RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vagirux, 10 mikrogrammi vaginaaltabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks vaginaaltablett sisaldab östradioolhemihüdraati koguses, mis vastab 10 mikrogrammile östradioolile.

INN. Estradiolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Vaginaaltablett. Valge, ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on surutrükis "E". Tableti diameeter on ligikaudu 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud atroofilise vaginiidi ravi postmenopausis naistel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Vagiruxi võivad kasutada nii intaktse emakaga kui ka ilma intaktse emakata naised.

Annustamine Vaginaalsed infektsioonid tuleb välja ravida enne ravi alustamist Vagiruxiga Ravi võib alustada ükskõik millisel päeval.

Algannus Üks vaginaaltablett ööpäevas 2 nädala jooksul.

Säilitusannus Üks vaginaaltablett 2 korda nädalas.

Postmenopausist tingitud sümptomite ravi alustamisel ja ravi ajal tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Vaginaalselt manustatavatele östrogeeni sisaldavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsesse postmenopausile iseloomulikku vahemikku, nagu Vagirux, ei soovitata progestageeni lisada (vt lõik 4.4 „Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom“).

Kui on unustatud ravimit manustada, tuleb seda teha niipea, kui see meenub. Topeltannust tuleb vältida.

Manustamisviis

Vagiruxi manustatakse intravaginaalselt paikseks östogeenraviks aplikaatori abil.

Kuidas Vagiruxi manustada 1. Eemaldada aplikaator fooliumpakendist. 2. Hoides toru, tõmmata aplikaatori kolb lõpuni. Üks vaginaaltablett asetada kindlalt aplikaatoritoru hoidjasse (laiem ots). 3. Sisestada aplikaator ettevaatlikult tuppe, kuni on tunda takistust (8...10 cm). 4. Tableti vabastamiseks vajutada kolvile, kuni see peatub. Tablett kleepub otsekohe tupe seinale. See ei kuku välja patsiendi püsti tõustes või kõndides. 5. Pärast igat kasutamist ning enne järgmist kasutamiskorda tuleb aplikaator puhastada. Nii toru kui ka kolb tuleb puhastada, kasutades seepi ning loputada põhjalikult sooja kraaniveega. Nii torul kui kolvil tuleb lasta kuivada puhtal pinna õhu käes (nt paberrätikul). 6. Aplikaatorit tuleb kasutada, kuni pakend saab tühjaks (18 kuni 24 korda). Seejärel tuleb see ära visata olmeprügisse.

4.3 Vastunäidustused

• Teadaolev või anamneesis esinenud rinnanäärmevähk või selle kahtlus.
• Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk), nende varasem esinemine anamneesis või nende kahtlus.
• Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuemboolia);
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valgu, S-valgu või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või hiljuti esinenud arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda võimaliku kasu ja riskide suhet ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni kasu ületab riskid. Arstlik läbivaatus ja jälgimine Enne hormoonravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või meditsiiniõele teatama (vt allpool „Rinnavähk“). Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele. Vagiruxi farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli süsteemset imendumist ravi kestel (vt lõik 5.2); siiski on tegemist hormoonasendusraviga ning allpool toodut tuleb arvesse võtta, eriti selle ravimi pikaaegse või korduva kasutamise korral.

Jälgimist vajavad seisundid Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad östrogeenravi ajal korduda või ägeneda, eriti:

• leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos;
• trombembooliliste haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool);

• östrogeensõltuvate kasvajate risk, nt rinnanäärmevähk esimese ringi lähisugulastel;
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksaadenoom);
• suhkurtõbi vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
• sapikivitõbi;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool);
• epilepsia;
• astma;
• otoskleroos.

Vagiruxi farmakokineetiline profiil näitab väga väikest östradiooli imendumist ravi kestel (vt lõik 5.2). Seepärast on nimetatud seisundite kordumine või ägenemine vähem tõenäoline kui süsteemse östrogeenravi korral.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• ikterus või maksafunktsiooni halvenemine;
• märkimisväärne vererõhu tõus;
• migreenitaolise peavalu esmakordne teke;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom Intaktse emakaga naisi, kes on varem saanud ravi vastandamata östrogeenidega tuleb jälgida erilise tähelepanuga, et avastada võimalikud endomeetriumi hüperstimulatsiooni/pahaloomuliste muutuste nähud enne ravi alustamist Vagiruxiga.

