsientide rühma kohta (vt lõik5.2).

Eakad Eakatel (≥65-aastased) ei ole vaja Vizimpro algannust kohandada (vt lõik5.2).

Lapsed Vizimpro ohutus ja efektiivsus lastel (vanuses alla 18aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Vizimpro on suukaudseks kasutamiseks. Tabletid tuleb alla neelata veega ja neid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

EGFR-i mutatsiooni olemasolu ja tüübi hindamine Patsiendi EGFR-i mutatsiooni olemasolu ja tüübi hindamisel on oluline valida hästi valideeritud ja kindel määramismeetod, vältimaks valenegatiivseid või valepositiivseid tulemusi.

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit

Vizimprot saavatel patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik4.8). Interstitsiaalse kopsuhaiguse anamneesiga patsiente ei ole uuritud.

Interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi välistamiseks tuleb hoolikalt hinnata kõiki patsiente, kellel algavad äkki või seletamatult süvenevad pulmonaalsed sümptomid (nt düspnoe, köha, palavik). Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi dakomitiniibigakatkestada. Kui interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit leiab kinnitust, tuleb ravi dakomitiniibigaalatiseks lõpetada ja vajaduse korral alustada asjakohast ravi (vt lõik4.2).

Diarröa

Ravi ajalVizimprogaon väga sageli teatatud diarröast, sh raskest diarröast (vt lõik4.8). Diarröa tagajärjel võib tekkida dehüdratsioon koos neerukahjustusega või ilma, mis võib mittepiisava ravi korral lõppeda surmaga.

Diarröa proaktiivne ravi peab algama esimeste diarröanähtude ilmnemisel, eriti dakomitiniibiga ravimiseesimesel 2nädalal; see hõlmab piisavat hüdratsiooni koos kõhulahtisusevastaste ravimitega, mida tuleb kasutada seni, kuni vedelat roojamist ei esine 12tunni jooksul. Tuleb kasutada kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid), ja vajaduse korralannust suurendada suurima soovitatava annuseni. Vajalikuks võib osutuda dakomitiniibiga ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine. Patsientidele tuleb tagada piisav suukaudne hüdratsioon ja dehüdreeritud patsientidel võib olla vajalik vedelike ja elektrolüütide intravenoosne manustamine (vt lõik4.2).

Nahaga seotud kõrvaltoimed

Ravi ajal Vizimprogaon teatatud lööbest, erütematoossetest ja eksfoliatiivsetest nahahaigustest (vt lõik4.8).

Nahakuivuse vältimiseks tuleb alustada ravi niisutavate vahenditega, lööbe tekkimisel tuleb alustada ravi toopiliste antibiootikumide, nahka pehmendavate ja rahustavate vahendite ning toopiliste steroididega. Patsientidel, kellel tekib eksfoliatiivne nahahaigus, tuleb alustada ravi suukaudsete antibiootikumide ja toopiliste steroididega. Kui üks neist seisundist süveneb 2.astmele või rohkem, tuleb kaaluda laia toimespektriga suukaudsete või intravenoossete antibiootikumide lisamist. Lööve, erütematoossed ja eksfoliatiivsed nahahaigused võivad ilmneda või süveneda päikesekiirgusega kokku puutuvates piirkondades. Patsientidel tuleb soovitada kanda päikese eest kaitsvat riietust ja kasutada päikesekaitsekreemi. Vajalikuks võib osutuda dakomitiniibiga ravi katkestamine ja/või annuse vähendamine (vt lõik4.2). Hepatotoksilisus ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine

Ravi ajal Vizimprogaon teatatud transaminaaside aktiivsusesuurenemisest (alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine) (vt lõik4.8). Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti dakomitiniibiannusega45mg ööpäevas, on teatatud hepatotoksilisuse üksikjuhtudest4 (1,6%) patsiendil. Kõigist dakomitiniibi kasutanud patsientidest lõppes maksapuudulikkus surmaga ühel patsiendil. Seetõttu soovitatakse teha perioodilisi maksafunktsiooni analüüse. Patsientidel, kellel

dakomitiniibi võtmise ajal transaminaaside aktiivsus oluliselt suureneb,tuleb ravi katkestada(vt lõik4.2). Ravimid, mida metaboliseeritakse tsütokroom P450(CYP)2D6 vahendusel

Vizimpro võib suurendada teiste, CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimite ekspositsiooni (või vähendada aktiivsete metaboliitide ekspositsiooni). Vältida tuleb peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimite samaaegsetmanustamist, väljaarvatud juhtudel kui see on kaalutletud(vt lõik4.5).

Muud koostoimed

Tuleb vältida prootonpumba inhibiitorite (PPI-d) samaaegset kasutamist dakomitiniibiga (vt lõik4.5).

