RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vabysmo 120 mg/ml süstelahus Vabysmo 120 mg/ml süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 120 mg faritsimabi (faricimabum).

Süstel

Üks süstel sisaldab 21 mg faritsimabi 0,175 ml lahuses. See tagab kasutatava koguse üksikannusena 0,05 ml lahuse, mis sisaldab 6 mg faritsimabi, manustamiseks.

Viaal

Üks viaal sisaldab 28,8 mg faritsimabi 0,24 ml lahuses. See tagab kasutatava koguse üksikannusena 0,05 ml lahuse manustamiseks, mis sisaldab 6 mg faritsimabi.

Faritsimab on humaniseeritud antikeha, mis on toodetud imetaja hiina hamstri munasarja rakukultuuris rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga 0,05 ml lahust sisaldab 0,02 mg polüsorbaati ja 0,07 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik)

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni pruunikaskollane lahus, mille pH on 5,5 ja osmolaalsus 270…370 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vabysmo on näidustatud täiskasvanud patsientidele:

• ealise maakula degeneratsiooni neovaskulaarse (märja) vormi raviks;
• diabeetilisest maakula tursest tingitud nägemiskahjustuse raviks;
• võrkkesta veeni oklusioonist (võrkkesta haruveeni oklusioon või võrkkesta tsentraalveeni oklusioon) tekkinud maakula tursest tingitud nägemiskahjustuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimpreparaati peab manustama intravitreaalsete süstete tegemises kogenud väljaõppinud arst.

Annustamine

Ealise maakula degeneratsiooni neovaskulaarne (märg) vorm (neovascular (wet) age-related macular degeneration, nAMD) Soovitatav annus esimese 3 annuse puhul on 6 mg (0,05 ml lahust), mis süstitakse intravitreaalselt iga 4 nädala järel (üks kord kuus).

Seejärel on soovitatav haiguse aktiivsuse hindamine anatoomiliste ja/või nägemistulemuste põhjal 16 ja/või 20 nädalat pärast ravi alustamist, et ravi oleks võimalik individualiseerida. Aktiivse haiguseta patsientidel tuleb kaaluda faritsimabi manustamist iga 16 nädala (4 kuu) järel. Aktiivse haigusega patsientidel tuleb kaaluda ravi iga 8 nädala (2 kuu) või 12 nädala (3 kuu) järel. Kui anatoomilised ja/või nägemistulemused muutuvad, tuleb raviintervalli vastavalt kohandada, ning kui anatoomilised ja/või nägemistulemused halvenevad, tuleb rakendada intervalli vähendamist (vt lõik 5.1). 8-nädalaste või lühemate süstete vaheliste raviintervallide kohta on olemas piiratud ohutusandmed (vt lõik 4.4). Ravivisiitide vaheline jälgimine kavandatakse arsti äranägemisel patsiendi seisundist lähtuvalt, kuid puudub igakuise jälgimise nõue süstete vahepeal.

Diabeetilisest maakula tursest (diabetic macular oedema, DME) ja võrkkesta veeni oklusioonist (retinal vein occlusion, RVO) tekkinud maakula tursest tingitud nägemiskahjustus

Soovitatav annus on 6 mg (0,05 ml lahust), mis süstitakse intravitreaalselt iga 4 nädala järel (üks kord kuus); vajalikuks võib osutuda 3 või enam järjestikust igakuist süstet.

Seejärel ravi individualiseeritakse ravi-ja-pikenda põhimõttel. Arsti poolt patsiendi individuaalsetele anatoomilistele ja/või nägemistulemustele antud hinnangu põhjal võib manustamisintervalli pikendada kuni 4 nädala kaupa. Kui anatoomilised ja/või nägemistulemused muutuvad, tuleb raviintervalli vastavalt kohandada, ning kui anatoomilised ja/või nägemistulemused halvenevad, tuleb rakendada intervalli vähendamist (vt lõik 5.1). 4-nädalastest süstetevahelistest intervallidest lühemaid intervalle ei ole uuritud, samuti ei ole uuritud pikemaid intervalle kui 4 kuud. Ravivisiitide vaheline jälgimine kavandatakse arsti äranägemisel patsiendi seisundist lähtuvalt, kuid puudub igakuise jälgimise nõue süstete vahepeal.

Üleminek VEGF-vastastelt ravidelt Vabysmole

Patsientidel, keda on varem ravitud VEGF-vastaste ravimitega ja kes viiakse üle ravile Vabysmoga, võib raviskeem erineda varem ravimata patsientide omast. Ravivahemiku kestuse määrab arst vastavalt oma hinnangule patsiendi nägemis- ja/või anatoomilistele tulemustele (vt lõik 5.1). Stabiilsete nägemis- ja anatoomiliste tulemustega patsientidel võib pärast Vabysmo esimest süstimist varasema ravivahemiku kestuse säilitada või seda pikendada, näiteks ravi-ja-pikenda annustamisskeemi puhul. Algse üleminekuperioodi kestel ravi-ja-pikenda intervallide pikendamise kohta üle 12 nädala on olemas piiratud andmed.

Mitterahuldavate nägemis- ja/või anatoomiliste tulemustega patsientidel võib ravi Vabysmoga alustada 1 süstega iga 4 nädala järel (üks kord kuus) kuni 3 järjestikuse annuseni, millele järgneb süstevahemike korrigeerimine, näiteks ravi-ja-pikenda annustamisskeemi puhul.

Kui nägemis- ja/või anatoomilised tulemused halvenevad, tuleb ravivahemiku kestust vastavalt arsti otsusele lühendada. Kahe süste vaheline intervall ei tohi olla lühem kui 1 kuu.

Ravi kestus

See ravimpreparaat on ette nähtud pikaajaliseks raviks. Kui nägemis- ja/või anatoomilised tulemused näitavad, et patsient ei saa kasu ravi jätkamisest, tuleb ravi lõpetada.

Hilinenud või vahelejäänud annus

Kui annus hilineb või jääb vahele, peab järgmisel võimalikul visiidil patsienti hindama arst ning ravi jätkub vastavalt arsti äranägemisele. Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). ≥ 85-aastaste nAMD ja RVO-ga patsientide kohta on ohutusandmeid piiratud hulgal (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Puudub selle ravimpreparaadi asjakohane kasutus lastel nAMD, DME ja RVO näidustusel.

Manustamisviis

Ainult intravitreaalne. Iga süstlit või viaali tohib kasutada ainult ühe silma raviks.

Vabysmot tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes ning nende esinemisel ei tohi süstlit või viaali kasutada.

Intravitreaalne süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes, mis hõlmab kirurgilist käte desinfitseerimist, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse) kasutamist. Enne intravitreaalset protseduuri tuleb hoolikalt hinnata patsiendi meditsiinilist anamneesi ülitundlikkusreaktsioonide osas (vt lõik 4.8). Enne süstimist tuleb teha piisav anesteesia ja manustada paikset laia toimespektriga mikrobitsiidi silmaümbruse naha, silmalau ja silma pinna desinfitseerimiseks.

Süstel Süstel sisaldab lahust liiaga. Liigne lahus tuleb väljutada enne soovitatava annuse süstimist. Kogu süstli sisu süstimine võib põhjustada üleannustamist.

Õhumullide ja liigse ravimi väljutamiseks lükake aeglaselt kolvivart edasi, kuni kummist punnkorgi kumera osa alumine serv on kohakuti 0,05 ml annusetähisega (vt lõigud 4.9 ja 6.6). Filtriga süstenõel (sisaldub pakendis) tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, vältides horisontaalset meridiaani ja hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse aeglaselt 0,05 ml lahust; järgnevate süstete puhul tuleb kasutada skleeral erinevat süstekohta.

Viaal Süstenõel (30G x ½ tolli, ei sisaldu pakendis) tuleb viia klaaskeha sisse 3,5...4,0 mm tagapool limbust, vältides horisontaalset meridiaani ja hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse aeglaselt 0,05 ml lahust; järgnevate süstete puhul tuleb kasutada skleeral erinevat süstekohta.

Pärast süstimist tuleb kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Süstimisjärgne jälgimine

Kohe pärast intravitreaalset süstet tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu tõusu suhtes. Sobiv jälgimine võib sisaldada nägemisnärvi diski perfusiooni kontrolli või tonomeetriat. Vajadusel peavad olema käepärast steriilsed vahendid paratsenteesi jaoks. Pärast intravitreaalset süstet tuleb patsiente juhendada, et nad teataksid viivitamatult ükskõik millisest endoftalmiidile viitavast sümptomist (nt nägemise kaotus, silmavalu, silma punetus, fotofoobia, hägune nägemine).

Ravimpreparaadi käsitsemise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivsed silma- või silmaümbruse infektsioonid või nende kahtlus.

Aktiivne silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid

Intravitreaalseid süsteid (sh faritsimabiga) on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, regmatogeense võrkkesta irdumise, võrkkesta rebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Vabysmo manustamisel peab alati kasutama õiget aseptilist süstetehnikat. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid viivitamatult endoftalmiidile või ükskõik millisele ülalnimetatud kõrvaltoimele viitavast sümptomist, nagu valu, nägemise kaotus, fotofoobia, hägune nägemine, hõljumid või punetus, võimaldamaks kohest ja sobivat ravi. Suurema sagedusega süsteid saavatel patsientidel võib olla suurem risk protseduuritüsistuste tekkeks.

