Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Treclinac, 10 mg/0,25 mg/g geel
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks gramm geeli sisaldab 10 mg (1%) klindamütsiini (klindamütsiinfosfaadina) ja 0,25 mg (0,025%) tretinoiini. INN: Clindamycinum, tretinoinum
Teadaolevat toimet omavad abiained: Metüülparahüdroksübensoaat (E 218): 1,5 mg/g (0,15%) Propüülparahüdroksübensoaat (E 216): 0,3 mg/g (0,03%) Butüülhüdroksütolueen (E 321): 0,2 mg/g (0,02%) Polüsorbaat 80 (E433): 0,6 mg/g (0,06%)
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Geel. Kollane poolläbipaistev geel.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Acne vulgaris’e paikne ravi komedoonide, paapulite ja pustulite esinemisel 12-aastastel või vanematel patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja noorukid (≥ 12-aastased) Geeli määritakse üks kord ööpäevas enne magamaminekut, eelnevalt tuleb kogu nägu pesta õrnalt seebiga ja kuivatada. Ühe sõrme otsale pigistada herneterasuurune kogus ravimit, tupsutada lõuale, põskedele, ninale ja otsaesisele ning hõõruda õrnalt üle kogu näo.
Treclinac’i järjepidev kasutamine ravis ei tohi ületada 12 nädalat ilma hoolika hindamiseta. Tuleb märkida, et seisundi paranemine mõne nädala jooksul pärast ravi alustamist ei pruugi olla täheldatav.
Juhul kui Treclinac’i annus jääb vahele, peab patsient ootama järgmise annuseni selle tavalisel manustamisajal. Patsiendid ei tohi annust kahekordistada, et korvata vahelejäänud annust.
Kasutamine alla 12-aastastel lastel Treclinac’i ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel, kuna Treclinac’i ohutust ja efektiivsust ei ole lastel uuritud.
Kasutamine eakatel (> 65-aastased) Treclinac’i ohutust ja efektiivsust ei ole üle 65-aastastel patsientidel uuritud.
Neeru- ja maksakahjustus Klindamütsiini ja tretinoiini süsteemse ekspositsiooni vaatenurgast lähtuvalt ei tohiks Treclinac’i paikne manustamine mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel põhjustada kliiniliselt olulist süsteemset ekspositsiooni. Siiski ei ole neeru- või maksahaigusega patsientidel klindamütsiini ja tretinoiini seerumikontsentratsioone paikse manustamise järgselt uuritud. Rasketel juhtudel on soovitatav teha individuaalseid otsuseid.
Manustamisviis Treclinac on mõeldud ainult välispidiseks (dermatoloogiliseks) kasutamiseks. Treclinac’i manustamisel tuleb vältida ravimi sattumist silma, silmalaugudele, huultele ja ninasõõrmetesse. Manustamise järgselt peab patsient käsi pesema.
4.3 Vastunäidustused
- Rasedus (vt lõik 4.6).
- Rasedust planeerivad naised.
Treclinac on samuti vastunäidustatud:
- patsientidele, kellel esineb ülitundlikkust toimeainete klindamütsiini ja/või tretinoiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või linkomütsiini suhtes.
- patsientidele, kellel esineb regionaalne enteriit, haavandiline koliit või anamneesis antibiootikumravist põhjustatud koliit.
- patsientidele, kellel on või kelle perekonnas on esinenud nahavähki.
- patsientidele, kellel esineb ägedat ekseemi, roosvistrikku ja perioraalset dermatiiti.
- patsientidele, kellel on pustuloosne ja sügavate tsüstiliste sõlmedega akne (acne conglobata ja acne fulminans).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Treclinac ei ole mõeldud suukaudseks, silmasiseseks, ninasiseseks või tupesiseseks kasutamiseks.
Treclinac’i ei soovitata kasutada kergekujulise acne vulgaris’e raviks.
