RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml emulsiooni sisaldab 1 mg tsüklosporiini (ciclosporin).

Teadaolevat toimet omav abiaine

1 ml emulsiooni sisaldab 0,05 mg tsetalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, emulsioon. Piimjasvalge emulsioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustus

Raske kevadkeratokonjunktiviidi ravi lastel alates 4 aasta vanusest ja noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Verkazia’ga võib alustada ainult oftalmoloog või oftalmoloogia alase kvalifikatsiooniga tervishoiuspetsialist.

Annustamine

Lapsed alates 4 aasta vanusest ja noorukid Soovitatav annus on üks tilk Verkazia’t 4 korda ööpäevas (hommikul, keskpäeval, pärast lõunat ja õhtul) kummassegi kahjustatud silma kevadkeratokonjunktiviidi hooajal. Kui kevadkeratokonjunktiviidi tunnused ja sümptomid püsivad ka pärast hooaja lõppu, võib ravi jätkata soovitatava annusega või pärast tunnuste ja sümptomite üle piisava kontrolli saavutamist vähendada ühe tilgani kaks korda ööpäevas. Pärast tunnuste ja sümptomite kadumist tuleb ravi lõpetada ja nende uuesti tekkimisel tuleb ravi uuesti alustada.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel tilgutamiskorral tavalisel viisil. Patsiente tuleb juhendada mitte tilgutama igal tilgutamiskorral kahjustatud silma(desse) rohkem kui üks tilk.

Lapsed Puudub Verkazia asjakohane kasutus lastel vanuses alla 4 aasta kevadkeratokonjunktiviidi ravis.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Verkazia toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Annuse spetsiaalne kohandamine neil patsiendirühmadel ei ole siiski vajalik.

Manustamisviis

Okulaarne

Enne ravimi manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Patsientidele tuleb anda juhis pesta kõigepealt käed. Enne manustamist tuleb üheannuselist konteinerit kergelt loksutada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Igast üheannuselisest konteinerist piisab mõlema silma raviks.

Patsiente tuleb juhendada, et nina juures tuleb pisaranäärmed kinni vajutada ja pärast tilgutamist sulgeda laud 2 minutiks, et vähendada süsteemset imendumist. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ning suurendada paikset toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse mitut paikset silmaravimit, tuleb neid manustada vähemalt 15-minutilise vahega. Verkazia tuleb manustada viimasena (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Okulaarsed või periokulaarsed pahaloomulised kasvajad või pahaloomulise kasvaja eelsed seisundid. Äge okulaarne või periokulaarne infektsioon või selle kahtlus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kontaktläätsed Kontaktläätsi kandvaid patsiente ei ole uuritud. Seega ei ole Verkazia kasutamine koos kontaktläätsedega soovitatav.

Samaaegsed ravimid Verkazia manustamisel samaaegselt kortikosteroide sisaldavate silmatilkadega võivad Verkazia toimed immuunsüsteemile võimenduda. Kliinilistes uuringutes manustati siiski 18 patsiendile Verkazia’t (4 korda ööpäevas) samaaegselt kortikosteroide sisaldavate silmatilkadega ning immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski suurenemist ei tuvastatud. Seetõttu tuleb olla kortikosteroidide samaaegsel manustamisel Verkazia’ga ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Toimed immuunsüsteemile Immuunsüsteemi mõjutavad oftalmilised ravimid, sealhulgas tsüklosporiin, võivad mõjutada patsiendi paiksete infektsioonide ja pahaloomuliste haiguste vastaseid kaitsemehhanisme. Seetõttu on Verkazia kasutamisel kauem kui 12 kuud soovitatav silma/silmi regulaarselt, nt iga 3 kuni 6 kuu järel kontrollida.

Verkazia kasutamist ei ole uuritud aktiivse orofatsiaalse lihtherpese infektsiooniga patsientidel ega patsientidel, kellel on esinenud silma herpest või Varicella zoster’i või Vaccinia viirusinfektsiooni, ning seetõttu tuleb selle kasutamisel neil patsientidel olla ettevaatlik.