Laktoos

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dakomitiniibi koosmanustamine mao pH-d suurendavate ainetega

Dakomitiniibi vesilahustuvus sõltub pH-st, madala (happeline) pH korral on lahustuvus suurem. Uuringuandmed 24-lt tervelt uuringus osalejalt näitasid, et 45mg dakomitiniibi üksikannuse koosmanustamisel PPI rabeprasooli 40mg annusega üks kord ööpäevas 7päeva vähenes dakomitiniibi C ,AUC (plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ajavahemikus 0...96tundi)ning max 0-96h AUC (AUC 0 kuni lõpmatus) (n=14)ligikauduvastavalt 51%,39% ja 29% võrreldes ainult inf dakomitiniibi 45mg üksikannuse manustamisega. Ravi ajal dakomitiniibigatuleb PPI-sid vältida (vt lõik4.4). UuringustA7471001 saadud kaheksa patsiendi jälgimisandmete põhjal ei täheldatud lokaalse antatsiidi manustamise näilisttoimet dakomitiniibi C -ile ega AUC -ile. Patsientide koondandmete põhjal ei täheldatud histamiin-2(H2)-retseptorite antagonistide näilisttoimet dakomitiniibi minimaalsele püsikontsentratsioonile (geomeetriliste keskmiste suhe 86% (90% CI (confidence interval, usaldusvahemik): 73; 101). Vajaduselvõib kasutada lokaalseid antatsiide ja H2-retseptori antagoniste. Dakomitiniibitulebmanustada 2tundi enne või vähemalt 10tundi pärast H2-retseptori antagonistidevõtmist. Dakomitiniibi ja CYP2D6 substraatide koosmanustamine Dakomitiniibi 45mg suukaudse üksikannuse koosmanustamine suurendas dekstrometorfaani (uuritav CYP2D6 substraat) keskmist ekspositsiooni (AUC ja C ) vastavalt 855% ja 874% võrreldes dekstrometorfaani monoteraapiaga. Nende tulemuste põhjal saab eeldada, et dakomitiniib võib suurendada teiste, peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimite ekspositsiooni (või vähendada kokkupuudet aktiivsete metaboliitidega). Vältida tuleb peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimite samaaegset manustamist (vt lõik4.4). Juhul kui nende ravimite samaaegnekasutamine on vajalik,tuleb järgida iga konkreetse ravimi ravimiteabes antud soovitusi koosmanustamise kohta tugevate CYP2D6 inhibiitoritega.

Dakomitiniibi toime ravimi transporteritele

Invitroandmete alusel võib dakomitiniib kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerida P-glükoproteiini (P-gp) (seedetraktis), rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) (süsteemselt ja seedetraktis) ja orgaaniliste katioonidetransporteri (organic cation transporter, OCT1)toimet (vt lõik5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised / rasestumisvastased vahendid

Fertiilses eas naistel tuleb soovitada Vizimproga ravi ajal rasestumisest hoiduda. Seda ravimit saavad fertiilses eas naised peavad kasutama piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 17päeva (5poolväärtusaega) pärast ravi lõpetamist.

Rasedus

Dakomitiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud piiratud toimet reproduktsioonitoksilisusele (emasloomadel väiksem kehakaalu suurenemine ja toidu tarbimine (rotid ja küülikud) ning loote väiksem kehakaal ja metatarsaalide luustumatuse sagenemine (ainult rottidel)) (vt lõik5.3). Toimemehhanismi põhjal võib dakomitiniibi manustamine rasedatele loodet kahjustada. Dakomitiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal. Naispatsiente, kes võtavad raseduse ajal dakomitiniibi või rasestuvad dakomitiniibi võtmise ajal, tuleb teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas dakomitiniib ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja dakomitiniibiga kokkupuute tõttu on rinnaga toidetavatel imikutel raskete kõrvaltoimete suur tekkerisk, tuleb emadel soovitada selle ravimi saamise ajal lapsi rinnaga mitte toita.

Fertiilsus

Dakomitiniibiga ei ole fertiilsusuuringuid tehtud. Mittekliinilised ohutusuuringud näitasid rottidel pöörduvat epiteeli atroofiat emakakaelas ja tupes (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vizimpro mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kes tunnevad dakomitiniibi võtmise ajal väsimust või silmadega seotud kõrvaltoimeid, peavad olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vizimproga ravi mediaankestus oli kõigi koondandmete põhjal 66,7nädalat.

Dakomitiniibi saanud patsientidel kõige sagedamini esinenud (>20%) kõrvaltoimed olid diarröa (88,6%), lööve (79,2%), stomatiit (71,8%), küünekahjustused (65,5%), nahakuivus (33,3%), söögiisu vähenemine (31,8%), konjunktiviit (24,7%), kehakaalu vähenemine (24,3%), alopeetsia (23,1%), pruritus (22,4%), transaminaaside aktiivsuse suurenemine (22,0%)ja iiveldus (20,4%).

Tõsistestkõrvaltoimetest teatati 6,7% dakomitiniibiga ravi saanud patsientidest. Dakomitiniibi saanud patsientidel kõige sagedamini (≥1%) teatatud rasked kõrvaltoimed olid diarröa (2,0%), interstitsiaalne kopsuhaigus (1,2%), lööve (1,2%) ja söögiisu vähenemine (1,2%).