Silmasisese rõhu tõus

Mööduvat silmasisese rõhu (intraocular pressure, IOP) tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast intravitreaalset, sh faritsimabi süstimist (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik halvasti ravile alluva glaukoomiga patsientidel (ärge süstige Vabysmot, kui IOP on ≥ 30 mmHg). Kõikidel juhtudel tuleb jälgida nii IOP-d kui ka nägemisnärvi diski verevarustust ning vajadusel alustada sobivat ravi. Süsteemsed toimed

Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) inhibiitorite intravitreaalse süstimise järgselt on teatatud süsteemsetest kõrvaltoimetest, sealhulgas arteriaalsetest trombemboolilistest tüsistustest, ning esineb teoreetiline risk, et need võivad olla seotud VEGF-i inhibeerimisega. Faritsimabi kliinilistes uuringutes täheldati nAMD, DME ja RVO-ga patsientidel arteriaalsete trombembooliliste tüsistuste väikest esinemismäära. See sarnaneb andmetega, millest teatati teistes kliinilistes uuringutes VEGF-i vastase raviga ravitud patsientidel. On olemas piiratud andmed faritsimabi ravi ohutusest DME patsientidel, kellel on kõrge vererõhk (≥ 140/90 mmHg) ja veresoonte haigus, ning nAMD ja RVO-ga patsientidel vanuses ≥ 85 aastat.

Immunogeensus

Kuna faritsimab on terapeutiline valk, esineb sellega seoses immunogeensuse võimalus (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid arstile ükskõik millisest silmasisese põletiku nähust või sümptomist, nagu nägemise kaotus, silmavalu, suurenenud valgustundlikkus, hõljumid või süvenev silma punetus, mis võib olla faritsimabi suhtes tekkinud ülitundlikkusele viitav kliiniline ilming (vt lõik 4.8). Mõlema silma ravi

Faritsimabi ravi üheaegselt mõlemasse silma manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta on olemas piiratud andmed (vt lõik 5.1). Mõlema silma ravi võib põhjustada mõlemapoolseid silma kõrvaltoimeid ja/või potentsiaalselt viia süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib suureneda süsteemsete kõrvaltoimete risk. Kuni mõlema silma ravi kohta täiendavate andmete saamiseni on see faritsimabi puhul teoreetiline risk.

Teiste VEGF-inhibiitorite samaaegne kasutamine

Puuduvad andmed faritsimabi ja teiste VEGF-inhibiitorite üheaegse manustamise kohta samasse silma. Faritsimabi ei tohi manustada samaaegselt teiste (süsteemselt või okulaarselt manustatavad) VEGF-inhibiitoritega.

Teiste süstenõelte kasutamine koos süstliga

Kasutage koos süstliga üksnes pakendis leiduvat filtriga süstenõela. Puuduvad kliinilised andmed selle süstli kasutamise kohta koos teiste süstenõeltega.

Ravi katkestamine

Patsiendi ravi tuleb katkestada järgmistel juhtudel:

• regmatogeenne võrkkesta irdumine, 3. või 4. staadiumi maakula ümarauk, võrkkesta rebend; ravi ei tohi uuesti alustada enne asjakohast kirurgilist ravi.
• parima korrigeeritud nägemisteravuse (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) raviga seotud halvenemine ≥ 30 tähe võrra nägemisteravuse viimase hindamisega võrreldes; ravi ei tohi uuesti alustada enne järgmist plaanilist ravikorda.
• silmasisene rõhk ≥ 30 mmHg.
• tsentraallohu keskosa haarav võrkkestaalune hemorraagia või kui hemorraagia suurus on ≥ 50% kogu kahjustuse ulatusest.
• tehtud või kavandatav silmasisene operatsioon eelneva või järgneva 28 päeva jooksul; ravi ei tohi uuesti alustada enne järgmist plaanilist ravikorda.

Võrkkesta pigmentepiteeli rebend

nAMD-ga patsientidel on võrkkesta pigmentepiteeli (retinal pigment epithelial, RPE) rebend pigmentepiteeli irdumise (pigment epithelial detachment, PED) komplikatsioon. Riskifaktorite, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega pärast VEGF-i vastast ravi nAMD korral, hulka kuulub ulatuslik ja/või suur võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Ravi alustamisel faritsimabiga tuleb nende võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul rakendada ettevaatust. PED-ga nAMD patsientidel, keda ravitakse intravitreaalsete VEGF-i vastaste ravimite, sealhulgas faritsimabiga, esineb RPE rebendeid sageli. RPE rebendi esinemissagedus oli suurem faritsimabi rühmas (2,9%) võrreldes aflibertsepti rühmaga (1,5%). Enamik juhtudest ilmnes küllastusravi faasis ning tegemist oli kergete kuni mõõdukate juhtudega, mis nägemist ei mõjutanud. Patsientide rühmad, kelle kohta on andmeid piiratud hulgal

≥ 85 aasta vanuste nAMD ja RVO-ga patsientide ja 1. tüüpi suhkurtõvega DME patsientide, 10% ületava HbA1c väärtusega patsientide, suure riskiga proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga (diabetic

retinopathy, DR) patsientide, kõrge vererõhuga (≥ 140/90 mmHg) ja veresoonte haigustega patsientide, kui raviintervall on püsivalt lühem kui iga 8 nädala järel (Q8W) või aktiivsete süsteemsete infektsioonidega nAMD, DME ja RVO patsientide ravis on kogemusi piiratud hulgal. Ohutusandmed püsivalt iga 8 nädala järel või lühemate annustamisintervallide kohta on piiratud; see võib olla seotud suurema riskiga silma ja süsteemsete kõrvaltoimete, sh tõsiste kõrvaltoimete tekkeks. Samuti puudub faritsimabi kasutamise kogemus suhkurtõve või RVO-ga patsientidel, kellel on ravile halvasti alluv hüpertensioon, ning RVO-ga patsientidel, kelle eelnev ravi on ebaõnnestunud. Nimetatud patsientide ravimisel peab arst arvesse võtma nende andmete puudumist. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaadi sisaldus

Ravim sisaldab 0,02 mg polüsorbaati ühes 0,05 ml annuses. Seda ravimit ei tohi manustada patsientidele, kes on polüsorbaadi suhtes ülitundlikud.

Teabematerjalid

Ravimit määrav arst peab olema tutvunud patsiendi juhendiga, mis on koostatud silmasisese põletiku ja endoftalmiidi nähtude ja sümptomite teadvustamiseks, ning peab andma selle juhendi patsiendile/hooldajale, selgitades neid kõrvaltoimeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud. Faritsimabi biotransformatsiooni ja eritumise põhjal (vt lõik 5.2) ei ole koostoimeid oodata. Siiski ei tohi faritsimabi manustada samaaegselt teiste süsteemsete või silma manustatavate VEGF-vastaste ravimpreparaatidega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast faritsimabi viimast intravitreaalset süstet kasutama efektiivset kontratseptsiooni.

Rasedus Faritsimabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Okulaarse manustamise järgselt on faritsimabi süsteemne ekspositsioon väike, kuid toimemehhanismi (st VEGF-i inhibeerimine) tõttu tuleb faritsimab lugeda potentsiaalselt teratogeenseks ja embrüo-/fetotoksiliseks (vt lõik 5.3).

Faritsimabi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas faritsimab eritub rinnapiima. Riski rinnapiimaga toidetavale vastsündinule/imikule ei saa välistada. Vabysmot ei tohi kasutada imetamise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või faritsimabiga ravi katkestamine/ravist loobumine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Faritsimabi 6-kuulises uuringus makaakidega ei täheldatud toimet reproduktiivorganitele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vabysmo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast intravitreaalset süstimist ja sellega seotud silmauuringut võivad tekkida mööduvad nägemishäired. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega töötada masinatega enne, kui nägemisfunktsioon on piisavalt taastunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid katarakt (10%), konjunktiivi hemorraagia (7%), klaaskeha irdumine (4%), IOP suurenemine (4%), klaaskeha hõljumid (4%), silmavalu (3%) ja võrkkesta pigmentepiteeli rebend (ainult nAMD) (3%).

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid uveiit (0,5%), endoftalmiit (0,4%), vitreiit (0,4%), võrkkesta rebend (0,2%), regmatogeenne võrkkesta irdumine (0,1%) ja traumaatiline katarakt (< 0,1%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi ning järjestatud esinemissageduse alusel, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedused

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissageduse kategooria Silma kahjustused Katarakt Sage Konjunktiivi hemorraagia Sage Klaaskeha irdumine Sage Silmasisese rõhu tõus Sage Klaaskeha hõljumid Sage Võrkkesta pigmentepiteeli rebend (ainult Sage nAMD) Silmavalu Sage Sarvkesta abrasioon Aeg-ajalt Silmaärritus Aeg-ajalt Suurenenud pisaravool Aeg-ajalt Hägune nägemine Aeg-ajalt Silma kihelus Aeg-ajalt Ebamugavustunne silmas Aeg-ajalt Silma hüpereemia Aeg-ajalt Iriit Aeg-ajalt Nägemisteravuse halvenemine Aeg-ajalt Uveiit Aeg-ajalt Endoftalmiit Aeg-ajalt Võõrkeha tunne silmas Aeg-ajalt Klaaskeha hemorraagia Aeg-ajalt Vitreiit Aeg-ajalt Iridotsükliit Aeg-ajalt Konjunktiivi hüpereemia Aeg-ajalt Protseduuriga seotud valu Aeg-ajalt Võrkkesta rebend Aeg-ajalt Regmatogeenne võrkkesta irdumine Aeg-ajalt Nägemisteravuse mööduv halvenemine Harv Traumaatiline katarakt Harv Võrkkesta vaskuliit* Teadmata Oklusiivne võrkkesta vaskuliit* Teadmata

Tärniga (*) on tähistatud kõrvaltoimed, mis tuvastati turuletulekujärgsete spontaansete teatiste alusel. Kuna neist kõrvaltoimetest on teatatud vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole nende esinemissagedust alati võimalik usaldusväärselt hinnata.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Võrkkesta vaskuliit ja oklusiivne võrkkesta vaskuliit

Turuletulekujärgselt on spontaanselt teatatud võrkkesta vaskuliidi ja/või oklusiivse võrkkesta vaskuliidi harvadest juhtudest (vt lõik 4.4). Võrkkesta vaskuliidist ja oklusiivsest võrkkesta vaskuliidist on teatatud ka intravitreaalset ravi saanud patsientidel.