Tuleb vältida kontakti suu, silmade, limaskestade ja marraskil või eksematoosse nahaga. Tundlikele nahapiirkondadele tuleb ravimit manustada ettevaatusega. Ravimi juhuslikul sattumisel silma tuleb silmi pesta rohke veega. Mõnede teiste paiksete klindamütsiini preparaatide kasutamisel on teatatud antibiootikumidega seonduvast koliidist (tuntud ka kui Clostridium difficile’ga seonduv koliit või CDAD). Selle ilmnemine Treclinac’i kasutamise ajal ei ole tõenäoline, kuna plasmatase on kindlaks määratud ja klindamütsiini nahakaudne imendumine on kliiniliselt ebaoluline.
Kui ilmneb pikaaegne või tugev kõhulahtisus või patsiendil ilmnevad alakõhu krambid, tuleb ravi Treclinac’iga koheselt katkestada, kuna need sümptomid võivad viidata antibiootikumidega seotud koliidile. Tuleb sooritada vajalikud diagnostilised määramismeetodid, nagu Clostridium difficile ja toksiinide määramine, vajadusel teha kolonoskoopia ning määrata sobiv koliidiravi. Soovituslikust kogusest suurema koguse kasutamine või liiga sagedane manustamine võivad põhjustada punetust, torkimistunnet ja ebamugavust. Kui ilmneb tugev ärritus, eriti ravi varajases staadiumis, tuleb patsiendile soovitada ravi katkestamist või manustamise sageduse vähendamist.
Treclinac’i tuleb atoopilistele patsientidele määrata ettevaatusega.
Treclinac’i ei tohi võimaliku sobimatuse ja koostoimete tõttu tretinoiiniga manustada samaaegselt koos teiste paiksete preparaatidega (sh kosmeetikaga). Erilist ettevaatust tuleb rakendada
keratolüütiliste ainete, nagu väävel, salitsüülhape, bensoüülperoksiid või resortsinool ja keemiliste abrasiivide kasutamisel. Kui patsienti on ravitud selliste preparaatidega, tuleb koorivate ainete toimel lasta enne Treclinac’i ravi alustamist vaibuda.
Mõningatel ravitoimelistel puhastusvahenditel ja koorijatel on tugev kuivatav toime. Paikset tretinoiiniravi saavad patsiendid ei tohi neid kasutada. Abrasiivseid seepe, seepe ja kosmeetikat ning vürtse või sidrunit tuleb kasutada ettevaatusega.
Suurenenud vastuvõtlikkuse tõttu UV-kiirguse suhtes, võib Treclinac geeli ravi ajal ilmneda valgustundlikkust. Seetõttu tuleb kokkupuudet päikesevalgusega hoida minimaalsena ja kasutada sobilikke päikesekreeme, mille SPF (päikesekaitsefaktor) on vähemalt 30, koos sobiva kaitsva rõivastusega (nt müts). Päevituslampide või solaariumite kasutamisest tuleb ravi ajal hoiduda ja päikesepõletusega patsiendid ei tohi seda ravimit enne põletuse paranemist kasutada.
Patsiendid, kellel võib olla oma ameti tõttu vajalik arvestatav kokkupuude päikesekiirgusega ja need, kellel esineb kaasasündinud tundlikkust päikesekiirgusele, peavad rakendama erilist ettevaatust. Päikesepõletuse ilmnemisel tuleb ravi Treclinac’iga katkestada kuni tugev erüteem ja nahaketendus taanduvad.
Klindamütsiini 1% paiksete preparaatidega ravi käigus on teatatud juhuslikust gramnegatiivsest follikuliidist. Selle ilmnemisel tuleb ravi Treclinac’iga katkestada ja alustada alternatiivse raviga.
Pikaajaline klindamütsiini kasutamine võib põhjustada ravimile mittetundlike nahabakterite või - seente resistentsust ja/või vohamist, kuigi seda ilmneb harva. Võib ilmneda ristresistentsus teiste antibiootikumide, nagu nt linkomütsiin või erütromütsiin, suhtes (vt lõik 4.5).
Suukaudsete ja paiksete antibiootikumide samaaegsest kasutamisest tuleb hoiduda, eriti juhul, kui need on keemiliselt erinevad.