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse ainult süsteemseid östrogeene. Vaginaalselt manustatavatele östrogeeni sisaldavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile iseloomulikku vahemikku, nagu Vagirux, ei soovitata progestageeni lisada.

Ravi ajal 10 mikrogrammi östradiooli sisaldava vaginaaltabletiga võib mõnel patsiendil esineda minimaalset süsteemset imendumist, eriti esimese kahe nädala jooksul, kui manustatakse üks tablett ööpäevas. Siiski püsisid keskmised E2 plasmakontsentratsiooni (C ) väärtused kõigil päevadel normaalsel postmenopausaalsel tasemel kõigil uuringus osalejatel (vt lõik 5.2). Östrogeenide pikaajalise (rohkem kui ühe aasta kestva) või korduva paikse manustamise ohutus endomeetriumile ei ole teada. Seepärast tuleb korduva ravi korral seda hinnata vähemalt kord aastas ning erilist tähelepanu tuleb pöörata endomeetriumi hüperplaasia või kartsinoomi võimalikele sümptomitele. Üldreeglina ei tohi östrogeenasendusravi määrata korraga pikemaks ajaks kui üheks aastaks ilma arstliku kontrolli, sh günekoloogilise läbivaatuseta. Kui ravi ajal tekib vereeritus või määrimine, tuleb uurida selle põhjuseid; uuringud võivad endomeetriumi pahaloomulisuse välistamiseks sisaldada ka endomeetriumi biopsiat. Juhul, kui ravi ajal Vagiruxiga esineb verejooksu või määrimist, tuleb soovitada patsiendil pöörduda arsti poole.

Vastandamata östrogeeni stimulatsioon võib viia pahaloomulise-eelsetele või pahaloomulistele muutustele endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega naistel, kellel on endometrioosi tõttu tehtud hüsterektoomia, eriti, kui neil on teadaolevalt residuaalne endometrioos.

Allpool loetletud riske on seostatud süsteemse hormoonasendusraviga (HAR) ja need on vähem omased östrogeeni sisaldavatele vaginaalselt manustatavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile iseloomulikku vahemikku. Siiski tuleb

nende riskidega arvestada selle ravimi pikemaajalise või korduva kasutamise korral.

Rinnavähk Mahukast metaanalüüsist saadud epidemioloogilised tõendid viitavad, et rinnavähi risk ei suurene naistel, kellel ei ole olnud rinnavähki ja kes kasutavad väikeses annuses vaginaalseid östrogeene. Ei ole teada, kas väikeses annuses vaginaalsed östrogeenid soodustavad rinnavähi taasteket.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnavähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat süsteemset HARi; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Venoosne trombemboolia Süsteemset HARi on seostatud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenitromboosi või kopsuemboolia riski 1,3...3-kordse suurenemisega. Sellise juhu ilmnemine on tõenäolisem pigem esimese raviaasta jooksul kui hiljem (vt lõik 4.8).

VTE tekkerisk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Üldiselt teadaolevad VTE riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem vanus, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE’d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleb HAR võimaluse korral 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE’d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas tromboos, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses uuringu piiratusega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust tromboosist eraldi või defekt on raske (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud. Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb HARi kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (nt jala valulik turse, äkki tekkiv valu rindkeres, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole näidanud südame isheemiatõve riski suurenemist ainult süsteemset östrogeenravi saanud naistel, kelle emakas on eemaldatud.

Isheemiline insult Ainult östrogeeni sisaldav süsteemne ravi on seotud isheemilise insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu seoses vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub tugevalt vanusest, siis HARi kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Eelneva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb hormoonasendusravi või östrogeenasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Eksogeensed östrogeenid võivad indutseerida või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) hulka, mis viib tsirkuleerivate kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (sex- hormone-binding globulin, SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus.