Ravimiklassiga seotud kõrvaltoimed Pärast VEGF-inhibiitorite intravitreaalset kasutamist esineb teoreetiline risk arteriaalsete trombembooliliste tüsistuste, sh insuldi ja müokardiinfarkti tekkeks. Faritsimabi kliinilistes uuringutes nAMD, DME ja RVO-ga patsientidel oli arteriaalsete trombembooliliste tüsistuste esinemissagedus väike (vt lõik 4.4). Ühegi näidustuste puhul ei esinenud märkimisväärseid erinevusi faritsimabi ja võrdlusravimiga ravitud rühmade vahel.

Immunogeensus

Faritsimabiga ravi saavatel patsientidel on võimalik immuunreaktsiooni teke (vt lõik 4.4). Pärast faritsimabi manustamist kuni 112 (nAMD), 100 (DME) ja 72 (RVO) nädala jooksul tuvastati ravist tingitud faritsimabi vastased antikehad vastavalt ligikaudu 13,8%-l, 9,6%-l ja 14,4%-l faritsimabi rühma randomiseeritud nAMD, DME ja RVO-ga patsientidest. Faritsimabi vastaste antikehade kliiniline tähtsus ohutusele on praegu ebaselge. Silmasisese põletiku esinemissagedus oli faritsimabi vastaste antikehadega patsientide seas 12/98 (12,2%; nAMD), 15/128 (11,7%; DME) ja 9/95 (9,5%; RVO) ning ilma faritsimabi vastaste antikehadeta patsientide seas 8/562 (1,4%; nAMD), 5/1124 (0,4%; DME) ja 10/543 (1,8%; RVO). Tõsiste silma kõrvaltoimete esinemissagedus oli faritsimabi vastaste antikehadega patsientide seas 6/98 (6,1%; nAMD), 14/128 (10,9%; DME) ja 7/95 (7,4%; RVO) ning ilma faritsimabi vastaste antikehadeta patsientide seas 23/562 (4,1%; nAMD), 45/1124 (4,0%; DME) ja 34/543 (6,3%; RVO). Faritsimabi vastaseid antikehi ei seostatud mõjuga kliinilisele efektiivsusele või süsteemsele farmakokineetikale. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatust suurema süstemahuga üleannustamine võib suurendada silmasisest rõhku. Üleannustamise korral tuleb jälgida IOP-d ja vajadusel peab raviarst alustama sobivat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained, ATC-kood: S01LA09

Toimemehhanism

Faritsimab on humaniseeritud bispetsiifiline immunoglobuliin G1 (IgG1) antikeha, mis toimib kahe erineva inhibeeriva mehhanismi kaudu, neutraliseerides nii angiopoetiin-2-e (Ang-2) kui ka vaskulaarse endoteeli kasvufaktor A-d (VEGF-A). Ang-2 põhjustab vaskulaarset ebastabiilsust, soodustades endoteeli destabiliseerumist, peritsüütide kaotust ja patoloogilist angiogeneesi, suurendades seeläbi veresoonte lekke ja põletiku tekke võimalust. See suurendab ka veresoonte tundlikkust VEGF-A toime suhtes, mille tulemusena suureneb veelgi vaskulaarne ebastabiilsus. Ang-2 ja VEGF-A suurendavad sünergiliselt veresoonte permeaablust ja stimuleerivad neovaskularisatsiooni.

Ang-2 ja VEGF-A kaksikinhibeerimise teel vähendab faritsimab veresoonte permeaablust ja põletikku, pärsib patoloogilist angiogeneesi ja taastab vaskulaarse stabiilsuse.

Farmakodünaamilised toimed

Kuues allpool kirjeldatud III faasi uuringus täheldati vaba Ang-2 ja vaba VEGF-A kontsentratsiooni mediaani supressiooni silmades võrreldes algväärtusega alates 7. päevast.

Uuringutes TENAYA ja LUCERNE kasutati haiguse aktiivsuse hindamise ajahetkedel (20. nädal ja 24. nädal) raviotsuste tegemisel objektiivseid eelnevalt kindlaksmääratud nägemisega seotud ja anatoomilisi kriteeriume ning samuti raviarsti kliinilist hinnangut. Keskmine tsentraalse alavälja paksuse (central subfield thickness, CST) vähenemine ravi algusest oli esmase tulemusnäitaja visiitidel (nädalate 40…48 keskmine) võrreldav aflibertsepti puhul täheldatuga: -137 µm ja -137 µm kuni iga 16 nädala järel (Q16W) faritsimabiga ravitud patsientidel võrreldes väärtustega -129 µm ja -131 µm aflibertsepti puhul vastavalt uuringutes TENAYA ja LUCERNE. Keskmine CST vähenemine püsis 2 aasta jooksul.

48. nädalal avaldasid faritsimab ja aflibertsept mõlemas uuringus võrreldavat toimet võrkkestasisese vedeliku (intraretinal fluid, IRF) ja võrkkestaaluse vedeliku (subretinal fluid, SRF) kogunemise ning PED-i vähenemisele. Selline toime IRF-ile, SRF-ile ja PED-le püsis 2. aastal. Ka kogu soonkesta neovaskularisatsiooni (choroidal neovascularization, CNV) ala muutused ja CNV lekkeala vähenemine võrreldes algväärtusega olid faritsimabi ja aflibertsepti ravirühma patsientidel võrreldavad.

Uuringutes YOSEMITE ja RHINE olid maakula tursega seotud anatoomilised parameetrid osa haiguse aktiivsuse hindamistest, millest lähtuti raviotsuste tegemisel.

Keskmise CST vähenemine võrreldes algväärtusega esmase tulemusnäitaja visiitidel (nädalate 48…56 keskmine) oli arvuliselt suurem kui aflibertsepti puhul: -207 µm ja -197 µm patsientidel, kes said ravi faritsimabiga iga 8 nädala järel (Q8W) ja kuni iga 16 nädala järel (Q16W) (kohandatav annustamine), võrreldes -170 µm-ga aflibertsepti (Q8W) saanud patsientidel uuringus YOSEMITE; uuringus RHINE olid vastavad tulemused 196 µm, 188 µm ja 170 µm. CST püsivat vähenemist täheldati kuni 2 aasta täitumiseni. Mõlemas faritsimabi rühmas saavutas suurem osakaal patsiente IRF-i puudumise ja DME puudumise (määratleti kui CST alla 325 µm saavutamist) aja jooksul kuni 2 aasta täitumiseni võrreldes aflibertseptiga mõlemas uuringus.

III faasi uuringutes võrkkesta haruveeni oklusiooni (branch retinal vein occlusion, BRVO; BALATON) ja tsentraalveeni/hemiretinaalse veeni oklusiooniga (central/hemiretinal vein occlusion, C/HRVO; COMINO) patsientidel täheldati faritsimabi üks kord iga 4 nädala järel (Q4W) kasutamisel keskmise CST vähenemist ravi algusest kuni 24. nädalani ja see oli võrreldav aflibertsept Q4W puhul täheldatuga. Uuringus BALATON oli keskmine CST vähenemine ravi algusest kuni 24. nädalani faritsimab Q4W puhul 311,4 μm ja aflibertsept Q4W puhul 304,4 μm; uuringus COMINO olid vastavad väärtused 461,6 μm faritsimabi ja 448,8 μm aflibertsepti puhul. CST vähenemine püsis kuni 72. nädalani patsientidel, kes olid üle läinud faritsimabi kuni Q16W kohandatavale annustamisskeemile. Mõlemas uuringus saavutas nii faritsimabi Q4W kui ka aflibertsepti Q4W rühmas 24 nädala jooksul IRF-i, SRF-i ja maakula turse puudumise (määratletud kui CST alla 325 µm) võrreldav hulk patsiente. Need tulemused püsisid kuni 72. nädalani patsientidel, kes olid üle läinud faritsimabi kuni Q16W kohandatavale annustamisskeemile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Faritsimabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 2-aastases mittehalvemuse uuringus nAMD-ga patsientidel (uuringud TENAYA ja LUCERNE). Uuringutesse kaasati kokku 1329 patsienti, kellest 1135 patsienti

(85%) osalesid uuringutes 112 nädalat. Kokku 1326 patsienti said vähemalt ühe annuse (664 patsienti said faritsimabi). Patsientide vanus jäi vahemikku 50…99 aastat, keskmine [standardhälve, SD] vanus oli 75,9 [8,6] aastat. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1 : 1 ühte kahest ravirühmast:

• faritsimab 6 mg kuni Q16W pärast nelja esialgset igakuist annust;
• aflibertsept 2 mg Q8W pärast kolme esialgset igakuist annust.