Abiained metüülparahüdroksübensoaat (E 218) ja propüülparahüdroksübensoaat (E 216) võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi). Abiaine butüülhüdroksütolueen (E 321) võib põhjustada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiit) või silmade ja limaskestade ärritust. Abiaine polüsorbaat 80 (E433) võib põhjustada allergilisi reaktsioone.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne paiksete ravimite, raviseepide ja puhastusvahendite, millel on tugev kuivatav toime ning kõrge alkoholi kontsentratsiooniga või adstringeerivate ainete sisaldusega toodete kasutamine peab toimuma ettevaatusega. Samaaegset ravi kortikosteroididega tuleb vältida.
In vitro on erütromütsiini ja klindamütsiini vahel tõendatud antagonism, sünergiat on täheldatud metronidasooliga, nii antagonistlikke kui sünergilisi toimeid on täheldatud aminoglükosiididega ja agonistlikku toimet neuromuskulaarsete blokaatoritega.
K-vitamiini antagonistid Kõrgenenud koagulatsiooniteste (PT/INR) ja/või verejookse, on täheldatud patsientidel, keda raviti samaaegselt klindamütsiini ning K-vitamiini antagonistidega (nt varfariin, atsenokumarool ja fluindioon). Sellest tulenevalt tuleb sageli jälgida hüübimistestide tulemusi K-vitamiini antagonistidega ravitavatel patsientidel.
Tretinoiin põhjustab teiste paikselt manustatavate ravimite permeaabluse suurenemist.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasestumisvõimelised naised
Treclinac’i võib rasestumisvõimelistele naistele manustada ainult juhul, kui ravi ajal ning 1 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutatakse efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus Treclinac on vastunäidustatud raseduse ajal või naistel, kes plaanivad rasestuda (vt lõik 4.3). Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb ravi lõpetada.
Klindamütsiin Klindamütsiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on saada piiratud arvul andmeid, nendes ei esinenud klindamütsiini kõrvaltoimeid rasedusele või loote/vastsündinu tervisele. Nahaalustes ja suukaudsetes annustes ei olnud klindamütsiin reproduktiivsusuuringutes hiirte ja rottidega teratogeene (vt lõik 5.3).
Tretinoiin Suukaudsed retinoidid on põhjustanud kaasasündinud arenguhäireid. Kasutamisel kooskõlas ravimiteabega on paikselt manustatavate retinoidide süsteemne ekspositsioon eeldatavalt väike, sest nende imendumine läbi naha on minimaalne. Siiski võib olla individuaalseid tegureid (nt nahabarjääri kahjustumine, liigne kasutamine), mis võivad süsteemset ekspositsiooni suurendada.
Imetamine Ei ole teada, kas tretinoiin ja klindamütsiin erituvad Treclinac’i kasutamise järgselt rinnapiima. Klindamütsiini suukaudse ja parenteraalse manustamise tulemusena on teatatud klindamütsiini esinemisest rinnapiimas. On teada, et suukaudselt manustatavad retinoidid ja nende metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi Treclinac’i imetavatel naistel kasutada.
Fertiilsus Treclinac’i toime kohta fertiilsusele ei ole andmeid saadaval.
Klindamütsiin Reproduktiivsusuuringutes rottidel ja hiirtel, kus kasutati klindamütsiini nahaaluselt ja suukaudselt, ei saadud tõendeid fertiilsuse häiretest.
Tretinoiin Süsteemselt manustatav tretinoiin kahjustab tugevalt fertiilsust. Saadaolevad andmed, mis puudutavad fertiilsust pärast ravimi paikset manustamist inimestele, on piiratud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ei ole tõenäoline, et Treclinac’i raviga on mingeid toimeid autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klassides on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi (patsientide arv, kellel võib kõrvaltoime ilmneda), kasutades järgnevat liigitust:
Väga sage (1/10) Sage (1/100 kuni <1/10) Aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100) Harv (1/10000 kuni <1/1000) Väga harv (<1/10000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Kliinilistes uuringutes teatatud sagedused on järgmised:
Immuunsüsteemi häired:
Harv: ülitundlikkus.
Endokriinsüsteemi häired: Harv: hüpotüreoidism.