Tõsistestkõrvaltoimetest, mille tõttu tuli annust vähendada, teatati 52,2% dakomitiniibiga ravi saanud patsientidest. Dakomitiniibi saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud (>5%) annuse vähendamist nõudnud kõrvaltoimed olid lööve (32,2%), küünekahjustused (16,5%) ja diarröa (7,5%). Ravi jäädavat lõpetamist nõudnud tõsistestkõrvaltoimetest teatati 6,7% dakomitiniibiga ravi saanud patsientidest. Dakomitiniibi saanud patsientidel kõige sagedamini teatatud (>0,5%) ravi jäädava lõpetamise põhjused olid lööve (2,4%), interstitsiaalne kopsuhaigus (2,0%) ja diarröa (0,8%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis3 on esitatud Vizimpro kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000). Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel3. Dakomitiniibi kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed (N=255)

Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Ainevahetus-ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Dehüdratsioon Närvisüsteemi häired Düsgeusia Silma kahjustused Konjunktiviitb Keratiit Respiratoorsed, rindkere ja Interstitsiaalne mediastiinumi häired kopsuhaigus*c Seedetrakti häired Diarröa* Naha ja nahaaluskoe kahjustused Löövee Naha eksfoliatsiooni Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus reaktsioonid Asteenia Uuringud Transaminaaside Põhineb koondandmetel 255patsiendi kohta, kes said kõigis kliinilistes uuringutes EGFR-i aktiveerivate mutatsioonidega mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks algannusena Vizimpro 45mg annuse üks kord ööpäevas. *Teatati surmaga lõppenud juhtudest. aHüpokaleemia hõlmab järgmisi eelistermineid: vere kaaliumisisalduse vähenemine, hüpokaleemia. bKonjunktiviit hõlmab järgmisi eelistermineid: blefariit, konjunktiviit, silmakuivus, mittenakkuslik konjunktiviit. cInterstitsiaalne kopsuhaigus hõlmab järgmisi eelistermineid: interstitsiaalne kopsuhaigus, pneumoniit. dStomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: aftoosne haavand, keiliit, suukuivus, limaskestapõletik, suuhaavandid, suuvalu, orofarüngeaalne valu, stomatiit. eLööve (ka lööve ja erütematoossed nahahaigused) hõlmab järgmisi eelistermineid: akne, aknetaoline dermatiit, erüteem, multiformne erüteem, lööve, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve.

f Nahakuivus hõlmab järgmisi eelistermineid: nahakuivus, kseroos. gPruritus hõlmab järgmisi eelistermineid: pruritus, pruriitiline lööve. hKüünekahjustused hõlmavad järgmisi eelistermineid: sissekasvanud küüs, küünevalli veritsus, küünevallipõletik, küüne värvimuutus, küünekahjustus, küüneinfektsioon, küünte toksilisus, onühhoklaas, onühholüüs, onühhomadees, paronühhia. i Naha eksfoliatsioon (ka eksfoliatiivsed nahahaigused) hõlmab järgmisi eelistermineid: eksfoliatiivne lööve, naha eksfoliatsioon. j Transaminaaside aktiivsuse suurenemine hõlmab järgmisi eelistermineid: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Väga sagedad kõrvaltoimed, mis esinesid uuringus ARCHER1050 vähemalt 10% patsientidest, on koondatud tabelisse4 Riikliku Vähiinstituudi ühtsete toksilisuse kriteeriumite (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) raskusastmete järgi.

Tabel4. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed IIIfaasi uuringus ARCHER1050 (N=451)

Kõrvaltoimeda Kõik 3.aste 4.aste Kõik 3.aste 4.aste Ainevahetus-ja toitumishäired Söögiisu 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0 vähenemine Hüpokaleemiab 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0 Silma kahjustused Konjunktiviitc 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0 Seedetrakti häired Diarröad 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0 Stomatiite 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0 Iiveldus 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0 Nahaja nahaaluskoe kahjustused Löövef 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0 Palmoplantaarse 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0 erütrodüsesteesia sündroom Nahakuivusg 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0 Pruritush 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0 Küünekahjustusedi 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0 Alopeetsia 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0 Uuringud Transaminaaside 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0 aktiivsuse suureneminej Kehakaalu 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0 vähenemine aHõlmavadainult neid kõrvaltoimed, mille esinemissagedus oli dakomitiniibi rühmas ≥10%. bHüpokaleemia hõlmab järgmisi eelistermineid: vere kaaliumisisalduse vähenemine, hüpokaleemia. cKonjunktiviit hõlmab järgmisi eelistermineid: blefariit, konjunktiviit, silmakuivus, mittenakkuslik konjunktiviit. d Dakomitiniibirühmas teatati ühest surmaga lõppenud juhust. eStomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: aftoosne haavand, keiliit, suukuivus, limaskestapõletik, suuhaavandid, suuvalu, orofarüngeaalne valu, stomatiit.

f Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid: akne, aknetaoline dermatiit, erüteem, lööve, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve. gNahakuivus hõlmab järgmisi eelistermineid: nahakuivus, kseroos. hPruritus hõlmab järgmisi eelistermineid: pruritus, pruriitiline lööve. i Küünekahjustused hõlmavad järgmisi eelistermineid: sissekasvanud küüs, küüne värvimuutus, küünekahjustus, küüneinfektsioon, küünte toksilisus, onühhoklaas, onühholüüs, onühhomadees,paronühhia. j Transaminaaside aktiivsuse suurenemine hõlmab järgmisi eelistermineid: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