Pärast esimest nelja igakuist annust (nädalad 0, 4, 8 ja 12) said faritsimabi rühma randomiseeritud patsiendid ravimit iga 16, 12 või 8 nädala järel sõltuvalt haiguse aktiivsuse hindamisest nädalatel 20 ja 24. Haiguse aktiivsuse hindamiseks kasutati objektiivseid eelnevalt kindlaksmääratud nägemisega seotud (BCVA) ja anatoomilisi (CST) kriteeriume, samuti raviarsti kliinilist hinnangut maakula veritsuse või ravi vajava nAMD haiguse aktiivsuse esinemise kohta (ainult 24. nädalal). Patsiendid jätkasid ravi fikseeritud intervallide järel kuni 60. nädalani ilma täiendava ravita. Alates 60. nädalast läksid faritsimabi rühma patsiendid üle kohandatavale annustamisele, kus nende raviintervalli võidi pikendada kuni 4 nädala kaupa (kuni Q16W) või vähendada kuni 8 nädala kaupa (kuni Q8W), mis põhines eelnevalt kindlaksmääratud nägemisega seotud (BCVA) ja anatoomiliste (CST ja maakula veritsus) haiguse aktiivsuse kriteeriumide automatiseeritud objektiivsel hindamisel. Aflibertsepti rühma patsiendid jätkasid Q8W annustamist kogu uuringuperioodi vältel. Mõlema uuringu kestus oli 112 nädalat.

Tulemused

Mõlemad uuringud näitasid efektiivsust esmase tulemusnäitaja osas, mida määratleti kui 40., 44. ja 48. nädala visiitide keskmise BCVA keskmist muutust algväärtusest diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringu (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) täheskoori alusel (tabelid 2 ja 3). Mõlemas uuringus täheldati 1. aastal mittehalvemust BCVA keskmises muutuses algväärtusest patsientidel, kes said ravi faritsimabiga kuni Q16W, võrreldes aflibertseptiga Q8W ravitud patsientidega, ning see nägemise paranemine püsis 112. nädalal. BCVA algväärtuse paranemine 112. nädalal on toodud joonisel 1.

Patsientide osakaal, kes said 112. nädalal ravi erinevate intervallide järel vastavalt uuringutes TENAYA ja LUCERNE:

• Q16W: 59% ja 67%;
• Q12W: 15% ja 14%;
• Q8W: 26% ja 19%.

Tabel 2. Efektiivsustulemused esmase tulemusnäitaja visiitidela ja 2. aastalb uuringus TENAYA

Efektiivsustulemused TENAYA

ETDRS täheskoori põhjal 5,8 5,1 3,7 3,3 mõõdetud BCVA keskmine (4,6; 7,1) (3,9; 6,4) (2,1; 5,4) (1,7; 4,9) muutus algväärtusest (95% CI)

LS keskmise erinevus (95% CI) 0,7 0,4 Patsientide osakaal, kelle 20,0% 15,7% 22,5% 16,9% tulemus paranes ≥ 15 tähe võrra (15,6%; 24,4%) (11,9%; 19,6%) (17,8%; 27,2%) (12,7%; 21,1%) algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI)

CMH kaalutud % erinevus 4,3% 5,6% (95% CI) (-1,6%; 10,1%) (-0,7%; 11,9%) Patsientide osakaal, kes hoidsid 95,4% 94,1% 92,1% 88,6% ära ≥ 15 tähe kaotuse (93,0%; 97,7%) (91,5%; 96,7 %) (89,1%; 95,1%) (85,1%; 92,2%) algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI)

CMH kaalutud % erinevus 1,3% 3,4% (95% CI) (-2,2%; 4,8%) (-1,2%; 8,1%) aNädalate 40, 44 ja 48 keskmine; bnädalate 104, 108 ja 112 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring CI: usaldusvahemik LS: vähimruutude CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks.

Tabel 3. Efektiivsustulemused esmase tulemusnäitaja visiitidela ja 2. aastalb uuringus LUCERNE

Efektiivsustulemused LUCERNE

ETDRS täheskoori põhjal 6,6 6,6 5,0 5,2 mõõdetud BCVA keskmine (5,3; 7,8) (5,3; 7,8) (3,4; 6,6) (3,6; 6,8) muutus algväärtusest (95% CI) LS keskmise erinevus 0,0 -0,2 (95% CI) (-1,7; 1,8) (-2,4; 2,1)

Patsientide osakaal, kelle 20,2% 22,2% 22,4% 21,3% tulemus paranes ≥ 15 tähe (15,9%; 24,6%) (17,7%; 26,8%) (17,8%; 27,1% (16,8%; 25,9%) võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI) CMH kaalutud % erinevus -2,0% 1,1% (95% CI) (-8,3%; 4,3%) (-5,4%; 7,6%)

Patsientide osakaal, kes 95,8% 97,3% 92,9% 93,2% hoidsid ära ≥ 15 tähe kaotuse (93,6%; 98,0%) (95,5%; 99,1%) (90,1%; 95,8%) (90,2%; 96,2%) algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI) CMH kaalutud % erinevus -1,5% -0,2% (95% CI) (-4,4%; 1,3%) (-4,4%; 3,9%)

aNädalate 40, 44 ja 48 keskmine; bnädalate 104, 108 ja 112 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring CI: usaldusvahemik LS: vähimruutude CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks.

Joonis 1. Nägemisteravuse keskmine muutus ravi algusest kuni 2. aasta lõpuni (112. nädal); uuringute TENAYA ja LUCERNE kombineeritud andmed

Nii uuringus TENAYA kui LUCERNE oli BCVA ja CST paranemine ravi algusest kuni 60. nädalani kahes ravirühmas võrreldav ja kooskõlas 48. nädalal täheldatuga.

60. nädalal said 46% patsientidest nii uuringus TENAYA kui LUCERNE ravi intervalliga Q16W. Nendest patsientidest 69% jätkasid mõlemas uuringus ravi intervalliga Q16W kuni 112. nädalani ilma intervalli vähendamata.

60. nädalal said 80% ja 78% patsientidest vastavalt uuringutes TENAYA ja LUCERNE ravi intervalliga ≥ Q12W (Q16W või Q12W). Nendest patsientidest vastavalt 67% ja 75% jätkasid ravi intervalliga ≥ Q12W kuni 112. nädalani ilma intervalli alla Q12W vähendamata. 60. nädalal said 33% patsientidest nii uuringus TENAYA kui LUCERNE ravi intervalliga Q12W. Uuringutes TENAYA ja LUCERNE jätkasid nendest patsientidest vastavalt 3,2% ja 0% ravi intervalliga Q12W kuni 112. nädalani.

60. nädalal said 20% ja 22% patsientidest vastavalt uuringutes TENAYA ja LUCERNE ravi intervalliga Q8W. Uuringutes TENAYA ja LUCERNE jätkasid nendest patsientidest vastavalt 34% ja 30% ravi intervalliga Q8W kuni 112. nädalani.

Efektiivsustulemused kõigis hinnatud alamrühmades (nt vanus, sugu, rass, ravieelne nägemisteravus, kahjustuse tüüp, kahjustuse suurus) kummaski uuringus ja koondanalüüsis olid kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis saadud tulemustega.

Uuringutes näidati faritsimabi kuni Q16W puhul paranemist eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja osas, milleks oli NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustik) üldskoori keskmine muutus ravi algusest kuni 48. nädalani ning mis oli võrreldav aflibertsept Q8W puhul täheldatuga ja ületas 4 punkti piirväärtuse. Nende muutuste ulatus vastab BCVA paranemisele 15 tähe võrra.

Okulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus uuritavas silmas oli 53,9% ja 52,1% ning mitteokulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus oli 73,3% ja 74,3% kuni 112. nädalani vastavalt faritsimabi ja aflibertsepti harudes (vt lõigud 4.4 ja 4.8). 1029 patsienti, kes olid eelnevalt lõpetanud kas TENAYA või LUCERNE uuringu, kaasati 2-aastasesse mitmekeskuselisse pikaajalisse jätku-uuringusse AVONELLE-X, mille eesmärk oli hinnata kohandatava annustamisskeemi alusel manustatava 6 mg intravitreaalse faritsimabi pikaajalist ohutust ja taluvust.

Uuringus AVONELLE-X täheldatud faritsimabi pikaajaline ohutusprofiil oli kooskõlas TENAYA ja LUCERNE uuringutega.

Faritsimabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud 2-aastases mittehalvemuse uuringus (YOSEMITE ja RHINE) DME-ga patsientidel. Kahte uuringusse kaasati kokku 1891 patsienti, kellest 1622 (86%) osalesid uuringutes kuni 100. nädalani. Kokku 1887 patsienti said kuni 56. nädalani vähemalt ühe annuse (1262 patsienti said faritsimabi). Patsientide vanus jäi vahemikku 24…91 aastat, keskmine [SD] vanus oli 62,2 [9,9] aastat. Kogu uuringupopulatsioon hõlmas nii VEGF-i vastast ravi mittesaanud patsiente (78%) kui ka patsiente, kes olid enne uuringus osalemist saanud ravi VEGF-inhibiitoriga (22%). Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1 : 1 : 1 ühte kolmest ravirühmast:

• faritsimab 6 mg Q8W pärast esimest 6 igakuist annust;
• faritsimab 6 mg kuni Q16W (kohandatav annustamine) 4-, 8-, 12- või 16-nädalaste intervallide järel pärast esimest 4 igakuist annust;
• aflibertsept 2 mg Q8W pärast esimest 5 igakuist annust.