Närvisüsteemi häired: Harv: peavalu.
Silma kahjustused: Harv: silma ärritus.
Seedetrakti häired: Harv: gastroenteriit, iiveldus.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Aeg-ajalt: akne, kuiv nahk, erüteem, seborröa, valgustundlikkusreaktsioonid, sügelus, lööve, eksfoliatiivne lööve, nahakoorumine, päikesepõletus. Harv: dermatiit, herpes simplex, makulaarne lööve, naha veritsus, põletustunne nahal, naha depigmentatsioon, nahaärritus.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Aeg-ajalt: manustamiskoha reaktsioon, põletustunne manustamiskohal, dermatiit manustamiskohal, manustamiskoha kuivus, erüteem manustamiskohal. Harv: manustamiskoha ärritus, manustamiskoha turse, manustamiskoha erosioon, naha värvuse muutus manustamiskohal, manustamiskoha sügelus, manustamiskoha ketendus, kuumatunne, valu.
Lapsed Laste (12...17-aastased) osakaal, kes teatasid konkreetsest ravimiga seotud kõrvaltoimest, oli kooskõlas sellega, mis esines üldpopulatsioonis. Naha kuivuse esinemus noorukitel (12....17-aastased) oli kliinilistes uuringutes veidi suurem kui üldpopulatsioonis.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Treclinac geel on ainult paikseks kasutamiseks. Kui Treclinac geeli manustatakse liigselt, võib ilmneda märgatav punetus, ketendamine või ebamugavustunne. Kui ülemäärane manustamine ilmneb juhuslikult või liiga innukal kasutamisel, tuleb nägu pesta õrnatoimelise seebi ja leige veega. Enne ravi jätkamist tuleb Treclinac’i kasutamine mõneks päevaks katkestada.
Üleannustamise korral võib Treclinac’is sisalduv paikselt manustatav klindamütsiinfosfaat imenduda piisavates kogustes, et põhjustada süsteemseid toimeid. Võivad ilmneda seedetrakti kõrvaltoimed, sh kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (vt lõik 4.4).
Juhusliku allaneelamise korral peab ravi olema sümptomaatiline. Eeldatavad on samad kõrvaltoimed, mis klindamütsiini (so kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus) ja tretinoiini (sh teratogenees fertiilses eas naistel) puhul. Sellistel juhtudel tuleb Treclinac geeli ravi katkestada ja teostada fertiilses eas naistel rasedustest.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: aknevastased preparaadid paikseks kasutamiseks, klindamütsiini kombinatsioonid. ATC-kood: D10AF51
Treclinac’is on kombineeritud kahte toimeainet, mis avaldavad toimet erinevate toimemehhanismide läbi (vt allpool).
Klindamütsiin: Klindamütsiin, eelravim linkomütsiini poolsünteetiline derivaat, mida toodetakse Streptomyces lincolnensis poolt ning on olemuselt peamiselt bakteriostaatiline. Klindamütsiin seondub tundlike bakterite 50S subühikuga bakteri ribosoomis ja takistab peptiidahela pikenemist sekkudes peptidüüli ülekandesse, pärssides sellega bakterivalgu sünteesi. Kuigi klindamütsiinfosfaat on in vitro inaktiivne, muudab kiire in vivo hüdrolüüs selle ühendi antibakteriaalselt aktiivseks klindamütsiiniks. On näidatud, et klindamütsiin toimib in vitro Cutibacterium acnes’sse, ühte patofüsioloogilisse faktorisse, mis mõjutab acne vulgaris’e teket. Veel toimib klindamütsiin põletikuvastaselt acne vulgaris’e poolt tekitatud kahjustuskolletesse. Treclinac’il on ainult paikne antibakteriaalne toime. Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) kehtestatud Cutibacterium acnes tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ei kehti.
Tretinoiin: Paikselt manustatud tretinoiinil on nii komedolüütiline kui põletikuvastane toime. Tretinoiin vähendab folliikulite epiteelirakkude ühtsust, mille tagajärjel väheneb mikrokomedoonide moodustumine. Lisaks stimuleerib tretinoiin follikulaarsete epiteelirakkude mitootilist aktiivsust ja suurendab ringlust, põhjustades komedoonide tühjaks pressimist. Komedolüütiline aktiivsus on seotud follikulaarse epiteeli ketenduse normaliseerumisega. Tretinoiin avaldab põletikuvastast toimet toll-like receptors – (TLR) supressiooni kaudu.