Interstitsiaalne kopsuhaigus / pneumoniit Interstitsiaalsest kopsuhaigusest / pneumoniidist teatati kõrvaltoimena 2,7% Vizimproga ravi saanud patsientidest; 0,8% patsientidest teatati kõrvaltoimena ≥3.astme interstitsiaalsest kopsuhaigusest / pneumoniidist, sh ühest surmaga lõppenud juhust (0,4%) (vt lõik4.4). Dakomitiniibi saavatel patsientidel oli mediaanaeg mis tahes raskusastmega interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi esimese episoodini 16nädalat ja mediaanaeg kõige raskema interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi episoodini 16nädalat. Mis tahes raskusastmega ja ≥3.astme interstitsiaalse kopsuhaiguse / pneumoniidi mediaankestus oli vastavalt 13nädalat ja 1,5nädalat (vt lõik4.4).

Diarröa Diarröa oli Vizimprot saavatel patsientidel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (88,6%); ≥3.astme diarröast teatati 9,4% patsientidest. Ühes kliinilises uuringus lõppes kõrvaltoime ühel patsiendil (0,4%) surmaga (vt lõik4.4).

Dakomitiniibi saavatel patsientidel oli mediaanaeg mis tahes raskusastmega diarröa esimese episoodini 1nädal ja mediaanaeg kõige raskema diarröa episoodini 2nädalat. Mis tahes raskusastmega ja ≥3.astme diarröa mediaankestus oli vastavalt20nädalat ja 1nädal (vt lõik4.4).

Nahaga seotud kõrvaltoimed Lööbest, erütematoossest ja eksfoliatiivsest nahahaigusest teatati kõrvaltoimena vastavalt 79,2% ja 5,5% Vizimproga ravi saanud patsientidest. Nahaga seotud kõrvaltoimed olid 1. kuni 3.raskusastmega. Kõige sagedamini teatatud 3.astme kõrvaltoimed (25,5%) olid 3.astme lööve ja erütematoosne nahahaigus. 3.astme eksfoliatiivsest nahahaigusest teatati 0,8% patsientidest (vt lõik4.4).

Dakomitiniibi saavatel patsientidel oli mediaanaeg mis tahes raskusastmetega lööbe ja erütematoossete nahahaiguste esimese episoodini 2nädalat ja mediaanaeg lööbe ja erütematoossete nahahaiguste kõige raskema episoodini 7nädalat. Mis tahes raskusastmetega ja ≥3.astme lööbe ja erütematoossete nahahaiguste mediaankestus oli vastavalt 53nädalat ja 2nädalat. Dakomitiniibi saavatel patsientidel oli mediaanaeg mis tahes raskusastmetega eksfoliatiivsete nahahaiguste esimese episoodini 6nädalat ja mediaanaeg eksfoliatiivsete nahahaiguste kõige raskema episoodini 6nädalat. Mis tahes raskusastmetega ja ≥3.astme eksfoliatiivsete nahahaiguste mediaankestus oli vastavalt 10nädalat ja 2nädalat.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Transaminaaside (alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine) aktiivsuse suurenemisest teatati 22,0% Vizimprot saavatest patsientidest; need olid 1.–3.raskusastmega, suurem osa oli 1.raskusastmega (18,4%)(vt lõik4.4). Dakomitiniibi saavatel patsientidel oli mediaanaeg mis tahes raskusastmega transaminaaside aktiivsuse suurenemise esimese episoodini ligikaudu 12nädalatja mediaanaeg transaminaaside aktiivsuse suurenemise kõige raskema episoodini 12nädalat. Mis tahes raskusastmega ja ≥3.astmega transaminaaside aktiivsuse suurenemise mediaankestused olid vastavalt11nädalatja 1nädal.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrvaltoimed, mida täheldati suuremate annuste kui 45mg üks kord ööpäevas korral, olid peamiselt dermatoloogilised, seotud seedetraktiga ja kogu organismi talitlusega (nt väsimus, haiglane enesetunne ja kehakaalu vähenemine).

Dakomitiniibil teadaolevalt antidoot puudub. Dakomitiniibi üleannustamise ravi peab hõlmama sümptomaatilist ravi ja üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EB07

Toimemehhanism

Dakomitiniib on kõigi inimese epidermaalse kasvufaktori retseptorite (human epidermal growth factor receptor, HER) (EGFR/HER1, HER2 ja HER4) inhibiitor, mille toime on suunatud muteerunud EGFR-i vastu, millel on deletsioonid 19.eksonis või L858R-asendus 21.eksonis. Dakomitiniib seondub selektiivselt ja pöördumatult oma HER-perekonna sihtmärkidega ja seetõttu on inhibeeriv toime pikaajaline.