Q16W kohandatava annustamise rühmas järgiti annustamisel standardiseeritud ravi-ja-pikenda lähenemist. Manustamisintervalli võis pikendada 4 nädala kaupa või lühendada 4 või 8 nädala kaupa anatoomiliste ja/või nägemistulemuste põhjal, kasutades ainult uuringuravimi manustamise visiitidel saadud andmeid.

Tulemused

Mõlemad uuringud näitasid efektiivsust esmase tulemusnäitaja osas, mida määratleti kui BCVA keskmist muutust algväärtusest 1 aasta täitumisel (48., 52. ja 56. nädala visiitide keskmine), mõõdetuna ETDRS täheskoori põhjal. Mõlemas uuringus täheldati 1 aasta täitumisel mittehalvemust BCVA keskmises muutuses algväärtusest patsientidel, kes said ravi faritsimabiga kuni Q16W, võrreldes aflibertseptiga Q8W ravitud patsientidega, ja selline nägemise paranemine püsis kuni 2 aasta täitumiseni.

Pärast 4 esimest igakuist annust võisid faritsimabi kuni Q16W kohandatava annustamise rühma kuuluvad patsiendid saada kokku minimaalselt 6 ja maksimaalselt 21 süstet kuni 96. nädalani. Uuringutes YOSEMITE ja RHINE saavutasid 52. nädalal vastavalt 74% ja 71% patsientidest faritsimabi kuni Q16W kohandatava annuse rühmas Q16W või Q12W manustamisintervalli (53% ja 51% Q16W, 21% ja 20% Q12W). Nendest patsientidest 75% ja 84% säilitasid ≥ Q12W annustamise ilma manustamisintervalli vähendamiseta alla Q12W kuni 96. nädalani; 52. nädalal Q16W ravi saanud patsientidest 70% ja 82% säilitasid Q16W annustamise ilma manustamisintervalli vähendamata kuni 96. nädalani vastavalt uuringutes YOSEMITE ja RHINE. Mõlemas uuringus saavutasid 96. nädalal faritsimabi kuni Q16W kohandatava annustamise rühma patsientidest 78% Q16W või Q12W manustamisintervalli (60% ja 64% Q16W, 18% ja 14% Q12W). Uuringutes YOSEMITE ja RHINE pikendati vastavalt 4%-l ja 6%-l patsientidest manustamisintervalli Q8W-ni ja nad jätkasid ≤ Q8W annustamist kuni 96. nädalani; 3%-l ja 5%-l saavutati 96 nädala jooksul ainult Q4W annustamine. Uuringute YOSEMITE ja RHINE analüüside üksikasjalikud tulemused on toodud tabelites 4 ja 5 ning joonisel 2 allpool.

Tabel 4. Efektiivsustulemused 1. aasta esmase tulemusnäitaja visiitidela ja 2. aastalb uuringus YOSEMITE

Efektiivsustulemused YOSEMITE

ETDRS täheskoori 10,7 11,6 10,9 10,7 10,7 11,4 põhjal mõõdetud (9,4; 12,0) (10,3; 12,9) (9,6; 12,2) (9,4; 12,1) (9,4; 12,1) (10,0; 12,7) BCVA keskmine muutus algväärtusest (97,5% CI 1. aastal ja 95% CI 2. aastal) LS keskmine erinevus -0,2 0,7 -0,7 -0,7 (97,5% CI 1. aastal, (-2,0; 1,6) (-1,1; 2,5) (-2,6; 1,2) (-2,5; 1,2) 95% CI 2. aastal) Patsientide osakaal, 29,2% 35,5% 31,8% 37,2% 38,2% 37,4% kelle BCVA tulemus (23,9%; (30,1%; (26,6%; (31,4%; (32,8%; (31,7%; paranes vähemalt 34,5%) 40,9%) 37,0%) 42,9%) 43,7%) 43,0%) 15 tähe võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI 1. ja 2. aastal) CMH kaalutud % -2,6% 3,5% -0,2% 0,2% erinevus (95% CI 1. ja (-10,0%; (-4,0%; (-8,2%; (-7,6%;

2. aastal) 4,9%) 11,1%) 7,8%) 8,1%)

Patsientide osakaal, kes 98,1% 98,6% 98,9% 97,6% 97,8% 98,0% hoidsid ära vähemalt (96,5%; (97,2%; (97,6%; (95,7%; (96,1%; (96,2%; 15 tähe kaotuse BCVA 99,7%) 100,0%) 100,0%) 99,5%) 99,5%) 99,7%) osas algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI 1. ja

2. aastal)

CMH kaalutud % -0,8% -0,3% -0,4% -0,2% erinevus (95% CI 1. ja (-2,8%; (-2,2%; (-2,9%; (-2,6%;

2. aastal) 1,3%) 1,5%) 2,2%) 2,2%)

aNädalate 48, 52, 56 keskmine; bnädalate 92, 96, 100 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring LS: vähimruutude CI: usaldusvahemik CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks. Märkus: CMH kaalutud % aflibertsepti rühma puhul on esitatud faritsimab Q8W vs. aflibertsepti võrdluse kohta, kuid vastav CMH kaalutud % faritsimabi kohandatava annustamise vs. aflibertsepti võrdluse puhul on sarnane ülaltooduga.

Tabel 5. Efektiivsustulemused 1. aasta esmase tulemusnäitaja visiitidela ja 2. aastalb uuringus RHINE

Efektiivsustulemused RHINE

ETDRS täheskoori 11,8 10,8 10,3 10,9 10,1 9,4 põhjal mõõdetud BCVA (10,6; 13,0) (9,6; 11,9) (9,1; 11,4) (9,5; 12,3) (8,7; 11,5) (7,9; 10,8) keskmine muutus algväärtusest (97,5% CI

1. aastal ja 95% CI

2. aastal)

LS keskmine erinevus 1,5 0,5 1,5 0,7 (97,5% CI 1. aastal, (-0,1; 3,2) (-1,1; 2,1) (-0,5; 3,6) (-1,3; 2,7) 95% CI 2. aastal) Patsientide osakaal, kelle 33,8% 28,5% 30,3% 39,8% 31,1% 39,0% BCVA tulemus paranes (28,4%; (23,6%; (25,0%; (34,0%; (26,1%; (33,2%; vähemalt 15 tähe võrra 39,2%) 33,3%) 35,5%) 45,6%) 36,1%) 44,8%) algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI

1. ja 2. aastal)

CMH kaalutud % 3,5% -2,0% 0,8% -8% erinevus (95% CI 1. ja (-4,0%; (-9,1%; (-7,4%; (-15,7%;

2. aastal) 11,1%) 5,2%) 9,0%) -0,3%)

Patsientide osakaal, kes 98,9% 98,7% 98,6% 96,6% 96,8% 97,6% hoidsid ära vähemalt (97,6%; (97,4%; (97,2%; (94,4%; (94,8%; (95,7%; 15 tähe kaotuse BCVA 100,0%) 100,0%) 99,9%) 98,8%) 98,9%) 99,5%) osas algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI

1. ja 2. aastal)

CMH kaalutud % 0,3% 0,0% -1,0% -0,7% erinevus (95% CI 1. ja (-1,6%; (-1,8%; (-3,9%; (-3,5%;

2. aastal) 2,1%) 1,9%) 1,9%) 2,0%)

aNädalate 48, 52, 56 keskmine; bnädalate 92, 96, 100 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring LS: vähimruutude CI: usaldusvahemik CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks. Märkus: CMH kaalutud % aflibertsepti rühma puhul on esitatud faritsimab Q8W vs. aflibertsepti võrdluse kohta, kuid vastav CMH kaalutud % faritsimabi kohandatava annustamise vs. aflibertsepti võrdluse puhul on sarnane ülaltooduga.

Joonis 2. Nägemisteravuse keskmine muutus ravi algusest kuni 2 aastani (100. nädal); uuringute YOSEMITE ja RHINE kombineeritud andmed

Efektiivsustulemused patsientidel, kes ei olnud enne uuringus osalemist VEGF-i vastast ravi saanud, ja kõigis teistes hinnatud alamrühmades (nt alamrühmad vanuse, soo, rassi, HbA1c algväärtuse, ravieelse nägemisteravuse järgi) olid kummagi uuringu puhul kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis saadud tulemustega.

Uuringutes näidati faritsimabi Q8W ja kuni Q16W kohandatava annustamise puhul paranemist eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja osas, milleks oli NEI VFQ-25 üldskoori keskmine muutus ravi algusest kuni 52. nädalani, mis oli võrreldav aflibertsept Q8W puhul täheldatuga ja ületas 4 punkti piirväärtuse. Faritsimabi Q8W ja kuni Q16W kohandatava annustamise puhul näidati kliiniliselt olulist paranemist ka eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja osas, milleks oli NEI VFQ-25 lähinägemise, kaugnägemise ja autojuhtimise skooride muutus ravi algusest kuni 52. nädalani, mis oli võrreldav aflibertsept Q8W puhul täheldatuga. Nende muutuste ulatus vastab BCVA paranemisele 15 tähe võrra. Patsientide osakaal, kes saavutasid eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja NEI VFQ-25 üldskoori kliiniliselt olulise paranemise ≥ 4 punkti võrra uuringu algusest kuni 52. nädalani, oli võrreldav faritsimab Q8W, faritsimabi kuni Q16W kohandatava annustamise ja aflibertsept Q8W puhul. Need tulemused püsisid 100. nädalal.