Klindamütsiini ja tretinoiini kombinatsioonravi, nagu Treclinac, mitte ainult ei kombineeri kahe toimeaine individuaalseid toimeid, vaid täiendab nende teatud toimeid. Kirjanduses on tõendeid, et koosmanustamisel tretinoiin suurendab klindamütsiini penetratsiooni. Seega on kombinatsioonravi suunatud mitmele patogeensele faktorile: ebanormaalne follikulaarne keratinisatsioon, C.acnes proliferatsioon, põletik ja rasu suurenenud produktsioon.
Treclinac’i kliiniline efektiivsus Efektiivsuse hindamiseks viidi läbi kolm randomiseeritud topeltpimedat kliinilist uuringut, kuhu kaasati kokku 4550 acne vulgaris’e patsienti, kellel esinesid nii põletikulised kui mitte-põletikulised haiguskolded. Neist 1853 patsienti raviti Treclinac geeliga, 846 patsienti tretinoiiniga, 1428 patsienti klindamütsiinfosfaadiga ja 423 patsienti Treclinac geeli kandeainega. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel esines näopiirkonnas akne 20...50 põletikulist kollet (paapulid ja pustulid), näopiirkonnas akne 20...100 mitte-põletikulist kollet (avatud ja suletud komedoonid), kaks või vähem noodulit (defineeritud kui põletikuline kolle, mille diameeter on suurem või võrdne 5 mm- ga) ja ilma tsüstideta. Haiguskoldeid loendati uuringusse kaasamisel ning nädalatel 2, 4, 8 ja 12. Uuringute 7001.G2HP-06-02 ja 7001.G2HP-07-02 efektiivsuse esmasteks näitajateks olid (1) keskmine protsentuaalne põletikuliste haiguskollete arvu muutus algtasemelt 12-ndaks nädalaks, (2) keskmine protsentuaalne mitte-põletikuliste haiguskollete arvu muutus algtasemelt 12-ndaks nädalaks, (3) keskmine protsentuaalne kõigi haiguskollete arvu muutus algtasemelt 12-ndaks nädalaks ja (4) isikute protsent, kellel haiguskolded olid kadunud või peaaegu kadunud 12-ndaks nädalaks, hinnatuna skaalal Evaluator’s Global Severity Score - EGSS. Paremust monoteraapiatega võrreldes kinnitati juhul, kui kaks kollet kolmest loeti muutunuks ja EGSS jaotumine oli oluline. Ravimit kasutati kord päevas 12 nädala jooksul ja patsiente hinnati ning haiguskoldeid loendati 12- ndal nädalal.
Uuringud 7001.G2HP-06-02 ja 7001.G2HP-07-02 võrdlesid topeltpime meetodil Treclinac’i monoteraapiatega (klindamütsiinfosfaat 1,2% geel ja tretinoiin 0,025% geel) ja kandeainega. Kolmandas kliinilises uuringus (MP1501-02) võrreldi Treclinac’i ainult klindamütsiiniga.
Kollete muutuste arvu protsentuaalne jaotumine oli moonutatud, seetõttu on järgmises tabelis toodud muutuste protsendi mediaan.