Östradiooli minimaalse süsteemse imendumise tõttu paikse vaginaalse ravi käigus (vt lõik 5.2) on plasmavalkude sidumine tõenäoliselt vähem väljendunud kui hormoonide süsteemsel manustamisel. HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. WHI-uuringus leidis osalist tõestust arvatava dementsuse riski suurenemine naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat HARi pärast 65. eluaastat.

Intravaginaalne aplikaator võib põhjustada kerget paikset vigastust, eriti raske atroofilise vaginiidiga naistel.

Varase menopausi ravis kasutatud HARiga seostatud riskide kohta on vähe andmeid. Kuna noorematel naistel on absoluutne risk väike, võib nendel naistel olla siiski kasu ja riski suhe soodsam, võrreldes vanemate naistega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vaginaalse manustamise ja minimaalse süsteemse imendumise tõttu on ebatõenäoline, et Vagiruxil esineks kliinilist tähtsust omavaid koostoimeid teiste ravimitega. Siiski tuleb arvestada teiste paikselt kasutatavate vaginaalsete ravimite koostoimete võimalusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vagirux ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal Vagiruxiga, tuleb ravi kohe lõpetada. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni loote tahtmatul kokkupuutel östrogeenidega näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet.

Imetamine Vagirux ei ole imetamise ajal näidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed Kliiniliste uuringute käigus on 10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablette kasutatud enam kui 673 patsiendi raviks, kellest rohkem kui 497 patsienti raviti kuni 52 nädalat. Vagiruxiga tehtud 6-

nädalane kliiniline uuring, mis hõlmas 430 patsienti, kinnitas esialgses kliinilises uuringus tuvastatud ohutusprofiili. Östrogeeniga seostatud kõrvaltoimetest, nagu rindade valulikkus, perifeersed tursed ja menopausijärgsed veritsused, teatati 10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettide ravi ajal väga vähe (sarnaselt platseeboga), kuid kui need esinevad, siis kõige tõenäolisemalt ainult ravi alguses.

Kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini 10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettidega ravitud patsientidel kui platseebot saanud patsientidel ja mis võivad olla raviga seotud, on toodud allpool.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja infestatsioonid Vulvovaginaalne seeninfektsioon Närvisüsteemi häired Peavalu Vaskulaarsed häired Kuumahood Seedetrakti häired Kõhuvalu Iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Reproduktiivse süsteemi ja Vaginaalne hemorraagia, rinnanäärme häired vaginaalne voolus või Uuringud Kehakaalu suurenemine

Turuletulekujärgne kogemus Lisaks ülalmainitud kõrvaltoimetele on allpool loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud spontaanselt 25 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettidega ravi saanud patsientidel ja neid peetakse tõenäoliselt raviga seotuks. Nendest spontaansetest kõrvaltoimetest on teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendiaasta kohta).

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): rinnavähk, endomeetriumivähk.
• Immuunsüsteemi häired: generaliseerunud ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
• Ainevahetus- ja toitumishäired: vedelikupeetus.
• Psühhiaatrilised häired: unetus.
• Närvisüsteemi häired: migreeni süvenemine.
• Vaskulaarsed häired: süvaveenitromboos.
• Seedetrakti häired: diarröa.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: nõgestõbi, erütematoosne lööve, sügelev lööve, suguelundite sügelus.
• Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, tupeärritus, tupevalu, vaginism, tupe haavand.
• Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: ravimi toime puudumine.
• Uuringud: kehakaalu suurenemine, vere östrogeenide sisalduse tõus.

Süsteemse östrogeen/progestageenraviga seoses on kirjeldatud veel teisi kõrvaltoimeid. Kuna riske on hinnatud süsteemse kasutamise järgi, siis ei ole teada, kuivõrd see on kohaldatav paiksele ravile.