DME uuringutes oli täiendav põhiline efektiivsuse tulemusnäitaja ETDRS-DRSS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringu diabeetilise retinopaatia raskusastme skaala) skoori muutus ravi algusest kuni 52. nädalani. Uuringutesse YOSEMITE ja RHINE kaasatud 1891 patsiendist olid DR-i tulemusnäitajate suhtes hinnatavad vastavalt 708 ja 720 patsienti. Ravieelsed ETDRS-DRSS skoorid jäid vahemikku 10…71.

Enamikel patsientidel (ligikaudu 60%) oli enne ravi mõõdukas kuni raske mitteproliferatiivne DR (DRSS 43/47/53).

Tabelites 6 ja 7 allpool on toodud patsientide osakaal, kes saavutasid ETDRS-DRSS ≥ 2-astmelise ja ≥ 3-astmelise paranemise ravi algusest kuni 52. nädalani ja 96. nädalani.

Tabel 6. Patsientide osakaal, kes saavutasid 52. nädalal ja 96. nädalal ETDRS-DRSS skoori ≥ 2-astmelise ja ≥ 3-astmelise paranemise võrreldes algväärtusega uuringus YOSEMITE (DR-i suhtes hinnatav populatsioon)

Faritsimab Faritsimab Aflibertsept Faritsimab Faritsimab Aflibertsept Patsientide 46,0% 42,5% 35,8% 51,4% 42,8% 42,2% osakaal, kelle ETDRS-DRSS skoor paranes ≥ 2 astme võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal) Kaalutud 10,2% 6,1% 9,1% 0,0% erinevus (0,3%; (-3,6%; (0,0%; 18,2%) (-8,9%; 8,9%) (97,5% CI 20,0%) 15,8%)

1. aastal, 95% CI

2. aastal)

Patsientide 16,8% 15,5% 14,7% 22,4% 14,6% 20,9% osakaal, kelle ETDRS-DRSS skoor paranes ≥ 3 astme võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal) Kaalutud 2,1% 0,6% 1,5% -6,7% erinevus (-4,3%; (-5,8%; (-6,0%; 9,0%) (-13,6%; 0,1%) (95% CI 1. ja 8,6%) 6,9%)

2. aastal)

ETDRS-DRSS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringu diabeetilise retinopaatia raskusastme skaala CI: usaldusvahemik CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks. Märkus: CMH kaalutud % aflibertsepti rühma puhul on esitatud faritsimab Q8W vs. aflibertsepti võrdluse kohta, kuid vastav CMH kaalutud % faritsimabi kohandatava annustamise vs. aflibertsepti võrdluse puhul on sarnane ülaltooduga.

Tabel 7. Patsientide osakaal, kes saavutasid 52. nädalal ja 96. nädalal ETDRS-DRSS skoori ≥ 2-astmelise ja ≥ 3-astmelise paranemise võrreldes algväärtusega uuringus RHINE (DR-i suhtes hinnatav populatsioon)

Faritsimab Faritsimab Aflibertsept Faritsimab Faritsimab Aflibertsept

Patsientide 44,2% 43,7% 46,8% 53,5% 44,3% 43,8% osakaal, kelle ETDRS-DRSS skoor paranes ≥ 2 astme võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal) Kaalutud -2,6% -3,5% 9,7% 0,3% erinevus (-12,6%; (-13,4%; (0,4%; 19,1%) (-8,9%; 9,5%) (97,5% CI 7,4%) 6,3%)

1. aastal, 95% CI

2. aastal)

Patsientide 16,7% 18,9% 19,4% 25,1% 19,3% 21,8% osakaal, kelle ETDRS-DRSS skoor paranes ≥ 3 astme võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal) Kaalutud -0,2% -1,1% 3,3% -2,7% erinevus (-5,8%; (-8,0%; (-4,6%; 11,3%) (-10,2%; 4,8%) (95% CI 1. ja 5,3%) 5,9%)

2. aastal)

ETDRS-DRSS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringu diabeetilise retinopaatia raskusastme skaala CI: usaldusvahemik CMH: Cochran–Mantel–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks. Märkus: CMH kaalutud % aflibertsepti rühma puhul on esitatud faritsimab Q8W vs. aflibertsepti võrdluse kohta, kuid vastav CMH kaalutud % faritsimabi kohandatava annustamise vs. aflibertsepti võrdluse puhul on sarnane ülaltooduga. Ravitoime hinnatud alamrühmades (nt alamrühmad eelneva VEGF-i vastase ravi, vanuse, soo, rassi, HbA1c algväärtuse ja ravieelse nägemisteravuse järgi) oli kummaski uuringus üldiselt kooskõlas kogu uuringupopulatsioonis saadud tulemustega. Ravitoime ravieelsel DR-i raskusel põhinevates alamrühmades oli erinev ja näitas DRSS-i suurimat ≥ 2-astmelist paranemist mõõdukalt raske ja raske mitteproliferatiivse DR-iga patsientide seas, kellest ligikaudu 90% saavutas järjepideva paranemise mõlema uuringu kõigis ravirühmades.

Okulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus uuritavas silmas oli 49,7%, 49,2% ja 45,4% ning mitteokulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus oli 73,0%, 74,2% ja 75,7% kuni 100. nädalani vastavalt faritsimabi Q8W, faritsimabi kuni Q16W ja aflibertsepti Q8W harudes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

1474 patsienti, kes olid eelnevalt läbinud kas YOSEMITE või RHINE uuringu, kaasati 2‑aastasesse mitmekeskuselisse pikaajalisse jätku-uuringusse RHONE‑X, mille eesmärk oli hinnata individuaalselt kohandatud raviintervalliga intravitreaalselt manustatud 6 mg faritsimabi kasutamise pikaajalist ohutust ja taluvust. Uuringus RHONE‑X täheldatud faritsimabi pikaajaline ohutusprofiil oli kooskõlas uuringutes YOSEMITE ja RHINE täheldatuga.

Mõlema silma ravi Faritsimabi ravi üheaegselt mõlemasse silma manustamise ohutuse ja efektiivsuse kohta on olemas piiratud andmed (vt lõik 4.4).

Uuringus AVONELLE-X osalenud 1029 patsiendist said faritsimabi süsteid mõlemasse silma 199 patsienti. Selles mõlema silma ravi populatsioonis oli kokkupuute kestuse mediaan uuringusilmas 95,1 nädalat ja teises silmas 36,7 nädalat. Mõlema silma ravi populatsioonis täheldatud ohutusprofiil oli võrreldav kogu nAMD uuringupopulatsiooniga.

Uuringus RHONE-X osalenud 1474 patsiendist said faritsimabi süsteid mõlemasse silma 416 patsienti. Selles mõlema silma ravi populatsioonis oli kokkupuute kestuse mediaan uuringusilmas 100 nädalat ja teises silmas 16,9 nädalat. Mõlema silma ravi populatsioonis täheldatud ohutusprofiil oli võrreldav kogu DME uuringupopulatsiooniga.

Faritsimabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltimiteeritud 72-nädalase kestusega uuringus patsientidel, kellel esines BRVO (BALATON) või CRVO/HRVO (COMINO) tõttu tekkinud maakula turse. Aktiivse võrdlusravimi kontrolliga andmed on olemas kuni 6. kuuni.

Kahte uuringusse kaasati kokku 1282 patsienti (553 uuringusse BALATON ja 729 uuringusse COMINO), kellest 1276 said 24 nädala jooksul raviks vähemalt ühe annuse (641 said faritsimabi). Uuringutes BALATON ja COMINO jäi patsientide vanus vastavalt vahemikku 28...93 (keskmine [SD] 64 [10,7]) aastat ja 22...100 (keskmine [SD] 65 [13,2]) aastat.

553-st uuringus BALATON randomiseeritud patsiendist lõpetasid uuringu 72. nädalal kokku 489 patsienti; 263 patsienti, kes algselt randomiseeriti faritsimabi rühma („eelnev ravi faritsimabiga“) ja 267 patsienti, kes algselt randomiseeriti aflibertsepti rühma („eelnev ravi aflibertseptiga“), said faritsimabi kohandatava annustamise faasi jooksul vähemalt ühe faritsimabi annuse. 729-st uuringus COMINO randomiseeritud patsiendist lõpetasid uuringu 72. nädalal kokku 656 patsienti; 353 eelnevalt faritsimabiga ravitud ja 342 eelnevalt aflibertseptiga ravitud patsienti said faritsimabi kohandatava annustamise faasi jooksul vähemalt ühe faritsimabi annuse.

Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1 : 1 kuni 24. nädalani ühte kahest ravirühmast:

• faritsimab 6 mg Q4W, 6 järjestikust igakuist annust;
• aflibertsept 2 mg Q4W, 6 järjestikust igakuist annust.