Kahjustuskollete arvu protsentuaalse muutuse (langus) mediaan 12. ravinädalal Kahjus- Ravi Uuring Metaanalüüs tuse tüüp G2HP_06_02 G2HP_07_02 MP1501_02 Kõik uuringud1 Põletiku- Treclinac 52,6 61,3 70,0 65,2 line Klindamütsiin 46,4* 52,1* 64,5* 60,0* Tretinoiin 42,9* 50,0* n.a. 46,4* Vehiikel 25,0* 38,9* n.a 32,3* Mitte- Treclinac 43,8 42,3 57,6 51,6 põletiku- Klindamütsiin 27,5* 32,2 48.2* 43,5* line Tretinoiin 36,2* 40,0 n.a. 37,3* Vehiikel 23,0* 24,2* n.a. 23,9* Kokku Treclinac 46,3 48,4 62,0 54,5 Klindamütsiin 33,9* 40,9* 53,1* 48,1* Tretinoiin 39,6* 39,7* n.a. 39,6* Vehiikel 22,2* 25,0* n.a. 22,8* p-väärtused järjestatud ANOVA’st 1 paarikaupa võrdluseks tretinoiini ja vehiikeliga kasutati andmeid uuringutest 7001-G2HP-06-02 ja 7001- G2HP-07-02. * p 0,05 Üldine raskuse skaala 12-ndal nädalal, väljendatuna binaarsete väärtustena ITT-puhas või peaaegu puhas* Edukas 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 ( 9% ) Ebaõnnestumine 335 (80%) 176 (85%) 355 (85%) 189 (91%) Kokku 420 208 417 207 P-väärtus 0.147 0.037 <0.001
ITT-puhas või peaaegu puhas* Edukas 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 ( 7% ) Ebaõnnestumine 330 (78%) 180 (83%) 369 (86%) 200 (93%) Kokku 425 218 429 216 P-väärtus 0.122 0.001 <0.001
ITT- puhas, peaaegu puhas või vähemalt 2. astme paranemine*** Edukas 381 (38%) 318 (32%) Ebaõnnestumine 627 (62%) 684 (68%) Kokku 1008 1002 P-väärtus 0.002 1 puuduvad väärtused võrdsustati ebaõnnestumistega * Uuring 7001-G2HP-06-02 ** Uuring 7001-G2HP-07-02 *** Uuring MP-1501-02 Lapsed
Kahjustustkollete arvu protsentuaalse muutuse mediaan üksikuuringute ja nende uuringute metaalalüüsi andmetel 12. ravinädalal noorukitel vanuses 12...17 eluaastat on toodud allolevas tabelis.
Kahjustuskollete arvu protsentuaalse muutuse (langus) mediaan 12. ravinädalal: Noorukid Kahjus- Ravi G2HP_06_02 G2HP_07_02 MP1501_02 Kõik uuringud1 tuse tüüp Põletiku- Treclinac 50,0 56,2 66,7 62,5 line Klindamütsiin 40,4 46,7 64,0* 58,3* Tretinoiin 38,5* 47,3* n.a. 40,7* Vehiikel 16,7* 25,4* n.a. 21,4* Mitte- Treclinac 43,4 40,2 55,6 50,0 põletiku- Klindamütsiin 23,4* 26,5* 48,7* 42,2* line Tretinoiin 30,2* 36,9 n.a. 32,8* Vehiikel 13,5* 13,7* n.a. 13,5* Kokku Treclinac 42,0 44,8 59,4 52,5 Klindamütsiin 31,3* 34,2* 53,0* 46,4* Tretinoiin 31,9* 38,1* n.a. 35,6* Vehiikel 14,6* 14,6* n.a. 14,6* p-väärtused järjestatud ANOVA’st 1 paarikaupa võrdluseks tretinoiini ja vehiikeliga kasutati andmeid uuringutest 7001-G2HP-06-02 ja 7001- G2HP-07-02. * p 0,05 Kuigi uuringud ei olnud suunatud alagruppidele ja tulemused ei ole nii järjekindlad nagu muutused kahjustuste arvus, annavad need tõenduse kombineeritud ravimi paremusele.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Avatud mitmeannuselises uuringus, kus raviti mõõduka kuni raske aknega 12 isikut, oli 14 järjestikuse manustamispäeva järgselt ligikaudu 4 g Treclinac’ist tretinoiini perkutaanne imendumine minimaalne. 50...92% isikutest oli tretinoiini plasmakontsentratsioon alla kvantitatiivset alumist piirväärtust (LLOQ; 1 ng/ml) ükskõik mis ajahetkel pärast manustamist ning ülejäänud isikutel oli plasmakontsentratsioon LLOQ lähedal väärtustega 1,0...1,6 ng/ml. Oluliste tretinoiini metaboliitide (13-tsis-retinoolhape ja 4-okso-13-tsis retinoolhape) plasmakontsentratsioonid olid vastavalt vahemikus 1,0...1,4 ng/ml ja 1,6...6,5 ng/ml. Klindamütsiini plasmakontsentratsioonid ei ületanud üldjuhul 3,5 ng/ml, välja arvatud ühel isikul, kellel plasmakontsentratsioon saavutas 13,1 ng/ml.
Tretinoiin Tretinoiin esineb organismis retinooli metaboliidina ning omab teatud tasemel A-vitamiini kasvu soodustavat aktiivsust. Hästikontrollitud kliinilistes uuringutes on selgunud, et paikselt manustatud tretinoiin ei suurenda kogu trans-retinoolhappe (tretinoiin) taset plasmas. Pärast radioaktiivselt märgistatud tretinoiini ühekordset paikset manustamist oli retinoolhappe kontsentratsioon veres muutumatu 2...48 tunni jooksul. Ühekordne ega pikaajaline ravi paikse tretinoiiniga ei mõjuta retinoidide süsteemset taset, mis jääb organismi normaalse endogeense taseme piiridesse.
Klindamütsiin Klindamütsiin konverteerub nahas fosfataaside toimel tugevamatoimeliseks klindamütsiini vormiks. Seega on pärast klindamütsiinfosfaadi paikset manustamist klindamütsiini konversioon antimikroobse toime peamine determinant nahakihtides.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Treclinac’i ohutust toetavad järgmised Treclinac’i, klindamütsiini ja tretinoiiniga läbi viidud prekliinilised uuringud.
Treclinac
13-nädalases korduvannusega dermaalse toksilisuse uuringus minisigadel ei avaldunud toksilisi toimeid, välja arvatud kerged lokaalsed ärritusnähud (erüteem). Näidati, et kahes paikse taluvuse uuringus küülikutega ei osutunud Treclinac geel esmaselt nahka või silmi ärritavaks ning näidati ka, et ta pole merisigadel kontaktülitundlikkust tekitav.
Naha arengu toksilisuse uuringus küülikutel ei esinenud kahjulikku toimet reproduktiivsusele.
Klindamütsiin Süsteemselt manustatud klindamütsiin ei mõjuta fertiilsust, paaritumisvõimet, embrüoni arengut või post- nataalset arengut. In vitro ja in vivo uuringud ei näidanud klindamütsiini mutageenset potentsiaali. Klindamütsiin ei olnud kartsinogeenne hiirtel 2-aastases nahauuringus 1,2% klindamütsiinfosfaadiga ega ka 2-aastases uuringus rottidega, kus ravimit manusti suu kaudu.
Tretinoiin In vitro ja in vivo uuringutes ei avaldunud tretinoiini mutageenne toime. Tretinoiin ei olnud hiirtel 2- aastases nahauuringus 0,1% tretinoiiniga (tugevam Treclinac’ist) kartsinogeenne. Süsteemset kartsinogeenset toimet ei ole uuritud. On näidatud, et suukaudne tretinoiin omab teratogeenset mõju rottidele, hiirtele, hamstritele, küülikutele, ahvidele ning inimestele. See mõjutab tugevalt fertiilsust ja nii peri- kui postnataalset arengut. Nahale kantud tretinoiin ei olnud loomadele teratogeenne annustes, mis ületasid oluliselt soovituslikku ööpäevast annust inimeste kehapinnale kandmiseks.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Puhastatud vesi Glütserool Karbomeerid Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Polüsorbaat 80 (E433) Dinaatriumedetaat Veevaba sidrunhape Butüülhüdroksütolueen (E321) Trometamool
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
18 kuud Pärast esmast avamist: 3 kuud
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25C. Mitte lasta külmuda.
Hoida tuub tihedalt suletuna.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Pakendi suurused: 30 g ja 60 g.
Pakend koosneb alumiinium tuubist, millel on epoksüfenoolist sisemine lakikiht, tuub on suletud polüetüleenist korgiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
812213
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.03.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.03.2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Oktoober 2024