• Sapipõiehaigus.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.
• Võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Süsteemse HARiga seostatud ravimrühma toimed Allpool loetletud riske on seostatud süsteemse HARiga ja need on vähem omased östrogeeni sisaldavatele vaginaalselt manustatavatele ravimitele, mille korral östrogeeni plasmakontsentratsioon jääb normaalsele postmenopausile iseloomulikku vahemikku. Munasarjavähk

Süsteemse HARi kasutamist on seostatud veidi suurenenud riskiga saada munasarjavähi diagnoos (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal süsteemset HARi kasutavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HARi kasutanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50...54-aastastel naistel, kes on kasutanud HARi 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50...54- aastastel naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia tekkerisk Süsteemset HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenitromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 naise Riskisuhe ja 95% Lisajuhud 1000 HARi (aastad) kohta platseeborühmas 5 CI kasutaja kohta Ainult suukaudne östrogeen*

50…59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10) * Uuring emakata naistel.

Isheemilise insuldi tekkerisk Süsteemse HARi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi tekkerisk ei ole suurenenud HARi kasutamise ajal. Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise kestusest, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi tekkerisk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutamise jooksul Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 naise Riskisuhe ja 95% Lisajuhud 1000 HARi (aastad) kohta platseeborühmas 5 CI kasutaja kohta 5 aasta 50…59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5) * Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Vagirux on ette nähtud vaginaalseks kasutamiseks ja östradiooli annus on väga madal. Üleannustamine on seega ebatõenäoline, aga kui see juhtub, on ravi sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid, ATC-kood: G03CA03

Toimeaine, sünteetiline 17β-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga.

Endogeenne 17β-östradiool kutsub esile ja säilitab naise primaarseid ja sekundaarseid sootunnuseid. 17β-östradiooli bioloogiline toime realiseerub mitmete spetsiifiliste östrogeeniretseptorite kaudu. Steroidi retseptorkompleks seotakse raku DNA-ga ja see kutsub esile spetsiifiliste valkude sünteesi.

Tupeepiteeli valmimine sõltub östrogeenidest. Östrogeenid suurendavad pindmiste ja intermediaalsete rakkude arvu ja vähendavad basaalrakkude arvu tupes.

Östrogeenid hoiavad tupesisese pH-taseme normaalses vahemikus (4,5) ning see hõlbustab normaalse bakteriaalse floora domineerimist.

Vaginaalse östrogeeni puudulikkuse sümptomite ravi: vaginaalselt manustatud östrogeenid leevendavad postmenopausis naistel östrogeenide puudusest tingitud vaginaalse atroofia sümptomeid.

10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettide efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks postmenopausaalse vaginaalse atroofia sümptomite ravis viidi läbi 12-kuuline topeltpime randomiseeritud, paralleelsete rühmadega, platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring.

Võrreldes platseeboga ilmnes pärast 12-nädalast ravi 10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettidega märkimisväärne paranemine kolmes algselt püstitatud eesmärgis: tupe küpsuse indeks ja väärtus (Vaginal Maturation Index and Value), tupe pH normaliseerumine ning uuringus osalenute jaoks kõige tüütumateks hinnatud mõõdukate/raskete urogenitaalsümpomite leevenemine.

10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettide endometriaalset ohutust hinnati nii ülalmainitud uuringus kui ka ühes teises avatud mitmekeskuselises uuringus. 386 naiselt võeti endomeetriumi biopsia uuringu alguses ja pärast 52-nädalast ravi. Hüperplaasia ja/või kartsinoomi esinemissagedus oli 0,52% (95% CI 0,06%, 1.86%, mis näitab, et tekkerisk ei suurenenud.

10 mikrogrammi östradiooli vaginaaltablettidega läbiviidud 6-nädalane platseebokontrolliga uuring kinnitas tupe küpsuse paranemist ja pH väärtuse normaliseerumist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Östrogeenid imenduvad hästi läbi naha, limaskestade ja seedetrakti. Vaginaalse manustamisega välditakse östradiooli esmast metabolismi. Et hinnata östradiooli süsteemse imendumise ulatust 10-mikrogrammistest tablettidest, korraldati ühes meditsiinikeskuses paralleelrühmadega 12-nädalane randomiseeritud avatud mitmeannuseline uuring. Uuringus osalejad randomiseeriti 1:1 saamaks 10 mikrogrammi või 25 mikrogrammi östradiooli vaginaalset tabletti. Määrati östradiooli (E2), östrooni (E1) ja östroonsulfaadi (E1S) plasmatasemed. Plasma E2 AUC tasemed suurenesid peaaegu proportsionaalselt pärast 10 mikrogrammi ja 25 mikrogrammi östradiooli vaginaalse tableti manustamist. AUC näitas algtasemega võrreldes kõrgemaid süsteemse östradiooli tasemeid 10 mikrogrammi E2 tableti kasutamisel ravi 1., 14. ja 83. päeval, mis oli statistiliselt oluline ravi 1. ja 14. päeval (vt tabel 1). Siiski jäi plasma E2 keskmine kontsentratsioon (C ) kõigil määratud päevadel normaalsele postmenopausaalsele tasemele kõigil uuringus osalenutel. 82. ja 83. päeva andmed näitavad võrdlusalusega võrreldes, et säilitusannuse manustamine kaks korda nädalas ei põhjusta kumulatiivset toimet.

Tabel 1. Farmakokineetiliste parameetrite väärtused plasma östradiooli (E2) kontsentratsioonist: östradiool 10 mikrogrammi vaginaaltablett

AUC C pg∙h/ml pg/ml (geom. keskmine) (geom. keskmine) Päev -1 75,65 3,15 Päev 1 225,35 9,39 Päev 14 157,47 6,56 Päev 82 44,95 1,87 Päev 83 111,41 4,64 Pärast 12-nädalast östradiooli 10 mikrogrammi vaginaaltableti manustamist ei ületanud östrooni ja östroonsulfaadi tasemed algtasemeid, st ei esinenud östrooni või östroonsulfaadi akumulatsiooni.

Järgnenud 14-päevane farmakokineetiline uuring Vagiruxiga kinnitas neid tulemusi.

Jaotumine Eksogeensete östrogeenide jaotumine on sarnane endogeensetele östrogeenidele. Östrogeenid on jaotunud organismis laialdaselt ning üldiselt on nende kontsentratsioon kõrgem suguhormoonide sihtorganites. Östrogeenid ringlevad veres suurel määral seotuna suguhormooni siduva globuliini (SHBG) ja albumiiniga.

Biotransformatsioon Eksogeensed östrogeenid metaboliseeritakse sarnaselt endogeensetele östrogeenidele. Metaboolne transformatsioon toimub peamiselt maksas. Östradiool konverteeritakse tagasi östrooniks ning mõlemad võivad konverteeruda östriooliks, mis on peamine uriiniga väljutatav metaboliit. Postmenopausis naistel ringlevad östrogeenid organismis peamiselt sulfaatkonjugaatidena, eriti östroonsulfaadina, mis moodustab ringleva reservuaari aktiivsemate östrogeenide tekkeks.

Eritumine Östradiool, östroon ja östriool eritatakse uriini glükuroniidide ja sulfaatkonjugaatidena. Patsientide erirühmad Östradiooli 10 mikrogrammi vaginaaltablettidega ravi käigus toimuva östradiooli süsteemse imendumise ulatust on uuritud ainult postmenopausis 60...70-aastastel naistel (keskmine vanus 65,4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

17β-östradiool on hästituntud aine. Mittekliinilised uuringud ei ole andnud kliinilise ohutuse kohta lisainformatsiooni, mida ei ole selles ravimi omaduste kokkuvõttes juba mainitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Vagirux 10 mcg vaginaaltabletid on pakendatud PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendisse. Blistrid on pakendatud karpi, mis sisaldab ka eraldi fooliumkotikeses olevat aplikaatorit.

Pakendi suurused: 18 või 24 vaginaaltabletti koos ühe aplikaatoriga ühes karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

17β-estradiool on eeldatavalt ohtlik veekeskkonnale, eriti kalapopulatsioonidele. Teavet aplikaatori puhastamise ja hävitamise kohta vt lõik 4.2.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. Budapest H-1103 Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER

1010320

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.09.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025