Pärast 6 esimest igakuist annust läksid algselt aflibertsepti 2 mg rühma randomiseeritud patsiendid üle 6 mg faritsimabile ning võisid saada 6 mg faritsimabi kuni Q16W kohandatava annustamisskeemi alusel, kus manustamisintervalli võis pikendada 4 nädala kaupa või vähendada 4, 8 või 12 nädala kaupa eelnevalt kindlaksmääratud nägemisega seotud ja anatoomiliste haiguse aktiivsuse kriteeriumide automatiseeritud objektiivse hindamise põhjal.

Tulemused

Mõlemad uuringud näitasid efektiivsust esmase tulemusnäitaja osas, mida määratleti kui ETDRS täheskoori alusel mõõdetud BCVA muutust algväärtusest kuni 24. nädalani. Mõlemas uuringus täheldati faritsimabiga Q4W ravitud patsientidel mittehalvemust BCVA keskmises muutuses algväärtusest võrreldes patsientidega, keda raviti aflibertseptiga Q4W, ning nägemise paranemine püsis kuni 72. nädalani patsientidel, kes olid üle läinud faritsimabi kuni Q16W kohandatavale annustamisskeemile. Uuringutes BALATON ja COMINO saavutas 24. ja 68. nädala vahepeal ≥ Q12W (Q16W või Q12W) manustamisintervalli vastavalt 81,5% ja 74,0% faritsimabi kuni Q16W kohandatavat annustamisskeemi saanud patsientidest. Vastavalt 72,1% ja 61,6% nendest patsientidest uuringutes BALATON ja COMINO lõpetasid vähemalt ühe Q12W tsükli ja jätkasid ≥ Q12W annustamist ilma manustamisintervalli lühendamiseta alla Q12W kuni 68. nädalani; uuringutes BALATON ja COMINO rakendati kuni 68. nädalani ainult Q4W annustamist vastavalt 1,2%-l ja 2,5%-l patsientidest.

Uuringute 24. nädalal näidati faritsimabi Q4W rühma kuuluvatel patsientidel paranemist eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja osas, milleks oli NEI VFQ-25 üldskoori muutus ravi algusest kuni 24. nädalani ning mis oli võrreldav aflibertseptiga Q4W. Faritsimab Q4W toimel paranes ka eelnevalt kindlaksmääratud efektiivsuse tulemusnäitaja, milleks oli NEI VFQ-25 lähi- ja kaugnägemise skooride muutus ravi algusest kuni 24. nädalani, mis oli võrreldav aflibertseptiga Q4W. Need tulemused püsisid kuni 72. nädalani, mil kõik patsiendid said faritsimabi kuni Q16W kohandatavat annustamisskeemi.

Tabel 8. Uuringu BALATON efektiivsustulemused 24. nädala esmase tulemusnäitaja visiidil ja uuringu lõpusa

Efektiivsustulemused BALATON

ETDRS täheskoori põhjal 16,9 17,5 18,1 18,8 mõõdetud BCVA keskmine (15,7; 18,1) (16,3; 18,6) (16,9; 19,4) (17,5; 20,0) muutus algväärtusest (95% CI)

LS keskmise erinevus -0,6 (95% CI) (-2,2; 1,1)

Patsientide osakaal, kelle 56,1% 60,4% 61,5% 65,8% tulemus paranes ≥ 15 tähe (50,4%; 61,9%) (54,7%; 66,0%) (56,0%; 67,0%) (60,3%; 71,2%) võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI)

CMH kaalutud % erinevus -4,3% (95% CI) (-12,3%; 3,8%)

aNädalate 64, 68, 72 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring CI: usaldusvahemik LS: vähimruutude CMH: Cochrani–Manteli–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks.

Tabel 9. Uuringu COMINO efektiivsustulemused 24. nädala esmase tulemusnäitaja visiidil ja uuringu lõpusa

Efektiivsustulemused COMINO

ETDRS täheskoori põhjal 16,9 17,3 16,9 17,1 mõõdetud BCVA keskmine (15,4; 18,3) (15,9; 18,8) (15,2; 18,6) (15,4; 18,8) muutus algväärtusest (95% CI)

LS keskmise erinevus -0,4 (95% CI) (-2,5; 1,6)

Patsientide osakaal, kelle 56,6% 58,1% 57,6% 59,5% tulemus paranes ≥ 15 tähe (51,7%; 61,5%) (53,3%; 62,9%) (52,8%; 62,5%) (54,7%; 64,3%) võrra algväärtusest (CMH kaalutud osakaal, 95% CI)

CMH kaalutud % erinevus -1,5% (95% CI) (-8,4%; 5,3%)

aNädalate 64, 68, 72 keskmine BCVA: parim korrigeeritud nägemisteravus ETDRS: diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuring CI: usaldusvahemik LS: vähimruutude CMH: Cochrani–Manteli–Haenszeli meetod; statistiline analüüs, mis genereerib hinnangu seose kohta binaarse tulemusega ja mida kasutatakse kategoriaalsete muutujate hindamiseks.

Joonis 3. Nägemisteravuse keskmine muutus ravi algusest kuni 72. nädalani uuringus BALATON

Faritsimab 6 mg kuni Q16W kohandatav annustamine algas 24. nädalal, kuid kõik patsiendid ei saanud 24. nädalal faritsimabi.

Joonis 4. Nägemisteravuse keskmine muutus ravi algusest kuni 72. nädalani uuringus COMINO

Faritsimab 6 mg kuni Q16W kohandatav annustamine algas 24. nädalal, kuid kõik patsiendid ei saanud 24. nädalal faritsimabi. Okulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus uuritavas silmas oli 20,1% ja 24,6% ning mitteokulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedus oli 32,9% ja 36,4% kuni 24. nädalani vastavalt faritsimabi Q4W ja aflibertsepti Q4W rühmas (vt lõik 4.8).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama faritsimabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta nAMD, DME ja RVO korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravitreaalselt manustatud faritsimabi toime silmas on paikne.

Imendumine ja jaotumine

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal (sealhulgas nAMD ja DME, N = 2246) saabub vaba (VEGF-A ja Ang-2-ga seondumata) faritsimabi maksimaalne kontsentratsioon (C ) plasmas hinnanguliselt ligikaudu 2 päeva pärast annust. nAMD ja DME patsientidel on keskmine (±SD [standard deviation, standardhälve]) plasma C hinnanguliselt vastavalt 0,23 (0,07) µg/ml ja 0,22 (0,07) µg/ml. Pärast korduvat manustamist on vaba faritsimabi keskmine prognoositav minimaalne kontsentratsioon plasmas 0,002…0,003 µg/ml Q8W annustamise puhul. Annusevahemikus 0,5…6 mg oli faritsimabil annusega proportsionaalne farmakokineetika (C -i ja AUC põhjal). Üks kord kuus manustamisel ei ilmnenud faritsimabi kuhjumist klaaskehas ega plasmas. Vaba faritsimabi maksimaalne prognoositav kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 600 ja 6000 korda väiksem kui vastavalt vesivedelikus ja klaaskehavedelikus. Seetõttu on süsteemsed farmakodünaamilised toimed ebatõenäolised, mida toetab lisaks kliinilistes uuringutes täheldatud vaba VEGF-i ja Ang-2 kontsentratsiooni oluliste muutuste puudumine plasmas ravi ajal faritsimabiga. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on näidanud vanuse ja kehakaalu mõju vastavalt faritsimabi okulaarsele ja süsteemsele farmakokineetikale. Kumbagi toimet ei loetud kliiniliselt oluliseks; annuse kohandamine ei ole vajalik.

Biotransformatsioon ja eritumine

Faritsimab on valgupõhine ravim, seega ei ole selle metabolismi ja eritumist täielikult iseloomustatud. Arvatakse, et lüsosoomides toimub faritsimabi katabolism väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks, mis võivad erituda neerude kaudu sarnaselt endogeense IgG eliminatsiooniga.

Faritsimabi plasmakontsentratsiooni-aja profiil vähenes paralleelselt kontsentratsiooni-aja profiilidega klaaskeha- ja vesivedelikus. Faritsimabi hinnanguline keskmine poolväärtusaeg silmas ja näiv süsteemne poolväärtusaeg on ligikaudu 7,5 ööpäeva. nAMD, DME ja RVO patsientide (N = 2977) farmakokineetiline analüüs on näidanud, et faritsimabi farmakokineetika on nAMD, DME ja RVO-ga patsientidel võrreldav.

Patsientide erirühmad

Eakad Kuues III faasi kliinilises uuringus moodustasid 65-aastased ja vanemad ligikaudu 58% (1496/2571) patsientidest, kes randomiseeriti saama ravi faritsimabiga. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on näidanud vanuse mõju faritsimabi okulaarsele farmakokineetikale. Mõju ei loetud kliiniliselt oluliseks. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole faritsimabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Farmakokineetilises analüüsis, mis hõlmas kõigis kliinilistes uuringutes osalenud patsiente, kellest 63%-l oli neerukahjustus (kerge 38%, mõõdukas 23% ja raske 2%), ei ilmnenud erinevusi faritsimabi süsteemses farmakokineetikas pärast faritsimabi intravitreaalset manustamist. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole faritsimabiga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Kuid nende patsientide puhul ei ole erikaalutlused vajalikud, sest ravimi metabolism toimub proteolüüsi teel ega sõltu maksafunktsioonist. Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.2). Muud patsientide erirühmad

Rass ei mõjuta faritsimabi süsteemset farmakokineetikat. On näidatud, et sugu ei oma kliiniliselt olulist mõju faritsimabi süsteemsele farmakokineetikale. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Faritsimabi kartsinogeense või mutageense toime hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Tiinetel makaakidel ei kutsunud faritsimabi intravenoosne süstimine, mille tulemusena saavutati maksimaalsest inimestel esinevast ekspositsioonist enam kui 500 korda suurem ekspositsioon seerumis (C ), esile arengutoksilisust ega teratogeensust ning ei mõjutanud platsenta kaalu ega struktuuri, max kuigi farmakoloogilise toime põhjal loetakse faritsimab potentsiaalselt teratogeenseks ja embrüo- /fetotoksiliseks. Faritsimabi okulaarse manustamise järgne süsteemne ekspositsioon on väga väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Äädikhape 30% (pH reguleerimiseks) (E260) Metioniin Polüsorbaat 20 (E432) Naatriumkloriid Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Süstel: 2 aastat Viaal: 30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoida süstel hermeetiliselt suletud alusel originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Enne kasutamist võib avamata süstlit või viaali hoida kuni 24 tundi originaalkarbis toatemperatuuril 20 °C kuni 25 °C. Süste tuleb teha kohe pärast annuse ettevalmistamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel Süstelahus süstlis, mis koosneb annusetähisega klaassilindrist (I tüüpi klaas), butüülkummist punnkorgist ja võltsimiskindlast sulgurkorgist (sh jäik otsakork, butüülkummist otsakork ja Luer lock-adapter). Süstel on varustatud kolvivarre ja pikendatud sõrmetoega. Iga süstel sisaldab 21 mg faritsimabi 0,175 ml steriilses lahuses.

Pakendis on üks steriilne eriti õhukese seinaga (Extra Thin Wall, ETW) filtriga süstenõel (30G x ½ tolli, 0,30 mm x 12,7 mm; 5 µm), mis on samas pakendis koos ühe süstliga.

Kummist otsakork, kummist punnkork, klaassilinder ja filtriga süstenõel puutuvad kokku ravimpreparaadiga.

Viaal

Alumiiniumrõngaga kinnitatud kaetud kummist punnkorgi ja kollase plastmassist eemaldatava kaanega klaasviaal, mis sisaldab 0,24 ml steriilset lahust.

Pakendis on üks viaal ja üks tömbi otsaga ülekande-filternõel (18G x 1½ tolli, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Mitte loksutada.

Vabysmot tuleb pärast külmkapist väljavõtmist ja enne manustamist visuaalselt kontrollida. Tahkete osakeste või hägususe esinemise korral ei tohi Vabysmot kasutada.

Süstel Süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ühes silmas. Steriilse süstli tohib avada ainult aseptilistes tingimustes. Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Tahkete osakeste või hägususe esinemise korral ei tohi süstlit kasutada.

Süstlis on rohkem ravimit kui faritsimabi soovitatav annus 6 mg (vastab 0,05 ml-le). Iga süstel sisaldab 21 mg faritsimabi 0,175 ml lahuses. Lahuse liigne maht tuleb enne süstimist väljutada.

Mitte kasutada, kui pakend, süstel ja/või filtriga süstenõel on kahjustatud või kõlblikkusaja ületanud. Üksikasjalik kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes. Viaal Viaalis on rohkem kui soovitatav annus 6 mg. Viaali täitemahtu (0,24 ml) ei pea täies ulatuses ära kasutama. Lahuse liigne maht tuleb enne süstimist süstlast väljutada. Kogu viaali sisu süstimine põhjustab üleannustamist. Süsteannus peab olema seadistatud 0,05 ml annusetähisele, st 6 mg faritsimabile.

Viaali sisu ja ülekande-filternõel on steriilsed ja ainult ühekordseks kasutamiseks. Ärge kasutage, kui pakend, viaal ja/või ülekande-filternõel on kahjustatud või kõlblikkusaja ületanud. Üksikasjalik kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Süstli kasutusjuhend:

Süstli eemaldamine süstli aluselt (1. samm) ja kõik järgnevad sammud tuleb läbi viia aseptilist tehnikat kasutades. Tähtis! Annus tuleb seada 0,05 ml annusetähisele. Aluse avamine ja süstli korgi eemaldamine

1 Tõmmake süstli aluselt ära kate ja võtke süstel aseptiliselt välja.

2 Hoidke kinni süstli valgest äärikust ja eemaldage plõksuga süstli kork (vt joonis C).

Ärge eemaldage korki keerates.

Filtriga süstenõela kinnitamine

3 Eemaldage aseptiliselt pakendist filtriga süstenõel.

4 Kinnitage filtriga süstenõel aseptiliselt ja kindlalt süstli Luer lock-adapteri külge (vt joonis D).

5 Eemaldage ettevaatlikult nõelakaitse, tõmmates seda otsesuunas.

Õhumullide eemaldamine

6 Hoidke süstlit nii, et filtriga süstenõel on suunatud üles. Kontrollige, kas süstlis on õhumulle.

7 Kui süstlis on õhumulle, koputage sõrmega õrnalt vastu süstlit, kuni mullid tõusevad süstli ülaossa (vt joonis E).

Ravimi annuse seadmine ja õhu väljutamine

8 Hoidke süstlit silmade kõrgusel ja lükake aeglaselt kolvivart edasi, kuni kummist punnkorgi kumera osa alumine serv on kohakuti 0,05 ml annusetähisega (vt joonis F). Sellega väljutate õhu ja liigse lahuse ning annus on seatud 0,05 ml peale. Süste tuleb kindlasti teha kohe pärast annuse ettevalmistamist.

Süstimisprotseduur

9 Süstimisprotseduur tuleb läbi viia aseptilistes tingimustes. Süstige aeglaselt, kuni kummist punnkork jõuab süstli silindri põhjani, et manustada 0,05 ml kogus. Ärge pange nõelakaitset tagasi ega eemaldage filtriga süstenõela süstli küljest.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1683/001 EU/1/22/1683/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg Saksamaa

F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124 4058 Basel Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barrell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa Ravimiameti veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Vabysmo turuletulekut igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja vastava riigi pädeva asutusega kooskõlastama teavitusprogrammi sisu ja formaadi, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, levitamisviisid ja mis tahes muud programmi aspektid.

Teavitusprogrammi eesmärk on patsientide/hooldajate piisav informeerimine Vabysmoga seotud riskidest, nende riskide põhilistest nähtudest ja sümptomitest ning sellest, millal peab otsima erakorralist arstiabi, et kiire sekkumise teel minimeerida riske ja võimalikke tulenevaid komplikatsioone. Müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Vabysmot turustatakse, võimaldatakse kõigile Vabysmoga ravi saavatele patsientidele/hooldajatele ligipääs/antakse järgmised teavitusmaterjalid:

• patsiendi teavitusmaterjalid.

Patsiendi teavitusmaterjalid sisaldavad pakendi infolehte ja patsiendi/hooldaja juhendit. Patsiendi juhend on saadaval kirjaliku ja audioversioonina ning sisaldab järgmisi põhiosi:

• ealise maakula degeneratsiooni neovaskulaarse vormi (nAMD), diabeetilise maakula turse (DME) ja võrkkesta veeni oklusiooni (RVO) kirjeldus;
• Vabysmo ja selle toime kirjeldus ning mida oodata ravist Vabysmoga;
• Vabysmoga seotud põhiliste riskide, st infektsioosse endoftalmiidi ja silmasisese põletiku põhiliste nähtude ja sümptomite kirjeldus;
• teave selle kohta, millal otsida nende riskide nähtude ja sümptomite avaldumisel kiireloomulist abi tervishoiutöötajalt;
• süstimisjärgse adekvaatse hoolduse soovitused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTLI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vabysmo 120 mg/ml süstelahus süstlis faricimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 120 mg faritsimabi. Üks süstel sisaldab 21 mg faritsimabi 0,175 ml lahuses.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: histidinum, acidum aceticum, methioninum, polysorbatum 20, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabile. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 21 mg/0,175 ml Tagab 1 üksikannuse 6 mg/0,05 ml

1 süstel 1 filtriga süstenõel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravitreaalne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Pärast hermeetiliselt suletud aluse avamist jätkata aseptilistes tingimustes.

Tähelepanu: Ravimi manustamiseks tohib kasutada ainult pakendis olevat filtriga süstenõela. Annus tuleb seada 0,05 ml annusetähisele.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida hermeetiliselt suletud alus originaalkarbis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1683/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

FOOLIUMBLISTRIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vabysmo 120 mg/ml süstelahus faricimabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

21 mg/0,175 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravitreaalne Ravimi manustamiseks tohib kasutada ainult pakendis olevat filtriga süstenõela.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1683/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vabysmo 120 mg/ml süstevedelik faricimabum Intravitreaalne Vabysmo 120 mg/mL injection faricimab Intravitreal use

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

21 mg/0,175 ml 21 mg/0.175 mL

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vabysmo 120 mg/ml süstelahus faricimabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 120 mg faritsimabi. Üks viaal sisaldab 28,8 mg faritsimabi (120 mg/ml).

3. ABIAINED

Sisaldab ka: histidinum, acidum aceticum, methioninum, polysorbatum 20, natrii chloridum, saccharum, aqua ad iniectabile. Lisainfot vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 x 0,24 ml viaal 1 filternõel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravitreaalne Üksikannus: 6 mg/0,05 ml 28,8 mg/0,24 ml

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1683/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Vabysmo 120 mg/ml süstelahus faricimabum Intravitreaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

28,8 mg/0,24 ml

6. MUU