Abiaine Verkazia sisaldab tsetalkooniumkloriidi, mis võib tekitada silmaärritust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Verkazia koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid naistel Verkazia’t ei ole soovitatav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Verkazia kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed on näidanud tsüklosporiini kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast Verkazia soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste süsteemsel manustamisel.

Verkazia’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui selle potentsiaalne kasu emale on suurem kui selle potentsiaalne risk lootele.

Imetamine Tsüklosporiin eritub pärast süsteemset imendumist rinnapiima. Andmed tsüklosporiini toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Kuid tsüklosporiini raviannuste puhul, mis sisalduvad silmatilkades, on nii suure koguse sisaldumine rinnapiimas ebatõenäoline. Rinnaga toitmise katkestamine või Verkazia’ga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Verkazia toime kohta inimese viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Verkazia mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ravim võib esile kutsuda ajutist nägemise ähmastumist või muid nägemishäireid, mis võivad kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni nägemise selginemiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Verkazia kõige sagedamad kõrvaltoimed on silmavalu (11%) ja silmade sügelus (9%), mis on tavaliselt mööduvad ja tekivad tilgutamise ajal.

Kõrvaltoimete tabel Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi allpool loetletud kõrvaltoimeid. Need on järjestatud organsüsteemi klasside järgi ja liigitatud rühmadesse järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass MedDRA järgi Infektsioonid ja Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon. infestatsioonid Aeg-ajalt Bakteriaalne keratiit, oftalmiline Herpes zoster. Närvisüsteemi häired Sage Peavalu. Silma kahjustused Väga sage Silmavalu.

Respiratoorsed, Sage Köha. rindkere ja mediastiinumi häired

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Verkazia süsteemne kontsentratsioon pärast paikset silma manustamist on ebaoluline. Verkazia üleannustamise korral võib selle silma(de)st veega välja uhta ning ravi on sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, teised oftalmoloogias kasutatavad ained, ATC-kood: S01XA18.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Tsüklosporiin imendub pärast silma manustamist passiivselt T-lümfotsüütidesse, kus selle seondumine tsüklofiliin A-ga inaktiveerib kaltsineuriini ja takistab aktiveeritud T-rakkude nukleaarfaktori (NF-AT) translokatsiooni rakutuuma, blokeerides sellega proinflammatoorsete tsütokiinide, näiteks IL-2, vabanemist ja seega T-lümfotsüütide aktiveerumist. NF-AT blokeerimine häirib ka allergia protsessi. Tsüklosporiin inhibeerib histamiini vabanemist nuumrakkudest ja basofiilidest IL-5 produktsiooni vähendamise teel ning võib vähendada eosinofiilide värbamist ja toimeid konjunktiivile ja sarvkestale. Tsüklosporiin reguleerib teadaolevalt üles ka põletikuvastaste tsütokiinide vabanemist. Kõikide kättesaadavate tõendite kohaselt avaldab tsüklosporiin spetsiifilist ja pöörduvat toimet lümfotsüütidele ega suru alla hematopoeesi ega mõjuta fagotsüütide funktsiooni.

Kliiniline efektiivsus 12-kuulises topeltmaskeeritud, vehiikli kontrolliga keskses kliinilises uuringus (uuring VEKTIS) randomiseeriti 169 patsienti, kellel oli raske kevadkeratokonjunktiviit ja raske keratiit (muudetud Oxfordi skaalal 4. või 5. aste), rühmadesse, kellele manustati esimese 4 kuu jooksul (1. periood) 4 tilka Verkazia’t (suur annus) või 2 tilka Verkazia’t (väike annus) ja 2 tilka vehiiklit või 4 tilka vehiiklit. Vehiikli rühma randomiseeritud patsiendid viidi alates 4. kuust kuni 12. kuuni (2. periood) üle ravile Verkazia’ga (neli korda või kaks korda ööpäevas).

Efektiivsuse analüüs hõlmas 168 patsienti [127 last (75,6%) ja 41 noorukit (24,4%)]. Keskmine vanus oli 9,2 aastat (standardhälve: 3,3, vanusevahemik: 4–17 aastat). Meessoost patsiente oli rohkem ([n = 132 (78,6%)] kui naissoost patsiente [n = 36 (21,4%)].

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli ravieelselt tasandilt 1. perioodi jooksul sarvkesta fluorestseiiniga värvimise (Corneal Fluorescein Staining, CFS) skoori keskmine korrigeeritud muutus kõiki patsiente arvestades (n = 168). Efektiivsust hinnati 4-kuulise raviperioodi igal kuul ja võrreldi

ravieelse tasemega, kasutades keratiidil põhinevat liitkriteeriumit, mida hinnati muudetud Oxfordi skaala, päästva ravimi (paiksete steroidide kasutamine) vajaduse ja sarvkesta haavandite tekkimise põhjal.

Vähimruutude keskmise erinevus vehiikliga võrreldes oli suure annusega rühmas 0,76 (95% usaldusvahemik: 0,26, 1,27) ja väikese annusega rühmas 0,67 (95% usaldusvahemik: 0,16, 1,18). Mõlemad erinevused olid statistiliselt olulised, suure annusega rühmas p = 0,007 ja väikese annusega rühmas p = 0,010.

Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja kliinilist olulisust oli siiski raske hinnata. Seetõttu loeti tulemusi ravivastusega osalejate osakaalude osas usaldusväärsemaks tulemusnäitajaks. Ravivastusega patsiendina määratleti patsienti, 1) kelle keskmine CFS-skoor 4 ravikuul oli ≤ 50% ravieelsest, 2) kes ei katkestanud uuringus osalemist põhjusel, mis võis olla raviga seotud, 3) kellel ei olnud tekkinud sarvkesta haavandeid ja 4) kes ei olnud kasutanud viimasel 4 ravikuul päästvat ravimit. Mõlemas aktiivravi rühmas oli CFS-skooris avalduva ravivastusega patsiente oluliselt rohkem kui vehiikli rühmas (suure annusega rühmas p < 0,05, väikese annusega rühmas p < 0,010) ning suure annusega, väikese annusega ja vehiikli rühmas oli ravivastusega osalejaid vastavalt 55,4%, 50,0% ja 27,6%. Vehiikliga võrreldes oli suure annusega rühmas osakaal 27,8 protsendipunkti suurem ja väikese annusega rühmas 22,4 protsendipunkti suurem.

Vehiikli rühmas kasutati päästvat ravimit (paikseid steroide) sagedamini kui suure annusega raviskeemis: suure annusega rühmas kasutas 32,1% ja väikese annusega rühmas 31,5% vähemalt üht päästva ravimi kuuri, kuid vehiikli rühmas 53,4%. Kõik neli sümptomit (fotofoobia, pisaravool, sügelus ja limaeritus) aja jooksul leevenesid ja iga sümptomi muutus ravieelselt tasemelt 4. kuuks ületas tunduvalt 10 mm.

Keskmiselt oli kevadkeratokonjunktiviidi sümptomitel vähimruutude keskmise erinevus vehiikliga võrreldes suure annuse rühmas kõikides ajapunktides statistiliselt oluline: -19,4 mm (p < 0,05).

Patsiendi elukvaliteet (kiirküsimustik) paranes suure annusega rühmas vehiikliga võrreldes oluliselt. See paranemine oli kliiniliselt oluline, mida näitas mõju suurus 4 kuu jooksul (sümptomite osas: 0,67 ja igapäevategevuste osas: 0,44). 2. perioodil näitasid analüüsid mõlema annustamisskeemiga 1. perioodil saavutatud paranemise stabiliseerumist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimestel ei ole Verkazia kasutamisega vormikohaseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Verkazia kontsentratsioone veres mõõdeti spetsiaalse kõrgsurve vedelikkromatograafia- massispektromeetria analüüsiga. Ühes efektiivsuse uuringus, kus ravi algul osales 166 patsienti (suure annusega rühmas 55 patsienti, väikese annusega rühmas 53 patsienti ja vehiikli rühmas 58 patsienti), mõõdeti tsüklosporiini kontsentratsioone vereplasmas enne manustamist ja pärast 2-, 4- ja 12-kuulist ravi.

Suure annusega rühmas oli pärast Verkazia silma tilgutamist 4 kuu jooksul 4 korda ööpäevas 14 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,670 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks. 12. kuul oli 12 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,291 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks.

Väikese annusega rühmas oli pärast 4-kuulist Verkazia silma tilgutamist 2 korda ööpäevas 5 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus

0,336 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks. 12. kuul oli 5 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,300 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fototoksilisuse ja fotoallergia, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Keskmise ahelaga triglütseriidid Tsetalkooniumkloriid Glütserool Tüloksapool Poloksameer 188 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida üheannuselised konteinerid kotikeses valguse eest kaitstult ja aurustumise vältimiseks. Visake avatud üheannuseline konteiner kohe pärast kasutamist ära.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,3 ml üheannuselised väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE) konteinerid õhukindlalt suletud lamineeritud alumiiniumkotikeses.

Üks kotike sisaldab 5 üheannuselist konteinerit.

Pakendis on 30, 60, 90 või 120 üheannuselist konteinerit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1219/001 EU/1/17/1219/002 EU/1/17/1219/003 EU/1/17/1219/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6. juuli 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml emulsiooni sisaldab 1 mg tsüklosporiini (ciclosporin).

Teadaolevat toimet omav abiaine

1 ml emulsiooni sisaldab 0,05 mg tsetalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, emulsioon. Piimjasvalge emulsioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske kevadkeratokonjunktiviidi ravi lastel alates 4 aasta vanusest ja noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Verkazia’ga peab alustama oftalmoloog või oftalmoloogia alase kvalifikatsiooniga tervishoiuspetsialist.

Annustamine

Lapsed alates 4 aasta vanusest ja noorukid Soovitatav annus on üks tilk Verkazia’t 4 korda ööpäevas (hommikul, keskpäeval, pärast lõunat ja õhtul) kummassegi kahjustatud silma kevadkeratokonjunktiviidi hooajal. Kui kevadkeratokonjunktiviidi tunnused ja sümptomid püsivad ka pärast hooaja lõppu, võib ravi jätkata soovitatava annusega või pärast tunnuste ja sümptomite üle piisava kontrolli saavutamist vähendada ühe tilgani kaks korda ööpäevas. Pärast tunnuste ja sümptomite kadumist tuleb ravi lõpetada ja nende uuesti tekkimisel tuleb ravi uuesti alustada.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmisel tilgutamiskorral tavalisel viisil. Patsiente tuleb juhendada mitte tilgutama igal tilgutamiskorral kahjustatud silma(desse) rohkem kui üks tilk.

Lapsed Puudub Verkazia asjakohane kasutus lastel vanuses alla 4 aasta kevadkeratokonjunktiviidi ravis.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Verkazia toimet neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Annuse spetsiaalne kohandamine neil patsiendirühmadel ei ole siiski vajalik.

Manustamisviis

Okulaarne

Enne ravimi manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Patsientidele tuleb anda juhis pesta kõigepealt käed.

Enne manustamist tuleb pudelit kergelt loksutada.

Patsiente tuleb juhendada, et nina juures tuleb pisaranäärmed kinni vajutada ja pärast tilgutamist sulgeda silmalaud 2 minutiks, et vähendada süsteemset imendumist. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ning suurendada paikset toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse mitut paikset silmaravimit, tuleb neid manustada vähemalt 15-minutilise vahega. Verkazia tuleb manustada viimasena (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Okulaarsed või periokulaarsed pahaloomulised kasvajad või pahaloomulise kasvaja eelsed seisundid. Äge okulaarne või periokulaarne infektsioon või selle kahtlus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kontaktläätsed Kontaktläätsi kandvaid patsiente ei ole uuritud. Seega ei ole Verkazia kasutamine koos kontaktläätsedega soovitatav.

Samaaegsed ravimid Verkazia manustamisel samaaegselt kortikosteroide sisaldavate silmatilkadega võivad Verkazia toimed immuunsüsteemile võimenduda. Kliinilistes uuringutes manustati siiski 18 patsiendile Verkazia’t (4 korda ööpäevas) samaaegselt kortikosteroide sisaldavate silmatilkadega ning immuunsüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkimise riski suurenemist ei tuvastatud. Seetõttu tuleb olla kortikosteroidide samaaegsel manustamisel Verkazia’ga ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Toimed immuunsüsteemile Immuunsüsteemi mõjutavad oftalmilised ravimid, sealhulgas tsüklosporiin, võivad mõjutada patsiendi paiksete infektsioonide ja pahaloomuliste haiguste vastaseid kaitsemehhanisme. Seetõttu on Verkazia kasutamisel kauem kui 12 kuud soovitatav silma/silmi regulaarselt, nt iga 3 kuni 6 kuu järel kontrollida.

Verkazia kasutamist ei ole uuritud aktiivse orofatsiaalse lihtherpese infektsiooniga patsientidel ega patsientidel, kellel on esinenud silma herpest või Varicella zoster’i või Vaccinia viirusinfektsiooni, ning seetõttu tuleb selle kasutamisel neil patsientidel olla ettevaatlik.

Abiaine Verkazia sisaldab tsetalkooniumkloriidi, mis võib tekitada silmaärritust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Verkazia koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid naistel Verkazia’t ei ole soovitatav kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Verkazia kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed on näidanud tsüklosporiini kahjulikku toimet reproduktiivsusele pärast Verkazia soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste süsteemsel manustamisel.

Verkazia’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui selle potentsiaalne kasu emale on suurem kui selle potentsiaalne risk lootele.

Imetamine Tsüklosporiin eritub pärast süsteemset imendumist rinnapiima. Andmed tsüklosporiini toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Samas tsüklosporiini raviannuste puhul, mis sisalduvad silmatilkades, on nii suure koguse sisaldumine rinnapiimas ebatõenäoline. Rinnaga toitmise katkestamine või Verkazia’ga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Verkazia toime kohta inimese viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Verkazia mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ravim võib esile kutsuda ajutist nägemise ähmastumist või muid nägemishäireid, mis võivad kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8). Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni nägemise selginemiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Verkazia kõige sagedamad kõrvaltoimed on silmavalu (11%) ja silmade sügelus (9%), mis on tavaliselt mööduvad ja tekivad tilgutamise ajal.

Kõrvaltoimete tabel Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi allpool loetletud kõrvaltoimeid. Need on järjestatud organsüsteemi klasside järgi ja liigitatud rühmadesse järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Esinemissagedus Kõrvaltoime organsüsteemi klass MedDRA järgi Infektsioonid ja Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon. infestatsioonid Aeg-ajalt Bakteriaalne keratiit, oftalmiline Herpes zoster. Närvisüsteemi häired Sage Peavalu. Silma kahjustused Väga sage Silmavalu.

Respiratoorsed, Sage Köha. rindkere ja mediastiinumi häired

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Verkazia süsteemne kontsentratsioon pärast paikset silma manustamist on ebaoluline. Verkazia üleannustamise korral võib selle silma(de)st veega välja uhta ning ravi on sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, teised oftalmoloogias kasutatavad ained, ATC-kood: S01XA18.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Tsüklosporiin imendub pärast silma manustamist passiivselt T-lümfotsüütidesse, kus selle seondumine tsüklofiliin A-ga inaktiveerib kaltsineuriini ja takistab aktiveeritud T-rakkude nukleaarfaktori (NF-AT) translokatsiooni rakutuuma, blokeerides sellega proinflammatoorsete tsütokiinide, näiteks IL-2, vabanemist ja seega T-lümfotsüütide aktiveerumist. NF-AT blokeerimine häirib ka allergia protsessi. Tsüklosporiin inhibeerib histamiini vabanemist nuumrakkudest ja basofiilidest IL-5 produktsiooni vähendamise teel ning võib vähendada eosinofiilide värbamist ja toimeid konjunktiivile ja sarvkestale. Tsüklosporiin reguleerib teadaolevalt üles ka põletikuvastaste tsütokiinide vabanemist. Kõikide kättesaadavate tõendite kohaselt avaldab tsüklosporiin spetsiifilist ja pöörduvat toimet lümfotsüütidele ega suru alla hematopoeesi ega mõjuta fagotsüütide funktsiooni.

Kliiniline efektiivsus 12-kuulises topeltmaskeeritud, vehiikli kontrolliga keskses kliinilises uuringus (uuring VEKTIS) randomiseeriti 169 patsienti, kellel oli raske kevadkeratokonjunktiviit ja raske keratiit (muudetud Oxfordi skaalal 4. või 5. aste), rühmadesse, kellele manustati esimese 4 kuu jooksul (1. periood) 4 tilka Verkazia’t (suur annus) või 2 tilka Verkazia’t (väike annus) ja 2 tilka vehiiklit või 4 tilka vehiiklit. Vehiikli rühma randomiseeritud patsiendid viidi alates 4. kuust kuni 12. kuuni (2. periood) üle ravile Verkazia’ga (neli korda või kaks korda ööpäevas).

Efektiivsuse analüüs hõlmas 168 patsienti [127 last (75,6%) ja 41 noorukit (24,4%)]. Keskmine vanus oli 9,2 aastat (standardhälve: 3,3, vanusevahemik: 4...17 aastat). Meessoost patsiente oli rohkem ([n = 132 (78,6%)] kui naissoost patsiente [n = 36 (21,4%)].

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli ravieelselt tasandilt 1. perioodi jooksul sarvkesta fluorestseiiniga värvimise (Corneal Fluorescein Staining, CFS) skoori keskmine korrigeeritud muutus kõiki patsiente arvestades (n = 168). Efektiivsust hinnati 4-kuulise raviperioodi igal kuul ja võrreldi ravieelse tasemega, kasutades keratiidil põhinevat liitkriteeriumit, mida hinnati muudetud Oxfordi

skaala, päästva ravimi (paiksete steroidide kasutamine) vajaduse ja sarvkesta haavandite tekkimise põhjal.

Vähimruutude keskmise erinevus vehiikliga võrreldes oli suure annusega rühmas 0,76 (95% usaldusvahemik: 0,26, 1,27) ja väikese annusega rühmas 0,67 (95% usaldusvahemik: 0,16, 1,18). Mõlemad erinevused olid statistiliselt olulised, suure annusega rühmas p = 0,007 ja väikese annusega rühmas p = 0,010.

Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja kliinilist olulisust oli siiski raske hinnata. Seetõttu loeti tulemusi ravivastusega osalejate osakaalude osas usaldusväärsemaks tulemusnäitajaks. Ravivastusega patsiendina määratleti patsienti, 1) kelle keskmine CFS-skoor 4 ravikuul oli ≤ 50% ravieelsest, 2) kes ei katkestanud uuringus osalemist põhjusel, mis võis olla raviga seotud, 3) kellel ei olnud tekkinud sarvkesta haavandeid ja 4) kes ei olnud kasutanud viimasel 4 ravikuul päästvat ravimit. Mõlemas aktiivravi rühmas oli CFS-skooris avalduva ravivastusega patsiente oluliselt rohkem kui vehiikli rühmas (suure annusega rühmas p < 0,05, väikese annusega rühmas p < 0,010) ning suure annusega, väikese annusega ja vehiikli rühmas oli ravivastusega osalejaid vastavalt 55,4%, 50,0% ja 27,6%. Vehiikliga võrreldes oli suure annusega rühmas osakaal 27,8 protsendipunkti suurem ja väikese annusega rühmas 22,4 protsendipunkti suurem.

Vehiikli rühmas kasutati päästvat ravimit (paikseid steroide) sagedamini kui suure annusega raviskeemis: suure annusega rühmas kasutas 32,1% ja väikese annusega rühmas 31,5% vähemalt üht päästva ravimi kuuri, kuid vehiikli rühmas 53,4%. Kõik neli sümptomit (fotofoobia, pisaravool, sügelus ja limaeritus) aja jooksul leevenesid ja iga sümptomi muutus ravieelselt tasemelt 4. kuuks ületas tunduvalt 10 mm.

Keskmiselt oli kevadkeratokonjunktiviidi sümptomitel vähimruutude keskmise erinevus vehiikliga võrreldes suure annuse rühmas kõikides ajapunktides statistiliselt oluline: -19,4 mm (p < 0,05).

Patsiendi elukvaliteet (kiirküsimustik) paranes suure annusega rühmas vehiikliga võrreldes oluliselt. See paranemine oli kliiniliselt oluline, mida näitas mõju suurus 4 kuu jooksul (sümptomite osas: 0,67 ja igapäevategevuste osas: 0,44). 2. perioodil näitasid analüüsid mõlema annustamisskeemiga 1. perioodil saavutatud paranemise stabiliseerumist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimestel ei ole Verkazia kasutamisega vormikohaseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Verkazia kontsentratsioone veres mõõdeti spetsiaalse kõrgsurve vedelikkromatograafia- massispektromeetria analüüsiga. Ühes efektiivsuse uuringus, kus ravi algul osales 166 patsienti (suure annusega rühmas 55 patsienti, väikese annusega rühmas 53 patsienti ja vehiikli rühmas 58 patsienti), mõõdeti tsüklosporiini kontsentratsioone vereplasmas enne manustamist ja pärast 2-, 4- ja 12-kuulist ravi.

Suure annusega rühmas oli pärast Verkazia silma tilgutamist 4 kuu jooksul 4 korda ööpäevas 14 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,670 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks. 12. kuul oli 12 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,291 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks.

Väikese annusega rühmas oli pärast 4-kuulist Verkazia silma tilgutamist 2 korda ööpäevas 5 patsiendil, kellel oli mõõdetav tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,336 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks. 12. kuul oli 5 patsiendil, kellel oli mõõdetav

tsüklosporiinisisaldus, täheldatud maksimaalne mõõdetav väärtus 0,300 ng/ml, mida peetakse ebaoluliseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fototoksilisuse ja fotoallergia, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Keskmise ahelaga triglütseriidid Tsetalkooniumkloriid Glütserool Tüloksapool Poloksameer 188 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast pudeli avamist 4 nädalat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Verkazia on saadaval steriilsena valges väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE) pudelis (9 ml täitemaht 11 ml konteineris), millel on valge otsik ja avamist tuvastada võimaldav süsteem.

Karbis on 1 pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1219/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6. juuli 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTA- MISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

EXCELVISION 27 rue de la Lombardière ZI la Lombardière 07100 Annonay Prantsusmaa Santen Oy Kelloportinkatu 1 33100 Tampere Soome

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP ÜHEANNUSELISTE KONTEINERITEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon tsüklosporiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üheannuseline konteiner 0,3 ml silmatilkade emulsiooni sisaldab 0,3 mg tsüklosporiini.

3. ABIAINED

Abiained: keskmise ahelaga triglütseriidid, tsetalkooniumkloriid, glütserool, tüloksapool, poloksameer 188, naatriumhüdroksiid ja süstevesi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Silmatilgad, emulsioon

30 üheannuselist konteinerit 60 üheannuselist konteinerit 90 üheannuselist konteinerit 120 üheannuselist konteinerit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Okulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Visake üheannuseline konteiner kohe pärast kasutamist ära.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1219/001 EU/1/17/1219/002 EU/1/17/1219/003 EU/1/17/1219/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

verkazia

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

KOTIKESE ETIKETT ÜHEANNUSELISTELE KONTEINERITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon tsüklosporiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Santen Oy

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Okulaarne. 5 üheannuselist konteinerit. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Mitte lasta külmuda. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel. Hoida üheannuselised konteinerid kotikeses valguse eest kaitstult ja aurustumise vältimiseks. Visake avatud üheannuseline konteiner kohe pärast kasutamist ära.

MIINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ÜHEANNUSELISE KONTEINERI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon tsüklosporiin Okulaarne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

0,3 ml

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP ÜHE PUDELIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon tsüklosporiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml emulsiooni sisaldab 1 mg tsüklosporiini.

3. ABIAINED

Abiained: keskmise ahelaga triglütseriidid, tsetalkooniumkloriid, glütserool, tüloksapool, poloksameer 188, naatriumhüdroksiid ja süstevesi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Silmatilgad, emulsioon

1 × 9 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Okulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Visata ära 4 nädala möödumisel esmakordsest avamisest. Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1219/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

verkazia

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Verkazia 1 mg/ml silmatilgad, emulsioon tsüklosporiin Okulaarne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU