RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valkubit 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valkubit 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valkubit 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Valkubit 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili koguses, mis vastab 24,3 mg sakubitriilile, ja dinaatriumvalsartaani koguses, mis vastab 25,7 mg valsartaanile.

Valkubit 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili koguses, mis vastab 48,6 mg sakubitriilile, ja dinaatriumvalsartaani koguses, mis vastab 51,4 mg valsartaanile.

Valkubit 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab naatriumsakubitriili koguses, mis vastab 97,2 mg sakubitriilile, ja dinaatriumvalsartaani koguses, mis vastab 102,8 mg valsartaanile.

INN. Sacubitrilum, valsartanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Valkubit 24 mg/26 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helehallikasroosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „S3“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 9 mm. Valkubit 49 mg/51 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „S2“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 9 mm.

Valkubit 97 mg/103 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikasroosa ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „S1“. Tableti mõõdud on ligikaudu 15 mm x 8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Südamepuudulikkus täiskasvanutel Langenud väljutusfraktsiooniga sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üldised kaalutlused Valkubit’i ei tohi manustada samaaegselt angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ega angiotensiin II retseptori blokaatoriga (ARB). AKE inhibiitoriga kooskasutamisel esineva angioödeemi riski tõttu ei tohi ravi Valkubit’iga alustada enne, kui on möödunud vähemalt 36 tundi AKE inhibiitoriga ravi katkestamisest (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Valkubit’is sisalduv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turustatavates tabletivormides olev valsartaan (vt lõik 5.2).

Kui annus jääb võtmata, peab patsient võtma järgmise annuse järgmisel ettenähtud manustamiskorral.

Südamepuudulikkus täiskasvanutel Valkubit’i soovitatav algannus on üks 49 mg/51 mg tablett kaks korda ööpäevas, välja arvatud allpool kirjeldatud olukordades. Annuse peab 2...4 nädala pärast kahekordistama, et saavutada eesmärkannus üks 97 mg/103 mg tablett kaks korda ööpäevas, vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 5.1).

Kui patsiendil on probleeme taluvusega (süstoolne vererõhk ≤ 95 mmHg, sümptomaatiline hüpotensioon, hüperkaleemia, neerufunktsiooni häired), on soovitatav kohandada kaasuvat ravi, vähendada ajutiselt Valkubit’i annust või Valkubit’iga ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Uuringus PARADIGM-HF manustati sakubitriili/valsartaani kombinatsioonis teiste südamepuudulikkuse ravimeetmetega AKE inhibiitori või teise ARB-i asemel (vt lõik 5.1). Andmed on piiratud patsientide kohta, keda hetkel ei ravita AKE inhibiitori ega ARB-iga või kes kasutavad neid ravimpreparaate väikeses annuses, seetõttu on nendel patsientidel soovitatav algannus 24 mg/26 mg kaks korda ööpäevas ning annust tuleb aeglaselt suurendada (kahekordistada iga 3...4 nädala järel) (vt lõik 5.1 „Titration“).

Ravi ei tohi alustada, kui patsiendi seerumi kaaliumisisaldus on > 5,4 mmol/l või süstoolne vererõhk on < 100 mmHg (vt lõik 4.4). Patsientidel, kelle süstoolne vererõhk on ≥ 100…110 mmHg, tuleb kaaluda algannust 24 mg/26 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad Eakad Annus peab olema vastavuses eaka patsiendi neerufunktsiooniga. Neerukahjustus Kerge (eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (eGFR 30...60 ml/min/1,73 m2) patsientidel tuleb kaaluda poole algannuse kasutamist. Kuna kliiniline kogemus raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel on piiratud (vt lõik 5.1), tuleb nendel patsientidel Valkubit’i kasutada ettevaatusega ning soovitatav on kasutada poolt algannusest. Pärast raviga alustamist tuleb annust suurendada vastavalt soovitatavale annuse tiitrimisele iga 2...4 nädala järel.

Puudub kliiniline kogemus lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ning Valkubit’i ei ole soovitatav kasutada.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass A) ei ole Valkubit’i manustamisel annust vaja kohandada.

Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel või patsientidel, kellel aspartaadi transaminaasi (ASAT) / alaniini transaminaasi (ALAT) väärtused on

suuremad kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Nendel patsientidel tuleb Valkubit’i kasutada ettevaatusega ja soovitatav on kasutada poolt algannusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Pärast raviga alustamist tuleb annust suurendada vastavalt soovitatavale annuse tiitrimisele iga 2...4 nädala järel.

Valkubit on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Suukaudne. Valkubit’i võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata koos klaasitäie veega. Tablette ei ole soovitatav poolitada ega purustada. Valkubit’i tablettidel on õhuke polümeerikate, et kaitsta neid keskkonnamõjude eest ja et patsiendil oleks kergem tabletti neelata. Tableti kate ei sobi purustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Valkubit’i ei tohi manustada enne, kui ravi lõpetamisest AKE inhibiitoriga on möödunud 36 tundi.
• Anamneesis eelneva AKE inhibiitori raviga või ARB raviga seotud angioödeem (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.4).
• Samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega diabeediga või neerukahjustusega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõik 4.2).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

• Angioödeemi suurenenud tekkeriski tõttu on sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitori kooskasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi AKE inhibiitori manustamist alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).
• Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite nagu aliskireeni kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatide kooskasutamine on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
• Valkubit sisaldab valsartaani ja seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARB-i sisaldavate ravimpreparaatidega (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Hüpotensioon Ravi tohib alustada, kui süstoolne vererõhk täiskasvanud patsiendil on ≥ 100 mmHg. Uuritud ei ole patsiente, kelle süstoolne vererõhk jääb allapoole neid väärtusi (vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes on sakubitriili/valsartaaniga ravitud täiskasvanud patsientidel teatatud sümptomaatilise hüpotensiooni juhtudest (vt lõik 4.8), eriti ≥ 65-aastastel patsientidel, neeruhaigusega patsientidel ning madala süstoolse vererõhuga (< 112 mmHg) patsientidel. Ravi alustamisel või sakubitriili/valsartaani annuse tiitrimisel tuleb vererõhku regulaarselt jälgida. Hüpotensiooni tekkimisel on soovitatav annust ajutiselt vähendada või katkestada sakubitriili/valsartaaniga ravi (vt lõik 4.2). Kaaluda tuleb diureetikumide ja samaaegselt kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite annuse kohandamist ning hüpotensiooni muude põhjuste (nt hüpovoleemia) ravi. Sümptomaatiline hüpotensioon tekib suurema tõenäosusega patsiendil, kelle organismi vedelikumaht on vähenenud, nt diureetilise ravi, soolapiiranguga dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu. Naatriumisisaldus ja/või vedelikumahu vähenemine tuleb korrigeerida enne ravi alustamist sakubitriili/valsartaaniga, kuid selliseid korrigeerivaid meetmeid tuleb hoolega kaaluda vedeliku ülekoormuse tekkeriski suhtes.

Neerukahjustus Südamepuudulikkusega patsientide hindamine peab alati hõlmama ka neerufunktsiooni hindamist. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientide (hinnanguline GFR < 30 ml/min/1,73 m2) kohta on kliiniline kogemus väga piiratud ning nendel patsientidel võib olla suurim risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.2). Puudub kliiniline kogemus lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ning sakubitriili/valsartaani ei ole soovitatav kasutada.

Neerufunktsiooni halvenemine Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud neerufunktsiooni vähenemisega. Risk võib veelgi suureneda dehüdratsiooni korral ja samaaegsel mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisel (vt lõik 4.5). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline neerufunktsiooni vähenemine, tuleb kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist.

Hüperkaleemia Ravi ei tohi alustada, kui seerumi kaaliumisisaldus täiskasvanud patsientidel on > 5,4 mmol/l. Sakubitriili/valsartaani kasutamine võib olla seotud hüperkaleemia suurenenud riskiga, kuid esineda võib ka hüpokaleemia (vt lõik 4.8). Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust, eriti patsientidel, kellel esinevad sellised riskifaktorid, nagu neerukahjustus, diabeet või hüpoaldosteronism või kelle toit sisaldab palju kaaliumi või kes kasutavad mineralokortikoidi antagoniste (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel tekib kliiniliselt oluline hüperkaleemia on soovitatav kaaluda kaasuvate ravimpreparaatidega ravi kohandamist või ajutist annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Kui seerumi kaaliumisisaldus on > 5,4 mmol/l, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist. Angioödeemi tekkimisel tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine otsekohe lõpetada ning tagada sobiv ravi ja jälgimine kuni nähtude ja sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Manustamist ei tohi uuesti alustada. Kinnitatud angioödeemi juhtudel, kui turse on piirdunud näo ja huultega, on see seisund üldiselt taandunud ilma ravita, kuigi sümptomite leevendamisel on abiks olnud antihistamiinid.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui tursest on haaratud keel, häälekõri või kõri, mis põhjustab tõenäoliselt hingamisteede obstruktsiooni, tuleb otsekohe alustada asjakohast ravi, nt 1 mg/1 ml (0,3...0,5 ml) adrenaliinilahusega, ja/või võtta kasutusele meetmed tagamaks patsiendi hingamisteede avatuse. Angioödeemi anamneesiga patsiente ei ole uuritud. Angioödeemi suurema tekkeriski tõttu peab nendel patsientidel sakubitriili/valsartaani kasutama ettevaatusega. Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on anamneesis varasema AKE inhibiitoriga või ARB-i kasutamisega seotud angioödeem või pärilik või idiopaatiline angioödeem (vt lõik 4.3).

Mustanahalistel patsientidel võib olla suurem eelsoodumus angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.8).

Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sh valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid taandusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb sakubitriili/valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada sobivat jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Neeruarteri stenoosiga patsiendid Sakubitriil/valsartaan võib põhjustada vere uurea- ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist patsientidel, kellel esineb kahepoolne või ühepoolne neeruarteri stenoos. Neeruarteri stenoosiga patsiente tuleb ravida ettevaatusega ning soovitatav on jälgida neerufunktsiooni.

New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (NYHA) IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendid NYHA IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel tuleb ravi alustamisel sakubitriili/valsartaaniga rakendada ettevaatust, sest selles patsiendirühmas on kliiniline kogemus piiratud.

B-tüüpi natriureetiline peptiid (BNP) Sakubitriil/valsartaan on neprilüsiini substraat ning seetõttu ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel BNP sobiv südamepuudulikkuse biomarker (vt lõik 5.1).

Maksakahjustusega patsiendid Kliiniline kogemus on piiratud mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel või patsientidel, kellel on ASAT-i/ALAT-i väärtused suuremad kui kaks korda üle normi ülemise piiri. Ravimi kasutamisel nendel patsientidel võib ravimi plasmakontsentratsioon olla suurenenud ning patsiendi ohutus ei ole tagatud. Seetõttu on nendel patsientidel soovitatav ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Sakubitriil/valsartaan on vastunäidustatud raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi või kolestaasiga patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Psühhiaatrilised häired Psühhootiliste häirete kontekstis on sakubitriili/valsartaani kasutamisega seoses tekkinud psühhiaatrilisi häireid, nagu hallutsinatsioonid, paranoia ja unehäired. Kui patsient kogeb selliseid toimeid, tuleb kaaluda ravi lõpetamist sakubitriili/valsartaaniga.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed, mille tõttu on kooskasutamine vastunäidustatud

AKE inhibiitorid Sakubitriili/valsartaani ja AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine on vastunäidustatud, sest neprilüsiini (NEP) ja AKE samaaegse inhibeerimise tagajärjel võib suureneda angioödeemi tekkerisk. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist AKE inhibiitori viimase annuse manustamisest. Ravi AKE inhibiitoriga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist sakubitriili/valsartaani viimase annuse manustamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Aliskireen Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatide kooskasutamine on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ja otseste reniini inhibiitorite nagu aliskireeni kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaani ja aliskireeni kooskasutamine on potentsiaalselt seotud mõnede kõrvaltoimete (nt hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemine (sh äge neerupuudulikkus)) suurema esinemissagedusega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Koostoimed, mille tõttu ei ole samaaegne kasutamine soovitatav Sakubitriil/valsartaan sisaldab valsartaani ja seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste ARB-i sisaldavate ravimpreparaatidega (vt lõik 4.4).

Koostoimed, mille korral on vajalik ettevaatus

OATP1B1 ja OATP1B3 substraadid, nt statiinid In vitro andmed näitavad, et sakubitriil inhibeerib OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid. Sakubitriil/valsartaan võib seetõttu põhjustada OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide, nt statiinide plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Manustamisel koos sakubitriili/valsartaaniga suurenesid atorvastatiini ja selle metaboliitide C -i väärtused kuni 2 korda ja AUC väärtused kuni 1,3 korda. Sakubitriili/valsartaani ja statiinide koosmanustamisel peab rakendama ettevaatust. Simvastatiini ja sakubitriil/valsartaani koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid. PDE5 inhibiitorid, sh sildenafiil Sildenafiili ühekordse annuse lisamist sakubitriili/valsartaani ravile tasakaaluseisundis hüpertensiooniga patsientidel seostati vererõhu oluliselt suurema vähenemisega võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui sakubitriili/valsartaani saavatel patsientidel alustatakse ravi sildenafiili või mõne teise PDE5 inhibiitoriga.

Kaalium Kaaliumi säästvate diureetikumide (triamtereen, amiloriid), mineralokortikoidi antagonistide (nt spironolaktoon, eplerenoon), kaaliumipreparaatide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite (nt hepariin) samaaegsel kasutamisel võib suureneda seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldus. Sakubitriili/valsartaani ja nimetatud preparaatide koosmanustamisel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitorid Eakatel, vähenenud vedelikumahuga (sh diureetilist ravi saavatel) või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib sakubitriili/valsartaani ja MSPVA-de samaaegsel kasutamisel suureneda neerufunktsiooni halvenemise risk. Seetõttu on ravi alustamise või muutmise korral soovitatav kontrollida neerufunktsiooni sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel, kes kasutavad samaaegselt MSPVA-sid (vt lõik 4.4).

Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitorite või angiotensiin II retseptori antagonistide, sh sakubitriili/valsartaani samaaegsel kasutamisel on teatatud seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Seetõttu ei soovitata seda kombinatsiooni kasutada. Kui kooskasutamine on vältimatu, on soovitatav seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida. Kui samaaegselt kasutatakse ka diureetikumi, võib liitiumimürgistuse risk veelgi suureneda.

Furosemiid Sakubitriili/valsartaani ja furosemiidi kooskasutamine ei mõjutanud sakubitriili/valsartaani farmakokineetikat, kuid vähendas furosemiidi C -i ja AUC väärtusi vastavalt 50% ja 28% võrra. Uriini kogus ei muutunud oluliselt, kuid 4 tunni möödumisel ning 24 tunni vältel pärast ravimite koosmanustamist vähenes uriiniga erituva naatriumi kogus. Uuringus PARADIGM-HF ei muudetud sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel furosemiidi keskmist ööpäevast annust uuringu lõpuni. Nitraadid, nt nitroglütseriin Sakubitriili/valsartaani ja intravenoosselt manustatud nitroglütseriini kooskasutamisel ei esinenud koostoimeid, mis oleksid olnud seotud vererõhu langusega. Sakubitriili/valsartaani ja nitrogütseriini kooskasutamist seostati südame löögisageduse vähenemisega 5 löögi võrra minutis võrreldes nitroglütseriini manustamisega ainsa ravimina. Sarnane toime südame löögisagedusele võib esineda, kui sakubitriili/valsartaani manustatakse koos sublingvaalsete, suukaudsete või transdermaalsete nitraatidega. Annuse kohandamine ei ole üldiselt vajalik. OATP ja MRP2 transporterid Sakubitriili aktiivne metaboliit (LBQ657) ja valsartaan on OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ja OAT3 substraadid; valsartaan on ka MRP2 substraat. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani samaaegsel manustamisel koos OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (nt rifampitsiin, tsüklosporiin), OAT1 (nt tenofoviir, tsidofoviir) või MRP2 (nt ritonaviir) inhibiitoritega suureneda LBQ657 või valsartaani plasmakontsentratsioon. Nende ravimpreparaatide samaaegse kasutamise alustamisel või lõpetamisel tuleb olla eriti hoolikas.

Metformiin Sakubitriili/valsartaani ja metformiini kooskasutamisel vähenesid metformiini C ja AUC 23% võrra. Nende leidude kliiniline olulisus on teadmata. Seetõttu tuleb patsientidel, kes kasutavad metformiini, hinnata kliinilist seisundit enne, kui alustatakse ravi sakubitriili/valsartaaniga. Olulised koostoimed puuduvad Sakubitriili/valsartaani manustamisel koos digoksiini, varfariini, hüdroklorotiasiidi, amlodipiini, omeprasooli, karvedilooli või levonorgestreeli/etünüülöstradiooli kombinatsiooniga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sakubitriili/valsartaani ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril ning see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Valsartaan Epidemioloogilised andmed raseduse esimesel trimestril AKE inhibiitorite kasutamisega kaasneva teratogeensuse riski kohta ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada vähest riski suurenemist. ARB-ide kasutamisega kaasneva riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, kuid ka selle ravimirühma puhul võib esineda sarnane risk. Raseduse planeerimise korral tuleb patsiendi hüpertensiooni ravi muuta ning valida ravim, mille raseduseaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul kui ravi jätkamine ARB-iga on vältimatu. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi ARB-idega kohe katkestada ning vajadusel alustada hüpertensiooni ravi teise ravimiga. ARB-ide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril kutsub inimesel teadaolevalt esile fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, kolju luustumishäired) ning neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia).

Kui kokkupuude ARB-idega on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja koljuluu kontrollimiseks teha ultraheliuuring. Kui lapse ema on kasutanud ARB-i, tuleb imikut hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.3).

Sakubitriil Sakubitriili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed sakubitriili/valsartaaniga on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Imetamine Piiratud andmed näitavad, et sakubitriil ja selle aktiivne metaboliit LBQ657 erituvad rinnapiima väga vähesel määral. Sakubitriili hinnanguline suhteline annus imikule on 0,01% ja aktiivse metaboliidi LBQ657 puhul 0,46%, kui seda manustatakse rinnaga toitvatele naistele annuses 24 mg/26 mg sakubitriili/valsartaani kaks korda ööpäevas. Samade andmete põhjal jäi valsartaani kontsentratsioon alla määratava piiri. Andmed sakubitriili/valsartaani toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Rinnapiima saavate vastsündinute/imikute soovimatute toimete potentsiaalse riski tõttu ei ole sakubitriili/valsartaani soovitatav imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Puuduvad andmed sakubitriili/valsartaani toime kohta inimeste fertiilsusele. Selle ravimi uuringutes isaste ja emaste rottidega ei ilmnenud fertiilsuse kahjustust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sakubitriil/valsartaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sõidukite juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvestada sellega, et ravim võib aeg-ajalt põhjustada pearinglust või väsimust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ravi ajal sakubitriili/valsartaaniga olid hüpotensioon (17,6%), hüperkaleemia (11,6%) ja neerukahjustus (10,1%) (vt lõik 4.4). Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel teatati angioödeemist (0,5%) (vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt organsüsteemi klassidele ja esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissageduse kategooria Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkaleemia* Väga sage Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid** Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon* Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Köha Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Sage Naha ja nahaaluskoe Sügelus Aeg-ajalt kahjustused Lööve Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired Neerukahjustus* Väga sage Üldised häired ja Väsimus Sage manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Sage *Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus. **Sh kuulmis- ja nägemishallutsinatsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Angioödeem Sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist. Uuringus PARADIGM-HF teatati angioödeemist 0,5%-l patsientidest, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga, võrreldes 0,2%-ga enalapriili rühmas. Angioödeemi esines sagedamini mustanahalistel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (2,4%) ja enalapriiliga (0,5%) (vt lõik 4.4).

Hüperkaleemia ja seerumi kaaliumisisaldus PARADIGM-HF uuringus teatati hüperkaleemiast ja seerumi kaaliumisisaldusest > 5,4 mmol/l vastavalt 11,6%-l ja 19,7%-l sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 14,0%-l ja 21,1%-l enalapriiliga ravitud patsientidest.

Vererõhk PARADIGM-HF uuringus teatati hüpotensioonist ja kliiniliselt olulisest madalast süstoolsest vererõhust (< 90 mmHg ja vähenemine võrreldes ravieelsega > 20 mmHg) vastavalt 17,6%-l ja 4,76%-l sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,9%-l ja 2,67%-l enalapriiliga ravitud patsientidest.

Neerukahjustus PARADIGM-HF uuringus teatati neerukahjustusest 10,1%-l sakubitriili/valsartaaniga ravitud patsientidest ning 11,5%-l enalapriiliga ravitud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel uuriti 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani ühekordset annust ja korduvaid 437 mg sakubitriili/463 mg valsartaani annuseid (14 päeva) ning nende taluvus hea.

Sümptomid Sakubitriili/valsartaani vererõhku langetava toime tõttu on kõige tõenäolisem üleannustamisega seotud sümptom hüpotensioon. Rakendada tuleb on sümptomaatilist ravi.

Ravi Ulatusliku plasmavalkudega seondumise tõttu ei saa seda ravimit tõenäoliselt eemaldada hemodialüüsiga (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB), teised kombinatsioonid, ATC-kood: C09DX04

Toimemehhanism

Sakubitriil/valsartaan toimib angiotensiiniretseptori neprilüsiini inhibiitorina, mis üheaegselt inhibeerib neprilüsiini (neutraalne endopeptidaas; NEP) eelravimi sakubitriili aktiivse metaboliidi LBQ657 toimel ja blokeerib angiotensiin II 1. tüüpi (AT1) retseptori valsartaani toimel. Sakubitriili/valsartaani soodne toime südameveresoonkonnale on seotud neprilüsiini poolt lagundatavate peptiidide (nt natriureetiliste peptiidide [NP]) sisalduse suurenemisega LBQ657 toimel ja angiotensiin II samaaegse inhibeerimisega valsartaani poolt. NP-de toime avaldub, aktiveerides membraaniga seondunud guanülüültsüklaasiga ühinenud retseptoreid, mille tulemusena suureneb teisese virgatsaine tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) kontsentratsioon, mis võib põhjustada vasodilatsiooni, natriureesi ja diureesi, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse ja neerude verevoolu suurenemist, reniini ja aldosterooni vabanemise inhibeerimist, sümpaatilise aktiivsuse vähenemist ning antihüpertroofilisi ja antifibrootilisi toimeid.

Valsartaan pärsib angiotensiin II kahjulikke toimeid kardiovaskulaarsüsteemile ja neerudele, blokeerides selektiivselt AT1-retseptori, ning inhibeerib ka angiotensiin II-sõltuvat aldosterooni vabanemist. See takistab reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi püsivat aktivatsiooni, mis võib viia vasokonstriktsiooni, renaalse naatriumi ja vedeliku peetuse, rakkude kasvu ja proliferatsiooni aktiveerimiseni ning sellele järgneva maladaptiivse kardiovaskulaarse remodelleerumiseni.

Farmakodünaamilised toimed

Sakubitriili/valsartaani farmakodünaamilisi toimeid hinnati pärast ühekordsete ja korduvate annuste manustamist tervetele isikutele ja südamepuudulikkusega patsientidele ning need on kooskõlas üheaegse neprilüsiini inhibeerimise ja RAAS-i blokaadiga. 7-päevases valsartaani-kontrolliga uuringus vähenenud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) patsientidel viis sakubitriili/valsartaani manustamine natriureesi esialgse suurenemiseni, cGMP kontsentratsiooni suurenemiseni uriinis ja midregionaalse kodade natriureetilise peptiidi propeptiidi (MR-proANP) ja B-tüüpi natriureetilise peptiidi N-terminaalse propeptiidi (NT-proBNP) kontsentratsiooni vähenemiseni plasmas võrreldes valsartaaniga. 21-päevases uuringus HFrEF patsientidel suurenes sakubitriili/valsartaani toimel oluliselt ANP ja cGMP sisaldus uriinis ja cGMP sisaldus plasmas ning vähenes NT-proBNP, aldosterooni ja endoteliin-1 sisaldus plasmas võrreldes ravieelsega. Blokeeriti ka AT1-retseptor, mida näitas reniini aktiivsuse ja reniini kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Uuringus PARADIGM-HF vähenes sakubitriili/valsartaani toimel NT-proBNP ning suurenes BNP sisaldus plasmas ja cGMP sisaldus uriinis võrreldes enalapriiliga. BNP ei ole sakubitriili/valsartaaniga ravi saavatel patsientidel sobiv südamepuudulikkuse biomarker, sest BNP on neprilüsiini substraat (vt lõik 4.4). NT-proBNP ei ole neprilüsiini substraat, seega NT-proBNP on sobivam biomarker. Põhjalikus QTc kliinilises uuringus tervetel meessoost isikutel ei olnud sakubitriili/valsartaani ühekordsetel annustel 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani ja 583 mg sakubitriili/617 mg valsartaani mingit toimet südame repolarisatsioonile.

Neprilüsiin on üks mitmetest ensüümidest, mis osaleb beetaamüloidi vabanemises ajust ja tserebrospinaalvedelikust. Sakubitriili/valsartaani manustamist tervetele isikutele annuses 194 mg sakubitriili/206 mg valsartaani üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul seostati beetaamülod 1-38 sisalduse suurenemisega tserebrospinaalvedelikus võrreldes platseeboga; beetaamülod 1-40 ja 1-42 kontsentratsioonid tserebrospinaalvedelikus ei muutunud. Selle leiu kliiniline tähendus on teadmata (vt lõik 5.3).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mõnedes publikatsioonides on ravimi tugevused 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg ja 97 mg/103 mg märgitud vastavalt 50 mg, 100 mg või 200 mg.

PARADIGM-HF PARADIGM-HF, keskne III faasi uuring, oli 8442 patsiendi osalusega rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi sakubitriili/valsartaani enalapriiliga kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 40%, hiljem parandatud ≤ 35%-ks) täiskasvanud patsientidel, manustatuna lisaks muule südamepuudulikkuse ravile. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja. Skriinimisel arvati välja patsiendid, kelle süstoolne vereõhk oli < 100 mmHg, kellel esines raske neerukahjustus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja raske maksakahjustus, seetõttu ei uuritud neid prospektiivselt.

Enne uuringus osalemist olid patsiendid korrektselt ravitud standardraviga, mis sisaldas AKE inhibiitoreid/ARB-e (> 99%), beetablokaatoreid (94%), mineralokortikoidi antagoniste (58%) ja diureetikume (82%). Jälgimise kestuse mediaan oli 27 kuud ja patsiente raviti kuni 4,3 aastat.

Patsiendid pidid lõpetama käimasoleva AKE inhibiitori või ARB-i kasutamise ja alustama ühepoolselt pimendatud sissejuhatavat perioodi, mille käigus nad said ravi enalapriiliga 10 mg kaks korda ööpäevas, millele järgnes ühepoolselt pimendatud ravi sakubitriili/valsartaaniga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, mida suurendati 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (ravi lõpetamise kohta sellel perioodil vt lõik 4.8). Seejärel randomiseeriti patsiendid uuringu topeltpimedasse perioodi, mille käigus nad said kas sakubitriili/valsartaani annuses 200 mg või enalapriili annuses 10 mg kaks korda ööpäevas [sakubitriil/valsartaan (n = 4209); enalapriil (n = 4233)].

Uuritud populatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja 19% olid 75-aastased või vanemad. Randomiseerimise ajal oli 70%-l patsientidest NYHA klass II, 24%-l klass III ja 0,7%-l klass IV. Keskmine vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 29% ning 963 patsiendil (11,4%) oli ravieelselt vasaku vatsakese väljutusfraktsioon > 35% ja ≤ 40%. Sakubitriili/valsartaani rühmas kasutas uuringu lõppedes 76% patsientidest jätkuvalt eesmärkannust 200 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 375 mg). Enalapriili rühmas kasutas uuringu lõppedes 75% patsientidest jätkuvalt eesmärkannust 10 mg kaks korda ööpäevas (keskmine ööpäevane annus 18,9 mg).

Sakubitriil/valsartaan oli parem enalapriilist, vähendades kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste riski 21,8%-ni võrreldes 26,5%-ga enalapriiliga ravitud patsientidel. Absoluutse riski vähenemised olid järgmised: kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja: 4,7%, ainult kardiovaskulaarse surma puhul 3,1% ning ainult esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise puhul 2,8%. Võrreldes enalapriiliga oli suhtelise riski vähenemine 20% (vt tabel 2). Seda toimet täheldati varakult ja see püsis kogu uuringu kestel (vt joonis 1). Mõlemad komponendid toetasid riski vähenemist. Äkksurm moodustas 45% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes 20% sakubitriili/valsartaani saanud patsientidel võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (riskitiheduste suhe [hazard ratio, HR] 0,80, p = 0,0082). Südame pumbafunktsiooni puudulikkusest oli tingitud 26% kardiovaskulaarsetest surmadest ja see vähenes sakubitriili/valsartaani saanud patsientidel 21% võrra võrreldes enalapriiliga ravitud patsientidega (HR 0,79, p = 0,0338). Sellist riski vähenemist täheldati järjekindlalt alarühmade lõikes, sh soo, vanuse, rassi, geograafilise piirkonna, NYHA klassi (II/III), väljutusfraktsiooni, neerufunktsiooni, anamneesis diabeedi või hüpertensiooni, eelneva südamepuudulikkuse ravi ja kodade virvenduse alarühmades.

Sakubitriil/valsartaan parandas elulemust, vähendades oluliselt üldsuremust: 2,8% võrra (sakubitriil/valsartaan 17%, enalapriil 19,8%). Suhteline riski vähenemine oli 16% võrreldes enalapriiliga (vt tabel 2).

Tabel 2 Ravi mõju esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja üldsuremusele, jälgimisperioodi kestuse mediaan 27 kuud

Esmane 914 (21,83) 1117 0,80 (0,73; 20% 0,0000002 liittulemusnäitaja – (26,52) 0,87) KV surm ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimised* Esmase liittulemusnäitaja üksikkomponendid KV surm** 558 (13,33) 693 0,80 (0,71; 20% 0,00004 Esimene 537 (12,83) 658 0,79 (0,71; 21% 0,00004 südamepuudulikkuse (15,62) 0,89) tõttu hospitaliseerimine Teisene tulemusnäitaja Üldsuremus 711 (16,98) 835 0,84 (0,76; 16% 0,0005 *Esmast tulemusnäitajat määratleti kui aega esimese kardiovaskulaarse surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhuni. **KV surm hõlmab kõiki patsiente, kes surid kuni andmete kogumise lõppkuupäevani, olenemata eelnevast hospitaliseerimisest. ***Ühepoolne p-väärtus ♯Täielik analüüsikogum Joonis 1 Esmase liittulemusnäitaja ja KV surma komponendi Kaplani-Meieri kõverad

TITRATION TITRATION oli 12-nädalane ohutuse ja taluvuse uuring 538-l kroonilise südamepuudulikkuse (NYHA klass II...IV) ja süstoolse düsfunktsiooniga (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35%) patsiendil, kes ei olnud varem AKE inhibiitori ega ARB-iga ravi saanud või kes olid enne uuringuga liitumist saanud AKE inhibiitoreid või ARB-e erinevates annustes. Patsiendid said sakubitriili/valsartaani algannusena 50 mg kaks korda ööpäevas, mida tiitriti 100 mg-ni kaks korda ööpäevas ja seejärel eesmärkannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas 3-nädalase või 6-nädalase intervalliga.

Patsientide seas, kes ei olnud saanud eelnevalt AKE inhibiitorit või ARB-i või olid ravi saanud väikeses annuses (samaväärne < 10 mg enalapriiliga ööpäevas), saavutas ja säilitas sakubitriili/valsartaani 200 mg annuse suurem hulk patsiente, kui annust suurendati 6-nädalase (84,8%) intervalliga, võrreldes 3-nädalase intervalliga (73,6%). Sakubitriili/valsartaani eesmärkannuse

200 mg kaks korda ööpäevas saavutas ja säilitas kokku 76% patsientidest, kellel ei olnud 12 nädala jooksul ühtegi ravikatkestust ega annuse vähendamist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sakubitriili/valsartaani koostisse kuuluv valsartaan on parema biosaadavusega kui teistes turulolevates tabletivormides; sakubitriili/valsartaani koostisse kuuluv valsartaan annuses 26 mg, 51 mg ja 103 mg on samaväärne vastavalt 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaaniga teistes turulolevates tabletivormides.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist laguneb sakubitriil/valsartaan valsartaaniks ja eelravim sakubitriiliks. Sakubitriil metaboliseerub edasi aktiivseks metaboliidiks LBQ657. Nende maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub vastavalt 2 tunni, 1 tunni ja 2 tunni möödudes. Sakubitriili ja valsartaani suukaudne absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vastavalt rohkem kui 60% ja 23%.

Pärast sakubitriili/valsartaani manustamist kaks korda ööpäevas saabuvad sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani tasakaalukontsentratsioonid kolme päevaga. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ei kuhju sakubitriil ja valsartaan olulisel määral, samal ajal kui LBQ657 kuhjub 1,6-kordselt. Manustamine koos toiduga ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral sakubitriili, LBQ657 ega valsartaani plasmakontsentratsiooni. Seetõttu võib sakubitriili/valsartaani manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (94...97%). Kontsentratsioonide võrdlus plasmas ja tserebrospinaalvedelikus näitab, et LBQ657 läbib vähesel määral hematoentsefaalbarjääri (0,28%). Valsartaani ja sakubitriili keskmine näiv jaotusruumala oli vastavalt 75 ja kuni 103 liitrit.

Biotransformatsioon Sakubitriil muudetakse karboksüülesteraaside 1b ja 1c poolt kiiresti LBQ657-ks; LBQ657 ei metaboliseeru olulisel määral edasi. Valsartaani metabolism on minimaalne, ainult ligikaudu 20% annusest eritub metaboliitidena. Plasmas on väikeses kontsentratsioonis (< 10%) tuvastatud valsartaani hüdroksüülmetaboliiti.

Kuna sakubitriili ja valsartaani CYP450 ensüümide poolt vahendatud metabolism on minimaalne, ei ole CYP450 ensüüme mõjutavate ravimite samaaegsel manustamisel oodata mõju farmakokineetikale. In vitro metabolismi uuringud näitavad, et võimalus CYP450-l põhinevate ravimikoostoimete tekkeks on väike, sest sakubitriili/valsartaani CYP450 ensüümide vahendusel toimuv metabolism on piiratud. Sakubitriil/valsartaan ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 ensüüme. Eritumine Pärast suukaudset manustamist eritub uriiniga 52...68% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning ~13% valsartaanist ja selle metaboliitidest; roojaga eritub 37...48% sakubitriilist (peamiselt LBQ657-na) ning 86% valsartaanist ja selle metaboliitidest.

Sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan erituvad plasmast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga (T½) vastavalt ligikaudu 1,43 tundi, 11,48 tundi ja 9,90 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Uuritud sakubitriili/valsartaani annusevahemikus 24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani kuni 97 mg sakubitriili/103 mg valsartaani oli sakubitriili, LBQ657 ja valsartaani farmakokineetika ligikaudu lineaarne.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel isikutel suureneb LBQ657 ja valsartaani plasmakontsentratsioon vastavalt 42% ja 30% võrra võrreldes nooremate isikutega.

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel on täheldatud korrelatsiooni neerufunktsiooni ja LBQ657 plasmakontsentratsiooni vahel. Mõõduka (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) ja raske neerukahjustusega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli LBQ657 plasmakontsentratsioon vastavalt 1,4 ja 2,2 korda suurem võrreldes kerge neerukahjustusega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) patsientidega, mis oli ühtlasi suurim PARADIGM-HF uuringusse kaasatud patsiendirühm. Valsartaani plasmakontsentratsioon oli mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel sarnane kerge neerukahjustusega patsientidega. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski, kuna LBQ657 ja valsartaan seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt efektiivselt dialüüsiga eemaldatavad.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes sakubitriili plasmakontsentratsioon vastavalt 1,5 ja 3,4 korda, LBQ657 plasmakontsentratsioon 1,5 ja 1,9 korda ning valsartaani plasmakontsentratsioon 1,2 ja 2,1 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Siiski suurenesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaba LBQ657 plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,47 ja 3,08 korda ning vaba valsartaani plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,09 ja 2,20 korda võrreldes sobivate tervete isikutega. Raske maksakahjustuse, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidel ei ole sakubitriili/valsartaani kasutamist uuritud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Soo mõju Sakubitriili/valsartaani farmakokineetika (sakubitriil, LBQ657 ja valsartaan) on mees- ja naissoost isikutel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud (sh uuringud sakubitriili ja valsartaaniga eraldi komponentidena ja/või sakubitriili/valsartaaniga) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsus, reproduktsioon ja areng Ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi perioodil põhjustas embrüo/loote suurenenud suremust rottidel annuste ≥ 49 mg sakubitriili/51 mg valsartaani/kg ööpäevas (≤ 0,72 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest [maximum recommended human dose, MRHD] AUC põhjal) ja küülikutel annuste ≥ 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg ööpäevas (2-kordne ja 0,03-kordne MRHD vastavalt valsartaani ja LBQ657 AUC põhjal) kasutamisel. Ravim on teratogeenne, põhinedes loote hüdrotsefaalia madalal esinemissagedusel, mis oli seotud emasloomale toksiliste annuste manustamisega ja mida täheldati küülikutel sakubitriili/valsartaani annuse ≥ 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg ööpäevas puhul. Kardiovaskulaarseid häireid (peamiselt kardiomegaalia) täheldati küülikute loodetel emasloomale mittetoksiliste annuste (1,46 mg sakubitriili/1,54 mg valsartaani/kg ööpäevas) kasutamisel. Kasutades sakubitriili/valsartaani annuses 4,9 mg sakubitriili/5,1 mg valsartaani/kg ööpäevas, täheldati küülikutel loote kahe luustumishäire (moondunud rinnakulülid, rinnakulülide bipartiitne luustumine) vähest sagenemist. Sakubitriili/valsartaani ebasoodsad toimed embrüole/lootele on seotud angiotensiini retseptoreid blokeeriva toimega (vt lõik 4.6). Ravi sakubitriiliga organogeneesi faasis põhjustas küülikutel embrüo-loote suremust ja embrüo-loote toksilisust (loote kehamassi vähenemine ja skeleti väärarengud) emasloomale toksiliste annuste juures (500 mg/kg ööpäevas; 5,7-kordne MRHD LBQ657 AUC põhjal). Annustega > 50 mg/kg ööpäevas täheldati üldist vähest luustumise hilinemist. Seda leidu ei loeta kõrvaltoimeks. Sakubitriiliga ravitud rottidel ei täheldatud embrüo-loote toksilisust ega teratogeensust. Rottidel oli sakubitriili annus, mille korral embrüo-loote kõrvaltoimeid ei täheldatud, vähemalt 750 mg/kg ööpäevas ja küülikutel 200 mg/kg ööpäevas (2,2-kordne MRHD LBQ657 AUC põhjal).

Pre- ja postnataalse arengu uuringud rottidel, mis viidi läbi sakubitriili annustega kuni 750 mg/kg ööpäevas (2,2-kordne MRHD AUC põhjal) ja valsartaani annustega kuni 600 mg/kg ööpäevas

(0,86-kordne MRHD AUC põhjal), näitavad, et ravi sakubitriili/valsartaaniga organogeneesi, gestatsiooni ja laktatsiooni ajal võib mõjutada järglaste arengut ja elulemust.

Muud prekliinilised leiud

Sakubitriil/valsartaan Sakubitriili/valsartaani toimet beetaamüloidi kontsentratsioonile tserebrospinaalvedelikus ja ajukoes hinnati noortel (2...4-aastastel) makaakidel, keda raviti sakubitriili/valsartaaniga (24 mg sakubitriili/26 mg valsartaani/kg ööpäevas) kahe nädala vältel. Selles uuringus vähenes makaakidel tserebrospinaalvedeliku beetaamüloidi kliirens, suurenesid beetaamüloidi 1-40, 1-42 ja 1-38 tserebrospinaalvedelikus; puudus vastav beetaamüloidi suurenemine ajus. Kahenädalases tervetel vabatahtlikel läbi viidud inimeste uuringus ei täheldatud beetaamüloidi 1-40 ja 1-42 suurenemist tserebrospinaalvedelikus (vt lõik 5.1). Lisaks ei ilmnenud märke amüloidkollete esinemisest peaajus makaakidega läbi viidud toksilisuse uuringus, kus kasutati sakubitriili/valsartaani annuses 146 mg sakubitriili/154 mg valsartaani/kg ööpäevas 39 nädala vältel. Siiski ei määratud selles uuringus amüloidisisaldust kvantitatiivselt.

Sakubitriil Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti sakubitriiliga, aeglustus vanusest tulenev luukoe areng ja luude pikenemine. Uuring täiskasvanud rottidega näitas vaid minimaalset mööduvat pärssivat toimet luukoe mineraalsele tihedusele, kuid mitte ühelegi teisele luukasvuga seotud parameetrile, mis viitab sellele, et sakubitriilil ei ole normaalsetes tingimustes olulist toimet täiskasvanud patsientide luukoele. Siiski ei saa välistada sakubitriili kerget mööduvat toimet luumurdude varasele paranemisfaasile täiskasvanutel.

Valsartaan Noortel rottidel (7 kuni 70 päeva pärast sündi), keda raviti valsartaani annustega alates 1 mg/kg ööpäevas, tekkisid pöördumatud muutused neerudes, mis seisnesid tubulaarses nefropaatias (vahel kaasnes tubulaarepiteeli nekroos) ja vaagna dilatatsioonis. Need muutused neerudes vastavad angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüübi blokaatorite oodatavale tugevnenud farmakoloogilisele toimele; neid toimeid täheldati rottidel, kes said ravi esimesel 13 elupäeval. See periood vastab inimese 36. rasedusnädalale, mis võib vahel ulatuda kuni 44. nädalani pärast viljastumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Povidoon Mikrokristalliline tselluloos Talk Krospovidoon Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Kattesegu: polüvinüülalkohol kaltsiumkarbonaat makrogool talk Punane raudoksiid (E172) [ainult 24 mg/26 mg ja 97 mg/103 mg] Must raudoksiid (E172) [ainult 24 mg/26 mg] Kollane raudoksiid (E172) [ainult 49 mg/51 mg]

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 168, 196 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blistrid, kalenderpakend: 14, 28, 56, 84, 168 ja 196 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

24 mg/26 mg: 1212525 49 mg/51 mg: 1213225 97 mg/103 mg: 1214525

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025