Kliiniline efektiivsus

Vizimpro esmavaliku ravis mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel on EGFR-iaktiveerivad mutatsioonid (ARCHER1050) Vizimpro efektiivsust ja ohutust uuriti IIIfaasi uuringus (ARCHER1050) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud, kuratiivsele kirurgilisele või kiiritusravile mittealluv või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk koos aktiveerivate EGFR-i mutatsioonidega, et näidata dakomitiniibi paremust võrreldes gefitiniibiga. Mitmekeskuselises mitmerahvuselises randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus randomiseeriti kokku 452patsienti saama dakomitiniibi või gefitiniibi (suhe 1:1).

Ravimit manustati suukaudselt järjepideva ööpäevase skeemiga kuni haiguse progresseerumiseni, uue vähivastase ravi kasutuselevõtuni, talumatu toksilisuse tekkimiseni, nõusoleku tagasivõtmiseni, surmani või uuringuplaani järgimisel põhineva uuringuarsti otsuseni, olenevalt sellest, mis toimus esimesena. Randomiseerimisel kasutatud stratifitseerimistegurid olid rass (Jaapani vs.Mandri-Hiina vs.muu Aasia idaosa vs.Aasia, v.a idaosa, päritolu, patsiendi teate kohaselt) ja EGFR-i mutatsiooni tüüp (deletsioon 19.eksonis vs.L858R-mutatsioon 21.eksonis). EGFR-i mutatsiooni tüüp tehti kindlaks standardse müügil oleva analüüsikomplektiga. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) pimendatud sõltumatu radioloogiakeskuse (Independent Radiology Central, IRC) hinnangu järgi. Olulised teisesed tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), ravivastuse kestus (duration of response, DoR)jaüldine elulemus (overall survival, OS).

Kogu uuringupopulatsiooni demograafilised näitajad olid järgmised: 60% olid naised; mediaanvanus uuringusse kaasamise ajal oli 62aastat, 10,8% olid ≥75-aastased. Kolmekümnel protsendil patsientidest oli Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) funktsionaalse seisundi (performance status, PS) skoor0 ja 70% patsientidest oli ECOG PS-i skoor1; 59%-l oli deletsioon 19.eksonis ja 41%-l oli L858R-mutatsioon 21.eksonis. 23% olid valgenahalised,

77% Aasia päritolu ja <1% mustanahalised. Uuringust jäeti välja aju metastaasidega või leptomeningeaalse haigusega patsiendid ja patsiendid, kellel oli ECOG PS ≥2. IRC hinnangu kohaselt ilmnes PFS-i statistiliselt oluline paranemine dakomitiniibirühma randomiseeritud patsientidel võrreldes gefitiniibirühma randomiseeritutega, vt tabel5 ja joonis1. Alamrühmade PFS-i analüüsi (IRC hinnangu kohaselt) uuringueelsete näitajate põhjal langesid tulemusedkokku PFS-i esmase analüüsi tulemustega. Täpsemalt olid IRC hinnangu kohaselt Aasia ja mitte-Aasia päritolu patsientidel PFS-i riskitiheduste suhte (hazard ratio, HR) väärtused vastavalt 0,509 (95% CI: 0,391; 0,662) ja 0,889 (95% CI: 0,568; 1,391). Aasia päritolu patsientidel oli PFS-i mediaan dakomitiniibirühmas 16,5kuud ja gefitiniibirühmas 9,3kuud. Mitte-Aasia päritolu patsientidel oli PFS-i mediaan dakomitiniibirühmas 9,3kuud ja gefitiniibirühmas 9,2kuud.

Lõppanalüüsi ajal (andmed seisuga 17.veebr 2017), kui 48,7% juhtudest oli esinenud, oli OS-i tulemuste HR 0,760 (95% CI: 0,582; 0,993) ja OS-i mediaanoli pikenenud 7,3kuu võrra (OS-i mediaan dakomitiniibirühmas ja gefitiniibirühmas vastavalt 34,1kuud [95% CI: 29,5; 37,7] ja 26,8kuud [95% CI: 23,7; 32,1]). Hierarhilise analüüsimeetodi kohaselt lõpetati analüüs siiski ORR-i kontrollimisega, kuna statistilist olulisustei saavutatud. Seetõttu ei saanudOS-i paranemisestatistilist olulisustametlikult hinnata.

Tabel5. Efektiivsuse tulemused uuringus ARCHER1050 varem mitteravitud mitteväikerakk-kopsuvähiga ja EGFR-i aktiveeriva mutatsiooniga patsientidel –ITT-populatsioon⃰ PFS (IRC hinnangul) Juhtudega patsientide arv, n (%) 136 (59,9%) 179 (79,6%) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) 14,7 (11,1; 16,6) 9,2 (9,1; 11,0) HR (95% CI)a 0,589 (0,469; 0,739) 2-poolne p-väärtusb <0,0001 ORR (IRC hinnangul)

ORR % (95% CI) 74,9% (68,7; 80,4) 71,6% (65,2; 77,4) 2-poolne p-väärtusc 0,3883 DoR ravivastusega patsientidel (IRC hinnangul) Ravivastusega patsientide arv IRC 170 (74,9) 161 (71,6) hinnangul, n (%) DoR-i mediaan kuudes (95% CI) 14,8 (12,0; 17,4) 8,3 (7,4; 9,2) HR (95% CI)a 0,403 (0,307; 0,529) 2-poolne p-väärtusb <0,0001 ⃰Andmedon seisuga 29.juuli 2016. Lühendid: CI=usaldusvahemik; EGFR=epidermaalse kasvufaktori retseptor; HR=riskitiheduste suhe; IRC=sõltumatu radioloogiakeskus; ITT=ravikavatsuslik (intention-to-treat); IWRS=interaktiivne veebipõhine vastamissüsteem; N/n=koguarv; NSCLC=mitteväikerakk-kopsuvähk (non-small cell lung cancer); PFS=progressioonivaba elulemus; DoR=ravivastuse kestus. a. Stratifitseeritud Coxi regressioonimudeli põhjal. Stratifitseerimistegurid olid rass (Jaapani vs.Mandri- Hiina ningmuu Aasia idaosa vs.Aasia, v.a idaosa, päritolu) ja EGFR-i mutatsiooni tüüp (deletsioon 19.eksonis vs.L858R-mutatsioon 21.eksonis) randomiseerimisel IWRS-i järgi. b. Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. Stratifitseerimistegurid olid rass (Jaapani vs.Mandri- Hiina ningmuu Aasia idaosa vs.Aasia, v.a idaosa, päritolu) ja EGFR-i mutatsiooni tüüp (deletsioon 19.eksonis vs.L858R-mutatsioon 21.eksonis) randomiseerimisel IWRS-i järgi. c. Põhineb stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli testil. Stratifitseerimistegurid olid rass (Jaapani vs. Mandri-Hiina ningmuu Aasia idaosa vs.Aasia, v.a idaosa, päritolu) ja EGFR-i mutatsiooni tüüp (deletsioon 19.eksonis vs. L858R-mutatsioon 21.eksonis) randomiseerimisel IWRS-i järgi.

Joonis1. ARCHER1050 –PFS-i Kaplani-Meieri kõver IRC hinnangul –ITT-populatsioon

1,0 0,9 0,8 Gefitiniib: (N=225, juhtude arv=179) 0,7 - 0,6 Stratifitseeritud logaritmiline astak-p-väärtus (2-poolne)<0,0001 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Ohustatud patsientide arv Dakomitiniib 227 154 106 73 20 6 0 0 0 Gefitiniib 225 155 69 34 7 1 0 0 0 Lühendid: CI=usaldusvahemik; HR=riskitiheduste suhe; IRC=sõltumatu radioloogiakeskus; ITT=ravikavatsuslik; N=koguarv; PFS=progressioonivaba elulemus. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dakomitiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel (teave lastel kasutamisekohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast dakomitiniibi 45mg üksikannuse manustamist tabletina on dakomitiniibi keskmine suukaudne biosaadavus 80% (vahemik:65%...100%) võrreldes intravenoosse manustamisega; C saavutatakse 5...6tundi pärast suukaudset manustamist. Dakomitiniibi 45mg annuse igapäevasel manustamisel saavutati püsikontsentratsioon 14päeva jooksul. Toit ei muuda biosaadavust kliiniliselt olulisel määral. Dakomitiniib on membraani transportvalkude P-gp jaBCRP substraat. Kuid võttes arvesse 80%-list suukaudset biosaadavust, siis ei avalda need membraani transportvalgud tõenäoliselt mingit toimet dakomitiniibi imendumisele. Jaotumine Dakomitiniib jaotub ulatuslikult kogu organismis, pärast intravenoosset manustamist on jaotusruumala püsikontsentratsiooni tingimustes 27l/kg (70kg kehakaalugapatsiendil) (variatsioonikoefitsient [coefficient of variation, CV%]:18%). Dakomitiniib seondub plasmas albumiini ja  -happe glükoproteiiniga ja seondumata fraktsioon moodustab invitroja tervetel vabatahtlikel exvivo ligikaudu 2%. Biotransformatsioon

Inimestel on dakomitiniibi olulised metaboolsed rajad oksüdatsioon ja glutatiooniga konjugatsioon. Pärast [14C] dakomitiniibi ühekordse suukaudse 45-mg annuse manustamist oli koguseliselt vereringes kõige rohkem O-desmetüüldakomitiniibi. Selle metaboliidi farmakoloogiline toime invitrosarnanes biokeemilistes invitrouuringutes hinnatud dakomitiniibi omale. Roojas olid peamised ravimiga seotud komponendid dakomitiniib, O-desmetüüldakomitiniib, dakomitiniibi tsüsteiinikonjugaat,ja dakomitiniibi monooksügeneeritud metaboliit. Invitrouuringud näitasid, et CYP2D6 oli peamine

sutoaj inooistknufsumelule i-SFP

CYP-isoensüüm O-desmetüüldakomitiniibi moodustumises, samas kui CYP3A4 osales teiste vähemoluliste oksüdatiivsete metaboliitide moodustumises. O-desmetüüldakomitiniib moodustas 16% plasma radioaktiivsusest inimesel ja see moodustub peamiselt CYP2D6 ja vähemal määral CYP2C9 vahendusel. CYP2D6 inhibeerimine väljendus metaboliitide ekspositsiooni ligikaudu 90% vähenemises ja dakomitiniibi ekspositsiooni ligikaudu 37% suurenemises. Lisateave ravimite koostoimete kohta

Dakomitiniibi ja O-desmetüüldakomitiniibi toime CYP-ensüümidele Invitroon dakomitiniibil ja selle metaboliidil O-desmetüüldakomitiniibil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides väike potentsiaal inhibeerida CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4/5 toimet. Invitroon dakomitiniibil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides väike potentsiaal indutseerida CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4.

Dakomitiniibi toime ravimi transporteritele Invitroon dakomitiniibil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides väike potentsiaal inhibeerida ravimi transporteriteP-gp (süsteemselt), orgaaniliste anioonide transporterite (OAT)1 ja OAT3, OCT2, orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP)1B1 ja OATP1B3 toimet, kuid ravim võib inhibeerida P-gp (seedetraktis), BCRP (süsteemselt ja seedetraktis) ja OCT1 toimet.

Dakomitiniibi toime UGT-ensüümidele Invitroon dakomitiniibil väike potentsiaal inhibeerida uridiindifosfaatglükuronosüültransferaasi (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ja UGT2B15.

Eritumine

Dakomitiniibi poolväärtusaeg plasmas on vahemikus 54...80tundi. Dakomitiniibi kliirens oli 20,0l/h; isikutevaheline varieeruvus oli 32% (CV). Kuuel tervel meessoost uuringus osalejal, kes said ühekordse suukaudse annuse radiomärgistatud [14C] dakomitiniibi, eritus 82% (mediaan) kogu manustatud radioaktiivsusest 552tunni jooksul; peamine eritumistee (79% annusest) oli roojaga; 3% annusest eritus uriiniga, millest <1% moodustas muutumatul kujul eritunud dakomitiniib.

Patsientide erirühmad

Vanus, rass, sugu, kehakaal Populatsioonide farmakokineetika analüüside põhjal ei mõjuta patsiendi vanus, rass(Aasia ja mitte- Aasia päritolu), sugu ega kehakaal kliiniliselt oluliselt dakomitiniibi prognoositavat püsikontsentratsiooni. Ligikaudu 90% selles analüüsis osalenud patsientidest olid Aasia päritolu või valgenahalised. Maksakahjustus Pärast Vizimpro ühekordse suukaudse 30mg annuse manustamist spetsiaalses maksakahjustuse uuringusei muutunud dakomitiniibi ekspositsioon (AUC ja C ) kerge maksakahjustusega (Childi- Pugh’ klassA; N=8) patsientidel ja vähenes mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassB; N=9) patsientidel vastavalt 15% ja 20% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (N=8). Teises spetsiaalses maksakahjustuse uuringus jäi dakomitiniibi ekspositsioon raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassC; N=8) uuringus osalejatel pärast Vizimpro ühekordset suukaudset 30mg annust AUC -iosas samaks ja C -i osassuurenes 31% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega (N=8).Lisaks ilmnes 1381patsiendi andmete põhjal tehtud populatsiooni farmakokineetika analüüsis, mis hõlmas 158kerge maksakahjustusega patsienti Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kriteeriumite järgi [üldbilirubiin ≤ULN (upper limit of normal, normi ülempiir) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT)>ULN või üldbilirubiin >1,0...1,5×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus; N=158], et kerge maksakahjustus ei avaldanud mingit toimet dakomitiniibi farmakokineetikale. Väikesearvulisest mõõduka maksakahjustusega patsientide rühmast [üldbilirubiin>1,5...3×ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus; N=5] saadud andmete põhjal puuduvad tõendid muutuse kohta dakomitiniibi farmakokineetikas.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei muutnud kerge (60ml/min≤CrCl<90ml/min; N=590) ja mõõdukas (30ml/min≤CrCl<60ml/min; N=218) neerukahjustus dakomitiniibi farmakokineetikat võrreldes normaalse (CrCl≥90ml/min; N=567) neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Raske neerukahjustusega (CrCl<30ml/min) (N=4) patsientide kohta on farmakokineetika andmeid piiratud hulgal. Hemodialüüsi vajavatel patsientidel ei ole farmakokineetikat uuritud.

Ekspositsiooni ja ravivastuse vaheline seos Dakomitiniibi ekspositsiooni ja efektiivsuse vahel ei suudetud näidata ühtegi selget seost kogu uuritud ekspositsioonivahemikus. Oluline ekspositsiooni ja ohutuse vaheline seos tehti kindlaks ≥3.astme lööbe / aknetaolise dermatiidi, teistenahareaktsioonide, diarröa ja ≥1.astme stomatiidi korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Kuni 6kuud kestnud (rottidel) ja 9-kuulistes (koertel) suukaudse korduvtoksilisuse loomkatsetes tuvastati peamised toksilised toimed nahale/karvastikule (nahamuutused rottidel ja koertel; karvafolliikulite atroofia/düsplaasia rottidel), neerudele (neerupapilli nekroos, millega kaasnesid sageli tuubulite degeneratsioon, regeneratsioon, dilatatsioon ja/või atroofia, ja neerukahjustusele viitavate uriinimarkerite muutused rottidel; vaagna epiteeli erosioon või haavandumine koos seotud põletikuga ilma neerufunktsioonihäirele viitavate muutusteta koertel), silmadele (sarvkesta epiteeli atroofia rottidel ja koertel; sarvkesta haavandid/erosioonid koos punase/turses sidekestaga, konjunktiviit, kolmanda silmalau väljalangemine, suurenenud kissitamine, osaliselt suletud silmad, lakrimatsioon ja/või rähm koertel) ja seedesüsteemis (enteropaatia rottidel ja koertel; erosioonid/haavandid suus koos punetava limaskestaga koertel) ja teisteelundite epiteelirakkude atroofia rottidel.Lisaks täheldati ainult rottidel hepatotsellulaarset nekroosi koos transaminaaside aktiivsuse suurenemise ja hepatotsellulaarse vakuolatsiooniga. Need toimed olid pöörduvad, v.a karvafolliikulite ja neerudega seotud muutused. Kõik toimed ilmnesid süsteemse ekspositsiooni puhul, mis on väiksem kui süsteemne ekspositsioon inimestel soovitatava annuse 45mg üks kordööpäevas korral.

Genotoksilisus

Dakomitiniibi analüüsiti mitmetegeneetilise toksikoloogia katsete abil. Dakomitiniib ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringutes (Amesi analüüs) ega klastogeenne või aneugeenne emaste ja isaste rottide luuüdi mikronukleuse invivouuringutes. Inimese lümfotsüütide kromosoomiaberratsioonide invitrouuringus oli dakomitiniib tsütotoksilistes kontsentratsioonides klastogeenne. Dakomitiniib ei olnud otseselt reaktiivne DNA suhtes, mida tõendas bakteriaalse pöördmutatsiooni uuringu negatiivne vastus, ega indutseerinud luuüdi mikronukleuse uuringutes kromosoomikahjustusi kontsentratsioonides, mis on ligikaudu 60...70korda suuremad kui seondumata AUC või C inimestel soovitatava annuse puhul. Seetõttu ei ole dakomitiniib kliiniliselt oluliste max ekspositsioonide korral eeldatavasti genotoksiline. Kartsinogeensus

Dakomitiniibiga ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud.

Fertiilsuse kahjustumine

Dakomitiniibiga ei ole fertiilsusuuringuid tehtud. Dakomitiniibi korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimet nende emasrottide suguelunditele, kellele manustatud annuse ekspositsioon oli võrreldav ligikaudu 0,3-kordse seondumata AUC-ga inimestel soovitatava annuse puhul (6kuu jooksul); need piirdusid emakakaela ja tupe epiteeli pöörduva atroofiaga. Toimet suguelunditele ei täheldatud isasrottidel, kellele manustati ≤2mg/kg ööpäevas 6kuu jooksul (võrreldav ligikaudu 1,1-kordse seondumata AUC-ga inimestel soovitatava annuse puhul), ega koertel, kellele manustati ≤1mg/kg

ööpäevas 9kuu jooksul (võrreldav ligikaudu 0,3-kordse seondumata AUC-ga inimestel soovitatava annuse puhul). Arengutoksilisus

Embrüofetaalse arengu loomkatsetes rottidel ja küülikutel said tiined loomad organogeneesi perioodil suukaudseid annuseid, mille ekspositsioonid on võrreldavad vastavalt ligikaudu 2,4-kordse ja 0,3-kordse seondumata AUC-ga inimestel soovitatava annuse puhul. Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati emasloomadel väiksemat kehakaalu suurenemist ja toidu tarbimise vähenemist. Rottidel toimis emasloomale toksiline annus fetotoksiliselt, põhjustades loote kehakaalu vähenemist ja metatarsaalide luustumatuse sagenemist.

Fototoksilisus

Dakomitiniibi fototoksilisuse loomkatse pigmendiga rottidel ei näidanud fototoksilisuse potentsiaali.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et dakomitiniib on potentsiaalselt väga püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale toksiline (vt lõik6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Sinine värvaine OpadryII Blue85F30716, mis sisaldab: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi (E1203), talki (E553b), titaandioksiidi (E171), makrogooli (E1521), indigokarmiini alumiiniumlakki (E132).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blister, mis sisaldab 10õhukese polümeerikattega tabletti. Üks pakk sisaldab 30õhukesepolümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Dakomitiniib on omadustelt väga püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale toksiline aine (vt lõik5.3). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/19/1354/001 EU/1/19/1354/002 EU/1/19/1354/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. aprill 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:07.detsember 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 15mg õhukese polümeerikattega tabletid dakomitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15mg dakomitiniibi (dakomitiniibmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1354/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vizimpro 15mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERRIBA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 15mg tabletid dakomitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 30mg õhukese polümeerikattega tabletid dakomitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 30mg dakomitiniibi (dakomitiniibmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1354/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vizimpro 30mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERRIBA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 30mg tabletid dakomitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 45mg õhukese polümeerikattega tabletid dakomitiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 45mg dakomitiniibi (dakomitiniibmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/19/1354/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

vizimpro 45mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERRIBA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vizimpro 45mg tabletid dakomitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG (müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU